revue neurologique 170 (2014) 381–389

Disponible en ligne sur

ScienceDirect www.sciencedirect.com

Maladies mitochondriales

Aspect en IRM ce´re´brale des maladies mitochondriales. Algorithme de´cisionnel des maladies mitochondriales les plus fre´quentes Aspect of brain MRI in mitochondrial respiratory chain deficiency. A diagnostic algorithm of the most common mitochondrial genetic mutations M. Devaux-Bricout a,*, D. Gre´vent a, A.-S. Lebre c, M. Rio c, I. Desguerre b, P. De Lonlay b, V. Valayannopoulos b, F. Brunelle a, A. Ro¨tig c,d, A. Munnich c,d, N. Boddaert a a

Service de radiologie pe´diatrique, hoˆpital Necker–Enfants-Malades, Inserm U781 et U1000, universite´ Paris Descartes-Sorbonne Paris Cite´, 149, rue de Se`vres, 75015 Paris, France b Service de neurologie, hoˆpital Necker–Enfants-Malades, Inserm U781 et U1000, universite´ Paris Descartes-Sorbonne Paris Cite´, 149, rue de Se`vres, 75015 Paris, France c Unite´s ge´ne´tiques, hoˆpital Necker–Enfants-Malades, Inserm U781 et U1000, universite´ Paris Descartes-Sorbonne Paris Cite´, 149, rue de Se`vres, 75015 Paris, France d Institut Imagine, 156, rue Vaugirard, 75015 Paris, France

info article

r e´ s u m e´

Historique de l’article :

Les maladies mitochondriales sont dues a` un de´ficit de la chaıˆne respiratoire mitochondriale et

Rec¸u le 27 janvier 2014

sont caracte´rise´es par une grande he´te´roge´ne´ite´ clinique et ge´ne´tique, rendant leur diagnostic

Accepte´ le 24 mars 2014

difficile. Quelques pre´sentations cliniques typiques orientent vers certains de´ficits ge´ne´tiques

Disponible sur Internet le

permettant un diagnostic rapide. Cependant, l’ensemble des symptoˆmes pouvant eˆtre en

24 avril 2014

rapport avec une maladie mitochondriale et la diversite´ des ge`nes implique´s rendent primordial l’e´tablissement de corre´lations ge´notype/phe´notype. L’IRM ce´re´brale tient un roˆle majeur

Mots cle´s :

quant a` l’e´tablissement de ces corre´lations. Ici, nous proposons de de´crire les principaux signes

Mitochondriopathie

radiologiques retrouve´s dans les mitochondriopathies et tentons d’e´tablir un algorithme

IRM ce´re´brale

de´cisionnel base´ sur l’imagerie ce´re´brale de fac¸on a` orienter les recherches ge´ne´tiques. # 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.

Algorithme de´cisionnel Keywords: Mitochondrial respiratory chain deficiency Brain MRI Diagnostic algorithm

abstract Mitochondrial diseases are due to deficiency of the respiratory chain and are characterized by a broad clinical and genetic heterogeneity that makes diagnosis difficult. Some clinical

* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (M. Devaux-Bricout). http://dx.doi.org/10.1016/j.neurol.2014.03.006 0035-3787/# 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.

