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Revisio´n
Nuevos agentes terape´uticos para la diabetes tipo 2: una perspectiva para el siglo XXI Manuel Puig-Domingo * y Silvia Pellitero Servicio de Endocrinologı´a y Nutricio´n, Hospital Universitari i Institut d’Investigacio´ en Cie`ncies de la Salut Germans Trias i Pujol, Universitat Auto`noma de Barcelona, Campus de Can Ruti, Badalona, Barcelona, Espan˜a
´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO
R E S U M E N
Historia del artı´culo: Recibido el 4 de marzo de 2014 Aceptado el 13 de marzo de 2014 On-line el xxx
La creciente prevalencia de obesidad y de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) comporta un intere´s ascendente en la investigacio´n de nuevos procedimientos. El tratamiento de la DM2 se ha centrado hasta ahora en ˜ os se han compensar la insulinopenia y la resistencia a la insulina. Sin embargo, en los u´ltimos 10 an abierto nuevas lı´neas de investigacio´n en el tratamiento de la DM2, cuyos estudios en fase preclı´nica parecen prometedores. La posibilidad de usar estos fa´rmacos de forma combinada con los disponibles hasta ahora (sensibilizadores a la insulina o insulinotropos) permitira´ potenciar el efecto antidiabe´tico y favorecer la reduccio´n ponderal con menos efectos secundarios. El seguimiento poscomercializacio´n nos ayudara´ a conocer mejor su perfil de seguridad y sus potenciales efectos sobre las lesiones de los o´rganos diana. ˜ a, S.L.U. Todos los derechos reservados. ß 2014 Elsevier Espan
Palabras clave: Tratamiento Diabetes tipo 2 Futuro
New therapies for type 2 diabetes mellitus: A XXI century perspective A B S T R A C T
Keywords: Treatment Type 2 diabetes mellitus Future
The increasing prevalence of obesity and type 2 diabetes mellitus (T2DM) has led to a growing interest in the investigation of new therapies. Treatment of T2DM has focused on the insulinopenia and insulin resistance. However, in the last 10 years, new lines of research have emerged for the treatment of T2DM and preclinical studies appear promising. The possibility of using these drugs in combination with other currently available drugs will enhance the antidiabetic effect and promote weight loss with fewer side effects. The data provided by post-marketing monitoring will help us to better understand their safety profile and potential long-term effects on target organs, especially the cardiovascular risk. ß 2014 Elsevier Espan˜a, S.L.U. All rights reserved.
Introduccio´n La diabetes mellitus (DM), y en particular la tipo 2 (DM2), es una enfermedad de creciente importancia sociosanitaria, fundamentalmente debido a su prevalencia, que se ha ido incrementando en las u´ltimas de´cadas en paralelo a la incidencia de la obesidad y el envejecimiento poblacional, y a las repercusiones en coste econo´mico que conlleva un nu´mero cada vez mayor de personas afectadas por este trastorno metabo´lico y sus repercusiones cardiovasculares. En la actualidad, estamos au´n lejos de poder
* Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected] (M. Puig-Domingo).
curar la diabetes, tanto la DM2 como la tipo 1 (DM1); ello es debido a que conocemos solo parcialmente los mecanismos que generan ambas enfermedades. En todo caso, aun teniendo en cuenta que el conocimiento actual de los mismos es muy superior al de hace unos ˜ os, la capacidad real de desactivar los mecanismos que an destruyen las ce´lulas ß o las hacen disfuncionales no se ha traducido en soluciones verdaderamente efectivas, por lo menos de momento, a excepcio´n de la cirugı´a baria´trica en personas diabe´ticas con ı´ndice de masa corporal superior a 35 kg/m2. Este tratamiento quiru´rgico es el u´nico, por el momento, que puede asociarse a una reversio´n a la normoglucemia en aproximadamente el 70-80% de los casos intervenidos, al menos a corto-medio plazo1. Es tambie´n difı´cil que consigamos prevenir la DM2 si no se consigue prevenir la obesidad en nuestra sociedad, y ello, como es
http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.03.018 ˜ a, S.L.U. Todos los derechos reservados. 0025-7753/ß 2014 Elsevier Espan
Co´mo citar este artı´culo: Puig-Domingo M, Pellitero S. Nuevos agentes terape´uticos para la diabetes tipo 2: una perspectiva para el siglo XXI. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.03.018
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Tabla 1 Grupos farmacolo´gicos que tienen o van a tener algu´n papel en el tratamiento de la diabetes mellitus Tratamientos basados en el efecto incretina cla´sicos: inhibidores de DPP-4 y agonistas del receptor de GLP-1 (incretı´n-mime´ticos y ana´logos de GLP-1) Ligandos de receptores acoplados a proteı´nas G que optimicen la secrecio´n de insulina en forma dependiente de glucosa Activadores de glucocinasa Inhibidores de la gluconeoge´nesis: inhibidores de la fructosa-1,6-bifosfatasa Inhibidores de la reabsorcio´n de glucosa urinaria: inhibidores del cotransportador Na/glucosa Inhibidores de la diacilglicerol-aciltransferasa Inhibidores de la 11-b-hidroxiesteroide deshidrogenasa-1 Agonistas duales de GLP-1/glucago´n Insulinas de efecto muy prolongado DPP-4: dipeptidil-peptidasa 4; GLP-1: glucagon-like peptide-1 («pe´ptido similar al glucago´n tipo 1»).
bien evidente, esta´ lejos de producirse. Quiza´s la opcio´n ma´s real, o que parece que ha mejorado, es la de la prevencio´n de la mortalidad excesiva y prematura, sobre todo de causa cardiovascular, en nuestros pacientes con DM2, y tambie´n en aquellos con DM1, mediante la aplicacio´n precoz de programas de tratamiento farmacolo´gico y no farmacolo´gico de proteccio´n cardiovascular ma´s o menos intensiva. ˜ os de nuevos Por ello, y a pesar de la aparicio´n en los u´ltimos an tratamientos, sobre todo para la DM2, la investigacio´n continuada en farmacoterapia de la DM en las pro´ximas de´cadas esta´ asegurada. Ello es debido a que aun habiendo conseguido progresar en el tratamiento de esta enfermedad y haber introducido de forma bastante o relativamente exitosa el concepto de autotratamiento y responsabilizacio´n de ajustes terape´uticos por parte del propio paciente, sabemos que los procedimientos actualmente disponibles distan de ser ideales, o por lo menos pueden ser mejorables y deben ser mejorados. Quedan, pues, espacios para progresar, dado que los fa´rmacos actualmente disponibles no curan, y tampoco consiguen impedir la progresio´n de la DM2 hacia la necesidad de tratamiento sustitutivo insulı´nico ni preservar la funcio´n ß residual tras el diagno´stico de DM1. Ası´ mismo, la mayor parte, o pra´cticamente todos los tratamientos actualmente disponibles, suelen conllevar inconvenientes de algu´n tipo como hipoglucemia, ganancia ponderal y, muy recientemente, una insuficiente o posible deficiente proteccio´n cardiovascular adicional; incluso, ˜ os se ha planteado la posibilidad de que algunos en los u´ltimos an de los agentes utilizados puedan influir negativamente en cuanto al desarrollo de ca´ncer. Por todo ello, la investigacio´n en farmacoterapia de la DM continu´a, siendo el nu´mero de mole´culas que actualmente se esta´n evaluando ciertamente elevado. En el presente artı´culo se pretenden revisar de forma somera los aspectos ma´s relevantes de algunos de los grupos farmacolo´gicos que, a nuestro juicio, ya tienen o van a tener algu´n papel en el tratamiento de la DM, y fundamentalmente de la DM2 (tabla 1). Los tratamientos basados en el efecto incretina Este grupo de fa´rmacos ha emergido en el panorama farmacoterape´utico de la DM2 de forma muy relevante. Su desarrollo preclı´nico ha consumido aproximadamente unos ˜ os de intensa investigacio´n desde la descripcio´n del efecto 25 an incretina a finales de la de´cada de 1970. El efecto incretina es aquel en virtud del cual la ingestio´n de alimentos condiciona la liberacio´n de ciertas hormonas desde el tubo digestivo, muy particularmente desde el intestino delgado, y estas a su vez ejercen un efecto sobre la secrecio´n de insulina, potenciando la misma y ajustando su accio´n insulinotro´pica de forma dependiente de la glucosa. Esto implica que el efecto de estos tratamientos es primordialmente prandial, y que en el momento en que la glucosa alcanza cifras en el
