New Treatments of Diabetic Retinopathy    Arup Das 1,2, Steven Stroud 1, Aditya Mehta 1 and Sampathkumar Rangasamy 3   Department of Surgery/Ophthalmology, University of New Mexico School of 


Medicine, Albuquerque, NM, USA   New Mexico VA Heath Care System, Albuquerque, NM, USA 


T‐Gen Institute, Phoenix, AZ, USA 

      Keywords: Diabetic retinopathy, diabetes complications, diabetes mellitus, blood‐ retinal barrier, VEGF  Correspondence to: Arup Das, MD, PhD, Department of Surgery, Division of  Ophthalmology, University of New Mexico School of Medicine, MSC10‐5610, 1  University of New Mexico, Albuquerque, NM 87131, USA  E‐mail: [email protected] 

      This article has been accepted for publication and undergone full peer review but has not been through the copyediting, typesetting, pagination and proofreading process, which may lead to differences between this version and the Version of Record. Please cite this article as doi: 10.1111/dom.12384

This article is protected by copyright. All rights reserved

Abstract  Diabetic retinopathy is the major cause of vision loss in middle‐aged adults.  Alteration of the blood‐retinal barrier (BRB) is the hallmark of diabetic retinopathy,  and later on hypoxia may result in retinal neovascularization. Tight control of  systemic factors like blood glucose, blood pressure and blood lipids is essential in  management of this disease. Vascular endothelial growth factor (VEGF) is one of the  most important factors responsible for alteration of the BRB. Currently, the  introduction of anti‐VEGF agents has revolutionized the therapeutic strategies in  people with diabetic retinopathy, and the use of laser therapy has been somehow  modified. In this article, we examine the clinical features and pathophysiology of the  disease, and review the current status of new treatment recommendations for  diabetic retinopathy, and also explore some possible future therapies.  ABBREVIATIONS  BRB = Blood‐retinal barrier; VEGF = Vascular endothelial Growth Factor; DME =  Diabetic macular edema; PDR = Proliferative diabetic retinopathy; NPDR = Non‐ proliferative diabetic retinopathy; SDM Laser = Subthreshold Diode Micropulsar  Laser; RPE = Retinal pigment epithelium; PRP = Panretinal photocoagulation; CSME  = Clinically significant macular edema; DRCR = Diabetic Retinopathy Clinical  Research network; TRD = Traction retinal detachment. 

Introduction  Diabetes mellitus is quickly becoming the global epidemic of the 21st century.  Currently, there are 382 million people affected with diabetes mellitus in the world,  and this number is projected to reach 592 million by 2035 [1]. The estimated global  healthcare expenditures for treating diabetes and its complications were 376 billion  US dollars in 2010, and this number is projected to exceed some 490 billion US  dollars by 2030 [1]. Diabetic retinopathy, a microvascular complication of diabetes, is  This article is protected by copyright. All rights reserved

prevalent in about 35% of people with diabetes [2]. It is the leading cause of vision  loss in middle‐aged adults (20‐64 years) in developed countries [2, 3]. Although laser  photocoagulation therapy has been the mainstay of management therapy in addition  to control of systemic factors, the use of intravitreal anti‐vascular endothelial growth  factor (VEGF) agents and steroids in recent years have revolutionized the  management of diabetic macular edema. In this review, we will discuss the  pathogenesis of diabetic retinopathy and the treatment strategies currently available  for the treatment of diabetic macular edema (DME) and proliferative diabetic  retinopathy (PDR) (Table 1).  