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presentations are highly suggestive of given gene mutations, allowing rapid genetic diagnosis. However, owing to the wide pattern of symptoms in mitochondrial disorders and the constantly growing number of disease genes, their genetic diagnosis is frequently difficult and genotype/phenotype correlations remain elusive. For this reason, brain MRI appears as a useful tool for genotype/phenotype correlations. Here, we report the most frequent neuroradiological signs in mitochondrial respiratory chain deficiency and we propose a diagnostic algorithm based on neuroimaging features, so as to direct molecular genetic tests in patients at risk of mitochondrial respiratory chain deficiency. This algorithm is based on the careful analysis of five areas on brain MRI: (1) basal ganglia (hyperintensities on T2 or calcifications); (2) cerebellum (hyperintensities on T2 or atrophy); (3) brainstem (hyperintensities on T2 or atrophy); (4) white matter (leukoencephalopathy); (5) cortex (sub-tentorial atrophy); (6) stroke-like episodes. We believe that the combination of brain MRI features is of value to support respiratory chain deficiency and direct molecular genetic tests. # 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Les maladies mitochondriales sont dues a` un de´ficit de la chaıˆne respiratoire, celle-ci est compose´e de cinq complexes et se compose de plus de 80 prote´ines diffe´rentes. Ces maladies sont caracte´rise´es par une grande he´te´roge´ne´ite´ clinique et ge´ne´tique rendant leur diagnostic difficile. Certaines pre´sentations cliniques sont tre`s e´vocatrices de mutations d’un ge`ne donne´, permettant un diagnostic ge´ne´tique rapide. Toutefois, en raison de la diversite´ des symptoˆmes mitochondriaux et le nombre sans cesse croissant de ge`nes, leur diagnostic ge´ne´tique est souvent difficile et les corre´lations ge´notype/ phe´notype clinique restent difficiles a` e´tablir. Pour cette raison, l’IRM ce´re´brale apparaıˆt comme un outil essentiel pour ces corre´lations ge´notype/phe´notype radiologique. Nous rapporterons ici les signes neuroradiologiques les plus fre´quents dans les de´ficits de la chaıˆne respiratoire mitochondriale et nous proposerons un algorithme base´ sur les caracte´ristiques de neuroimagerie, de fac¸on a` orienter les tests ge´ne´tiques mole´culaires chez les patients a` risque de de´ficit de la chaıˆne respiratoire mitochondriale. Cet algorithme est base´ sur l’analyse minutieuse des cinq re´gions anatomiques de´termine´es sur l’IRM ce´re´brale : (1) ganglions de la base (hypersignaux en T2 ou calcifications) ; (2) cervelet (hypersignaux en T2 ou atrophie) ; (3) tronc ce´re´bral (hypersignaux en T2 ou atrophie) ; (4) substance blanche (leucoence´phalopathie) ; (5) cortex (atrophie sus-tentorielle) ; (6) e´pisodes de stroke-like. Nous pensons que l’association de signes radiologiques visibles en IRM ce´re´brale permet d’e´voquer certains de´ficits de la chaıˆne respiratoire mitochondriale et permet d’orienter les tests ge´ne´tiques mole´culaires.

1.

De´ficit en complexe I

Un de´ficit isole´ en complexe I, cause la plus fre´quente des anomalies de la chaıˆne respiratoire chez l’enfant, s’apparente a` diffe´rentes pre´sentations cliniques, notamment le syndrome de Leigh, la neuropathie optique he´re´ditaire de Leber (LHON), le syndrome de MELAS associant ence´phalomyopathie mitochondriale, acidose lactique et e´pisodes de stroke-like ainsi que de nombreuses autres pre´sentations cliniques combinant une hypotonie, un retard de de´veloppement, des

convulsions, une cardiomyopathie, une atrophie optique ou une re´tinopathie et autres atteintes visce´rales. Le complexe I (NADH : ubiquinone oxydore´ductase), composant le plus important de la chaıˆne respiratoire, comprend sept unite´s de base code´es par l’ADN mitochondrial (ADNmt), 38 sous` ce unite´s de base et de nombreux facteurs d’assemblage. A jour, les maladies causant des mutations ont e´te´ identifie´es dans 19 sous-unite´s de base comprenant seize ge`nes nucle´aires (NDUFS1-4, NDUFS6-8, NDUFV1-2, NDUFA1-2, NDUFA 9-11, NDUFB3, 9), sept ge`nes ADNmt et au moins six facteurs d’assemblage (NDUFAF1-4, NUBPL, C8orf38 et C20orf7). Notre e´tude re´trospective des IRM et/ou TDM de 30 patients pre´sentant un de´ficit ge´ne´tiquement identifie´ nous a permis d’identifier un aspect radiologique commun de ce de´ficit primaire en complexe I de la chaıˆne respiratoire mitochondriale [1]. En effet, on observe des le´sions du tronc ce´re´bral bilate´rales et syme´triques chez la totalite´ des patients (30/30) (Fig. 1). Les anomalies des putamens sont tre`s fre´quentes (23/ 30). Des stroke-like a` l’e´tage sus-tentoriel ont e´te´ observe´es chez 8/19 des patients porteurs de mutations de l’ADNmt, tandis que la leucoence´phalopathie ne´crosante a e´te´ trouve´e chez 80 % des patients porteurs de mutations d’ADN nucle´aire (4/5). Une atrophie ce´re´belleuse a e´te´ observe´e chez 9/12 des patients porteurs d’une mutation d’ADNmt de moins de 5 ans (75 %), mais jamais chez les enfants de plus de cinq ans, ni chez les patients porteurs de mutations de l’ADN nucle´aire [1]. Pour re´sumer, les patients atteints d’un de´ficit en complexe I avec mutation de l’ADNmt pre´sentent des anomalies du tronc ce´re´bral  des ganglions de la base  des e´pisodes de stroke-like  une atrophie ce´re´belleuse tandis que les patients porteurs d’un de´ficit en complexe I avec mutation d’ADN nucle´aire pre´sentent des anomalies du tronc ce´re´bral  des ganglions de la base  une leucoence´phalopathie.