rango de los valores preprandiales normales no se produce efecto de estimulacio´n adicional de la secrecio´n de insulina. La hormona con efecto incretina de mayor relevancia por lo que hace referencia a acciones glucorreguladoras es el glucagon-like peptide-1 (GLP-1, «pe´ptido similar al glucago´n tipo 1»). Se ha postulado que este pe´ptido podrı´a ser secretado o presentar valores posprandiales disminuidos en personas con DM2, y lo que sı´ parece ma´s claramente demostrado en cualquier caso es que el propio efecto incretina se halla disminuido en la DM22. Este hecho es el que ha fundamentado el desarrollo de este grupo terape´utico. La estrategia de obtencio´n de compuestos con accio´n incretina se ha basado en resolver una caracterı´stica primordial del GLP-1, que es que su vida media en el torrente sanguı´neo es de menos de 3 min. Para ello se han implementado 2 tipos de soluciones: la primera, alargar la vida media de GLP-1 mediante la inhibicio´n de la enzima que degrada el GLP-1, la dipeptidil-peptidasa 4 (DPP-4), y la segunda, mediante la sı´ntesis de ana´logos del GLP-1 con mayor vida media. Los inhibidores de la DPP-4 (sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina y linagliptina) se administran por vı´a oral, y consiguen un aceptable control de la glucemia con reducciones en torno al 1% de la hemoglobina glucosilada (HbA1c), sin aumento ponderal y con un despreciable riesgo de hipoglucemia. Su efecto esta´ mediado por un incremento en los valores circulantes de GLP-1 y una disminucio´n de glucago´n. Los ana´logos de GLP-1 y los incretı´n-mime´ticos son mole´culas peptı´dicas con accio´n agonista sobre el receptor de GLP-1 que tienen un nivel de homologı´a muy elevado con GLP-1 o de hasta un 50% con la secuencia del pe´ptido nativo, respectivamente. En cualquier caso, estos compuestos no son degradados por DPP-4, su administracio´n es parenteral subcuta´nea y tienen efectos potentes en cuanto al control gluce´mico –con decrementos de HbA1c entre el 1-2%– a la vez que inducen pe´rdida ponderal notable por su accio´n anorexı´gena al actuar en los receptores hipotala´micos de GLP-1 y tambie´n, probablemente, por su efecto de enlentecimiento del tra´nsito digestivo3,4. Este u´ltimo feno´meno es en parte responsable de la produccio´n de na´useas y otros efectos adversos digestivos, que de forma transitoria suelen aparecer con frecuencia al inicio del tratamiento con estos compuestos. La combinacio´n de todos los efectos terape´uticos de estos nuevos fa´rmacos condiciona una mejorı´a del riesgo cardiovascular de estos pacientes, por cuanto se produce una disminucio´n de peso, de los lı´pidos y de la presio´n arterial5,6. Adema´s, es posible que exista un efecto vascular directo mediado por receptores de GLP-1 en el torrente circulatorio7,8, a la vez que por feno´menos no dependientes de dicho receptor y dependientes de GLP-1 9-36, un metabolito del GLP-1 7-36 nativo. En la actualidad existe disponible para el uso clı´nico un incretı´nmime´tico (exenatida) que se administra 2 veces al dı´a, o semanalmente en su fo´rmula de microesferas, de liberacio´n prolongada (exenatida LAR 2 mg), y 2 ana´logos de GLP-1 (liraglutida y lixisenatida), de administracio´n u´nica diaria. Existen otras mole´culas similares en desarrollo (tapsoglutida y dulaglutida, entre otras), algunas de ellas con la particularidad de tener un efecto ma´s prolongado, lo cual permitira´ su administracio´n incluso potencialmente de forma mensual (VRS-859). Desde un punto de vista funcional, y con base en la duracio´n de su efecto, estas mole´culas se han categorizado en 2 grupos: las de corto efecto, con un marcado resultado sobre la motilidad ga´strica y, en consecuencia, un fuerte componente de accio´n posprandial, como exenatida y lixisenatida, y las de largo efecto, con un menor componente de accio´n sobre la motilidad ga´strica y efecto posprandial; estos u´ltimos serı´an compuestos con accio´n basal, como liraglutida, exenatida LAR y dulaglutida. Este tipo de tratamiento puede facilitar la terapia para muchas personas con DM2, por su fa´cil administracio´n, muy bajo o nulo riesgo de hipoglucemia y menor necesidad de ajuste terape´utico y de automonitorizacio´n de glucemia capilar, como ocurre con la insulinoterapia3,4.
Co´mo citar este artı´culo: Puig-Domingo M, Pellitero S. Nuevos agentes terape´uticos para la diabetes tipo 2: una perspectiva para el siglo XXI. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.03.018
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Las mole´culas similares a GLP-1 parecen exhibir funciones citoprotectoras de parecido efecto a las de la mole´cula nativa. De hecho, estudios experimentales con modelos murinos fundamentalmente indican que las ce´lulas ß presentan un mayor grado de proteccio´n frente a mecanismos de apoptosis, tienen una tasa de supervivencia superior, y diversos feno´menos asociados a diferenciacio´n de ce´lula ß y replicacio´n se ven estimulados por dichas mole´culas. En el modelo humano estos feno´menos no son explorables ex vivo, pero existen suficientes datos ya disponibles que parecen indicar que a pesar de un grado muy consistente de durabilidad del control gluce´mico, un porcentaje significativo de pacientes siguen evolucionando a requerimiento de tratamiento insulı´nico adicional9 tras medicacio´n a largo plazo con estos fa´rmacos, lo cual parece indicar que la posibilidad de que efectivamente el curso natural se vea modificado por este tipo de tratamientos solo pueda ocurrir en algunos pacientes, y por el momento desconocemos cua´les son los determinantes de dicho feno´meno3,4. Solo un seguimiento ma´s prolongado y ma´s estudios ˜ ados con dicha finalidad y que incluyan marcadores disen adicionales de prediccio´n podra´n responder finalmente a esta cuestio´n. Un resultado positivo en este sentido podrı´a tener implicaciones ma´s alla´ del tratamiento de la DM2, y adema´s de justificar una introduccio´n de estos compuestos de forma precoz en los sujetos con DM2, podrı´a plantear el cotratamiento con insulina de personas con DM1 desde el inicio, como ya esta´ siendo investigado10. Ligandos de receptores acoplados a proteı´nas G El futuro de los tratamientos basados en la accio´n incretina va ma´s alla´ de la propia utilizacio´n de mole´culas similares a GLP-1 o inhibidores de DPP-4, puesto que en la actualidad se esta´ investigando sobre la posibilidad de estimular directamente la secrecio´n de GLP-1 por las ce´lulas L intestinales. En este sentido, se han abierto lı´neas de investigacio´n centradas en distintos ligandos de receptores hue´rfanos, como GPR 119 y GPR 40; estos son receptores acoplados a proteı´nas G que estimulan la secrecio´n de insulina mediada por la glucosa. GPR 119 se halla expresado en la ce´lulas ß, pero tambie´n en las ce´lulas L intestinales secretoras de GLP-1 y en la ce´lulas K del esto´mago secretoras de gastric inhibitory peptide (GIP, «pe´ptido inhibidor ga´strico»), y responde a a´cidos grasos y fosfolı´pidos, pero su ligando primario esta´ todavı´a por definir. Su ocupacio´n induce secrecio´n de GLP-1, de GIP y de insulina de forma dependiente de la glucosa. Estos compuestos podrı´an actuar de forma sine´rgica con los inhibidores de DPP-4. Algunas mole´culas agonistas de GPR 119 se hallan actualmente en fase de investigacio´n preclı´nica11–13. GPR 40 y sus homo´logos (GPR 41, GPR 43 y GPR 120) responden a a´cidos grasos y sus agonistas inducen una variedad notable de efectos celulares. GPR 40 se halla particularmente en ce´lulas ß y, en menor medida, en cerebro, tejido enteropancrea´tico y en los osteoclastos. El estı´mulo de GPR 40 por a´cidos grasos de cadena media y larga estimula la secrecio´n de insulina, y su sobreexpresio´n evidencia un papel del mismo en la respuesta compensadora de la ce´lula ß en situacio´n de concentracio´n elevada de a´cidos grasos libres circulantes y resistencia a la insulina14. Varios compuestos se hallan tambie´n en vı´as de desarrollo15–18. Otro receptor similar a GPR 119 es TGR 5, un receptor de a´cidos biliares que se halla expresado en ce´lulas enteroendocrinas del tubo digestivo y cuya ocupacio´n incrementa tambie´n la liberacio´n de GLP-115–18. TGR 5 se halla tambie´n expresado en el tejido adiposo marro´n, en mu´sculo, vesı´cula biliar y en macro´fagos19. En estos u´ltimos puede tener efectos supresores de feno´menos inflamatorios mediados por citocinas, y en tejido adiposo marro´n y mu´sculo incrementa la expresio´n de desyodasa tipo 2,