Clinical Features  The earliest clinical lesions of diabetic retinopathy are microaneurysms, or focal  dilations of retinal microvessels seen as deep red dots mainly in the posterior pole.  Usually these lesions appear and disappear over time, and cause no symptoms  themselves. Microaneurysms are present in almost all people with type 1 diabetes  after 20 years duration of diabetes, and in 80 percent of people with type 2 diabetes  [4, 5]. Based on the absence or presence of new vessels, diabetic retinopathy is  classified into i) non‐proliferative (NPDR) and ii) proliferative diabetic retinopathy  (PDR). Furthermore, NPDR is divided into four stages: mild, moderate, severe and  very severe (Table 1). In the “mild‐moderate” stage, microaneurysms and  intraretinal hemorrhages are present in the retina, mostly in the posterior pole. As  the blood‐retinal barrier (BRB) breaks down, the plasma leaks out of the retinal  capillaries resulting in retina edema. The edema most commonly occurs in the  macula, resulting in distortion of vision and vision loss. Macular edema is the most  common cause of vision loss in diabetic retinopathy (20‐25% of diabetics in 10 years).  Hard exudates that look like well‐defined yellow deposits, often accompany macular  edema, and these lesions represent lipid materials that leak out of the retinal  microvessels. The NPDR becomes severe when it shows intraretinal hemorrhages in  all four quadrants, or venous beading in 2 quadrants, or intraretinal microvascular  This article is protected by copyright. All rights reserved

abnormalities (IRMA) in one quadrant (“4‐2‐1” rule) [6]. The retinopathy becomes  “very severe” if two of these features are present. Fifty percent of the people with  severe NPDR progress to the PDR stage in 1 year [6]. The proliferative diabetic  retinopathy (PDR) is present when retinal new vessels grow out of the retinal  capillaries into the vitreous. As these new vessels are fragile (endothelial tube), they  often lead to preretinal and vitreous hemorrhage, causing symptoms of floaters and  decreased, severe vision loss. As the new vessels grow over the vitreous interface,  other cells like fibroblasts and glial cell participate in forming epiretinal membranes  that contract and cause traction retinal detachment with severe vision loss. Some of  the people with PDR show growth of the neovascular tissue on the surface of the iris  into the anterior chamber angle, causing blockage of the aqueous outflow, and a  severe type of glaucoma, called “neovascular glaucoma”. 

Pathophysiology  The alteration of the blood‐retinal barrier (BRB) is the hallmark of the pathogenesis  of diabetic retinopathy. Normally, this BRB at the retinal capillary level comprises of  endothelial cell‐cell junctions, basement membrane and pericytes that cover the  vessels outside. In diabetes, three changes happen at the BRB: i) loss of endothelial  cell‐cell junctions, ii) thickening of the basement membrane, and iii) selective loss of  pericytes. The breakdown of the BRB leads to intraretinal hemorrhages, hard  exudates and macular edema. Selective pericyte loss is one of the early  histopathologic lesions seen in diabetic retinopathy [7]. It is not clear why there is  selective loss of pericytes in diabetes. Normally, pericytes (modified smooth muscle  cells), are contractile, and maintain the retinal capillary flow [8]. Pericyte loss leads  to focal weakening of the capillary wall as well as uninhibited focal endothelial cell  proliferation that leads to formation of microaneurysms [9]. Later, endothelial cells  also die resulting in acellular capillaries, and non‐perfusion in the retina. Apoptosis  or programmed cell death is responsible for death of both these cell types in  diabetes. Neuronal death due to apoptosis may occur in the ganglion cell layer even  This article is protected by copyright. All rights reserved

earlier than the vascular lesions. Such a silent death of neurons before the vascular  lesions appear may explain the defect in dark adaptation and reduced contrast  sensitivity seen in diabetic people before the development of retinopathy. The  hyperglycemia‐induced pathogenesis of diabetic retinopathy is linked to four major  biochemical pathways such as a) increased polyol pathway, b) increased AGE‐ product (advanced glycation end product) formation, c) activation of protein kinase  C (PKC) isoforms, and d) increased hexosamine pathway (10). All these pathways  eventually lead to oxidative stress, inflammation and retinal vascular dysfunction.  Hypoxia is the initiating factor in the development of retinal new vessels seen in  PDR. Many angiogenic factors like VEGF, bFGF, IGF, angiopoietin‐2 play a key role  in this process [11]. Normally there is a balance of angiogenic factors and  endogenous anti‐angiogenic factors (like PEDF, endostatin), and this balance breaks  down in PDR, ultimately resulting in growth of new vessels.  