2.

De´ficit en complexe V

Le de´ficit en complexe V est une cause rare de de´ficit de la chaıˆne respiratoire mitochondriale. Les pre´sentations cliniques de ce de´ficit incluent le syndrome NARP (neuropathie, ataxie et re´tinite pigmentaire), le syndrome de Leigh et diverses manifestations cliniques associant une hypotonie,

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Fig. 2 – Hypersignaux des noyaux gris centraux en se´quence coronale T2 (striatum bilate´ral) chez un petit garc¸on de 18 mois pre´sentant un de´ficit en complexe V (mutation NARP).

porteurs d’un de´ficit en ATP6 [2–5]. Peu de patients porteurs d’un de´ficit en complexe V avec d’autres mutations que ATP6 ou ATP8 ont e´te´ rapporte´s. Pour re´sumer, les caracte´ristiques IRM ce´re´brales des patients pre´sentant un de´ficit en complexe V par mutation du ge`ne ATP6 comprennent des anomalies des signaux des ganglions de la base  des hypersignaux du tronc ce´re´bral  une atrophie ce´re´belleuse.

3.

Fig. 1 – A. Hypersignaux des noyaux du tronc bilate´raux pe´riacqueducaux et de la substance noire en se´quence axiale T2 chez une petite fille de 5 ans pre´sentant un de´ficit en complexe I (mutation ND5-ADN mitochondrial). B. Pic de lactate retrouve´ sous forme d’un doublet ne´gatif a` 1,33 ppm en se´quence de spectroscopie protonique a` TE long (TE = 144 ms) place´e sur le tronc ce´re´bral, chez un petit garc¸on de 12 ans pre´sentant un de´ficit en complexe I (ND5-ADN mitochondrial).

un retard du de´veloppement, des convulsions, une cardiomyopathie ou une neuropathie optique. Les causes connues les plus fre´quentes de ce de´ficit en complexe V sont les mutations de l’ADNmt dans le ge`ne ATP6. Ces patients pre´sentent des anomalies en IRM ce´re´brale telles que des hypersignaux des noyaux gris centraux associe´es a` une atrophie ce´re´belleuse (Fig. 2). Des le´sions du tronc ce´re´bral ont e´galement e´te´ observe´es (25 % des cas). Aucune le´sion de type stroke-like, de leucoence´phalopathie ou d’anomalie du corps calleux n’a e´te´ observe´e chez l’ensemble des patients

De´ficit en cytochrome-c oxydase

SURF1 est le premier ge`ne codant pour un facteur d’assemblage responsable du de´ficit en cytochrome-c oxydase (COX). Le syndrome de Leigh est la manifestation clinique la plus fre´quente chez les patients atteints de la mutation SURF1, mais une atteinte neurologique fruste avec un syndrome de malabsorption ou une leucoence´phalopathie ont e´galement e´te´ de´crits dans certains cas de mutation SURF1. Deux autres ge`nes d’assemblage implique´s dans le de´ficit en cytochromec oxydase, SCO1 et SCO2, sont fre´quemment associe´s a` une cardiomyopathie hypertrophique, une ence´phalopathie et une insuffisance he´patique. En cas de carence en COX, une leucoence´phalopathie diffuse ou localise´e a e´te´ observe´e ainsi que des anomalies du corps calleux, des capsules internes, une atrophie ce´re´belleuse et une atteinte de la substance blanche et notamment des fibres en « U ». On rapporte e´galement des images kystiques au sein d’une substance blanche, anormale, des atteintes des noyaux gris centraux, des thalamis, des noyaux sous-thalamiques, des noyaux dentele´s et du tronc ce´re´bral. Des mutations dans COX10 ont e´te´ de´crites associant leucoence´phalopathie et tubulopathie [6]. Pour re´sumer, l’aspect en IRM ce´re´brale des patients atteints de mutation SURF1 associe une atteinte du tronc ce´re´bral  des ganglions de la base  une leucoence´phalopathie.

