Verdauungs- und Stoffwechselerkrankungen
Neue Therapiestrategien bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen Torsten Kucharzik, Christian Maaser
Was ist neu? ▶▶ Akzeleriertes Step-up-Modell: Dieses aktuelle Therapiemodell bei Morbus
Crohn und Colitis ulcerosa umfasst eine rasche Eskalation der Therapie in Abhängigkeit vom individuellen Krankheitsverlauf. ▶▶ Bedeutung der Mukosaheilung: Die vollständige Abheilung der Schleimhaut unter Therapie ist klinisch günstiger. Sie kann derzeit noch kein primäres Therapieziel sein, sollte jedoch in Therapieentscheidungen einbezogen werden. ▶▶ Beeinflussung des Mikrobioms: Versuche, die aktive Entzündung durch probiotische Beeinflussung der Mikroflora zu beeinflussen, führten bisher weder beim Morbus Crohn noch bei der Colitis ulcerosa zum Erfolg. ▶▶ Neue und zukünftige Substanzen: Neue Substanzen wie Golimumab erweitern das Therapiespektrum bei Colitis ulcerosa. Biotechnologische Nachahmerwirkstoffe der Anti-TNF-Therapie, sog. Biosimilars, sind auf dem Weg. Mit Vedolizumab steht ferner ein neues Anti-Adhäsionsmolekül mit einem darmselektiven Wirkmechanismus zur Verfügung.
Aktueller Stand Die chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) sind in verschiedener Hinsicht eine therapeutische Herausforderung: Sie treten in sehr heterogener Form auf, und zunehmend komplexe und komplizierte Verlaufsformen erfordern eine besondere Expertise. Standardtherapien, die wie bei der Colitis ulcerosa in der topischen oder systemischen Gabe von Mesalazin oder Steroidderivaten bzw. beim M. Crohn in der Applikation von Budesonid oder Prednisolon bestehen, sind nur bei etwa 50 % der Patienten längerfristig wirksam. Die andere Hälfte der Patienten weist einen chronisch intermittierenden oder einen chronisch persistierenden Verlauf der Erkrankung auf, der einer immunsuppressiven Therapie oder einer Therapie mit Biologicals bedarf. Standard ist schon seit längerem der Einsatz von Azathioprin und Methotrexat beim M. Crohn sowie Anti-TNF in unterschiedlichen Stadien und bei unterschiedlichen Verlaufsformen der Erkrankung. Auch bei der Colitis ulcerosa gehören neben Azathio prin Anti-TNF-Präparate wie Infliximab und Adalimumab zum Standardrepertoire des therapeutischen Arsenals. Calcineurin-Inhibitoren wie Cyclosporin und Tacrolimus sind schweren Verlaufsformen einer Colitis ulcerosa vorbehalten. In den letzten Jahren wurde die Therapie der CED durch neue Therapiestrategien wie auch die Einführung neuer Substanzen erweitert und verbessert.
diskutiert: Step-up und Top-down. Sie basieren auf einer Studie, die eine frühe aggressive Therapie mit einem Anti-TNF-Präparat zu Beginn der M.-Crohn-Erkrankung mit einer stufenweisen eskalierenden Therapie verglich [1]. Da die Remissionsraten in der Top-down-Gruppe nach 6 bzw. 12 Monaten signifikant höher waren als in der Stepup-Gruppe, wurde seither von vielen CED-Spezialisten eine frühe aggressive Therapie propagiert. Die Studie hat allerdings methodische Schwächen (z. B. fehlende Verblindung). Es zeigte sich schnell, dass diese frühe aggressive Therapie nicht auf alle Patienten angewendet werden kann. In etwa der Hälfte der Fälle ist der Verlauf primär mild; diese Patienten brauchen keine dauerhafte immunsuppressive Therapie. Letztlich durchgesetzt hat sich ein akzeleriertes Step-up-Modell: Der Verlauf wird individuell unter einer eskalierenden Therapie kurzfristig evaluiert und bei fehlendem Ansprechen auf die nächste Therapiestufe gewechselt. Dies erfordert neben der entsprechenden Expertise des Behandlers eine enge Patienten-ArztBindung, die eine kurzfristige Eskalation erlaubt. Um Risikopatienten für einen langfristig komplizierten Verlauf des M. Crohn zu erkennen, wurden große Anstrengungen unternommen – sie müssen früher intensiv behandelt werden. Wenngleich keine allgemeinen Prädiktoren definiert werden konnten, zeigt sich zunehmend, dass insbesondere ein fistulierender Verlauf sowie ein ausgedehnter Dünndarmbefall Risiken sind und zu einer frühen intensivierten Therapie veranlassen sollten [2]. Derzeit ist nicht genau definiert, wann man eine frühe intensivierte Therapie einsetzen sollte und wie diese im Einzelfall aussieht. Vermutlich müssen die entscheidenden Weichen der Therapie innerhalb des ersten Erkrankungsjahres gestellt werden. In diesem Zeitraum muss bei nicht ausreichendem Ansprechen eine rasche Eskalation der Therapie erfolgen. Klinische Relevanz Das akzelerierte Step-up-Modell ermöglicht eine personalisierte Therapieführung. So lassen sich Risikokonstellationen für einen komplizierten Verlauf der Erkrankung frühzeitig erkennen.