Systemic Factor Control  The beneficial effects of systemic control of blood glucose on retinopathy have been  demonstrated in three large, randomized clinical trials.  The Diabetes Control and  Complications trial (DCCT) showed that tight glucose control (a glycated  hemoglobin of less than 6% or 42.1 mmol/mol) in type 1 diabetics prevented  development of diabetic retinopathy by 76% and a decreased progression of existing  diabetic retinopathy by 54% [12]. The United Kingdom Prospective Diabetes Study  (UKPDS) then revealed that intensive glucose control (median glycated hemoglobin  of 7.0% or 53 mmol/mol vs. 7.9% or 62.8 mmol/mol in conventional group) led to a  25% reduced rate of microvascular disease, including retinopathy, in type 2 diabetics  [13]. More recently, the ACCORD‐Eye study divulged that tight glucose control in  type 2 diabetics (median glycated hemoglobin of 6.4% or 46.4 mmol/mol in the  intensive group vs. 7.5% or 58.5 mmol/mol in conventional group) reduced  progression of diabetic retinopathy by 35% over a 4‐year span [14]. However, a  recent meta‐analysis of the recent clinical trials in people with type 2 diabetes  This article is protected by copyright. All rights reserved

concluded that intensive control of blood glucose did not prevent need of  photocoagulation, nor the development of severe vision loss (15). In regards to blood  pressure control, the UKPDS found that controlling blood pressure also led to a  significant decrease in visual loss [13]. Interestingly, the ACCORD‐Eye study  showed that tight hypertension control did not significantly decrease the incidence  of diabetic retinopathy [14]. These results point to the notion that maintaining  systolic blood pressure under 150 mm Hg likely has a therapeutic threshold of  around 130 mm Hg systolic pressure, lower than which likely has little effect on  reducing visual loss in diabetic retinopathy. Interestingly, a newer study,  Hypertension Intervention Nurse Telemedicine Study (HINTS), has shown that  lowering systolic blood pressures by a mean of 8 mm Hg over an 18 month span led  to decreased progression of diabetic retinopathy among mostly male veterans  monitoring blood pressures at home and receiving nurse telemedicine behavioral  and medical interventions [16]. Although control of blood pressure overall likely  reduces the progression of diabetic retinopathy, it has been shown that treatment  with specific agents may have additional benefits. For instance, candesartan vs.  placebo led to a 25% decreased incidence of diabetic retinopathy in type 1 diabetics  [17] and led to a 34% increased regression of diabetic retinopathy in type 2 diabetics  with mild retinopathy [18]. In regards to lipid control, it appears that LDL (low  density lipoprotein cholesterol) and TG (triglyceride) levels are directly related to  incidence and severity of diabetic retinopathy, while the HDL level is indirectly  related [19]. The Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD)  study showed that fenofibrate (200 mg/d) reduced the need for retinopathy laser  treatment in type 2 diabetics [20]. This was further confirmed in the ACCORD‐Eye  study that provided evidence that fenofibrate added to simvastatin therapy in type 2  diabetics slowed down the progression of diabetic retinopathy at 4 years [14].  Among other risk factors, anemia has been associated with progression of diabetic  retinopathy (21). The ETDRS study showed an association between decrease in  hematocrit and increase in incidence of high‐risk PDR. In type 2 diabetes, a strong  This article is protected by copyright. All rights reserved

correlation was observed between diabetic retinopathy and obstructive sleep apnea  (22). Pregnancy has been associated with rapid progression of diabetic retinopathy,  and this has been attributed to high levels of estrogens as well as serum IGF‐1  (insulin‐like growth factor) in pregnancy (23).    

In treatment of diabetic retinopathy, the ophthalmologist should be in close 

consultation with the primary care physician regarding tight control of blood  glucose, blood pressure and blood lipids. One should aim for achieving the HbA1C  level at 7%, as further lowering of blood glucose may be difficult to achieve in long  standing type 2 diabetics, and may cause increased cardiovascular events and  mortality (14). Regarding control of retinopathy, one should also aim at achieving  systolic blood pressure below 140 mm, and add fenofibrates to the statin therapy for  optimal blood lipid control.  