384

4.

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Syndrome MELAS

L’ence´phalomyopathie mitochondriale avec acidose lactique et e´pisodes de stroke-like (MELAS) est un syndrome neurode´ge´ne´ratif. Il existe un large e´ventail de manifestations cliniques extreˆmement variables. Les atteintes neurologiques les plus classiques comprennent une ence´phalopathie, des convulsions et des e´pisodes de stroke-like. En plus des manifestations neurologiques, les mutations MELAS peuvent eˆtre associe´es a` des anomalies de la conduction cardiaque, un diabe`te de type 2, une petite taille, une myopathie et des troubles gastro-intestinaux. Des calcifications des noyaux gris centraux sur la tomodensitome´trie (hypo-intensite´s inconstantes en T2* en IRM) sont souvent retrouve´es ainsi qu’une atrophie du cortex et du cervelet et des e´pisodes de stroke-like. Dans une e´tude sur de jeunes patients pre´sentant un syndrome MELAS (aˆge moyen : 6,8 ans), la tomodensitome´trie a montre´ des calcifications dans les noyaux gris centraux chez 6/6 patients MELAS, des le´sions de stroke-like dans 50 % des cas (5/10), une atrophie corticale e´galement dans 50 % des cas (5/ 10) et une atrophie ce´re´belleuse chez 8/10 patients [1], [7–10]. Contrairement aux patients porteurs d’un de´ficit en complexe I, des anomalies du tronc ce´re´bral associe´es a` des anomalies des ganglions de la base n’ont jamais e´te´ observe´es chez ces patients MELAS. Pour re´sumer, l’IRM ce´re´brale chez les patients atteints de la mutation MELAS associe des anomalies de signal des ganglions de la base  une atrophie du cervelet  une atrophie corticale  des e´pisodes de stroke-like. Cependant, une IRM normale n’exclut en aucun cas le diagnostic.

5. De´ficit en ge`nes de maintenance de l’ADN mitochondrial Le maintien de l’ADNmt est sous le controˆle de nombreux ge`nes nucle´aires, y compris ceux qui sont implique´s dans la re´plication de l’ADN mitochondrial (POLG, PEO1) et la synthe`se de dNTP (POLG, PEO1, DGUOK, TK2, TP, RRM2B, SUCLA2, SUCLG1). Des mutations de ces ge`nes se traduisent par des anomalies soit quantitatives (de´ple´tion ADNmt), soit qualitatives du ge´nome mitochondrial (de´le´tions multiples d’ADNmt). Les syndromes de de´ple´tion de l’ADNmt (MDS) sont caracte´rise´s par une re´duction se´ve`re du nombre de copies d’ADNmt et sont e´galement spe´cifiques de tissus. Les MDS sont ge´ne´ralement transmis selon un mode autosomique re´cessif et apparaissent dans la petite enfance. Plusieurs type de suppressions d’ADNmt peuvent eˆtre tissu-spe´cifiques et apparaissent parfois transmis selon un mode autosomique dominant a` l’aˆge adulte [11–15].

6. Mutations mitochondriales de l’ADN polyme´rase Les mutations mitochondriales de l’ADN polyme´rase gamma (POLG) comprennent un continuum de phe´notypes qui ont e´te´ cliniquement de´finis bien avant que leurs bases