Akzeleriertes Step-up-Modell
Bedeutung der Mukosaheilung
In den letzten Jahren wurden zwei grundsätzlich unterschiedliche Ansätze in der CED-Therapie
In den letzten Jahren wurde viel über die Bedeutung der Mukosaheilung bei M. Crohn und Colitis
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ulcerosa diskutiert. Eine Reihe von Studien, in denen überwiegend retrospektiv die Wertigkeit der Mukosaheilung evaluiert wurde, zeigten bei einer raschen Mukosaheilung für M. Crohn und für Colitis ulcerosa einen günstigeren Verlauf [3, 4]. Unzweifelhaft scheint zu sein, dass bei beiden Erkrankungen die vollständige Abheilung der Schleimhaut klinisch günstiger ist. Fraglich ist jedoch, ob es sich bei den untersuchten Patienten eher um eine Patientenpopulation mit primär günstigerer Verlaufsform handelt, oder ob die Abheilung der Mukosa in jedem Fall Folge der jeweiligen Therapie ist. Bei Fehlen entsprechender prospektiver Studien kann daher die Mukosaheilung derzeit noch nicht als primäres Therapieziel definiert werden, sollte jedoch in Therapieentscheidungen mit einbezogen werden. Insbesondere konnte gezeigt werden, dass bei Patienten, bei denen aufgrund einer klinischen Remission eine therapeutische Deeskalation angestrebt wird, die Abheilung der Mukosa und damit die endoskopische Evaluation zum Zeitpunkt dieser Therapieentscheidung eine besondere Rolle spielt [5]. Diese Frage spielt insbesondere bei der Reduktion von Kombinationstherapien von Immunsuppressiva mit anti-TNF eine Rolle, die zwar eine bessere klinische Wirksamkeit als die Anwendung der jeweiligen Monotherapien gezeigt haben [3], jedoch auch mit einer erhöhten Nebenwirkungsrate assoziiert sein können (z. B. schwere opportunistische Infektionen [6], hepatosplenische T-Zell-Lymphome bei jungen Männern) [7]. Eine Kombinationstherapie kann im Einzelfall durchaus sinnvoll und gerechtfertigt sein – jedoch nur über einen gewissen Zeitraum. Vor therapeutischer Deeskalation sollte zur Beurteilung der Mukosaheilung eine endoskopische Reevaluation erfolgen [8]. Die in dem Zusammenhang der Mukosaheilung eingeführten Begriffe wie „deep remission“ oder „treat to target“ haben aufgrund des bisher noch fehlenden prospektiven Nachweises des Nutzens einer Mukosaheilung auch bei klinisch beschwerdefreien Patienten derzeit noch keinen Einzug in die Leitlinien erhalten. Klinische Relevanz Mukosaheilung kann derzeit noch nicht als allgemeingültiges Therapieziel formuliert werden, spielt jedoch insbesondere in Situationen, in denen eine therapeutische Deeskalation ansteht, eine zunehmende Rolle.
Beeinflussung des Mikrobioms Die extrem komplexe Interaktion der individuell hoch variablen intestinalen Mikroflora mit dem intestinalen Immunsystem ist bislang nur in geringen Teilen verstanden. Aus experimentellen Studien wissen wir, dass fehlgesteuerte intestinale Immunantworten auch das Auftreten von CED
begünstigen. Der Versuch, über eine Beeinflussung des Mikrobioms die chronische intestinale Entzündung positiv zu beeinflussen ist naheliegend, hat aber bisher unterschiedliche Erfolge gezeigt. So konnte der Einsatz von Probiotika bisher lediglich in der Remissionserhaltung der Colitis ulcerosa durch Anwendung von E. coli Nissle wirklich überzeugen. Versuche, die aktive Entzündung durch Probiotika zu beeinflussen, führten mit den bisher verwendeten Substanzen weder beim M. Crohn noch bei der Colitis ulcerosa zum Erfolg. Lediglich bei der akuten und chronischen Pouchitis bestehen gewisse Erfolge mit dem Probiotika-Gemisch VSL#3 [9]. Zur fäkalen Mikrobiota-Transplantation, die vor allem bei refraktärer Clostridium-difficile-Colitis bahnbrechende Erfolge erzielt hat [10], liegen zurzeit keine positiven Daten vor, die eine therapeutische Anwendung bei CED rechtfertigen würden. Zwei kontrollierte Studien zur fäkalen Mikrobiota-Transplantation bei Colitis ulcerosa, die bisher nur in Abstractform publiziert wurden, zeigten keinen klinischen Erfolg in dieser Patientengruppe. Klinische Relevanz Die Beeinflussung des Mikrobioms z. B. durch Mikrobiotatransfer ist zum gegenwärtigen Zeitpunkt noch eine experimentelle Therapie, die bei CED keinesfalls außerhalb von Studien durchgeführt werden sollte.
Neue und zukünftige Substanzen Anti-TNF-Strategien | Sie sind seit vielen Jahren ein sehr erfolgreicher therapeutischer Ansatz bei M. Crohn und Colitis ulcerosa. Zum zugelassenen Standardrepertoire zur Behandlung des M. Crohn und der Colitis ulcerosa zählen Infliximab und Adalimumab (▶ Tab. 1) [11]. Darüber hinaus steht seit kurzem auch der subkutane Anti-TNF-Antikörper Golimumab zur Therapie der Colitis ulcerosa zur Verfügung, dessen klinische Wirksamkeit in der PURSUIT-Studie nachgewiesen werden konnte [12, 13]. Bei zunehmendem sekundären Therapieversagen etablierter Anti-TNF-Strategien mit einem Verlust an Wirksamkeit innerhalb eines Jahres zwischen 20–40 % [14] ist es als sehr positiv zu werten, dass sich das Spektrum der gegen TNF gerichteten Substanzen erweitert hat. Aufgrund des Verlusts von anti-TNF-Substanzen über die entzündete Darmschleimhaut sowie aufgrund der Bildung von anti-idiotypischen Autoantikörpern kommt es zunehmend zum sekundären und zum Teil auch zum primären Therapieversagen. Daher werden Strategien entwickelt, die Therapie mit anti-TNF über Bestimmung der Talspiegel und der korrespondierenden anti-idiotypischen Antikörper zu steuern. Zahlreiche Studien belegen, dass ein Verlust an Wirksamkeit in hohem Maße mit dem Auftreten Kucharzik T, Maaser C. Neue Therapiestrategien … Dtsch Med Wochenschr 2015; 140: 194–197
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Verdauungs- und Stoffwechselerkrankungen
Verdauungs- und Stoffwechselerkrankungen von Antikörpern gegen anti-TNF assoziiert ist [15]. Die klinische Anwendung von Autoantikörpern und Talspiegeln in der Anti-TNF-Therapie steht in Deutschland noch in den Anfängen, ist jedoch grundsätzlich eine rationale Diagnostik, die in immer mehr CED-Zentren praktiziert wird. ▶ Abb. 1 zeigt das mögliche Vorgehen bei der Anwendung von Talspiegeln und Autoantikörpern in der CED-Therapie. Biosimilars | Eine zusätzliche Erweiterung des Spektrums von Anti-TNF-Substanzen sind die „Biosimilars“. Dabei handelt es sich um monoklonale Antikörper, die mit den Ursprungssubstanzen nicht identisch sind, sich in ihrer Wirksamkeit jedoch nicht unterscheiden sollen. Da die klinische Wirksamkeit nicht in jedem Indikations bereich getestet werden muss, sondern hier auch Analogien zu anderen Indikationsbereichen möglich sind, ist in diesem Jahr mit Zulassungen bei CED auch in Deutschland zu rechnen. Anti-Adhäsionsmoleküle | Dieser vielversprechender Therapieansatz ist nicht grundsätzlich neu: Mit Natalizumab liegt bereits ein monoklonaler Antikörper gegen Integrin alpha4 vor, der die Einwanderung von Lymphozyten in die Darmwand inhibiert. Da die Substanz auch die Einwanderung von Leukozyten in das ZNS vermindert, wird sie ebenfalls für extraintestinale Indikationen z. B. bei der Multiplen Sklerose eingesetzt. Der nicht darmselektive Mechanismus der Blockierungen des Integrins alpha4 kann jedoch als mögliche Nebenwirkung eine progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) auslösen, die für den Patienten fatale Folgen haben kann [17]. Die Therapie mit Natalizumab hat sich daher aufgrund fehlender Zulassungen in Europa bisher nicht durchgesetzt. Mit Vedolizumab steht nun ein monoklonaler Antikörper zur Verfügung, der gegen Integrin α4β7 gerichtet ist und damit selektiv die Einwan-
Tab. 1 Biologika in der Therapie chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen.