Laser therapy:   

Diabetic Macular Edema: The Early Treatment Diabetic Retinopathy Study 

(ETDRS) in 1985 showed that the use of small, light intensity laser burns to  microaneurysms, and/or diffuse area of thickening in a grid pattern resulted in a  50% reduction in severe vision loss [24].  Proposed underlying mechanisms behind  this approach involve increased intraocular oxygen tension, a decreased production  of vasoactive cytokines, primarily VEGF, and increased phagocytosis by retinal  pigment epithelial cells (RPE) and glial cells. Recently, it has been proposed that RPE  cells at the margins of burns participate in their own recovery through the  modulation of various cytokines via photoreceptors [25, 26]. Because of the efficacy  of anti‐VEGF agents for DME, the current indication of focal/grid laser is now  limited to those patients with non‐center involving DME.   In recent years, treatment has shifted towards selectively applying subthermal  intensity to RPE cells, while sparing the neurosensory retina, therefore, reducing  iatrogenic side effects caused by functional loss of retinal tissue and deep burns that 

This article is protected by copyright. All rights reserved

caused long term scarring and fibrosis. Two principles help achieve this goal. One,  longer laser wavelengths are used, 647 nm krypton red and 810 nm diode lasers, in  order to reduce burn intensity and avoid absorption to macular chromophores.  Second, the development of micropulsar techniques, which increase the delay  between pulses, reduces the size of retinal lesions by eliminating heat diffusion and  lesion growth following treatment. In 2005, a pilot study of the Subthreshold Diode  Micropulsar (SDM) Laser, which utilized the 810 nm diode laser in sub‐optimal  intensity to all areas of macular thickening, demonstrated that SDM laser  photocoagulation was comparable to previous laser treatments and without any  adverse effects or evidence of iatrogenic retinal damage [27‐29].   Further studies showed similar effects. In 2009, a prospective randomized control  trial comparing the efficacy of SDM laser photocoagulation with conventional argon  green laser utilized in the modified Early Treatment Diabetic Retinopathy Study  (mETDRS) protocol, demonstrated at 12 months that best corrected visual acuity  (BCVA) remained unchanged in either treatment arm. However, laser scars were  identified in only 13.9% of eyes treated with SDM, while laser scars were identified  in 59% of eyes treated with conventional green laser [30]. Furthermore, in a study  conducted in Japan, fundus autofluorescence (FAF), which utilizes fluorescence from  the retina to indicate the health of RPE cells, was utilized in order to objectively  evaluate morphological changes in 24 eyes treated with SDM laser photocoagulation  for centrally involving CSME. At 1 year follow‐up, fundus autofluorescence  remained unchanged from baseline values in the SDM laser photocoagulation  treatment arm, thus indicating that there was no RPE cell damage [31].  The lack of damage to deeper retinal cell layers and long‐term scarring, as evidenced  by these studies, helped to pave for the introduction of high density SDM lasers in  an effort to improve clinical outcomes. The theory behind the high density approach  sought to increase lateral spread of thermally stimulated RPE cells, thus delivering 