mole´culaires soient connues. Le phe´notype le plus grave, le syndrome d’Alpers-Huttenlocher (AHS), se caracte´rise par une ence´phalopathie se´ve`re de´butant dans l’enfance, rapidement progressive, associe´e a` une e´pilepsie re´fractaire et une insuffisance he´patique. Le syndrome myo-ce´re´brohe´patique de l’enfant (MCHS) se pre´sente quant a` lui comme un retard de de´veloppement associe´ a` une de´mence, une acidose lactique, une myopathie et un retard de croissance au cours des premiers mois de la vie. D’autres pre´sentations incluent une insuffisance he´patique, une acidose tubulaire re´nale, une pancre´atite, des vomissements ite´ratifs et une perte de l’audition. Le syndrome e´pilepsie-myopathieataxie-myoclonie (MEMSA) s’apparente a` un spectre associant troubles e´pileptiques, myopathie et ataxie (sans ophtalmople´gie) mais incluant l’ataxie spino-ce´re´belleuse avec e´pilepsie (SCAE). Le spectre neuropathie-ataxie (ANS) comprend ataxie sensitive, neuropathie, dysarthrie et ophtalmople´gie (SANDO). L’analyse IRM des patients POLG a` l’aˆge adulte a permis de mettre en e´vidence des le´sions de stroke-like, une atrophie ce´re´belleuse et des anomalies de signal des ganglions de la base [16,17]. Pour re´sumer, les anomalies de´tecte´es en IRM ce´re´brale chez des patients pre´sentant un de´ficit en POLG sont des le´sions de strokelike  une atrophie corticale et ce´re´belleuse  une atteinte des ganglions de la base. Pourtant, il est inte´ressant de noter que la plupart des enfants pre´sentant une mutation par de´ple´tion sans syndrome d’Alpers avaient une IRM normale dans notre expe´rience.

7. Ence´phalomyopathie mitochondriale neuro-gastro-intestinale (MNGIE) Le diagnostic clinique de la maladie MNGIE est base´ sur la pre´sence de troubles se´ve`res de la motilite´ gastro-intestinale, d’une cachexie, d’un ptosis, d’une ophtalmople´gie externe, d’une neuropathie sensitivo-motrice et d’une leucoence´phalopathie sur l’IRM ce´re´brale. L’ordre des manifestations cliniques est impre´visible. Le de´but se situe ge´ne´ralement entre la premie`re et la cinquie`me de´cennie, mais les symptoˆmes commencent avant l’aˆge de 20 ans dans 60 % des cas. Le syndrome MNGIE est transmis selon un mode autosomique re´cessif et re´sulte de mutations au niveau de la thymidine phosphorylase (TP), ge`ne codant pour une enzyme cytosolique implique´e dans la synthe`se dNTP [18–21]. L’IRM montre des anomalies de signal diffuses de la substance blanche sus- et sous-tentorielle sur les images ponde´re´es en T2 et FLAIR, respectant ge´ne´ralement les fibres en U et le corps calleux. Les thalami et les noyaux gris centraux peuvent e´galement pre´senter des anomalies de signal mais de fac¸on plus inconstantes. Les capsules interne et externe, le tronc ce´re´bral et les pe´doncules ce´re´belleux moyens peuvent aussi eˆtre implique´s. Chez certains patients, les anomalies de la substance blanche a` l’IRM sont plus limite´es, visibles uniquement au niveau de la substance blanche pe´riventriculaire [22]. Par conse´quent, les principales caracte´ristiques en IRM ce´re´brale chez les patients pre´sentant un de´ficit MNGIE sont : leucoence´phalopathie  atteinte des ganglions de la base, du cervelet et du tronc ce´re´bral.

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385

8. De´ficit en succinyl CoA ligase (SUCLG1/ SUCLA2) Les patients atteints de mutations SUCLA2/SUCLG1 ont un profil me´tabolique caracte´ristique comme une acide´mie me´thylmalonique urinaire et la pre´sence de C4-DC carnitine dans les urines. Comme la de´ple´tion de l’ADN mitochondrial dans le muscle est inconstante chez les patients SUCLG1, l’IRM ce´re´brale apparaıˆt extreˆmement importante puisqu’elle peut fournir des donne´es fortement e´vocatrices de cette anomalie me´tabolique. Une ne´crose bilate´rale du striatum en IRM ce´re´brale a e´te´ rapporte´e chez des patients avec mutation SUCLG1/SUCLA2 [23–26]. Chez trois patients de notre se´rie porteurs d’une mutation SUCLG1, nous avons mis en e´vidence des hypersignaux bilate´raux similaires des noyaux caude´s et des putamens ainsi qu’un pic lactate. On a e´galement observe´ que certains patients pre´sentaient une atrophie corticale mode´re´e, une atrophie des noyaux caude´s et une dilatation ventriculaire [27]. Pour re´sumer, l’IRM ce´re´brale chez les patients avec mutation SUCLA2/SUCLG1 associe une atteinte des ganglions de la base  une atrophie ce´re´brale et une dilatation ventriculaire.