derung von Lymphozyten in die Darmwand blockiert. Die Zulassungsstudie beim M. Crohn zeigte 6 Wochen nach Therapiebeginn signfikante Remissionsraten (Vedolizumab 14,5 %, Placebo 6,8 %) [18]. In der Erhaltungstherapie zeigten die Responder der Induktionsstudie über eine Beobachtungszeit von 52 Wochen signfikante Remissionsraten (39 vs. 21,6 %). In der Gemini-1-Studie wurde die Wirksamkeit von Vedolizumab bei Colitis ulcerosa untersucht. Hierbei sprachen nach 6 Wochen 47 % der Patienten unter Vedolizumab im Vergleich zu 25 % in der Placebo-Gruppe auf die Therapie an. Bei etwa 45 % der Responder bestand auch 52 Wochen nach Therapiebeginn noch eine Remission [19]. Vedolizumab ist für die Indikationen M. Crohn und Colitis ulcerosa in der Induktions- und Erhaltungstherapie seit kurzem zugelassen und wird das Spektrum der Behandlungsmöglichkeiten sicherlich bereichern. Unklar ist derzeit noch, an welcher Stelle der Stufentherapie die neue Substanz zum Einsatz kommt. Ob Vedolizumab zukünftig eine Reservetherapie bei Versagen von Anti-TNF-Substanzen darstellt oder bei möglicherweise günstigerem Nebenwirkungsprofil als Anti-TNF-Substanzen schon frühzeitiger eingesetzt wird, müssen weitere klinische Studien und vor allem die Anwendung in der klinischen Praxis zeigen. Aufgrund der in den ersten Studien vor allem bei M. Crohn etwas verzögert auftretenden Remissionsinduktion besteht für Vedolizumab möglicherweise eher eine Indikation bei etwas weniger aktiven Erkrankungsformen der Colitis ulcerosa bzw. des M. Crohn bzw. in der Remissionserhaltung. Zukünftige Substanzen | Zahlreiche Studienaktivitäten innerhalb der letzten Jahre haben einige interessante Substanzen hervorgebracht, die sich in fortgeschrittenen Studienphasen oder bereits im Zulassungsverfahren befinden. Eine Modifikation einer bereits bekannten Substanz ist Budesonid MMX. Es kombiniert die bereits bekannte und effektive Substanz Budesonid mit ei-
zugelassen für …
Applikation
Induktion
Erhaltung
Potenzielle Nebenwirkungen (Auswahl)
Infliximab (Remicade®)
MC und CU
i. v.
5 mg / kg KG, Wo. 0, 2, 6
5 mg / kg KG, alle 8 Wochen
Adalimumab (Humira®)
MC und CU
s. c.
80 / 40 mg, (160 / 80 mg) Wo. 0, 2
40 mg alle 2 Wochen
Opportunistische Infektionen, hepatosplenische T-ZellLymphome, Melanome
Golimumab (Simponi®)
CU
s. c.
200 / 100 mg Wo. 0, 2
50 / 100 mg ( 80 kg), alle 4 Wochen
Certolizumab (Cimzia®)
MC (nur USA und Schweiz)
i. v.
400 mg Wo. 0, 2, 4
400 mg alle 4 Wochen
Natalizumab (Tysabri®)
MC (als Reserve, nur in den USA)
i. v.
300 mg alle 4 Wochen
300 mg alle 4 Wochen
progressive multifokale Leukenzephalopathie
Vedolizumab (Entyvio®)
CU und MC
i. v.