3
modulando el gasto energe´tico20. Diferentes agonistas de TGR 5 esta´n en investigacio´n por su papel en la homeostasis energe´tica, en el metabolismo de los lı´pidos y por su efecto estimulador en la secrecio´n de GLP-121. Activadores de glucocinasa Los activadores de glucocinasa (aGK) representan una prometedora clase de fa´rmacos para el tratamiento de la DM2. La glucocinasa (GK) es una enzima clave que actu´a como sensor de glucosa en diversos tejidos y, en particular, en las ce´lulas ß del pa´ncreas; es una enzima limitante y controla la liberacio´n de insulina dependiente de glucosa. En el hı´gado regula la utilizacio´n de glucosa, la sı´ntesis de gluco´geno y la produccio´n hepa´tica de glucosa. La regulacio´n de la GK es compleja y en ella participan mu´ltiples factores, pero su expresio´n se halla controlada fundamentalmente por la glucosa en el pa´ncreas y por la insulina en el hı´gado. Los aGK disminuyen los valores de glucemia por el efecto que tienen de mejorar la capacidad sensora de la ce´lula ß a la glucosa e incrementar la secrecio´n de insulina de forma dependiente de la glucosa. Simulta´neamente, los aGK incrementan la captacio´n hepa´tica de glucosa en situacio´n posprandial y disminuyen la gluconeoge´nesis hepa´tica. Adicionalmente, los aGK parecen tener efectos antiapopto´ticos sobre la ce´lula ß, por lo que este tipo de compuestos pueden actuar sobre 3 de los defectos ma´s importantes presentes en la DM2. ˜ os Estos fa´rmacos se han ido desarrollando en los u´ltimos 15 an y su efecto consiste en incrementar la actividad enzima´tica al acoplarse a la zona aloste´rica de la enzima, presente solo en la forma activa de la mole´cula22,23. Tı´picamente, los aGK ejercen su efecto hipoglucemiante a una actividad de la enzima cercana al 50% de su ma´xima capacidad, y frecuentemente incrementan tambie´n la velocidad catalı´tica ma´xima de la enzima. Ello comporta una mayor afinidad de GK por la glucosa. De alguna forma, los compuestos desarrollados hasta el momento conducen a cambios estructurales de la enzima similares a los de las mutaciones activadoras. A pesar de que los efectos que producen los aGK mimetizan los feno´menos observados por las mutaciones de GK, a diferencia de lo que ocurre en estas, con los aGK no se produce una acumulacio´n patolo´gica de gluco´geno hepa´tico ni una transformacio´n patolo´gica de glucosa a a´cidos grasos y triacilglicerol. Los aGK podrı´an llegar a ser compuestos muy prometedores en te´rminos de eficacia, tanto para conseguir efectos sobre la glucemia preprandial como posprandial en pacientes con DM2 en estudios preclı´nicos y en pacientes con DM224,25. Son potencialmente combinables con la mayor parte de los procedimientos existentes, particularmente con insulinosensibilizadores y tratamientos basados en efecto incretina. Los principales inconvenientes que presentan este grupo de fa´rmacos es el riesgo de hipoglucemia26 y la pe´rdida de eficacia a largo plazo27, por lo que se esta´n evaluando nuevos compuestos para evitar estos inconvenientes23. Ası´, se esta´n actualmente investigando unas nuevas mole´culas (AMG-1694, AMG-3969) que aumentan la actividad de la GK bloqueando su inhibidor endo´geno28. Su actividad hipoglucemiante parece estar restringida al animal diabe´tico y no al normogluce´mico, por lo que estos compuestos abren una nueva vı´a de tratamiento antidiabe´tico, siendo necesario confirmar sus efectos en estudios clı´nicos a largo plazo, tanto en lo referente a la durabilidad del control gluce´mico como a su perfil de seguridad. Inhibidores del cotransportador renal sodio/glucosa Los inhibidores del cotransportador renal sodium/glucose transporter type 2 (SGTL2, «cotransportador sodio/glucosa tipo 2»)
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constituyen otro grupo de compuestos de reciente incorporacio´n al arsenal terape´utico de la DM2 (dapaglifozina, remogliflozina, sergliflozina, empaglifozina y canaglifozina)29–36. SGLT2 es responsable del 90% de la reabsorcio´n renal de glucosa. La inhibicio´n de SGLT2 es especialmente interesante dado que la expresio´n de SGLT2 se halla incrementada en el tu´bulo proximal de sujetos diabe´ticos, y la reabsorcio´n renal de glucosa es tambie´n elevada. Otras ventajas potenciales son el relativo bajo riesgo de hipoglucemia, la disminucio´n de peso, ası´ como la reduccio´n de la presio´n arterial. Se han descrito mutaciones de SGLT2 en pacientes con glucosuria renal37. Estos pacientes no presentan alteraciones de la funcio´n renal ni histolo´gicas relevantes, lo que evidencia que la inhibicio´n farmacolo´gica de SGLT2 se puede realizar con un perfil de seguridad relativamente favorable. La dapagliflozina, que ha sido muy recientemente comercializada en nuestro paı´s, muestra un efecto dependiente de la dosis en la reduccio´n gluce´mica y en el incremento de la glucosuria desde el primer dı´a de tratamiento hasta una dosis ma´xima de 100 mg. La glucemia posprandial tambie´n muestra mejorı´a con este compuesto. Se observan reducciones de HbA1c ˜ a de un pe´rdida media de entre 0,55 y 0,9%, lo que se acompan peso de alrededor del 3%38. La ligera reduccio´n en la presio´n arterial es consistente con el efecto diure´tico que se produce con este tratamiento. Los efectos adversos reportados no parecen estar relacionados con la dosis, y consisten en una mayor tendencia a presentar infecciones genitales y urinarias subclı´nicas30. Entre las distintas mole´culas (dapagliflozina, canagliflozina, sergliflozina, remogliflozina, ipragliflozina y empaglifozina, entre otras) podrı´an existir diferencias en sus perfiles de seguridad y eficacia segu´n su potencia y selectividad de accio´n sobre SGLT2, y en particular sobre SGLT1, pendientes de evaluar a largo plazo39. Ası´ mismo, son necesarios ma´s datos poscomercializacio´n en un mayor nu´mero de pacientes para determinar su perfil de seguridad a largo plazo. Inhibicio´n de la neoglucoge´nesis: inhibidores de la fructosa1,6-bifosfatasa La excesiva produccio´n de glucosa hepa´tica, junto con la captacio´n y el metabolismo disminuidos de esta en mu´sculo, grasa e hı´gado, resulta en hiperglucemia cro´nica en los pacientes con DM2. La mayorı´a de los fa´rmacos actu´an sobre la insulinopenia o la resistencia a la insulina. Los esfuerzos para limitar la produccio´n de glucosa se han centrado en limitar la gluconeoge´nesis. La fructosa1,6-bifosfatasa (FBPasa) es una enzima regulada de forma compleja y mu´ltiple, ubicada en el penu´ltimo paso de la vı´a gluconeoge´nica. La FBPasa es inhibida de forma competitiva por la fructosa-2,6bifosfatasa y es regulada por AMP, que se liga a un locus aloste´rico de la enzima. El primer compuesto MB07803 se halla en fase preclı´nica, siendo en la actualidad sometido a ensayo en pacientes con DM2, tras haberse demostrado su eficacia en modelos animales40. Este compuesto se liga fuertemente al locus de unio´n del AMP a la FBPasa, inhibiendo la enzima. A dosis de 50 a 200 mg en humanos, este compuesto muestra eficacia en la reduccio´n de la glucemia con un efecto que se extiende hasta las siguientes 12 h tras su administracio´n. Sin embargo, a partir de esa dosis de 200 mg y, sobre todo, a dosis de 400 mg produce na´useas con frecuencia41. Inhibidores de la diacilglicerol-aciltransferasa Una interesante diana para «diabesidad» en la que han puesto su ˜ ı´as farmace´uticas es la acetil-CoA intere´s numerosas compan diacilglicerol-aciltransferasa-1 (DGAT-1). Tanto la DGAT-1 como la DGAT-2 catalizan el paso final en la sı´ntesis de triglice´ridos. El efecto de la deficiencia de DGAT-1 en el metabolismo energe´tico y de la glucosa en el modelo de rato´n agouti evidencia que los
