Revue des Maladies Respiratoires (2015) 32, 867—876
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
SÉRIE « THÉRAPIES CIBLÉES » Coordonnée par T. Berghmans, J. Mazières et M. Duruisseaux
Nouvelles cibles et nouvelles molécules en oncologie thoracique New targets and new drugs in thoracic oncology D. Rouvierea, E. Bousqueta, E. Ponsa,b, J.-D. Miliaa, N. Guiberta, J. Mazieresa,∗ a
Service de pneumologie, hôpital Larrey, CHU de Toulouse, université Paul-Sabatier, 31000 Toulouse, France b Service d’oncologie médicale, institut Claudius-Regaud, 31000 Toulouse, France Rec ¸u le 15 avril 2014 ; accepté le 28 f´ evrier 2015 Disponible sur Internet le 12 juin 2015
MOTS CLÉS Cancer bronchique ; Biomarqueurs ; Thérapies ciblées
Résumé Les mécanismes de la cancérogenèse sont de mieux en mieux décryptés depuis une vingtaine d’années. Les principales anomalies moléculaires motrices dans le domaine de l’oncologie thoracique sont actuellement les mutations de l’EGFR, de KRAS, ainsi que la translocation EML4-ALK. Elles sont le plus souvent rapportées dans les adénocarcinomes. Néanmoins, de nouvelles cibles moléculaires ont été mises en évidence récemment telles que les mutations de BRAF, de HER2 ou de PI3K, de nouvelles translocations telles que ROS1 ou KIF5B-RET et enfin de nouvelles anomalies moléculaires dans des tumeurs autres que les adénocarcinomes (épidermoïdes et cancers à petites cellules). De nombreuses stratégies thérapeutiques sont étudiées pour bloquer ces voies de signalisation. Les deux principales sont les anticorps monoclonaux ciblant le ligand ou son récepteur et les inhibiteurs de l’activité tyrosine kinase (TKI) de ces protéines. Certaines de ces molécules sont commercialisées, d’autres sont en cours d’étude clinique. Nous proposons, dans cette revue, de rapporter les nouvelles cibles et les traitements prometteurs qui s’y rapportent. © 2015 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
∗ Auteur correspondant. Unité d’oncologie cervicothoracique, clinique des voies respiratoires, hôpital Larrey, CHU de Toulouse, chemin de Pouvourville, 31059 Toulouse cedex, France. Adresse e-mail : [email protected] (J. Mazieres).
http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2015.02.091 0761-8425/© 2015 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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KEYWORDS Lung cancer; Biomarkers; Targeted therapy
D. Rouviere et al.
Summary A number of mechanisms that drive oncogenesis have been deciphered over the last 20 years. The main oncogenic factors in the field of thoracic oncology are mutations of EGFR, KRAS, and EML4-ALK translocation, which are most often reported in adenocarcinomas. However, new molecular targets have been highlighted recently including BRAF mutations, HER2 or PI3K, new translocations such as ROS1 or KIF5B-RET. Molecular abnormalities have also been identified in tumors other than adenocarcinoma (squamous and small cell carcinoma). Therapeutic strategies have been designed to inhibit these signaling pathways including monoclonal antibodies and tyrosine kinase inhibitors. Some of these molecules are now approved as therapies, others are currently undergoing testing in clinical trials. We here present a review of novel targeted agents for lung cancer. © 2015 SPLF. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction Les cancers bronchopulmonaires sont des cancers fréquents et de mauvais pronostic. Il s’agit de la première cause de décès par cancer en France chez l’homme, avec 27 000 décès estimés en 2012 [1]. Les mécanismes de la cancérogenèse sont de mieux en mieux disséqués et décryptés depuis une vingtaine d’années et résumés en différentes étapes nécessaires au développement du processus cancéreux par Hanahan et Weinberg [2]. Pour définir les cibles de choix parmi ces différents mécanismes, la notion d’addiction oncogénique est décrite comme la dépendance physiologique des cellules tumorales à l’activité spécifique d’un oncogène activé ou surexprimé [3]. Ces altérations oncogéniques dites motrices sont nécessaires au maintien du phénotype tumoral et leur inhibition doit altérer la croissance et la progression tumorale. Les principales anomalies motrices dans le domaine de l’oncologie thoracique sont actuellement les mutations de l’EGFR, de KRAS et la translocation EML4-ALK. Elles sont le plus souvent rapportées dans les adénocarcinomes (Fig. 1). Néanmoins, de nouvelles cibles moléculaires ont été mises en évidence récemment telles que les mutations de BRAF, de HER2 ou de PI3K, de nouvelles translocations telles que ROS1 ou KIF5B-RET, des cibles immunologiques (CTLA4, PD1, PDL1) et enfin de nouvelles anomalies moléculaires dans des tumeurs autres que les adénocarcinomes (épidermoïdes et cancers à petites cellules). De nombreuses stratégies thérapeutiques sont étudiées pour bloquer ces voies de signalisation. Les deux principales sont les anticorps monoclonaux ciblant le ligand ou son récepteur et les inhibiteurs de l’activité tyrosine kinase (TKI) de ces protéines. Certaines de ces molécules sont commercialisées, d’autres sont en cours d’étude clinique. Nous proposons, dans cette revue, de rapporter les nouvelles cibles et les traitements prometteurs qui s’y rapportent.
Les cibles validées Trois cibles sont particulièrement bien étudiées en oncologie thoracique, les mutations de l’EGFR et de KRAS et les translocations d’ALK. Les mutations de KRAS ne permettent pas actuellement d’orienter vers un traitement spécifique et
Tableau 1
Les oncogènes validés.
Oncogène
EGFR
ALK
Anomalie moléculaire
Mutation exon 21, délétion exon 19
Translocation EML4-ALK
Fréquence
10 %
4%
Traitements validés
Gefitinib Erlotinib Afatinib
Crizotinib
Taux de réponse
56 à 70 %
65 %
Survie sans progression
9 à 13,6 mois
7,7 mois
Survie globale
16 à 28 mois
20 mois
Perspectives
Traitement des résistances Nouveaux anti-EGFR
Traitement des résistances Nouveaux anti-ALK
seront traitées dans un article indépendant. Les anomalies d’ALK et de l’EGFR seront également détaillées dans deux articles dédiés de cette série thématique au sein de la Revue des Maladies Respiratoires. Nous rapportons brièvement les principales données les concernant dans le Tableau 1.
B-RAF La protéine BRAF (codée par le gène BRAF) régule la voie de signalisation RAS-RAF-MAPK (mitogen-activated protein kinases). Elle joue un rôle important dans les processus de prolifération et de survie cellulaire. Elle intervient également dans l’angiogenèse, l’invasion et la migration des cellules par l’intermédiaire d’une action sur le cytosquelette. Plus de 30 mutations différentes de BRAF associées à un cancer chez l’homme sont aujourd’hui connues, la plupart codant le domaine kinase de la protéine, dont la plus fréquente est la mutation V600E qui rend BRAF constitutionnellement active.
Nouvelles cibles en oncologie thoracique
Figure 1.
869
Fréquences des anomalies moléculaires en France d’après l’étude biomarqueurs France [7].