This article is protected by copyright. All rights reserved

approximately 900 burns throughout the macula, but avoiding the fovea, and even  involving normal appearing areas of the retina. This hypothesis was investigated by  Lavinsky et al. and reported in 2011, which showed that high density SDM laser  photocoagulation demonstrated a superior improvement in best corrected visual  acuity (BCVA) and central macular thickness (CMT) in comparison with low density  SDM laser and the conventional argon laser therapy [32].  Another newly developed mode of subthermal laser therapy involves creating a  horse‐shoe shaped macular grid pattern using yellow 577 nm PASCAL  (Semiautomated Patterned Scanning Laser), which allows the physician to deliver  multiple spots of photocoagulation simultaneously in a preset pattern. The PASCAL  employs either 20 ms or 10 ms burns localized to the outer retina without changes to  adjacent RPE cells or inner neuroretina, similar to SDM [33, 34]. However, unlike the  invisible nature of SDM, the burn from the PASCAL is able to be tracked 1 hour post  treatment by FD‐OCT demonstrating localized defects at the junction of  photoreceptor inner and outer segments (IS/OS) and apical RPE. At 12 months, the  FD‐OCT shows a normal IS/OS layer with burns only localized to the uppermost  RPE layer of the retina [23].  The use of the Yellow 577 nm laser also gives it the  ability to be titrated to a certain power. A new navigated laser (NAVILAS)  photocoagulator, a prototype of retinal eye‐tracking laser delivery system with  integrated digital fundus imaging allows registered image overlay and laser  stabilization on the retina and thus higher rate of accuracy in the treatment of  diabetic retinopathy lesions (35). The CAVNAV Study (Combination of Anti‐VEGF  and Navigational Laser in Diabetic Macular Edema), a 12 month prospective cohort  study showed reduced number of anti‐VEGF injections and a higher proportion of  injection‐free patients with the combination therapy of anti‐VEGF drugs and  NAVILAS laser compared to the monotherapy of anti‐VEGF injections in DME (36).   Proliferative Diabetic Retinopathy: The Diabetic Retinopathy Study (DRS) revealed  that panretinal photocoagulation (PRP) reduced the risk of severe visual loss by 

This article is protected by copyright. All rights reserved

approximately half over 5 years [37]. Furthermore, the preservation of vision from  panretinal photocoagulation has been demonstrated in the ETDRS follow‐up study  [38]. In this procedure, stronger intensity, large size burns (500 um) are placed in the  mideperipheral retina in a 360 degree fashion in one or two sessions. The treatment  does not aim at new vessels directly, and causes a regression of new vessels in about  six weeks. The mechanism for new vessel regression is probably due to increased  oxygen tension the remaining retina, and thus decreased production of angiogenic  factors (like VEGF). PRP laser therapy has been established as a mainstay of  treatment for PDR, but there are notable side effects that should be considered,  including the worsening of pre‐existing macular edema, and impairment of  peripheral retina function and night vision [39]. The reduction of these side effects  with favorable clinical outcomes has been (and will likely continue to be) the focus of  evolving therapies. The administration of PRP laser did not fundamentally change  until the introduction of the PASCAL in recent years. The aim of this device was to  shorten the procedure time of PRP laser and decrease patient pain by decreasing  stimulation of the ciliary nerves in the choroid while providing the same therapeutic  outcomes [40]. The PASCAL employs less duration of photocoagulation, but more  power, which has indeed been shown to decrease patient pain with similar outcomes  when compared to conventional PRP [41]. Recently, the PETER PAN study revealed  that a lower power setting achieved similar results with less vision loss vs. standard  PRP settings [42].  Additionally, it has been demonstrated that single session multi‐ spot PASCAL photocoagulation is as efficacious as multi‐session single‐spot  photocoagulation, and resulted in no difference in adverse macular edema effects  [43]. This finding has the potential to increase patient compliance and result in cost  savings from reduced visits.  The retina visualization technologies have also impacted the treatment options for  PDR and potentially have the potential to make targeted retinal photocoagulation a  viable treatment option. Conventionally a provider dilates a patient’s eyes and uses 

This article is protected by copyright. All rights reserved

a slit‐lamp or indirect lens technique to visualize the retina during photocoagulation  procedures. However, new technology, specifically the Optos camera, allows a  provider to visualize the retina up to 200 internal degrees (sometimes without  pupillary dilation), perform fluorescein angiography, and autofluorescence to map  subthreshold laser burns on the retina. The PETER PAN study also concluded that  targeted retinal photocoagulation could be used in conjunction with visible  peripheral retinal ischemia on Optos angiography [42]. The Optos device has a  favorable safety profile and will likely continue to become more prominent in the  treatment of retinopathy [44].  