9.

De´ficit en pyruvate de´shydroge´nase (PDH)

Une anomalie du corps calleux a e´te´ pre´ce´demment de´crite comme une caracte´ristique presque constante des patients porteurs d’un de´ficit en PDH (9 patients sur 10 dans cette e´tude). En outre, des anomalies des ganglions de la base (pallidum le plus souvent) ont e´galement e´te´ trouve´es chez 7/ 11 patients et une atrophie ce´re´belleuse chez 3/7 patients aˆge´s de moins de 5 ans. L’atteinte du tronc ce´re´bral associe´e a` une atteinte du striatum n’a e´te´ que rarement retrouve´e (1/11) et aucune le´sion de stroke-like n’a jamais e´te´ observe´e chez ces patients pre´sentant un de´ficit en PDH [1,28,29]. Pour re´sumer, le de´ficit en PDH devrait eˆtre envisage´ chez les patients pre´sentant des anomalies du corps calleux associe´es de fac¸on inconstante a` des atteintes des ganglions de la base (pallidum le plus souvent) et/ou du tronc ce´re´bral avec une atrophie ce´re´belleuse.

10.

De´ficit en ubiquinone

Une ataxie ce´re´belleuse, une e´pilepsie et une faiblesse musculaire sont fre´quemment observe´es chez les patients pre´sentant un de´ficit en ubiquinone. Spasticite´, dystonie, tremblements, migraine et e´pilepsie sont des signes cliniques parfois pre´sents mais la de´ficience cognitive se´ve`re est constamment retrouve´e dans la petite enfance. L’IRM ce´re´brale de ces patients a re´ve´le´ une importante atrophie du cervelet et des e´pisodes de stroke-like inconstants chez les patients pre´sentant des mutations ADCK3 (Fig. 3), [30,31]. En re´sume´, un de´ficit en ubiquinone doit eˆtre envisage´ chez les patients pre´sentant une atrophie ce´re´belleuse  le´sions de stroke-like.

Fig. 3 – Anomalie de signal du territoire parie´to-occipital droit en se´quence axiale T2 et ne correspondant pas a` un territoire vasculaire : stroke-like chez une petite fille de 13 ans pre´sentant un de´ficit en quinone (ADCK3).

11.

Anomalie de la traduction

Les de´ficits en ge`nes de traduction sont une cause de de´ficit multiple de la chaıˆne respiratoire mitochondriale. L’anomalie de traduction se caracte´rise par une grande he´te´roge´ne´ite´ ge´ne´tique et clinique. L’he´te´roge´ne´ite´ clinique qui rend tre`s difficile l’e´tablissement de corre´lations ge´notype-phe´notype. Deux principales anomalies sont ge´ne´ralement retrouve´es sur les IRM ce´re´brales de ces patients atteints de de´ficit en ge`ne de traduction. Une atrophie corticale (RARS2 ou FARS2) ou une leucoence´phalopathie se´ve`re (DARS2 et EARS2) [32–36].

11.1.

RARS2

Des mutations dans le ge`ne arginyl synthe´tase -ARNt mitochondrial- (RARS2) sont associe´es a` une hypoplasie ponto-ce´re´belleuse de type 6. Cette hypoplasie ponto-ce´re´belleuse apparaıˆt associe´e a` une atrophie corticale sus- et sous-tentorielle progressive [32].

11.2.

DARS2

Des mutations dans le ge`ne amino-acyl aspartate-synthe´tase -ARNt- (DARS2) sont associe´es a` une leucoence´phalopathie pe´riventriculaire avec atteinte du cervelet, du tronc ce´re´bral de la moelle e´pinie`re et pre´sence d’un pic de lactate [34].

11.3.

FARS2

Des mutations dans le ge`ne phe´nylalanyl synthe´tase -ARNt(FARS2) sont associe´es a` une e´pilepsie re´fractaire et une

386

revue neurologique 170 (2014) 381–389

acide´mie lactique d’apparition postnatale. La pre´sentation neurologique s’apparente a` un syndrome d’Alpers. En neuroimagerie (IRM ce´re´brale), les patients atteints de mutation FARS2 pre´sentent une atrophie corticale avec des hypersignaux bilate´raux des putamens [33].