On connaît bien aujourd’hui l’implication du gène BRAF dans l’oncogenèse des mélanomes. En effet, la fréquence de mutation du gène BRAF atteint près de 50 % des mélanomes cutanés dont plus de 80 % sont des mutations V600E [4,5]. Les formes métastatiques porteuses d’une mutation de BRAF présentent une très bonne réponse aux thérapies ciblées par inhibiteurs de BRAF et le vémurafénib possède une autorisation de mise sur la marché (AMM) dans cette indication [6]. Les mutations de BRAF dans les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) sont retrouvées dans 1,6 % et 1,8 % des cas chez les fumeurs et les non-fumeurs respectivement [7] (Fig. 2). Le type de mutation retrouvé dans la moitié des cas est la mutation V600E, les deux autres mutations les plus fréquemment observées sont les mutations G469A (39 % des cas) et D594G (11 % des cas) [8]. La détection d’une mutation sur le gène BRAF est actuellement réalisée par analyse en biologie moléculaire. Selon une récente étude japonaise, l’immunohistochimie semble efficace pour détecter les mutations V600E de BRAF grâce à un anticorps spécifique [9]. La présence d’une mutation de BRAF chez un patient atteint de CBNPC ne semble pas modifier le pronostic [10]. Sur la base des données connues sur le mélanome, les inhibiteurs de BRAF ont été administrés chez des patients présentant un CBNPC métastatique avec mutation de BRAF. On rapporte une réponse carcinologique métabolique et radiologique rapide avec un traitement par vémurafénib [11,12]. Des résultats très encourageants sur l’efficacité du dabrafénib pour la même indication dans un essai de phase II ont été récemment rapportés [13]. Cependant, l’efficacité de ces thérapies ciblées ne paraît pas certaine chez tous les patients. Un cas clinique a récemment été rapporté à propos d’un patient atteint d’un adénocarcinome bronchique présentant la mutation G469L de BRAF réfractaire au vémurafénib [14]. L’absence de réponse est expliquée d’après les auteurs par le type de mutation du gène retrouvé ici, qui serait insensible à l’action des inhibiteurs de BRAF connus actuellement. L’acquisition de mutations secondaires telles que la mutation du gène KRAS [15] ou l’activation de la voie MEK sembleraient aussi impliquées dans les mécanismes de
résistance. Des combinaisons de molécules pourraient alors être utilisées. • Le gène BRAF code la protéine BRAF qui régule la voie de signalisation RAS-RAF-MAPK intervenant dans les processus de prolifération et de survie cellulaire et dans l’angiogenèse, l’invasion et la migration des cellules via une action sur le cytosquelette. • Des mutations de BRAF sont retrouvées dans 1,6 % et 1,8 % des cancers bronchiques non à petites cellules chez les fumeurs et les non-fumeurs respectivement ; il s’agit dans la moitié des cas de la mutation V600E. • Le vémurafénib, un inhibiteur de BRAF, apporte une réponse carcinologique métabolique et radiologique et des résultats très encourageants ont été obtenus avec le dabrafénib. • La résistance à ces agents pourrait être due soit au type de mutation en cause, soit à l’acquisition de mutations secondaires ou à l’activation de la voie MEK.
HER2 L’oncogène HER2 (HER2/neu/c-erbB2) code la protéine HER2, un récepteur transmembranaire à activité tyrosine kinase appartenant à la famille des HER. À ce jour, aucun ligand n’a été identifié pour l’homodimère de ce récepteur et sa fonction est supposée liée à des hétérodimérisations avec les autres membres de la famille HER [16,17]. Les mutations somatiques connues concernent essentiellement des insertions dans l’exon 20 du gène [18,19]. Des études précliniques montrent le rôle de la mutation du domaine kinase de la protéine HER2 dans le développement de tumeurs du poumon chez la souris [20,21]. HER2 apparaît donc comme un véritable oncogène moteur dans le cancer bronchique. Sa mutation activatrice est retrouvée dans environ 1 % des
870
Figure 2.
D. Rouviere et al.
Caractéristiques des patients mutés BRAF en oncologie thoracique.
adénocarcinomes dans le recueil franc ¸ais [7] mais parfois plus (2 à 10 %) dans des populations plus sélectionnées [18,19,22,23] (Fig. 3). Il n’existe aucune molécule ayant une AMM spécifique chez les patients porteurs d’un cancer bronchique avec mutation de HER2 et il n’existe que peu de données dans la littérature concernant la sensibilité ou la résistance potentielle des chimiothérapies conventionnelles chez les patients porteurs de mutations HER2. Certains auteurs ont montré que la surexpression de HER2 est associée à une résistance aux chimiothérapies à base de platine [24]. Cappuzo et al. n’ont, par contre, rapporté aucun effet prédictif du nombre de copie de HER2 sur l’effet des chimiothérapies de première ligne [25]. Ceci étant, du fait de l’absence de
Figure 3.