  Pharmacotherapies:  1. Anti‐ VEGF Therapy:  Vascular endothelial growth factor (VEGF) has been the most important factor that  has been investigated extensively in relation to the pathophysiology retinal  neovascularization and alteration of the BRB.  The VEGF levels are significantly  elevated in vitreous of patients with DME when compared with non‐diabetic eye  conditions [45]. VEGF is a potent vaso‐permeability factor. It affects endothelial tight  junction proteins, resulting in extravasation of fluid and retinal edema. VEGF  induces the phosphorylation of VE‐cadherin, occludin, and ZO‐1, and thus causes a  breakdown of the barrier [46]. VEGF also increases leukostasis in the retinal  microvessels, and the sticky leukocytes may migrate via interendothelial or the  transendothelial route [47]. There are several drugs that target the molecule, VEGF.   Drugs that directly inhibit the VEGF molecule include the anti‐VEGF aptamer,  pegaptanib (Macugen, OSI), the monoclonal antibody fragment Ranibizumab  (Lucentis, Genentech), and the full length antibody bevacizumab (Avastin,  Genentech). Other treatment modalities include soluble VEGF receptor analogs, 

This article is protected by copyright. All rights reserved

VEGF‐Trap (Regeneron), small interfering RNAs (siRNAs) bevasiranib (Opko  Health), and rapamycin (Sirolimus, MacuSight). Anti‐VEGF drugs are injected into  the eye in the form of intravitreal injections under topical anesthesia as office  procedures. Currently, the indication for use of anti‐VEGF agents in DME is center‐ involving DME, where the indication of laser is limited to non‐center involving  DME.  Diabetic Macular Edema: Ranibizumab is a monoclonal antibody that blocks all  isoforms of VEGF‐A, and is “affinity‐enhanced” to provide stronger affinity to bind  to VEGF‐A. It is the only drug that has been approved by the US FDA for use in  DME patients (Figure 1). The READ‐2 Study compared focal/grid laser treatment  with intravitreal injection of ranibizumab only as well as a combination therapy of  ranibizumab plus focal/grid laser. Three‐year results of the study showed mean  improvement of visual acuity from the baseline as 10.3 letters compared to ‐1.6  letters in the laser group and +2.0 letters in the combination therapy group [48]. Two  more studies also showed the beneficial effects of intravitreal ranibizumab injections  in DME patients. In the RIDE/RISE study, where patients were randomized to either  two different doses of intravitreal ranibizumab (0.3 mg and 0.5 mg) or sham  injection, the proportion of patients showing >15 letter improvement were 19% in the  sham group compared to 37% in the 0.3 mg ranibizumab group and 40% in the 0.5  mg ranibizumab group after 36 months [49]. Interestingly, this study demonstrated a  beneficial effect of ranibizumab in slowing down the progression of diabetic  retinopathy and improvement of the severity of retinopathy. The Diabetic  Retinopathy Clinical Research Network (DRCR), a NIH sponsored multicenter,  randomized clinical trial concluded that intravitreal ranibizumab with prompt or  deferred laser was more effective through at least 1 year compared with prompt  laser alone for center‐involving DME [50]. Three‐year data from this study indicated  that visual improvement was more in the ranibizumab + deferred laser group (57%  with >10 letters improvement) compared to the ranibizumab + prompt laser group 