300 mg, Wo. 0, 2, 6
300 mg, alle 8 Wochen
Bisher keine relevanten NW beschrieben
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Verdauungs- und Stoffwechselerkrankungen
Neue Therapiestrategien fokussieren sich auf die Hemmung von sogenannten JAK-Kinasen, welche in der intestinalen Entzündungskaskade eine wesentliche Rolle spielen. Tofacitinib konnte insbesondere bei der Colitis ulcerosa in Phase-IIStudien einen hoch signifikanten Erfolg aufzeigen [22]. Derzeit wird die Substanz in Phase-IIIStudien für die Indikation Colitis ulcerosa getestet. In den USA ist Tofacitinib bereits für die rheumatoide Arthritis zugelassen. Eine endgültige Bewertung dieser Substanzen bei Colitis ulcerosa kann jedoch erst nach Abschluss der Phase-IIIStudien vorgenommen werden. Klinische Relevanz Die Bestimmung von Anti-TNF-Talspiegeln und -Autoantikörpern ermöglicht einen rationaleren Umgang mit Anti-TNF-Antikörpern. Anti-Adhäsionsstrategien durch Anwendung des darmselektiven monoklonalen Antikörpers Vedolizumab stellen eine Erweiterung der Therapiemöglichkeiten in der Remissionsinduktion und -erhaltung dar. Literatur 1 D’Haens G, Baert F, van Assche G et al. Early combined immunosuppression or conventional management in patients with newly diagnosed Crohn’s disease: an open randomised trial. Lancet 2008; 371: 660–667. 2 Beaugerie L, Seksik P, Nion-Larmurier I et al. Predictors of Crohn’s disease. Gastroenterology 2006; 130: 650–656. 3 Baert F, Moortgat L, Van Assche G et al. Mucosal healing predicts sustained clinical remission in patients with early-stage Crohn’s disease. Gastroenterology 2010; 138: 463–468 4 Colombel JF, Rutgeerts P, Reinisch W et al. Early mucosal healing with infliximab is associated with improved long-term clinical outcomes in ulcerative colitis. Gastroenterology 2011; 141: 1194–1201 5 Louis E, Mary JY, Vernier-Massouille G et al. Maintenance of remission among patients with Crohn’s disease on antimetabolite therapy after infliximab therapy is stopped. Gastroenterology 2012; 142: 63–70 6 Toruner M, Loftus EV, Jr., Harmsen WS et al. Risk factors for opportunistic infections in patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2008; 134: 929–936 7 Kotlyar DS, Osterman MT, Diamond RH et al. A systematic review of factors that contribute to hepatosplenic T-cell lymphoma in patients with inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2011;9: 36–41 8 Preiss J, Bokemeyer B, Buhr HJ et al. Aktualisierte S3-Leitlinie „Diagnostik und Therapie des M. Crohn“. Z Gastroenterol 2014; 52: 1431–1484
ADA niedrig Anti-TNF-Spiegel niedrig
Anti-TNF-Spiegel hoch
ADA hoch
Problem der Bioverfügbarkeit / Pharmakokinetik
ADA reduzieren Bioverfügbarkeit
Intensivierung der anti-TNF-Therapie
Wechsel des anti-TNF-Präparates
Pharmakodynamisches Problem
Nicht-neutralisierende ADA
Wechsel der Therapie
ADA-Test wiederholen
Abb. 1 Spiegelbestimmung von anti-TNF und ADA bei primärem und sekundärem Therapieversagen und mögliche Therapiealgorithmen [16]. ADA: anti drug antibodies
9 Heilpern D, Szilagyi A. Manipulation of intestinal microbial flora for therapeutic benefit in inflammatory bowel diseases: review of clinical trials of probiotics, pre-biotics and synbiotics. Rev Recent Clin Trials 2008; 3: 167–184 10 van Nood E, Dijkgraaf MG, Keller JJ. Duodenal infusion of feces for recurrent Clostridium difficile. N Engl J Med 2013; 368: 2145. 11 Sandborn WJ, van Assche G, Reinisch W et al. Adalimumab induces and maintains clinical remission in patients with moderate-to-severe ulcerative colitis. Gastroenterology 2012;142: 257–265 e1–3 12 Sandborn WJ, Feagan BG, Marano C et al. Subcutaneous golimumab induces clinical response and remission in patients with moderate-to-severe ulcerative colitis. Gastroenterology 2014; 146: 85–95 13 Sandborn WJ, Feagan BG, Marano C et al. Subcutaneous golimumab maintains clinical response in patients with moderate-to-severe ulcerative colitis. Gastroenterology 2014; 146: 96–109 14 Ben-Horin S, Chowers Y. Review article: loss of response to anti-TNF treatments in Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 2011; 33: 987–995 15 Yanai H, Lichtenstein L, Assa A et al. Levels of drug and antidrug antibodies are associated with outcome of interventions after loss of response to infliximab or adalimumab. Clin Gastroenterol Hepatol 2014; pii: S1542-3565(14)01074-X 16 Bendtzen K, Ainsworth M, Steenholdt C et al. Individual medicine in inflammatory bowel disease: monitoring bioavailability, pharmacokinetics and immunogenicity of anti-tumour necrosis factor-alpha antibodies. Scand J Gastroenterol 2009; 44: 774–781 17 Van Assche G, Van Ranst M, Sciot R et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy after natalizumab therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med 2005; 353: 362–368. 18 Sandborn WJ, Feagan BG, Rutgeerts P et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med 2013; 369: 711–721. 19 Feagan BG, Rutgeerts P, Sands BE et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2013; 369: 699–710. 20 Travis SP, Danese S, Kupcinskas L et al. Once-daily budesonide MMX in active, mild-to-moderate ulcerative colitis: results from the randomised CORE II study. Gut 2014; 63: 433–441. 21 Sandborn WJ, Gasink C, Gao LL et al. Ustekinumab induction and maintenance therapy in refractory Crohn’s disease. N Engl J Med 2012; 367: 1519–1528. 22 Sandborn WJ, Ghosh S, Panes J et al. Tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor, in active ulcerative colitis. N Engl J Med 2012; 367: 616–624
Prof. Dr. med. Torsten Kucharzik ist Chefarzt der Klinik für Allgemeine Innere Medizin und Gastroenterologie [email protected]
Prof. Dr. med. Christian Maaser ist Leiter des Ambulanz zentrums Gastroenterologie, Klinikum Lüneburg [email protected]
Interessenkonflikt T.K. erklärt, dass er Honorare der Firmen AbbVie, MSD, Mundipharm, Takeda und Falk erhält. C.M. erklärt, dass er Honorare der Firmen AbbVie, MSD und Falk erhält. DOI 10.1055/s-0041-100086 Dtsch Med Wochenschr 2015; 140: 194–197 © Georg Thieme Verlag KG · Stuttgart · New York · ISSN 0012-0472
Kucharzik T, Maaser C. Neue Therapiestrategien … Dtsch Med Wochenschr 2015; 140: 194–197
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nem verzögerten Freisetzungsmechanismus. Klinische Studien konnten die Effektivität von Budesonid MMX bei Colitis ulcerosa aufgrund des protrahierten und damit auch im distalen Kolon ermöglichten Freisetzungsmechanismus demonstrieren [20]. Eine Zulassung dieser Substanz ist daher möglicherweise kurzfristig zu erwarten. Der monoklonale Antikörper Ustekinumab richtet sich gegen die für die intestinale Entzündung wichtigen Zytokine Interleukin-12 und Interleukin-23. Ustekinumab wird bereits erfolgreich bei der Psoriasis eingesetzt und wird derzeit im Rahmen von Studien auch für den Indikationsbereich M. Crohn geprüft [21].