standard concernant les thérapies ciblées, il paraît logique de débuter les traitements par des traitements conventionnels avant de discuter de l’opportunité d’introduire des thérapies ciblant HER2 plus spécifiquement. Les thérapies ciblant spécifiquement HER2 ont fait l’objet de cas clinique [26] et d’une récente étude rétrospective de 65 cas [27]. Ainsi, le trastuzumab paraît une molécule prometteuse dans cette indication. Dans notre étude multicentrique, nous rapportons des taux de réponse de 80 % sur une quinzaine de patients. Le lapatinib est un inhibiteur de tyrosine kinase disponible par voie orale, ciblant HER1 et HER2. Il a montré son intérêt dans des modèles cellulaires et animaux de cancers bronchiques mutés HER2 [28] mais n’a pas été évalué prospectivement en clinique. Une seule réponse chez
Caractéristiques des patients mutés HER2 en oncologie thoracique.
Nouvelles cibles en oncologie thoracique un patient porteur d’une amplification de HER2 a été rapportée [29]. L’afatinib est un inhibiteur de tyrosine kinase ciblant HER1 et HER2. Son effet inhibiteur préclinique sur des modèles cellulaires mutés pour HER2 a été bien démontré [30]. Des cas cliniques de réponse à l’afatinib ont été rapportés chez trois patients mutés [31]. Enfin, le nératinib, anti-HER1 et HER2, a récemment fait l’objet d’un essai de phase 1 avec des réponses intéressantes dans le sousgroupe des patients porteurs d’un cancer bronchique muté HER2 [32]. Une étude de phase 2 a été récemment présentée avec des résultats insuffisants avec le nératinib seul et un peu meilleur avec l’association nératinib et inhibiteur de mTOr [33]. D’autres molécules telles que le pertuzumab ou les inhibiteurs de mTor pourraient permettre de contourner certaines résistances. • L’oncogène HER2 code la protéine HER2, impliquée dans l’oncogenèse du cancer bronchique. • Il n’existe aucune molécule ayant une autorisation de mise sur le marché spécifique chez les patients porteurs d’un cancer bronchique avec mutation de HER2. • Une surexpression de HER2 est associée à une résistance aux chimiothérapies à base de platine mais, dans une étude, on n’a rapporté aucun effet prédictif du nombre de copie de HER2 sur l’effet des chimiothérapies de première ligne. • On préconise de débuter les traitements par des traitements conventionnels, puis éventuellement d’introduire dans un deuxième temps des thérapies ciblant plus spécifiquement HER2, le trastuzumab paraissant ici intéressant. • Le lapatinib, l’afatinib et le nératinib ont des effets inhibiteurs de HER2 mais leur efficacité clinique reste à démontrer. • L’efficacité du nératinib semble majorée si on y associe un inhibiteur de mTOr.
PI3K La famille de protéines PI3K (phosphatidylinositol 3-kinases) joue un rôle important dans la transduction des signaux en aval des récepteurs tyrosine kinases (TK, dont EGFR). Une fois le récepteur TK activé, PI3K catalyse la phosphorylation de PIP2 (phosphatidylinositol-2-phosphate) en PIP3. Cette réaction est inhibée par la protéine PTEN. Il s’en suit la phosphorylation de la protéine AKT, qui entraîne une cascade de réactions régulant l’apoptose, le cycle cellulaire, la prolifération (en particulier via l’activation de la protéine mTOR). Cette voie de signalisation PI3K/AKT/mTOR interagit également avec les autres voies centrales de l’oncogenèse telles que les protéines Ras/Raf/MEK. La voie de signalisation PI3K/AKT/mTOR joue un rôle central dans le contrôle de la prolifération cellulaire, sa survie et sa différenciation. Les mutations de PI3K sont parmi les plus fréquentes dans les cancers solides (sein, rein, côlon) [34]. La mutation la plus fréquemment retrouvée se trouve sur la partie catalytique de PI3k (PIK3CA), qui entraîne une hyperactivation de la protéine AKT [35], celle-ci est relativement rare