inhibidores de DGAT-1 pueden resultar u´tiles en el tratamiento de la diabesidad. Los animales tratados con dichos compuestos presentan pe´rdida ponderal a expensas de grasa corporal e incremento del consumo energe´tico, sin cambio en los valores de glucemia pero con reduccio´n de la insulinemia, indicativo de una mejorı´a de la sensibilidad a la insulina. Los animales deficitarios en DGAT-1 muestran un menor contenido de grasa hepa´tica y una mayor eficiencia en el metabolismo de los triglice´ridos. Actualmente existen estudios clı´nicos con LCQ-908 que corroboran los datos experimentales41–44. Inhibidores de 11-b-hidroxiesteroide deshidrogenasa-1 Los inhibidores de la 11-b-hidroxiesteroide deshidrogenasa-1 ˜ ı´as (11-b-HSD1) esta´n siendo investigados por numerosas compan farmace´uticas como tratamiento de la DM245. En humanos, la 11b-HSD1 es responsable de la transformacio´n de cortisona a cortisol en los tejidos perife´ricos. Los pacientes con sı´ndrome de Cushing presentan un incremento de la adiposidad central, resistencia insulı´nica, dislipidemia e hipertensio´n, y por ello se espera que los inhibidores de la 11-b-HSD1 mejoren la homeostasis de la glucosa y el riesgo cardiovascular. El inhibidor de 11-b-HSD1 ma´s desarrollado, el INCB13739, inhibe completamente la 11-bHSD1 durante las siguientes 24 h de su administracio´n46,47. A dosis de 100 a 200 mg una vez al dı´a se obtienen reducciones de HbA1c de 0,56%, pero dicho compuesto no parece modificar el peso ni los lı´pidos ni la presio´n arterial48. Diversos ensayos clı´nicos se hallan en curso en la actualidad. Agonistas duales del pe´ptido similar al glucago´n tipo 1/ glucago´n Los agonistas duales de GLP-1/glucago´n esta´n concitando un intere´s creciente. La oxintomodulina es un coagonista del receptor de GLP-1 que se genera conjuntamente con GLP-1 durante el procesamiento del preproglucago´n en las ce´lulas L del tubo digestivo distal, en funcio´n de la especificidad tisular de la endoproteasas procesadoras. La oxintomodulina tiene actividad agonista GLP-1 y glucago´n49. Es conocido que el glucago´n tiene actividad lipolı´tica e induce pe´rdida ponderal en humanos. Sin embargo, el glucago´n posee efectos perjudiciales sobre el metabolismo de la glucosa, particularmente en situacio´n prandial. La administracio´n de dosis crecientes de oxintomodulina y compuestos con accio´n dual agonista GLP-1 y glucago´n produce una pe´rdida de peso superior a la que se pueda obtener a las ma´ximas dosis tolerables de ana´logos de GLP-150. Recientemente, se ha formulado un compuesto mediante la pegilacio´n del pe´ptido para conferirle mayor estabilidad y duracio´n de efecto51,52. En modelos murinos se consigue una pe´rdida ponderal del 26% y de masa adiposa del 42%, asociadas a una disminucio´n muy importante de la ingesta53. En humanos queda au´n por identificar un coagonista suficientemente activo en ambos receptores y que sea efectivo en relacio´n con la pe´rdida ponderal y la mejorı´a del control gluce´mico. Alternativamente, se esta´n investigando tambie´n secretagogos de GLP-1 que promuevan, asimismo, la secrecio´n de oxintomodulina. Es esperable que la utilizacio´n de inhibidores de DPP-4 afecte positivamente la duracio´n del efecto de la oxintomodulina. Finalmente, los antagonistas de glucago´n siguen desarrolla´ndose, en parte para conseguir reducir la cantidad necesaria de insulina para suprimir la produccio´n hepa´tica de glucosa54. Insulinas de efecto muy prolongado ˜ ı´as esta´n disen ˜ ando y desarrollando en fase Diversas compan clı´nica compuestos de larga accio´n con perfil ultraplano y duracio´n
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potencial de varios dı´as, con la finalidad de posibilitar su administracio´n 2 o 3 veces durante la semana55. Dada la ˜ os sobre la posible asociacio´n controversia originada hace unos an de ca´ncer con ana´logos de insulina de largo efecto en relacio´n con la interaccio´n con el receptor de IGF-1 en particular, el desarrollo de estas nuevas mole´culas debe cumplir criterios muy estrictos en relacio´n con el perfil de mitogenicidad y genotoxicidad, que debe ser por lo menos igual que el de la insulina humana. Por otra parte, la seguridad metabo´lica debe ser al menos del mismo grado o superior al de las insulinas humanas por lo que hace referencia a la frecuencia de hipoglucemias. Hasta el momento existen 2 compuestos de estas caracterı´sticas: uno de ellos, todavı´a en desarrollo, es la insulina lispro basal56, cuyo largo efecto se basa en la pegilacio´n de la insulina en el residuo lisina 28 de la cadena B de la mole´cula; el otro, en fase de desarrollo clı´nico muy avanzado, es la insulina degludec, una insulina basal de accio´n ultralarga, con una administracio´n que incluso podrı´a realizarse con una periodicidad superior a las 24 h57. Un metaana´lisis reciente que compara degludec con insulina glargina en DM2 muestra una reduccio´n de HbA1c similar a 52 semanas, con un menor nu´mero de hipoglucemias, sobre todo nocturnas58. En la actualidad se esta´n generando ma´s datos sobre su eficacia y perfil de seguridad a largo plazo. Nuevos estudios esta´n explorando el uso de insulina de accio´n muy prolongada, degludec, en asociacio´n con ana´logos de GLP-1, y en particular con liraglutida59 por su efecto combinado basal y prandrial, respectivamente, demostrando unas muy notables eficacia y seguridad. Conclusiones La creciente prevalencia de obesidad y de DM2 comporta una sobrecarga de pacientes con un elevado riesgo cardiovascular a muy corto plazo, por lo que la investigacio´n de nuevos tratamientos de DM2 tiene un elevado intere´s. El tratamiento de la DM2 se ha centrado, en las u´ltimas de´cadas, en compensar la insulinopenia y la resistencia a la insulina que caracterizan esta heteroge´nea enfermedad. Sin embargo, en los u´ltimos ˜ os se han abierto nuevas lı´neas de investigacio´n en el 10 an tratamiento de la DM2, cuyos estudios en fase preclı´nica parecen prometedores. Ası´, existen estudios de investigacio´n sobre nuevos fa´rmacos dirigidos a mejorar la insulinopenia con menos efectos secundarios que los actuales insulinotropos (activadores de glucocinasa, ligandos de receptores acoplados a proteı´nas G, insulinas de accio´n muy prolongada), disminuir la hiperglucemia (inhibidores de la gluconeoge´nesis), e incluso otros nuevos fa´rmacos que actuarı´an por vı´as diferentes a las habituales, como los tratamientos incretı´nicos (ana´logos del GLP-1), inhibidores de la reabsorcio´n de glucosa urinaria (inhibidores del cotransportador Na/glucosa) o inhibidores de otras vı´as metabo´licas con repercusio´n en la DM2 y en el metabolismo energe´tico (inhibidores de la diacilglicerol-aciltransferasa, inhibidores de la11-b-HSD1). La posibilidad de usar estos fa´rmacos de forma combinada con los disponibles hasta ahora (sensibilizadores a la insulina o insulinotropos) permitira´ potenciar el efecto antidiabe´tico y favorecer la reduccio´n ponderal con menos efectos secundarios. Los datos ofrecidos por los seguimientos poscomercializacio´n nos ayudara´n a conocer mejor su perfil de seguridad a largo plazo y sus potenciales efectos sobre las lesiones de los o´rganos diana, muy en particular a nivel cardiovascular. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningu´n conflicto de intereses.