11.4.

eˆtre touche´s tels que les noyaux caude´s, la substance noire et les noyaux rouges. En IRM, on objective des anomalies de signal des pallidi et des thalami avec une atteinte de la substance blanche sus-tentorielle en territoire sous-cortical. La substance blanche pe´riventriculaire semble e´pargne´e. Des anomalies du cervelet et des anomalies du tronc ce´re´bral ainsi que des e´pisodes de stroke-like ont e´galement e´te´ rapporte´s. De fac¸on plus inconstante, on peut e´galement observer une atrophie ce´re´belleuse et/ou corticale sus-tentorielle [38]. En re´sume´, le syndrome de Kearns-Sayre doit eˆtre envisage´ chez les patients pre´sentant une association de signes neuroradiologiques telle qu’une atteinte des ganglions de la base  une leucoence´phalopathie  atteinte du tronc ce´re´bral, atrophie corticale et des le´sions de stroke-like.

EARS2

Des mutations dans le ge`ne de la glutamine-synthe´tase ARNt- (EARS2) sont associe´es a` une leucoence´phalopathie pre´coce. L’IRM ce´re´brale des patients EARS2 a re´ve´le´ d’importantes anomalies de signal bilate´rales et syme´triques au niverau de la substance blanche pe´riventriculaire, des thalamis, du me´sence´phale, de la protube´rance, du bulbe rachidien et de la substance blanche. La spectroscopie montre un pic de lactate [36].

11.5.

12. Pic de lactate en spectroscopie par re´sonance magne´tique

Syndrome de Kearns-Sayre

Le syndrome de Kearns-Sayre (KSS) est cause´ par des de´le´tions de tailles variables de l’ADNmt. Les patients pre´sentent une ophtalmople´gie, une myopathie, un ptosis progressif, une de´ge´ne´rescence pigmentaire de la re´tine, une surdite´, une petite taille, une cardiomyopathie, une ataxie et une absence de re´flexes tendineux profonds. Le scanner des patients pre´sentant un syndrome de Kearns-Sayre re´ve`le souvent des de´poˆts de calciques dans les pallidi et les noyaux caude´s [37]. D’autres noyaux gris centraux peuvent e´galement IRM/CT

Le lactate est le produit final du me´tabolisme non oxydatif (glycolyse) et sa pre´sence dans le syste`me nerveux central peut eˆtre e´value´e a` l’aide d’une se´quence d’imagerie appele´e spectroscopie par re´sonance magne´tique (1H-MRS). L’e´le´vation du lactate e´tant une caracte´ristique majeure des maladies mitochondriales, il apparaıˆt essentiel de pouvoir la de´tecter chez les patients suspects de mitochondriopathie. Cette e´le´vation de lactate intrace´re´bral peut survenir en l’absence d’acidose lactique pe´riphe´rique (bilan me´tabolique normal).

Anomalie noyaux des gris centraux

Step 1. Noyaux gris

OUI

Atrophie cervelet Step 2. Cervelet OUI

NON

Tronc cérébral

Tronc cérébral

Step 3. Tronc cérébral OUI

NON

Stroke-like

OUI

Stroke-like

NON

Stroke like

Stroke like

Step 4. Stroke OUI

NON

Substance blanche

OUI

NON

Atrophie globale

OUI

CI nDNA KSS

CI nDNA KSS

NON

OUI

CI

CI PDH ATP6 KSS Surf1

Gènes de traduction KSS

NON

Substance blanche

Atrophie globale

OUI

OUI

OUI

Substance blanche

NON

OUI

Atrophie globale

NON

KSS

OUI

MELAS POLG FARS2

Atrophie globale

NON

OUI

MELAS ATP6 PDH

EFTU KSS

NON

CI adn nucl MNGIE Kearn Sayre EARS2 Surf1

NON

MELAS POLG KSS

CI KSS

OUI

Atrophie globale

NON

NON

MELAS POLG KSS

CI adn mt KSS

Step 5. S Blanche

Step 6. S grise

OUI

NON

Substance blanche

OUI

Atrophie globale

OUI

KSS

NON

Atrophie globale

NON

CI Surf1 ATP6 PDH

Fig. 4 – Algorithmes avec anomalies des noyaux gris.