871 dans le cancer pulmonaire (3,4 % des cas sur 235 patients d’origine asiatique) et ne semble pas corrélée à l’âge, au sexe, au statut tabagique et n’est pas exclusive d’une mutation EGFR [36]. Elle est principalement retrouvée dans les carcinomes épidermoïdes. L’importance de cette voie de signalisation dans l’oncogenèse en fait une cible privilégiée pour le développement de nouvelles thérapeutiques ciblées. Par exemple, le pronostic du cancer du rein métastatique a été transformé par l’arrivée des inhibiteurs de mTOR, avec une augmentation de la survie globale de 7 à 11 mois [37]. Il y a plusieurs manières d’inhiber cette voie de signalisation : l’inhibition double PI3K-mTOR, l’inhibition spécifique de PI3K ou l’inhibition du site catalytique de mTOR. Des essais cliniques sont en cours pour tester ces différentes molécules. Néanmoins, les premiers résultats ne montrent pas des taux de réponse très encourageants. Un essai avec l’évérolimus a rapporté une survie sans progression à seulement 1,3 mois [38]. Par contre, des résultats plus prometteurs ont été observés lors de l’association des inhibiteurs de mTor avec les TKI-EGFR en contrôlant ainsi un probable mécanisme de résistance [39] même si une phase II récente est plus décevante [40]. Les progrès passeront probablement par l’identification de l’anomalie moléculaire prédominante (mutation de PI3K, d’AKT, perte de PTEN, anomalie de mTor) et par des associations de molécules. • Les protéines PI3K interviennent dans la transduction des signaux en aval des récepteurs tyrosines kinases, en catalysant la phosphorylation de PIP2 en PIP3. • La protéine PTEN inhibe cette réaction, avec phosphorylation de la protéine AKT, ce qui entraîne une cascade de réactions régulant l’apoptose, le cycle cellulaire, la prolifération (en particulier via l’activation de la protéine mTOR). • La voie de signalisation PI3K/AKT/mTOR interagit également avec les autres voies centrales de l’oncogenèse telles que les protéines Ras/Raf/MEK. • Les mutations de PI3K sont parmi les plus fréquentes dans les cancers solides (sein, rein, côlon), la plus importante portant sur la partie catalytique de PI3K (PIK3CA), avec hyperactivation de la protéine AKT. • L’hyperactivation de la protéine AKT est principalement retrouvée dans les carcinomes épidermoïdes et son inhibition constitue une cible privilégiée pour le développement de nouvelles thérapeutiques ciblées. • Des essais cliniques pour tester ces différentes molécules sont actuellement décevants, mais des essais d’association sont en cours.
La translocation de ROS1 ROS1 est un gène situé sur le chromosome 6 (6q16->6q22) codant un récepteur de tyrosine kinase de la famille des récepteurs insuliniques. Actuellement, la fonction
872
Figure 4.
D. Rouviere et al.
Caractéristiques des patients porteurs d’une translocation ROS1 en oncologie thoracique.