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Neue Therapiestrategien bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen Torsten Kucharzik, Christian Maaser
Was ist neu? ▶▶ Akzeleriertes Step-up-Modell: Dieses aktuelle Therapiemodell bei Morbus
Crohn und Colitis ulcerosa umfasst eine rasche Eskalation der Therapie in Abhängigkeit vom individuellen Krankheitsverlauf. ▶▶ Bedeutung der Mukosaheilung: Die vollständige Abheilung der Schleimhaut unter Therapie ist klinisch günstiger. Sie kann derzeit noch kein primäres Therapieziel sein, sollte jedoch in Therapieentscheidungen einbezogen werden. ▶▶ Beeinflussung des Mikrobioms: Versuche, die aktive Entzündung durch probiotische Beeinflussung der Mikroflora zu beeinflussen, führten bisher weder beim Morbus Crohn noch bei der Colitis ulcerosa zum Erfolg. ▶▶ Neue und zukünftige Substanzen: Neue Substanzen wie Golimumab erweitern das Therapiespektrum bei Colitis ulcerosa. Biotechnologische Nachahmerwirkstoffe der Anti-TNF-Therapie, sog. Biosimilars, sind auf dem Weg. Mit Vedolizumab steht ferner ein neues Anti-Adhäsionsmolekül mit einem darmselektiven Wirkmechanismus zur Verfügung.
Aktueller Stand Die chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) sind in verschiedener Hinsicht eine therapeutische Herausforderung: Sie treten in sehr heterogener Form auf, und zunehmend komplexe und komplizierte Verlaufsformen erfordern eine besondere Expertise. Standardtherapien, die wie bei der Colitis ulcerosa in der topischen oder systemischen Gabe von Mesalazin oder Steroidderivaten bzw. beim M. Crohn in der Applikation von Budesonid oder Prednisolon bestehen, sind nur bei etwa 50 % der Patienten längerfristig wirksam. Die andere Hälfte der Patienten weist einen chronisch intermittierenden oder einen chronisch persistierenden Verlauf der Erkrankung auf, der einer immunsuppressiven Therapie oder einer Therapie mit Biologicals bedarf. Standard ist schon seit längerem der Einsatz von Azathioprin und Methotrexat beim M. Crohn sowie Anti-TNF in unterschiedlichen Stadien und bei unterschiedlichen Verlaufsformen der Erkrankung. Auch bei der Colitis ulcerosa gehören neben Azathio prin Anti-TNF-Präparate wie Infliximab und Adalimumab zum Standardrepertoire des therapeutischen Arsenals. Calcineurin-Inhibitoren wie Cyclosporin und Tacrolimus sind schweren Verlaufsformen einer Colitis ulcerosa vorbehalten. In den letzten Jahren wurde die Therapie der CED durch neue Therapiestrategien wie auch die Einführung neuer Substanzen erweitert und verbessert.
diskutiert: Step-up und Top-down. Sie basieren auf einer Studie, die eine frühe aggressive Therapie mit einem Anti-TNF-Präparat zu Beginn der M.-Crohn-Erkrankung mit einer stufenweisen eskalierenden Therapie verglich [1]. Da die Remissionsraten in der Top-down-Gruppe nach 6 bzw. 12 Monaten signifikant höher waren als in der Stepup-Gruppe, wurde seither von vielen CED-Spezialisten eine frühe aggressive Therapie propagiert. Die Studie hat allerdings methodische Schwächen (z. B. fehlende Verblindung). Es zeigte sich schnell, dass diese frühe aggressive Therapie nicht auf alle Patienten angewendet werden kann. In etwa der Hälfte der Fälle ist der Verlauf primär mild; diese Patienten brauchen keine dauerhafte immunsuppressive Therapie. Letztlich durchgesetzt hat sich ein akzeleriertes Step-up-Modell: Der Verlauf wird individuell unter einer eskalierenden Therapie kurzfristig evaluiert und bei fehlendem Ansprechen auf die nächste Therapiestufe gewechselt. Dies erfordert neben der entsprechenden Expertise des Behandlers eine enge Patienten-ArztBindung, die eine kurzfristige Eskalation erlaubt. Um Risikopatienten für einen langfristig komplizierten Verlauf des M. Crohn zu erkennen, wurden große Anstrengungen unternommen – sie müssen früher intensiv behandelt werden. Wenngleich keine allgemeinen Prädiktoren definiert werden konnten, zeigt sich zunehmend, dass insbesondere ein fistulierender Verlauf sowie ein ausgedehnter Dünndarmbefall Risiken sind und zu einer frühen intensivierten Therapie veranlassen sollten [2]. Derzeit ist nicht genau definiert, wann man eine frühe intensivierte Therapie einsetzen sollte und wie diese im Einzelfall aussieht. Vermutlich müssen die entscheidenden Weichen der Therapie innerhalb des ersten Erkrankungsjahres gestellt werden. In diesem Zeitraum muss bei nicht ausreichendem Ansprechen eine rasche Eskalation der Therapie erfolgen. Klinische Relevanz Das akzelerierte Step-up-Modell ermöglicht eine personalisierte Therapieführung. So lassen sich Risikokonstellationen für einen komplizierten Verlauf der Erkrankung frühzeitig erkennen.
Akzeleriertes Step-up-Modell
Bedeutung der Mukosaheilung
In den letzten Jahren wurden zwei grundsätzlich unterschiedliche Ansätze in der CED-Therapie
In den letzten Jahren wurde viel über die Bedeutung der Mukosaheilung bei M. Crohn und Colitis
Kucharzik T, Maaser C. Neue Therapiestrategien … Dtsch Med Wochenschr 2015; 140: 194–197
Heruntergeladen von: University of Illinois. Urheberrechtlich geschützt.