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Co´mo citar este artı´culo: Puig-Domingo M, Pellitero S. Nuevos agentes terape´uticos para la diabetes tipo 2: una perspectiva para el siglo XXI. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.03.018
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Co´mo citar este artı´culo: Puig-Domingo M, Pellitero S. Nuevos agentes terape´uticos para la diabetes tipo 2: una perspectiva para el siglo XXI. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.03.018
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www.elsevier.es/medicinaclinica
Revisio´n
Nuevos agentes terape´uticos para la diabetes tipo 2: una perspectiva para el siglo XXI Manuel Puig-Domingo * y Silvia Pellitero Servicio de Endocrinologı´a y Nutricio´n, Hospital Universitari i Institut d’Investigacio´ en Cie`ncies de la Salut Germans Trias i Pujol, Universitat Auto`noma de Barcelona, Campus de Can Ruti, Badalona, Barcelona, Espan˜a
´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO
R E S U M E N
Historia del artı´culo: Recibido el 4 de marzo de 2014 Aceptado el 13 de marzo de 2014 On-line el xxx
La creciente prevalencia de obesidad y de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) comporta un intere´s ascendente en la investigacio´n de nuevos procedimientos. El tratamiento de la DM2 se ha centrado hasta ahora en ˜ os se han compensar la insulinopenia y la resistencia a la insulina. Sin embargo, en los u´ltimos 10 an abierto nuevas lı´neas de investigacio´n en el tratamiento de la DM2, cuyos estudios en fase preclı´nica parecen prometedores. La posibilidad de usar estos fa´rmacos de forma combinada con los disponibles hasta ahora (sensibilizadores a la insulina o insulinotropos) permitira´ potenciar el efecto antidiabe´tico y favorecer la reduccio´n ponderal con menos efectos secundarios. El seguimiento poscomercializacio´n nos ayudara´ a conocer mejor su perfil de seguridad y sus potenciales efectos sobre las lesiones de los o´rganos diana. ˜ a, S.L.U. Todos los derechos reservados. ß 2014 Elsevier Espan
Palabras clave: Tratamiento Diabetes tipo 2 Futuro
New therapies for type 2 diabetes mellitus: A XXI century perspective A B S T R A C T
Keywords: Treatment Type 2 diabetes mellitus Future
The increasing prevalence of obesity and type 2 diabetes mellitus (T2DM) has led to a growing interest in the investigation of new therapies. Treatment of T2DM has focused on the insulinopenia and insulin resistance. However, in the last 10 years, new lines of research have emerged for the treatment of T2DM and preclinical studies appear promising. The possibility of using these drugs in combination with other currently available drugs will enhance the antidiabetic effect and promote weight loss with fewer side effects. The data provided by post-marketing monitoring will help us to better understand their safety profile and potential long-term effects on target organs, especially the cardiovascular risk. ß 2014 Elsevier Espan˜a, S.L.U. All rights reserved.
Introduccio´n La diabetes mellitus (DM), y en particular la tipo 2 (DM2), es una enfermedad de creciente importancia sociosanitaria, fundamentalmente debido a su prevalencia, que se ha ido incrementando en las u´ltimas de´cadas en paralelo a la incidencia de la obesidad y el envejecimiento poblacional, y a las repercusiones en coste econo´mico que conlleva un nu´mero cada vez mayor de personas afectadas por este trastorno metabo´lico y sus repercusiones cardiovasculares. En la actualidad, estamos au´n lejos de poder
* Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected] (M. Puig-Domingo).
curar la diabetes, tanto la DM2 como la tipo 1 (DM1); ello es debido a que conocemos solo parcialmente los mecanismos que generan ambas enfermedades. En todo caso, aun teniendo en cuenta que el conocimiento actual de los mismos es muy superior al de hace unos ˜ os, la capacidad real de desactivar los mecanismos que an destruyen las ce´lulas ß o las hacen disfuncionales no se ha traducido en soluciones verdaderamente efectivas, por lo menos de momento, a excepcio´n de la cirugı´a baria´trica en personas diabe´ticas con ı´ndice de masa corporal superior a 35 kg/m2. Este tratamiento quiru´rgico es el u´nico, por el momento, que puede asociarse a una reversio´n a la normoglucemia en aproximadamente el 70-80% de los casos intervenidos, al menos a corto-medio plazo1. Es tambie´n difı´cil que consigamos prevenir la DM2 si no se consigue prevenir la obesidad en nuestra sociedad, y ello, como es
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Tabla 1 Grupos farmacolo´gicos que tienen o van a tener algu´n papel en el tratamiento de la diabetes mellitus Tratamientos basados en el efecto incretina cla´sicos: inhibidores de DPP-4 y agonistas del receptor de GLP-1 (incretı´n-mime´ticos y ana´logos de GLP-1) Ligandos de receptores acoplados a proteı´nas G que optimicen la secrecio´n de insulina en forma dependiente de glucosa Activadores de glucocinasa Inhibidores de la gluconeoge´nesis: inhibidores de la fructosa-1,6-bifosfatasa Inhibidores de la reabsorcio´n de glucosa urinaria: inhibidores del cotransportador Na/glucosa Inhibidores de la diacilglicerol-aciltransferasa Inhibidores de la 11-b-hidroxiesteroide deshidrogenasa-1 Agonistas duales de GLP-1/glucago´n Insulinas de efecto muy prolongado DPP-4: dipeptidil-peptidasa 4; GLP-1: glucagon-like peptide-1 («pe´ptido similar al glucago´n tipo 1»).
bien evidente, esta´ lejos de producirse. Quiza´s la opcio´n ma´s real, o que parece que ha mejorado, es la de la prevencio´n de la mortalidad excesiva y prematura, sobre todo de causa cardiovascular, en nuestros pacientes con DM2, y tambie´n en aquellos con DM1, mediante la aplicacio´n precoz de programas de tratamiento farmacolo´gico y no farmacolo´gico de proteccio´n cardiovascular ma´s o menos intensiva. ˜ os de nuevos Por ello, y a pesar de la aparicio´n en los u´ltimos an tratamientos, sobre todo para la DM2, la investigacio´n continuada en farmacoterapia de la DM en las pro´ximas de´cadas esta´ asegurada. Ello es debido a que aun habiendo conseguido progresar en el tratamiento de esta enfermedad y haber introducido de forma bastante o relativamente exitosa el concepto de autotratamiento y responsabilizacio´n de ajustes terape´uticos por parte del propio paciente, sabemos que los procedimientos actualmente disponibles distan de ser ideales, o por lo menos pueden ser mejorables y deben ser mejorados. Quedan, pues, espacios para progresar, dado que los fa´rmacos actualmente disponibles no curan, y tampoco consiguen impedir la progresio´n de la DM2 hacia la necesidad de tratamiento sustitutivo insulı´nico ni preservar la funcio´n ß residual tras el diagno´stico de DM1. Ası´ mismo, la mayor parte, o pra´cticamente todos los tratamientos actualmente disponibles, suelen conllevar inconvenientes de algu´n tipo como hipoglucemia, ganancia ponderal y, muy recientemente, una insuficiente o posible deficiente proteccio´n cardiovascular adicional; incluso, ˜ os se ha planteado la posibilidad de que algunos en los u´ltimos an de los agentes utilizados puedan influir negativamente en cuanto al desarrollo de ca´ncer. Por todo ello, la investigacio´n en farmacoterapia de la DM continu´a, siendo el nu´mero de mole´culas que actualmente se esta´n evaluando ciertamente elevado. En el presente artı´culo se pretenden revisar de forma somera los aspectos ma´s relevantes de algunos de los grupos farmacolo´gicos que, a nuestro juicio, ya tienen o van a tener algu´n papel en el tratamiento de la DM, y fundamentalmente de la DM2 (tabla 1). Los tratamientos basados en el efecto incretina Este grupo de fa´rmacos ha emergido en el panorama farmacoterape´utico de la DM2 de forma muy relevante. Su desarrollo preclı´nico ha consumido aproximadamente unos ˜ os de intensa investigacio´n desde la descripcio´n del efecto 25 an incretina a finales de la de´cada de 1970. El efecto incretina es aquel en virtud del cual la ingestio´n de alimentos condiciona la liberacio´n de ciertas hormonas desde el tubo digestivo, muy particularmente desde el intestino delgado, y estas a su vez ejercen un efecto sobre la secrecio´n de insulina, potenciando la misma y ajustando su accio´n insulinotro´pica de forma dependiente de la glucosa. Esto implica que el efecto de estos tratamientos es primordialmente prandial, y que en el momento en que la glucosa alcanza cifras en el