du ROS1 sauvage humain n’est pas bien documentée, aucun ligand n’a été identifié. Il pourrait être impliqué dans la transition épithélio-mésenchymateuse. Les souris ROS1 knockout sont viables sans dysfonction majeure en dehors d’une infertilité. Les réarrangements chromosomiques impliquant le gène ROS1 ont été initialement décrits dans les glioblastomes [41], puis plus récemment des fusions de ROS1 ont été identifiées comme oncogènes dans le CBNPC [42]. Il serait également impliqué dans le cholangiocarcinome [43], le carcinome ovarien [44] et le carcinome gastrique [45]. Le stéréotype non exclusif du patient muté ROS1 serait un adénocarcinome chez un patient jeune et plutôt nonfumeur porteur d’un adénocarcinome (avec une fréquence importante des composantes lépidiques). La prévalence se situerait aux alentours de 1 à 2 % des CBNPC [46]. Les techniques de dépistage sont calquées sur celles d’ALK et utilisent les techniques de FISH (gold standard) avec des possibilités de RT-PCR ou d’immunohistochimie (Fig. 4). La forte homologie des domaines tyrosines kinases d’ALK et ROS1 a conduit à tester le crizotinib dans une cohorte d’extension suite à un essai de phase 1 [47]. L’étude sur 50 patients montre un taux de réponse objective de 72 % et une médiane de survie de 17,6 mois [48]. Une autre étude, européenne, portant sur 32 patients porteurs de la translocation ROS1 a renforcé ces résultats en montrant que le taux de réponse objective été cette fois de 80 % avec une survie sans progression de 9,1 mois [49]. Des études sont actuellement en cours avec des nouvelles générations d’inhibiteurs de tyrosine kinase anti-ALK sur les patients mutés ROS1 et sur des combinaisons TKI-chimiothérapie ou HSP 90 [50,51]. La recherche de la translocation ROS1 pourrait être intégrée dans le dépistage financé par l’INCa pour le CBNPC. D’ici là, sa recherche peut être réalisée chez des patients sélectionnés jeunes, non-fumeurs, présentant un adénocarcinome de stade IV sans autre mutation motrice, en particulier grâce au protocole (AcSé-crizotinib, no EudraCT : 2013-000885-13).
• Les réarrangements chromosomiques impliquant le gène ROS1 ont été décrits dans les glioblastomes, le cancer bronchique non à petites cellules, le cholangiocarcinome, le carcinome ovarien et le carcinome gastrique. • Le stéréotype non exclusif du patient muté ROS1 serait un adénocarcinome chez un patient jeune et plutôt non-fumeur. • Dans une étude portant sur 50 patients, le crizotinib a procuré une réponse objective de 72 % et une médiane de survie de 17,6 mois et des études sont actuellement en cours avec des nouvelles générations d’inhibiteurs de tyrosine kinase antiALK.
La translocation de KIF5B-RET RET est un proto-oncogène impliqué dans le cancer papillaire de la thyroïde [52] et le cancer médullaire de la thyroïde [53]. RET code un récepteur de tyrosine kinase et joue un rôle physiologique dans l’organogenèse rénale et le développement du système nerveux entérique. Sa mutation est présente dans 5 à 40 % des cancers papillaires de la thyroïde [54] et 50 % des médullaire de la thyroïde sporadique. Le réarrangement RET est significativement associé aux radiations ionisantes thérapeutiques et environnementales. Le mécanisme oncogénique est à nouveau similaire à celui du réarrangement ALK, les techniques d’identification similaires à celles de ROS1 (FISH, RT-PCR, IHC). Plus récemment, la mutation a été mise en évidence dans les CBNPC avec une prévalence d’environ 1—2 % [55]. Le réarrangement RET est exclusif d’EGFR, KRAS, ALK, HER2 et BRAF, suggérant une activité oncogénique indépendante. Le stéréotype du patient est le même que celui des autres mutations motrices, jeune, non-fumeur ayant une histologie d’adénocarcinome [56].
Nouvelles cibles en oncologie thoracique Des études sont en cours dans le CBNPC utilisant les molécules validées dans le cancer thyroïdien : vandétanib et cabozantinib [57], mais aussi avec des inhibiteurs de tyrosine kinase connus pour avoir une activité anti-RET : sunitinib, sorafénib. • RET est un proto-oncogène impliqué dans les cancers de la thyroïde qui code un récepteur de tyrosine kinase et joue un rôle physiologique dans l’organogenèse rénale et le développement du système nerveux entérique. • On retrouve une mutation de ce gène dans les cancers de la thyroïde et sa présence est significativement associée aux radiations ionisantes, avec un mécanisme oncogénique similaire à celui du réarrangement ALK. • Plus récemment, cette mutation a été mise en évidence dans les CBNPC, avec un stéréotype du patient identique aux autres mutations motrices (adénocarcinome du sujet jeune, non-fumeur). • Des études sont en cours avec le vandétanib et le cabozantinib, et avec des inhibiteurs de tyrosine kinase ayant une activité anti-RET (sunitinib, sorafénib).