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ulcerosa diskutiert. Eine Reihe von Studien, in denen überwiegend retrospektiv die Wertigkeit der Mukosaheilung evaluiert wurde, zeigten bei einer raschen Mukosaheilung für M. Crohn und für Colitis ulcerosa einen günstigeren Verlauf [3, 4]. Unzweifelhaft scheint zu sein, dass bei beiden Erkrankungen die vollständige Abheilung der Schleimhaut klinisch günstiger ist. Fraglich ist jedoch, ob es sich bei den untersuchten Patienten eher um eine Patientenpopulation mit primär günstigerer Verlaufsform handelt, oder ob die Abheilung der Mukosa in jedem Fall Folge der jeweiligen Therapie ist. Bei Fehlen entsprechender prospektiver Studien kann daher die Mukosaheilung derzeit noch nicht als primäres Therapieziel definiert werden, sollte jedoch in Therapieentscheidungen mit einbezogen werden. Insbesondere konnte gezeigt werden, dass bei Patienten, bei denen aufgrund einer klinischen Remission eine therapeutische Deeskalation angestrebt wird, die Abheilung der Mukosa und damit die endoskopische Evaluation zum Zeitpunkt dieser Therapieentscheidung eine besondere Rolle spielt [5]. Diese Frage spielt insbesondere bei der Reduktion von Kombinationstherapien von Immunsuppressiva mit anti-TNF eine Rolle, die zwar eine bessere klinische Wirksamkeit als die Anwendung der jeweiligen Monotherapien gezeigt haben [3], jedoch auch mit einer erhöhten Nebenwirkungsrate assoziiert sein können (z. B. schwere opportunistische Infektionen [6], hepatosplenische T-Zell-Lymphome bei jungen Männern) [7]. Eine Kombinationstherapie kann im Einzelfall durchaus sinnvoll und gerechtfertigt sein – jedoch nur über einen gewissen Zeitraum. Vor therapeutischer Deeskalation sollte zur Beurteilung der Mukosaheilung eine endoskopische Reevaluation erfolgen [8]. Die in dem Zusammenhang der Mukosaheilung eingeführten Begriffe wie „deep remission“ oder „treat to target“ haben aufgrund des bisher noch fehlenden prospektiven Nachweises des Nutzens einer Mukosaheilung auch bei klinisch beschwerdefreien Patienten derzeit noch keinen Einzug in die Leitlinien erhalten. Klinische Relevanz Mukosaheilung kann derzeit noch nicht als allgemeingültiges Therapieziel formuliert werden, spielt jedoch insbesondere in Situationen, in denen eine therapeutische Deeskalation ansteht, eine zunehmende Rolle.
Beeinflussung des Mikrobioms Die extrem komplexe Interaktion der individuell hoch variablen intestinalen Mikroflora mit dem intestinalen Immunsystem ist bislang nur in geringen Teilen verstanden. Aus experimentellen Studien wissen wir, dass fehlgesteuerte intestinale Immunantworten auch das Auftreten von CED
begünstigen. Der Versuch, über eine Beeinflussung des Mikrobioms die chronische intestinale Entzündung positiv zu beeinflussen ist naheliegend, hat aber bisher unterschiedliche Erfolge gezeigt. So konnte der Einsatz von Probiotika bisher lediglich in der Remissionserhaltung der Colitis ulcerosa durch Anwendung von E. coli Nissle wirklich überzeugen. Versuche, die aktive Entzündung durch Probiotika zu beeinflussen, führten mit den bisher verwendeten Substanzen weder beim M. Crohn noch bei der Colitis ulcerosa zum Erfolg. Lediglich bei der akuten und chronischen Pouchitis bestehen gewisse Erfolge mit dem Probiotika-Gemisch VSL#3 [9]. Zur fäkalen Mikrobiota-Transplantation, die vor allem bei refraktärer Clostridium-difficile-Colitis bahnbrechende Erfolge erzielt hat [10], liegen zurzeit keine positiven Daten vor, die eine therapeutische Anwendung bei CED rechtfertigen würden. Zwei kontrollierte Studien zur fäkalen Mikrobiota-Transplantation bei Colitis ulcerosa, die bisher nur in Abstractform publiziert wurden, zeigten keinen klinischen Erfolg in dieser Patientengruppe. Klinische Relevanz Die Beeinflussung des Mikrobioms z. B. durch Mikrobiotatransfer ist zum gegenwärtigen Zeitpunkt noch eine experimentelle Therapie, die bei CED keinesfalls außerhalb von Studien durchgeführt werden sollte.
Neue und zukünftige Substanzen Anti-TNF-Strategien | Sie sind seit vielen Jahren ein sehr erfolgreicher therapeutischer Ansatz bei M. Crohn und Colitis ulcerosa. Zum zugelassenen Standardrepertoire zur Behandlung des M. Crohn und der Colitis ulcerosa zählen Infliximab und Adalimumab (▶ Tab. 1) [11]. Darüber hinaus steht seit kurzem auch der subkutane Anti-TNF-Antikörper Golimumab zur Therapie der Colitis ulcerosa zur Verfügung, dessen klinische Wirksamkeit in der PURSUIT-Studie nachgewiesen werden konnte [12, 13]. Bei zunehmendem sekundären Therapieversagen etablierter Anti-TNF-Strategien mit einem Verlust an Wirksamkeit innerhalb eines Jahres zwischen 20–40 % [14] ist es als sehr positiv zu werten, dass sich das Spektrum der gegen TNF gerichteten Substanzen erweitert hat. Aufgrund des Verlusts von anti-TNF-Substanzen über die entzündete Darmschleimhaut sowie aufgrund der Bildung von anti-idiotypischen Autoantikörpern kommt es zunehmend zum sekundären und zum Teil auch zum primären Therapieversagen. Daher werden Strategien entwickelt, die Therapie mit anti-TNF über Bestimmung der Talspiegel und der korrespondierenden anti-idiotypischen Antikörper zu steuern. Zahlreiche Studien belegen, dass ein Verlust an Wirksamkeit in hohem Maße mit dem Auftreten Kucharzik T, Maaser C. Neue Therapiestrategien … Dtsch Med Wochenschr 2015; 140: 194–197
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Verdauungs- und Stoffwechselerkrankungen
Verdauungs- und Stoffwechselerkrankungen von Antikörpern gegen anti-TNF assoziiert ist [15]. Die klinische Anwendung von Autoantikörpern und Talspiegeln in der Anti-TNF-Therapie steht in Deutschland noch in den Anfängen, ist jedoch grundsätzlich eine rationale Diagnostik, die in immer mehr CED-Zentren praktiziert wird. ▶ Abb. 1 zeigt das mögliche Vorgehen bei der Anwendung von Talspiegeln und Autoantikörpern in der CED-Therapie. Biosimilars | Eine zusätzliche Erweiterung des Spektrums von Anti-TNF-Substanzen sind die „Biosimilars“. Dabei handelt es sich um monoklonale Antikörper, die mit den Ursprungssubstanzen nicht identisch sind, sich in ihrer Wirksamkeit jedoch nicht unterscheiden sollen. Da die klinische Wirksamkeit nicht in jedem Indikations bereich getestet werden muss, sondern hier auch Analogien zu anderen Indikationsbereichen möglich sind, ist in diesem Jahr mit Zulassungen bei CED auch in Deutschland zu rechnen. Anti-Adhäsionsmoleküle | Dieser vielversprechender Therapieansatz ist nicht grundsätzlich neu: Mit Natalizumab liegt bereits ein monoklonaler Antikörper gegen Integrin alpha4 vor, der die Einwanderung von Lymphozyten in die Darmwand inhibiert. Da die Substanz auch die Einwanderung von Leukozyten in das ZNS vermindert, wird sie ebenfalls für extraintestinale Indikationen z. B. bei der Multiplen Sklerose eingesetzt. Der nicht darmselektive Mechanismus der Blockierungen des Integrins alpha4 kann jedoch als mögliche Nebenwirkung eine progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) auslösen, die für den Patienten fatale Folgen haben kann [17]. Die Therapie mit Natalizumab hat sich daher aufgrund fehlender Zulassungen in Europa bisher nicht durchgesetzt. Mit Vedolizumab steht nun ein monoklonaler Antikörper zur Verfügung, der gegen Integrin α4β7 gerichtet ist und damit selektiv die Einwan-
Tab. 1 Biologika in der Therapie chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen.