rango de los valores preprandiales normales no se produce efecto de estimulacio´n adicional de la secrecio´n de insulina. La hormona con efecto incretina de mayor relevancia por lo que hace referencia a acciones glucorreguladoras es el glucagon-like peptide-1 (GLP-1, «pe´ptido similar al glucago´n tipo 1»). Se ha postulado que este pe´ptido podrı´a ser secretado o presentar valores posprandiales disminuidos en personas con DM2, y lo que sı´ parece ma´s claramente demostrado en cualquier caso es que el propio efecto incretina se halla disminuido en la DM22. Este hecho es el que ha fundamentado el desarrollo de este grupo terape´utico. La estrategia de obtencio´n de compuestos con accio´n incretina se ha basado en resolver una caracterı´stica primordial del GLP-1, que es que su vida media en el torrente sanguı´neo es de menos de 3 min. Para ello se han implementado 2 tipos de soluciones: la primera, alargar la vida media de GLP-1 mediante la inhibicio´n de la enzima que degrada el GLP-1, la dipeptidil-peptidasa 4 (DPP-4), y la segunda, mediante la sı´ntesis de ana´logos del GLP-1 con mayor vida media. Los inhibidores de la DPP-4 (sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina y linagliptina) se administran por vı´a oral, y consiguen un aceptable control de la glucemia con reducciones en torno al 1% de la hemoglobina glucosilada (HbA1c), sin aumento ponderal y con un despreciable riesgo de hipoglucemia. Su efecto esta´ mediado por un incremento en los valores circulantes de GLP-1 y una disminucio´n de glucago´n. Los ana´logos de GLP-1 y los incretı´n-mime´ticos son mole´culas peptı´dicas con accio´n agonista sobre el receptor de GLP-1 que tienen un nivel de homologı´a muy elevado con GLP-1 o de hasta un 50% con la secuencia del pe´ptido nativo, respectivamente. En cualquier caso, estos compuestos no son degradados por DPP-4, su administracio´n es parenteral subcuta´nea y tienen efectos potentes en cuanto al control gluce´mico –con decrementos de HbA1c entre el 1-2%– a la vez que inducen pe´rdida ponderal notable por su accio´n anorexı´gena al actuar en los receptores hipotala´micos de GLP-1 y tambie´n, probablemente, por su efecto de enlentecimiento del tra´nsito digestivo3,4. Este u´ltimo feno´meno es en parte responsable de la produccio´n de na´useas y otros efectos adversos digestivos, que de forma transitoria suelen aparecer con frecuencia al inicio del tratamiento con estos compuestos. La combinacio´n de todos los efectos terape´uticos de estos nuevos fa´rmacos condiciona una mejorı´a del riesgo cardiovascular de estos pacientes, por cuanto se produce una disminucio´n de peso, de los lı´pidos y de la presio´n arterial5,6. Adema´s, es posible que exista un efecto vascular directo mediado por receptores de GLP-1 en el torrente circulatorio7,8, a la vez que por feno´menos no dependientes de dicho receptor y dependientes de GLP-1 9-36, un metabolito del GLP-1 7-36 nativo. En la actualidad existe disponible para el uso clı´nico un incretı´nmime´tico (exenatida) que se administra 2 veces al dı´a, o semanalmente en su fo´rmula de microesferas, de liberacio´n prolongada (exenatida LAR 2 mg), y 2 ana´logos de GLP-1 (liraglutida y lixisenatida), de administracio´n u´nica diaria. Existen otras mole´culas similares en desarrollo (tapsoglutida y dulaglutida, entre otras), algunas de ellas con la particularidad de tener un efecto ma´s prolongado, lo cual permitira´ su administracio´n incluso potencialmente de forma mensual (VRS-859). Desde un punto de vista funcional, y con base en la duracio´n de su efecto, estas mole´culas se han categorizado en 2 grupos: las de corto efecto, con un marcado resultado sobre la motilidad ga´strica y, en consecuencia, un fuerte componente de accio´n posprandial, como exenatida y lixisenatida, y las de largo efecto, con un menor componente de accio´n sobre la motilidad ga´strica y efecto posprandial; estos u´ltimos serı´an compuestos con accio´n basal, como liraglutida, exenatida LAR y dulaglutida. Este tipo de tratamiento puede facilitar la terapia para muchas personas con DM2, por su fa´cil administracio´n, muy bajo o nulo riesgo de hipoglucemia y menor necesidad de ajuste terape´utico y de automonitorizacio´n de glucemia capilar, como ocurre con la insulinoterapia3,4.
Co´mo citar este artı´culo: Puig-Domingo M, Pellitero S. Nuevos agentes terape´uticos para la diabetes tipo 2: una perspectiva para el siglo XXI. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.03.018
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Las mole´culas similares a GLP-1 parecen exhibir funciones citoprotectoras de parecido efecto a las de la mole´cula nativa. De hecho, estudios experimentales con modelos murinos fundamentalmente indican que las ce´lulas ß presentan un mayor grado de proteccio´n frente a mecanismos de apoptosis, tienen una tasa de supervivencia superior, y diversos feno´menos asociados a diferenciacio´n de ce´lula ß y replicacio´n se ven estimulados por dichas mole´culas. En el modelo humano estos feno´menos no son explorables ex vivo, pero existen suficientes datos ya disponibles que parecen indicar que a pesar de un grado muy consistente de durabilidad del control gluce´mico, un porcentaje significativo de pacientes siguen evolucionando a requerimiento de tratamiento insulı´nico adicional9 tras medicacio´n a largo plazo con estos fa´rmacos, lo cual parece indicar que la posibilidad de que efectivamente el curso natural se vea modificado por este tipo de tratamientos solo pueda ocurrir en algunos pacientes, y por el momento desconocemos cua´les son los determinantes de dicho feno´meno3,4. Solo un seguimiento ma´s prolongado y ma´s estudios ˜ ados con dicha finalidad y que incluyan marcadores disen adicionales de prediccio´n podra´n responder finalmente a esta cuestio´n. Un resultado positivo en este sentido podrı´a tener implicaciones ma´s alla´ del tratamiento de la DM2, y adema´s de justificar una introduccio´n de estos compuestos de forma precoz en los sujetos con DM2, podrı´a plantear el cotratamiento con insulina de personas con DM1 desde el inicio, como ya esta´ siendo investigado10. Ligandos de receptores acoplados a proteı´nas G El futuro de los tratamientos basados en la accio´n incretina va ma´s alla´ de la propia utilizacio´n de mole´culas similares a GLP-1 o inhibidores de DPP-4, puesto que en la actualidad se esta´ investigando sobre la posibilidad de estimular directamente la secrecio´n de GLP-1 por las ce´lulas L intestinales. En este sentido, se han abierto lı´neas de investigacio´n centradas en distintos ligandos de receptores hue´rfanos, como GPR 119 y GPR 40; estos son receptores acoplados a proteı´nas G que estimulan la secrecio´n de insulina mediada por la glucosa. GPR 119 se halla expresado en la ce´lulas ß, pero tambie´n en las ce´lulas L intestinales secretoras de GLP-1 y en la ce´lulas K del esto´mago secretoras de gastric inhibitory peptide (GIP, «pe´ptido inhibidor ga´strico»), y responde a a´cidos grasos y fosfolı´pidos, pero su ligando primario esta´ todavı´a por definir. Su ocupacio´n induce secrecio´n de GLP-1, de GIP y de insulina de forma dependiente de la glucosa. Estos compuestos podrı´an actuar de forma sine´rgica con los inhibidores de DPP-4. Algunas mole´culas agonistas de GPR 119 se hallan actualmente en fase de investigacio´n preclı´nica11–13. GPR 40 y sus homo´logos (GPR 41, GPR 43 y GPR 120) responden a a´cidos grasos y sus agonistas inducen una variedad notable de efectos celulares. GPR 40 se halla particularmente en ce´lulas ß y, en menor medida, en cerebro, tejido enteropancrea´tico y en los osteoclastos. El estı´mulo de GPR 40 por a´cidos grasos de cadena media y larga estimula la secrecio´n de insulina, y su sobreexpresio´n evidencia un papel del mismo en la respuesta compensadora de la ce´lula ß en situacio´n de concentracio´n elevada de a´cidos grasos libres circulantes y resistencia a la insulina14. Varios compuestos se hallan tambie´n en vı´as de desarrollo15–18. Otro receptor similar a GPR 119 es TGR 5, un receptor de a´cidos biliares que se halla expresado en ce´lulas enteroendocrinas del tubo digestivo y cuya ocupacio´n incrementa tambie´n la liberacio´n de GLP-115–18. TGR 5 se halla tambie´n expresado en el tejido adiposo marro´n, en mu´sculo, vesı´cula biliar y en macro´fagos19. En estos u´ltimos puede tener efectos supresores de feno´menos inflamatorios mediados por citocinas, y en tejido adiposo marro´n y mu´sculo incrementa la expresio´n de desyodasa tipo 2,