873 souches telles que Hedgehog ou Gli font l’objet d’études cliniques [60]. • Des anomalies moléculaires potentiellement ciblables ont été détectées au cours des carcinomes épidermoïdes, notamment des anomalies de la voie PI3K/AKT, des surexpressions ou amplifications de FGFR1 et FGFR2 et des mutations de DDR2. • Les cancers à petites cellules échappent actuellement aux thérapies ciblées mais on y retrouve également de fréquentes anomalies moléculaires dont certaines sont bien connues et considérées actuellement comme non ciblables (gènes suppresseurs de tumeurs tels que p53, RB, PTEN ou SLIT2) et d’autres qui pourraient bénéficier de thérapies ciblées (FGFR1 ou voie de survie PI3K/AKT). • Des modifications des histones et des anomalies de voies de signalisation impliquées dans les cellules souches pourraient représenter une cible potentielle.
Comment intégrer ces nouveaux oncogènes dans la pratique clinique ? Les anomalies moléculaires dans les autres sous-types histologiques Les cancers épidermoïdes Les carcinomes épidermoïdes ont été moins étudiés que les adénocarcinomes. Néanmoins, des études extensives basées sur le séquenc ¸age de nouvelle génération ont permis de mettre en évidence des anomalies moléculaires potentiellement ciblables [58]. On notera, en particulier, les anomalies de la voie PI3K/AKT, les surexpressions ou amplifications de FGFR1 et FGFR2, et enfin, les mutations de DDR2. Des essais cliniques sont en cours pour valider ces hypothèses. Actuellement, il n’existe pas de recommandations pour un screening moléculaire des épidermoïdes mais cette analyse peut être faite sur certaines plateformes et idéalement couplé à un programme de recherche clinique.
Les cancers à petites cellules Les cancers à petites cellules sont également souvent écartés des progrès en termes de thérapies ciblées. Des analyses ont été réalisées soulignant là-aussi la fréquence d’anomalies moléculaires. Certaines sont bien connues et considérées actuellement comme non ciblables : il s’agit des gènes suppresseurs de tumeurs tels que p53, RB, PTEN ou SLIT2 [59]. D’autres tels que FGFR1 ou la voie de survie PI3K/AKT pourraient bénéficier de thérapies ciblées. Il apparaît également que les modifications des histones sont des événements cruciaux dans l’oncogenèse et pourraient représenter une cible potentielle. Enfin, les anomalies de voies de signalisation impliquées dans les cellules
Intégration des résultats de biologie moléculaire dans les réunions de concertation pluridisciplinaires La multiplication des biomarqueurs impose une organisation afin de les prendre en compte dans les stratégies thérapeutiques. Des expériences américaines et franc ¸aise (de réunions de concertation pluridisciplinaires [RCP] de type biologie moléculaire) ont été récemment rapportées avec des résultats intéressants. Dans les deux cas, la RCP « moléculaire » permettait d’orienter les patients vers des thérapies ciblées soit dans le cadre de leur AMM, soit dans le cadre d’une autorisation temporaire d’utilisation (ATU), soit dans le cadre d’essais cliniques et éventuellement vers des prescriptions hors AMM argumentées [61]. Ces deux séries montrent que la survie des patients bénéficiant d’une stratégie « ciblée » est supérieure à celle de ceux qui ont un traitement standard. La RCP moléculaire n’est pas réalisable dans toutes les structures mais une organisation visant à intégrer les résultats de biologie moléculaire dans les RCP associé à une organisation de la recherche clinique doit être mise en place.