derung von Lymphozyten in die Darmwand blockiert. Die Zulassungsstudie beim M. Crohn zeigte 6 Wochen nach Therapiebeginn signfikante Remissionsraten (Vedolizumab 14,5 %, Placebo 6,8 %) [18]. In der Erhaltungstherapie zeigten die Responder der Induktionsstudie über eine Beobachtungszeit von 52 Wochen signfikante Remissionsraten (39 vs. 21,6 %). In der Gemini-1-Studie wurde die Wirksamkeit von Vedolizumab bei Colitis ulcerosa untersucht. Hierbei sprachen nach 6 Wochen 47 % der Patienten unter Vedolizumab im Vergleich zu 25 % in der Placebo-Gruppe auf die Therapie an. Bei etwa 45 % der Responder bestand auch 52 Wochen nach Therapiebeginn noch eine Remission [19]. Vedolizumab ist für die Indikationen M. Crohn und Colitis ulcerosa in der Induktions- und Erhaltungstherapie seit kurzem zugelassen und wird das Spektrum der Behandlungsmöglichkeiten sicherlich bereichern. Unklar ist derzeit noch, an welcher Stelle der Stufentherapie die neue Substanz zum Einsatz kommt. Ob Vedolizumab zukünftig eine Reservetherapie bei Versagen von Anti-TNF-Substanzen darstellt oder bei möglicherweise günstigerem Nebenwirkungsprofil als Anti-TNF-Substanzen schon frühzeitiger eingesetzt wird, müssen weitere klinische Studien und vor allem die Anwendung in der klinischen Praxis zeigen. Aufgrund der in den ersten Studien vor allem bei M. Crohn etwas verzögert auftretenden Remissionsinduktion besteht für Vedolizumab möglicherweise eher eine Indikation bei etwas weniger aktiven Erkrankungsformen der Colitis ulcerosa bzw. des M. Crohn bzw. in der Remissionserhaltung. Zukünftige Substanzen | Zahlreiche Studienaktivitäten innerhalb der letzten Jahre haben einige interessante Substanzen hervorgebracht, die sich in fortgeschrittenen Studienphasen oder bereits im Zulassungsverfahren befinden. Eine Modifikation einer bereits bekannten Substanz ist Budesonid MMX. Es kombiniert die bereits bekannte und effektive Substanz Budesonid mit ei-
zugelassen für …
Applikation
Induktion
Erhaltung
Potenzielle Nebenwirkungen (Auswahl)
Infliximab (Remicade®)
MC und CU
i. v.
5 mg / kg KG, Wo. 0, 2, 6
5 mg / kg KG, alle 8 Wochen
Adalimumab (Humira®)
MC und CU
s. c.
80 / 40 mg, (160 / 80 mg) Wo. 0, 2
40 mg alle 2 Wochen
Opportunistische Infektionen, hepatosplenische T-ZellLymphome, Melanome
Golimumab (Simponi®)
CU
s. c.
200 / 100 mg Wo. 0, 2
50 / 100 mg ( 80 kg), alle 4 Wochen
Certolizumab (Cimzia®)
MC (nur USA und Schweiz)
i. v.
400 mg Wo. 0, 2, 4
400 mg alle 4 Wochen
Natalizumab (Tysabri®)
MC (als Reserve, nur in den USA)
i. v.
300 mg alle 4 Wochen
300 mg alle 4 Wochen
progressive multifokale Leukenzephalopathie
Vedolizumab (Entyvio®)
CU und MC
i. v.