This article is protected by copyright. All rights reserved

(42% with >10 letters improvement), and thus suggested no benefit of earlier  initiation of focal/grid laser for better visual outcome [51]. Although the first line of  treatment of center‐involving DME is currently anti‐VEGF injections, the focal/grid  laser therapy can be added to this anti‐VEGF regimen if the edema persists and is no  longer improving for two consecutive injections after an initial period of 24 weeks of  monthly anti‐VEGF injections (52).  Bevacizumab (Avastin, Genentech) is a full‐length humanized monoclonal antibody,  almost three times the size of the ranibizumab molecule, which also blocks all  isoforms of VEGF‐A. It has been used as an “off‐label” drug for the treatment of age‐ related macular degeneration, retinal vascular occlusions, PDR and DME. Because of  its much lower cost compared to other available drugs like ranibizumab and  aflibercept, bevacizumb has gained world‐wide popularity in the eye clinics for  treatment of retinal vascular diseases. The BOLT study that compared intravitreal  injections of bavacizumab (1.25 mg, 6 weekly) with focal/grid laser treatment for 12  months showed an improvement of 8 letters with bevacizumab injections, whereas  the laser group lost a median of 0.5 letters [53]. Two‐year results of this study  demonstrated a similar improvement with bevacizumab.   Aflibercept (Eylea, Regeneron) is a soluble protein that contains extracellular VEGF  receptor sequences fused to an IgG molecule, and blocks all isoforms of VEGF as  well as the placental growth factor. The prolonged biological activity of this drug  offers the advantage of every‐other‐month injections rather than more frequent  monthly injections. In the phase 3 VIVID‐DME and VISTA‐DME trials, patients  receiving aflibercept (2 mg monthly or every other month) had a mean BCVA  change from baseline of 12.5 and 11.1 letters, respectively, after two years compared  to a mean change from baseline in BCVA of 0 .2 letters in patients receiving laser  photocoagulation [54]. Currently, the DRCR is evaluating protocol T, a head‐to‐head  comparison of the efficacy and safety of these three drugs, ranibizumab,  bevacizumab and aflibercept in treatment of patients with diabetic macular edema 

This article is protected by copyright. All rights reserved

[55]. Until we have the results published from this pivotal study, the  ophthalmologists are left with their personal choice of anti‐VEGF drugs in DME  patients. Also, there remains a large disconnect between what the randomized  clinical trials publish and what the ophthalmologists actually do in their clinical  practice in terms of the number of intravitreal injections. It is still a personal choice,  regarding which drug to choose and how frequently to inject after the initial three  monthly injections.   Proliferative Diabetic Retinopathy: Anti‐VEGF therapy has been found to be very  effective in rapid regression of retinal neovascularization seen in PDR patients [56].  However, the effects of anti‐VEGF agents appear to be transient, and therefore  panretinal laser photocoagulation may still be necessary to allow for more  permanent regression of new vessels. One needs to be cautious in using anti‐VEGF  agents in those PDR patients with significant fibrovascular proliferation as these  agents may worsen traction retinal detachment. Currently, a phase 3 prospective  clinical trial is comparing prompt panretinal laser photocoagulation with intravitreal  ranibizumab and deferred panretinal laser in PDR patients [57].   2. Steroids:  Inflammation plays an important role in the pathogenesis of diabetic retinopathy  [58]. All the features of inflammation: increased blood flow, increased vascular  permeability, tissue edema, leukostasis, microglial activation, macrophages and  neutrophil infiltration, complement activation and increased cytokines (VEGF,  TNFa, IL) have been reported in animal models as well as human diabetic  retinopathy [59]. The inflammatory cytokines are upregulated in the serum, vitreous  and aqueous samples in subjects with diabetic retinopathy. Inflammation can alter  the BRB by acting on these steps in the cascade: (1) Increased expression of  endothelial adhesion molecules such as ICAM1, VCAM1, PECAM‐1, and P‐selectin,  (2) adhesion of leukocytes to the endothelium (leukostasis), (3) release of 

This article is protected by copyright. All rights reserved

chemokines, and cytokines, (4) alteration of adherens and tight junctional proteins  between the endothelial cells, and (5) infiltration of leukocytes into the neuro‐retina,  resulting in the alteration of the blood retinal barrier [58].   Diabetic Macular Edema: The beneficial effects of steroids in DME are due to the  fact that inflammatory cytokines and chemokines involved in the inflammatory  cascade of DME are susceptible to steroids, whereas inhibition of VEGF itself may  not result in neutralization of these molecules (Figure 2).   The efficacy of intravitreal steroids in DME has been shown in the DRCR Protocol I.  In this trial, the effect of intravitreal triamcinolone and laser was equivalent to that of  ranibizumab and laser up to 24 weeks, and then the effect of triamcinolone gradually  diminished because of increased rates of cataract formation [50]. In the subgroup of  pseudophakic patients, the triamcinolone plus laser group was superior to the laser  alone treatment and equivalent to the ranibizumab group [50].   In another randomized, multicenter three‐year long trial, the FAME study,  intravitreal inserts of fluocinolone acetonide (0.2 ug/d and 0.5 ug/d) provided  substantial benefit of visual improvement in patients with DME [59]. However,  almost all patients receiving fluocinolone acetonide had cataract formation, and the  incidence of incisional glaucoma surgery was 4.8% (low dose) and 8.1% (high dose).   Although the US FDA did not approve this drug for DME because of its side effects,  it has been recently approved in UK. It is interesting to note that the FAME study  showed enhanced benefits of using fluocinolone acetonide in chronic DME (> 3 years  duration) compared to nonchronic DME ( 5 letters in 56% of eyes receiving triamcinolon e vs. 26% of eyes receiving placebo58