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modulando el gasto energe´tico20. Diferentes agonistas de TGR 5 esta´n en investigacio´n por su papel en la homeostasis energe´tica, en el metabolismo de los lı´pidos y por su efecto estimulador en la secrecio´n de GLP-121. Activadores de glucocinasa Los activadores de glucocinasa (aGK) representan una prometedora clase de fa´rmacos para el tratamiento de la DM2. La glucocinasa (GK) es una enzima clave que actu´a como sensor de glucosa en diversos tejidos y, en particular, en las ce´lulas ß del pa´ncreas; es una enzima limitante y controla la liberacio´n de insulina dependiente de glucosa. En el hı´gado regula la utilizacio´n de glucosa, la sı´ntesis de gluco´geno y la produccio´n hepa´tica de glucosa. La regulacio´n de la GK es compleja y en ella participan mu´ltiples factores, pero su expresio´n se halla controlada fundamentalmente por la glucosa en el pa´ncreas y por la insulina en el hı´gado. Los aGK disminuyen los valores de glucemia por el efecto que tienen de mejorar la capacidad sensora de la ce´lula ß a la glucosa e incrementar la secrecio´n de insulina de forma dependiente de la glucosa. Simulta´neamente, los aGK incrementan la captacio´n hepa´tica de glucosa en situacio´n posprandial y disminuyen la gluconeoge´nesis hepa´tica. Adicionalmente, los aGK parecen tener efectos antiapopto´ticos sobre la ce´lula ß, por lo que este tipo de compuestos pueden actuar sobre 3 de los defectos ma´s importantes presentes en la DM2. ˜ os Estos fa´rmacos se han ido desarrollando en los u´ltimos 15 an y su efecto consiste en incrementar la actividad enzima´tica al acoplarse a la zona aloste´rica de la enzima, presente solo en la forma activa de la mole´cula22,23. Tı´picamente, los aGK ejercen su efecto hipoglucemiante a una actividad de la enzima cercana al 50% de su ma´xima capacidad, y frecuentemente incrementan tambie´n la velocidad catalı´tica ma´xima de la enzima. Ello comporta una mayor afinidad de GK por la glucosa. De alguna forma, los compuestos desarrollados hasta el momento conducen a cambios estructurales de la enzima similares a los de las mutaciones activadoras. A pesar de que los efectos que producen los aGK mimetizan los feno´menos observados por las mutaciones de GK, a diferencia de lo que ocurre en estas, con los aGK no se produce una acumulacio´n patolo´gica de gluco´geno hepa´tico ni una transformacio´n patolo´gica de glucosa a a´cidos grasos y triacilglicerol. Los aGK podrı´an llegar a ser compuestos muy prometedores en te´rminos de eficacia, tanto para conseguir efectos sobre la glucemia preprandial como posprandial en pacientes con DM2 en estudios preclı´nicos y en pacientes con DM224,25. Son potencialmente combinables con la mayor parte de los procedimientos existentes, particularmente con insulinosensibilizadores y tratamientos basados en efecto incretina. Los principales inconvenientes que presentan este grupo de fa´rmacos es el riesgo de hipoglucemia26 y la pe´rdida de eficacia a largo plazo27, por lo que se esta´n evaluando nuevos compuestos para evitar estos inconvenientes23. Ası´, se esta´n actualmente investigando unas nuevas mole´culas (AMG-1694, AMG-3969) que aumentan la actividad de la GK bloqueando su inhibidor endo´geno28. Su actividad hipoglucemiante parece estar restringida al animal diabe´tico y no al normogluce´mico, por lo que estos compuestos abren una nueva vı´a de tratamiento antidiabe´tico, siendo necesario confirmar sus efectos en estudios clı´nicos a largo plazo, tanto en lo referente a la durabilidad del control gluce´mico como a su perfil de seguridad. Inhibidores del cotransportador renal sodio/glucosa Los inhibidores del cotransportador renal sodium/glucose transporter type 2 (SGTL2, «cotransportador sodio/glucosa tipo 2»)
Co´mo citar este artı´culo: Puig-Domingo M, Pellitero S. Nuevos agentes terape´uticos para la diabetes tipo 2: una perspectiva para el siglo XXI. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.03.018
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constituyen otro grupo de compuestos de reciente incorporacio´n al arsenal terape´utico de la DM2 (dapaglifozina, remogliflozina, sergliflozina, empaglifozina y canaglifozina)29–36. SGLT2 es responsable del 90% de la reabsorcio´n renal de glucosa. La inhibicio´n de SGLT2 es especialmente interesante dado que la expresio´n de SGLT2 se halla incrementada en el tu´bulo proximal de sujetos diabe´ticos, y la reabsorcio´n renal de glucosa es tambie´n elevada. Otras ventajas potenciales son el relativo bajo riesgo de hipoglucemia, la disminucio´n de peso, ası´ como la reduccio´n de la presio´n arterial. Se han descrito mutaciones de SGLT2 en pacientes con glucosuria renal37. Estos pacientes no presentan alteraciones de la funcio´n renal ni histolo´gicas relevantes, lo que evidencia que la inhibicio´n farmacolo´gica de SGLT2 se puede realizar con un perfil de seguridad relativamente favorable. La dapagliflozina, que ha sido muy recientemente comercializada en nuestro paı´s, muestra un efecto dependiente de la dosis en la reduccio´n gluce´mica y en el incremento de la glucosuria desde el primer dı´a de tratamiento hasta una dosis ma´xima de 100 mg. La glucemia posprandial tambie´n muestra mejorı´a con este compuesto. Se observan reducciones de HbA1c ˜ a de un pe´rdida media de entre 0,55 y 0,9%, lo que se acompan peso de alrededor del 3%38. La ligera reduccio´n en la presio´n arterial es consistente con el efecto diure´tico que se produce con este tratamiento. Los efectos adversos reportados no parecen estar relacionados con la dosis, y consisten en una mayor tendencia a presentar infecciones genitales y urinarias subclı´nicas30. Entre las distintas mole´culas (dapagliflozina, canagliflozina, sergliflozina, remogliflozina, ipragliflozina y empaglifozina, entre otras) podrı´an existir diferencias en sus perfiles de seguridad y eficacia segu´n su potencia y selectividad de accio´n sobre SGLT2, y en particular sobre SGLT1, pendientes de evaluar a largo plazo39. Ası´ mismo, son necesarios ma´s datos poscomercializacio´n en un mayor nu´mero de pacientes para determinar su perfil de seguridad a largo plazo. Inhibicio´n de la neoglucoge´nesis: inhibidores de la fructosa1,6-bifosfatasa La excesiva produccio´n de glucosa hepa´tica, junto con la captacio´n y el metabolismo disminuidos de esta en mu´sculo, grasa e hı´gado, resulta en hiperglucemia cro´nica en los pacientes con DM2. La mayorı´a de los fa´rmacos actu´an sobre la insulinopenia o la resistencia a la insulina. Los esfuerzos para limitar la produccio´n de glucosa se han centrado en limitar la gluconeoge´nesis. La fructosa1,6-bifosfatasa (FBPasa) es una enzima regulada de forma compleja y mu´ltiple, ubicada en el penu´ltimo paso de la vı´a gluconeoge´nica. La FBPasa es inhibida de forma competitiva por la fructosa-2,6bifosfatasa y es regulada por AMP, que se liga a un locus aloste´rico de la enzima. El primer compuesto MB07803 se halla en fase preclı´nica, siendo en la actualidad sometido a ensayo en pacientes con DM2, tras haberse demostrado su eficacia en modelos animales40. Este compuesto se liga fuertemente al locus de unio´n del AMP a la FBPasa, inhibiendo la enzima. A dosis de 50 a 200 mg en humanos, este compuesto muestra eficacia en la reduccio´n de la glucemia con un efecto que se extiende hasta las siguientes 12 h tras su administracio´n. Sin embargo, a partir de esa dosis de 200 mg y, sobre todo, a dosis de 400 mg produce na´useas con frecuencia41. Inhibidores de la diacilglicerol-aciltransferasa Una interesante diana para «diabesidad» en la que han puesto su ˜ ı´as farmace´uticas es la acetil-CoA intere´s numerosas compan diacilglicerol-aciltransferasa-1 (DGAT-1). Tanto la DGAT-1 como la DGAT-2 catalizan el paso final en la sı´ntesis de triglice´ridos. El efecto de la deficiencia de DGAT-1 en el metabolismo energe´tico y de la glucosa en el modelo de rato´n agouti evidencia que los