300 mg, Wo. 0, 2, 6
300 mg, alle 8 Wochen
Bisher keine relevanten NW beschrieben
Kucharzik T, Maaser C. Neue Therapiestrategien … Dtsch Med Wochenschr 2015; 140: 194–197
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Verdauungs- und Stoffwechselerkrankungen
Neue Therapiestrategien fokussieren sich auf die Hemmung von sogenannten JAK-Kinasen, welche in der intestinalen Entzündungskaskade eine wesentliche Rolle spielen. Tofacitinib konnte insbesondere bei der Colitis ulcerosa in Phase-IIStudien einen hoch signifikanten Erfolg aufzeigen [22]. Derzeit wird die Substanz in Phase-IIIStudien für die Indikation Colitis ulcerosa getestet. In den USA ist Tofacitinib bereits für die rheumatoide Arthritis zugelassen. Eine endgültige Bewertung dieser Substanzen bei Colitis ulcerosa kann jedoch erst nach Abschluss der Phase-IIIStudien vorgenommen werden. Klinische Relevanz Die Bestimmung von Anti-TNF-Talspiegeln und -Autoantikörpern ermöglicht einen rationaleren Umgang mit Anti-TNF-Antikörpern. Anti-Adhäsionsstrategien durch Anwendung des darmselektiven monoklonalen Antikörpers Vedolizumab stellen eine Erweiterung der Therapiemöglichkeiten in der Remissionsinduktion und -erhaltung dar. Literatur 1 D’Haens G, Baert F, van Assche G et al. Early combined immunosuppression or conventional management in patients with newly diagnosed Crohn’s disease: an open randomised trial. Lancet 2008; 371: 660–667. 2 Beaugerie L, Seksik P, Nion-Larmurier I et al. Predictors of Crohn’s disease. Gastroenterology 2006; 130: 650–656. 3 Baert F, Moortgat L, Van Assche G et al. Mucosal healing predicts sustained clinical remission in patients with early-stage Crohn’s disease. Gastroenterology 2010; 138: 463–468 4 Colombel JF, Rutgeerts P, Reinisch W et al. Early mucosal healing with infliximab is associated with improved long-term clinical outcomes in ulcerative colitis. Gastroenterology 2011; 141: 1194–1201 5 Louis E, Mary JY, Vernier-Massouille G et al. Maintenance of remission among patients with Crohn’s disease on antimetabolite therapy after infliximab therapy is stopped. Gastroenterology 2012; 142: 63–70 6 Toruner M, Loftus EV, Jr., Harmsen WS et al. Risk factors for opportunistic infections in patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2008; 134: 929–936 7 Kotlyar DS, Osterman MT, Diamond RH et al. A systematic review of factors that contribute to hepatosplenic T-cell lymphoma in patients with inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2011;9: 36–41 8 Preiss J, Bokemeyer B, Buhr HJ et al. Aktualisierte S3-Leitlinie „Diagnostik und Therapie des M. Crohn“. Z Gastroenterol 2014; 52: 1431–1484
ADA niedrig Anti-TNF-Spiegel niedrig
Anti-TNF-Spiegel hoch
ADA hoch
Problem der Bioverfügbarkeit / Pharmakokinetik
ADA reduzieren Bioverfügbarkeit
Intensivierung der anti-TNF-Therapie
Wechsel des anti-TNF-Präparates
Pharmakodynamisches Problem
Nicht-neutralisierende ADA
Wechsel der Therapie
ADA-Test wiederholen
Abb. 1 Spiegelbestimmung von anti-TNF und ADA bei primärem und sekundärem Therapieversagen und mögliche Therapiealgorithmen [16]. ADA: anti drug antibodies
9 Heilpern D, Szilagyi A. Manipulation of intestinal microbial flora for therapeutic benefit in inflammatory bowel diseases: review of clinical trials of probiotics, pre-biotics and synbiotics. Rev Recent Clin Trials 2008; 3: 167–184 10 van Nood E, Dijkgraaf MG, Keller JJ. Duodenal infusion of feces for recurrent Clostridium difficile. N Engl J Med 2013; 368: 2145. 11 Sandborn WJ, van Assche G, Reinisch W et al. Adalimumab induces and maintains clinical remission in patients with moderate-to-severe ulcerative colitis. Gastroenterology 2012;142: 257–265 e1–3 12 Sandborn WJ, Feagan BG, Marano C et al. Subcutaneous golimumab induces clinical response and remission in patients with moderate-to-severe ulcerative colitis. Gastroenterology 2014; 146: 85–95 13 Sandborn WJ, Feagan BG, Marano C et al. Subcutaneous golimumab maintains clinical response in patients with moderate-to-severe ulcerative colitis. Gastroenterology 2014; 146: 96–109 14 Ben-Horin S, Chowers Y. Review article: loss of response to anti-TNF treatments in Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 2011; 33: 987–995 15 Yanai H, Lichtenstein L, Assa A et al. Levels of drug and antidrug antibodies are associated with outcome of interventions after loss of response to infliximab or adalimumab. Clin Gastroenterol Hepatol 2014; pii: S1542-3565(14)01074-X 16 Bendtzen K, Ainsworth M, Steenholdt C et al. Individual medicine in inflammatory bowel disease: monitoring bioavailability, pharmacokinetics and immunogenicity of anti-tumour necrosis factor-alpha antibodies. Scand J Gastroenterol 2009; 44: 774–781 17 Van Assche G, Van Ranst M, Sciot R et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy after natalizumab therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med 2005; 353: 362–368. 18 Sandborn WJ, Feagan BG, Rutgeerts P et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med 2013; 369: 711–721. 19 Feagan BG, Rutgeerts P, Sands BE et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2013; 369: 699–710. 20 Travis SP, Danese S, Kupcinskas L et al. Once-daily budesonide MMX in active, mild-to-moderate ulcerative colitis: results from the randomised CORE II study. Gut 2014; 63: 433–441. 21 Sandborn WJ, Gasink C, Gao LL et al. Ustekinumab induction and maintenance therapy in refractory Crohn’s disease. N Engl J Med 2012; 367: 1519–1528. 22 Sandborn WJ, Ghosh S, Panes J et al. Tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor, in active ulcerative colitis. N Engl J Med 2012; 367: 616–624
Prof. Dr. med. Torsten Kucharzik ist Chefarzt der Klinik für Allgemeine Innere Medizin und Gastroenterologie [email protected]
Prof. Dr. med. Christian Maaser ist Leiter des Ambulanz zentrums Gastroenterologie, Klinikum Lüneburg [email protected]
Interessenkonflikt T.K. erklärt, dass er Honorare der Firmen AbbVie, MSD, Mundipharm, Takeda und Falk erhält. C.M. erklärt, dass er Honorare der Firmen AbbVie, MSD und Falk erhält. DOI 10.1055/s-0041-100086 Dtsch Med Wochenschr 2015; 140: 194–197 © Georg Thieme Verlag KG · Stuttgart · New York · ISSN 0012-0472
Kucharzik T, Maaser C. Neue Therapiestrategien … Dtsch Med Wochenschr 2015; 140: 194–197
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nem verzögerten Freisetzungsmechanismus. Klinische Studien konnten die Effektivität von Budesonid MMX bei Colitis ulcerosa aufgrund des protrahierten und damit auch im distalen Kolon ermöglichten Freisetzungsmechanismus demonstrieren [20]. Eine Zulassung dieser Substanz ist daher möglicherweise kurzfristig zu erwarten. Der monoklonale Antikörper Ustekinumab richtet sich gegen die für die intestinale Entzündung wichtigen Zytokine Interleukin-12 und Interleukin-23. Ustekinumab wird bereits erfolgreich bei der Psoriasis eingesetzt und wird derzeit im Rahmen von Studien auch für den Indikationsbereich M. Crohn geprüft [21].
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