b (0.5mg inj) improved visual acuity by >15 letters in 45.7% patients vs. 12.3% patients treated with sham injection37



  Central Retinal Thickness

Fenofibrat e decreases progressio n of macular edema by 34% compared to placebo18

SDM equally as effective as conventional green laser (OCT measured central retina thickness of 255 vs. 248.9 um respectively) with less scarring55 Pascal laser equally as effective in treating CSME vs. conventional laser (28/30 vs. 27/30) 53 Pascal laser reduced FD-OCT by 20+/- 21 um at 3 months24 SDM and Pascal (double-frequency neodymium YAG laser 532 nm) have equally efficacy in reducing DME54

Intravitreal triamcinolon e injections are superior to posterior sub-tenon capsule injections in reducing foveal thickness59 Intravitreal triamcinolon e injections decreased macular thickness by a mean of 125 micrometers as compared to a mean decrease of 71 micrometers by placebo58

Ranibizuma b (0.5mg inj) decreased macular edema by 270.7 micrometer s compared to a decrease of 125.8 micrometer s in sham groups37 Ranibizuma b injections decreases foveal thickness less than laser therapy in DME36 44 patients receiving Ranibizuma b (0.5mg inj) received macular laser treatments vs. 94 patients in sham group37

Ranibizumab plus focal/grid laser reduced foveal thickness more than focal/grid laser alone in DME38,60



This article is protected by copyright. All rights reserved

  Figure 1. Optical coherence tomography images of the study eye retina of a diabetic  macular edema patient at baseline and months 1, 3 and 6. The patient received 0.3  mg of ranibizumab (Reproduced with permission from Chun et al Ophthalmology  2006; 113:1706‐1712). 


This article is protected by copyright. All rights reserved

    Figure 2. Pathophysiology and current strategies of therapies in diabetic macular  edema (DME). Systemic factor control targeting blood glucose, blood pressure and  lipids is still the gold standard treatment for diabetic retinopathy. Focal/grid laser is  now indicated in those with non‐center involving DME only. Anti‐VEGF intravitreal  injections are the first line of treatment in patients with center‐involving DME.  Steroids are reserved for those who are poor responders to anti‐VEGF therapies.  Finally, a small number of patients with vitreo‐macular traction are treated with  vitrectomy surgery. Other potential novel target molecules are Ang‐2, CCL2, TNF‐α  and IL‐1β.  VEGF = vascular endothelial growth factor; Ang‐2 = angiopoietin 2; CCL2  = chemokine ligand 2; TNF‐α  = tumor necrosis factor; IL‐1β = interleukin.       DIABETES

Systemic Factor Control

Polyol, AGE, PKC & Hexosamine Pathway Activation


ROS INFLAMMATION Hypertension Growth Factors (VEGF), Chemokines & Cytokines (Ang-2, CCL2, TNF-α, IL-1β )

Anti-VEGF Therapies (for center-involving DME) Steroids

Altered Blood-Retinal Barrier

Increased vascular permeability

Focal/Grid LASER (for non-center involving DME)

Diabetic Macular Edema

This article is protected by copyright. All rights reserved


(for Vitreo-macular traction)


New treatments for diabetic retinopathy.

Diabetic retinopathy is the major cause of vision loss in middle-aged adults. Alteration of the blood-retinal barrier (BRB) is the hallmark of diabeti...
1MB Sizes 5 Downloads 6 Views