OUI

KSS

Atrophie globale

NON

OUI

MNGIE KSS EARS2

FARS2 KSS

NON

ATP6 Sucla2 SuglG1 PDH Melas

387

revue neurologique 170 (2014) 381–389

IRM/CT

Anomalie des noyaux gris centraux

Step 1. Noyaux gris

NON

Atrophie cervelet

Step 2. Cervelet OUI

NON

Tronc cérébral

Step 3. Tronc cérébral OUI

NON

Stroke-like

Step 4. Stroke OUI

OUI

Substance blanche

NON

Stroke like

OUI

NON

OUI

NON

MELAS POLG

CI adn mt

Substance blanche

NON

NON

Stroke like

MELAS POLG Quinone

CI adn mt

OUI

OUI

Stroke-like

NON

Step 5. S Blanche

Tronc cérébral

Substance blanche

OUI

Substance blanche

NON

OUI

NON

OUI

Atrophie globale

Atrophie globale

Atrophie globale

NON

Step 6. S grise Atrophie globale

OUI

?

Atrophie globale

NON

OUI

CI nDNA Surf1 MNGIE

RARS2 (PCH)

Atrophie globale

NON

CI adn mt PDH Surf1

OUI

?

NON

CI nDNA MNGIE

OUI

NON

OUI

NON

POLG

MELAS Quinone POLG PDH

?

DARS2 CI nDNA MNGIE EARS2 Surf1

OUI

Atrophie globale

NON

?

CI Surf1

OUI

?

NON

MNGIE EARS2

Atrophie globale

OUI

?

NON

IRM normale

Fig. 5 – Algorithmes sans anomalies des noyaux gris.

L’inte´reˆt de cette se´quence va nous permettre de de´tecter de manie`re non invasive du lactate dans le parenchyme ce´re´bral et va se re´ve´ler eˆtre un meilleur marqueur du me´tabolisme que la lactate´mie [39,40]. Dans un contexte clinique approprie´, alors que l’IRM anatomique peut se re´ve´ler normale, la se´quence de spectroscopie peut permettre de de´tecter la pre´sence d’un pic lactate sugge´rant un trouble de la chaıˆne respiratoire dans un contexte clinique approprie´ (Fig. 1B).

13.

Conclusion

La grande he´te´roge´ne´ite´ clinique et ge´ne´tique des de´ficits de la chaıˆne respiratoire mitochondriale rend difficile le diagnostic de ces maladies. Pour cette raison, un algorithme de´cisionnel base´ sur l’IRM de ces maladies mitochondriales peut parfois s’ave´rer eˆtre une aide pre´cieuse pour l’e´tablissement de diagnostics (Fig. 4 et 5). En effet, lorsque les investigations cliniques et biochimiques sugge`rent un de´ficit de la chaıˆne respiratoire, une imagerie ce´re´brale (IRM et 1H-MRS) peut aider a` diriger les tests ge´ne´tiques. Par exemple, des signes tels qu’une leucoence´phalopathie pe´riventriculaire associe´e a` une atteinte du cervelet, du tronc ce´re´bral, de la moelle e´pinie`re et un pic de lactate sont fortement e´vocateurs d’une mutation du ge`ne DARS2. Inversement, l’absence d’anomalie sur une IRM ce´re´brale d’un enfant suspect de mutation du complexe I

devrait inciter a` se re´interroger sur la nature premie`re de ce de´ficit enzymatique. E´videmment, nous ne pre´tendons pas que ces donne´es soient spe´cifiques. L’analyse syste´matique des IRM ce´re´brales sur de nouvelles entite´s ge´ne´tiques permettra de de´crire le spectre radiologique de ces maladies mitochondriales par de´ficit de la chaıˆne respiratoire. L’ame´lioration de ces corre´lations ge´notype/phe´notype radiologique nous permettra de faire des diagnostics mole´culaires pre´cis plus facilement et plus rapidement pour les nouveaux patients porteurs de ces de´ficiences de la chaıˆne respiratoire.

De´claration d’inte´reˆts Les auteurs de´clarent ne pas avoir de conflits d’inte´reˆts en relation avec cet article.

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