inhibidores de DGAT-1 pueden resultar u´tiles en el tratamiento de la diabesidad. Los animales tratados con dichos compuestos presentan pe´rdida ponderal a expensas de grasa corporal e incremento del consumo energe´tico, sin cambio en los valores de glucemia pero con reduccio´n de la insulinemia, indicativo de una mejorı´a de la sensibilidad a la insulina. Los animales deficitarios en DGAT-1 muestran un menor contenido de grasa hepa´tica y una mayor eficiencia en el metabolismo de los triglice´ridos. Actualmente existen estudios clı´nicos con LCQ-908 que corroboran los datos experimentales41–44. Inhibidores de 11-b-hidroxiesteroide deshidrogenasa-1 Los inhibidores de la 11-b-hidroxiesteroide deshidrogenasa-1 ˜ ı´as (11-b-HSD1) esta´n siendo investigados por numerosas compan farmace´uticas como tratamiento de la DM245. En humanos, la 11b-HSD1 es responsable de la transformacio´n de cortisona a cortisol en los tejidos perife´ricos. Los pacientes con sı´ndrome de Cushing presentan un incremento de la adiposidad central, resistencia insulı´nica, dislipidemia e hipertensio´n, y por ello se espera que los inhibidores de la 11-b-HSD1 mejoren la homeostasis de la glucosa y el riesgo cardiovascular. El inhibidor de 11-b-HSD1 ma´s desarrollado, el INCB13739, inhibe completamente la 11-bHSD1 durante las siguientes 24 h de su administracio´n46,47. A dosis de 100 a 200 mg una vez al dı´a se obtienen reducciones de HbA1c de 0,56%, pero dicho compuesto no parece modificar el peso ni los lı´pidos ni la presio´n arterial48. Diversos ensayos clı´nicos se hallan en curso en la actualidad. Agonistas duales del pe´ptido similar al glucago´n tipo 1/ glucago´n Los agonistas duales de GLP-1/glucago´n esta´n concitando un intere´s creciente. La oxintomodulina es un coagonista del receptor de GLP-1 que se genera conjuntamente con GLP-1 durante el procesamiento del preproglucago´n en las ce´lulas L del tubo digestivo distal, en funcio´n de la especificidad tisular de la endoproteasas procesadoras. La oxintomodulina tiene actividad agonista GLP-1 y glucago´n49. Es conocido que el glucago´n tiene actividad lipolı´tica e induce pe´rdida ponderal en humanos. Sin embargo, el glucago´n posee efectos perjudiciales sobre el metabolismo de la glucosa, particularmente en situacio´n prandial. La administracio´n de dosis crecientes de oxintomodulina y compuestos con accio´n dual agonista GLP-1 y glucago´n produce una pe´rdida de peso superior a la que se pueda obtener a las ma´ximas dosis tolerables de ana´logos de GLP-150. Recientemente, se ha formulado un compuesto mediante la pegilacio´n del pe´ptido para conferirle mayor estabilidad y duracio´n de efecto51,52. En modelos murinos se consigue una pe´rdida ponderal del 26% y de masa adiposa del 42%, asociadas a una disminucio´n muy importante de la ingesta53. En humanos queda au´n por identificar un coagonista suficientemente activo en ambos receptores y que sea efectivo en relacio´n con la pe´rdida ponderal y la mejorı´a del control gluce´mico. Alternativamente, se esta´n investigando tambie´n secretagogos de GLP-1 que promuevan, asimismo, la secrecio´n de oxintomodulina. Es esperable que la utilizacio´n de inhibidores de DPP-4 afecte positivamente la duracio´n del efecto de la oxintomodulina. Finalmente, los antagonistas de glucago´n siguen desarrolla´ndose, en parte para conseguir reducir la cantidad necesaria de insulina para suprimir la produccio´n hepa´tica de glucosa54. Insulinas de efecto muy prolongado ˜ ı´as esta´n disen ˜ ando y desarrollando en fase Diversas compan clı´nica compuestos de larga accio´n con perfil ultraplano y duracio´n
Co´mo citar este artı´culo: Puig-Domingo M, Pellitero S. Nuevos agentes terape´uticos para la diabetes tipo 2: una perspectiva para el siglo XXI. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.03.018
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potencial de varios dı´as, con la finalidad de posibilitar su administracio´n 2 o 3 veces durante la semana55. Dada la ˜ os sobre la posible asociacio´n controversia originada hace unos an de ca´ncer con ana´logos de insulina de largo efecto en relacio´n con la interaccio´n con el receptor de IGF-1 en particular, el desarrollo de estas nuevas mole´culas debe cumplir criterios muy estrictos en relacio´n con el perfil de mitogenicidad y genotoxicidad, que debe ser por lo menos igual que el de la insulina humana. Por otra parte, la seguridad metabo´lica debe ser al menos del mismo grado o superior al de las insulinas humanas por lo que hace referencia a la frecuencia de hipoglucemias. Hasta el momento existen 2 compuestos de estas caracterı´sticas: uno de ellos, todavı´a en desarrollo, es la insulina lispro basal56, cuyo largo efecto se basa en la pegilacio´n de la insulina en el residuo lisina 28 de la cadena B de la mole´cula; el otro, en fase de desarrollo clı´nico muy avanzado, es la insulina degludec, una insulina basal de accio´n ultralarga, con una administracio´n que incluso podrı´a realizarse con una periodicidad superior a las 24 h57. Un metaana´lisis reciente que compara degludec con insulina glargina en DM2 muestra una reduccio´n de HbA1c similar a 52 semanas, con un menor nu´mero de hipoglucemias, sobre todo nocturnas58. En la actualidad se esta´n generando ma´s datos sobre su eficacia y perfil de seguridad a largo plazo. Nuevos estudios esta´n explorando el uso de insulina de accio´n muy prolongada, degludec, en asociacio´n con ana´logos de GLP-1, y en particular con liraglutida59 por su efecto combinado basal y prandrial, respectivamente, demostrando unas muy notables eficacia y seguridad. Conclusiones La creciente prevalencia de obesidad y de DM2 comporta una sobrecarga de pacientes con un elevado riesgo cardiovascular a muy corto plazo, por lo que la investigacio´n de nuevos tratamientos de DM2 tiene un elevado intere´s. El tratamiento de la DM2 se ha centrado, en las u´ltimas de´cadas, en compensar la insulinopenia y la resistencia a la insulina que caracterizan esta heteroge´nea enfermedad. Sin embargo, en los u´ltimos ˜ os se han abierto nuevas lı´neas de investigacio´n en el 10 an tratamiento de la DM2, cuyos estudios en fase preclı´nica parecen prometedores. Ası´, existen estudios de investigacio´n sobre nuevos fa´rmacos dirigidos a mejorar la insulinopenia con menos efectos secundarios que los actuales insulinotropos (activadores de glucocinasa, ligandos de receptores acoplados a proteı´nas G, insulinas de accio´n muy prolongada), disminuir la hiperglucemia (inhibidores de la gluconeoge´nesis), e incluso otros nuevos fa´rmacos que actuarı´an por vı´as diferentes a las habituales, como los tratamientos incretı´nicos (ana´logos del GLP-1), inhibidores de la reabsorcio´n de glucosa urinaria (inhibidores del cotransportador Na/glucosa) o inhibidores de otras vı´as metabo´licas con repercusio´n en la DM2 y en el metabolismo energe´tico (inhibidores de la diacilglicerol-aciltransferasa, inhibidores de la11-b-HSD1). La posibilidad de usar estos fa´rmacos de forma combinada con los disponibles hasta ahora (sensibilizadores a la insulina o insulinotropos) permitira´ potenciar el efecto antidiabe´tico y favorecer la reduccio´n ponderal con menos efectos secundarios. Los datos ofrecidos por los seguimientos poscomercializacio´n nos ayudara´n a conocer mejor su perfil de seguridad a largo plazo y sus potenciales efectos sobre las lesiones de los o´rganos diana, muy en particular a nivel cardiovascular. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningu´n conflicto de intereses.
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Co´mo citar este artı´culo: Puig-Domingo M, Pellitero S. Nuevos agentes terape´uticos para la diabetes tipo 2: una perspectiva para el siglo XXI. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.03.018
G Model
MEDCLI-2953; No. of Pages 6 6
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