Les nouveaux essais cliniques intégrant les cibles multiples En oncologie, la multiplicité des biomarqueurs, le coût important des essais cliniques et l’accès limité aux ressources a entraîné la conception d’études cliniques multicibles donnant accès à l’utilisation d’un traitement adapté, « ciblé » pour chaque patient. Les principaux objectifs de ces essais sont tout d’abord la faisabilité d’un large screening moléculaire permettant l’orientation du traitement ciblé
874 mais aussi le test de supériorité de ce traitement par rapport à celui de référence. Un des premiers exemples est l’essai de phase II Battle pour Biomarker-integrated Approaches of Targeted Therapy for Lung Cancer Elimination [23]. C’est un essai prospectif où les biopsies ont été analysées et les patients randomisés par rapport à leur profil mutationnel : EGFR (erlotinib), KRAS/BRAF (sorafénib), retinoid-EGFR (bexarotène et erlotinib), VEGFR (vandétanib). Les résultats montrent un contrôle de la maladie de 46 % à 8 semaines de traitement mais surtout montre la faisabilité d’une approche personnalisée des traitements du cancer pulmonaire dans les essais thérapeutiques. Dans l’essai Moscato [62], les biopsies des patients éligibles pour un essai de phase I ayant accepté de participer ont été soumises à une analyse pangénomique par CGH-array et séquenc ¸age. L’analyse bioinformatique des données obtenues ont permis d’obtenir un profil moléculaire de la tumeur et d’orienter les patients vers des essais cliniques adaptés. De même, l’essai Shiva est basé sur le profil moléculaire de la tumeur sans considérer la localisation tumorale : essai Shiva [63]. Les anomalies sont recherchées pour l’EGFR, HER2, PI3K-AKT mTOR, KIT, RET, PDGFR, BRAF, LKB1, SARK, FLT3. Un panel d’une dizaine de molécules en monothérapie est proposé. De fac ¸on plus spécifique au cancer du poumon, l’essai SAFIR-IFCT 02 Lung est un essai randomisé, multicentrique ouvert de phase II concernant les patients porteurs d’un cancer métastatique n’ayant pas rec ¸u de première ligne de chimiothérapie. Le but étant d’utiliser un screening d’analyse du génome de haut débit en tant qu’outils de décision pour le choix du traitement du patient pour le bras expérimental versus le traitement conventionnel. • La définition d’une stratégie thérapeutique tenant compte des biomarqueurs suppose une organisation dans laquelle une réunion de concertation pluridisciplinaire « moléculaire » permet d’orienter les patients vers des thérapies ciblées, mais cette réunion n’est pas réalisable dans toutes les structures. • Dans deux séries, la survie des patients bénéficiant d’une stratégie « ciblée » a été supérieure à celle de ceux qui ont un traitement standard. • Il existe actuellement plusieurs essais qui, à partir d’un large screening moléculaire, permettent la détermination d’un traitement ciblé et l’évaluation de la supériorité de ce traitement par rapport à celui de référence : essai de phase II Battle, essai Moscato, essai Shiva et essai SAFIR-IFCT 02 Lung.
Conclusion De nouvelles cibles thérapeutiques, issues de la recherche fondamentale et documentée sur des prélèvements de patients, sont actuellement en train d’émerger avec des perspectives thérapeutiques incluant également les cancers épidermoïdes et les cancers à petites cellules. La connaissance de ces nouveaux marqueurs et l’organisation des
D. Rouviere et al.
Figure 5. ponibles.
Les nouveaux oncogènes. Synthèse des traitements dis-
plateformes de biologie et de la recherche clinique dans chaque structure devrait permettre l’accès à ces molécules au plus grand nombre de patients (Fig. 5). Points essentiels • En oncologie thoracique, les principales anomalies moléculaires actuellement détectées sont les mutations de EGFR, de KRAS, ainsi et la translocation EML4-ALK, mais on a rapporté de nouvelles cibles moléculaires comme les mutations de BRAF, de HER2 ou de PI3K, de nouvelles translocations telles que ROS1 ou KIF5B-RET, des cibles immunologiques (CTLA4, PD1, PDL1) et de nouvelles anomalies moléculaires dans des tumeurs autres que les adénocarcinomes (épidermoïdes et cancers à petites cellules). • Les principales voies thérapeutiques ciblant ces voies de signalisation sont les anticorps monoclonaux dirigés contre le ligand ou son récepteur et les inhibiteurs de l’activité tyrosine kinase (TKI) de ces protéines. • Ces nouvelles cibles thérapeutiques visent non seulement les adénocarcinomes mais aussi les cancers épidermoïdes et à petites cellules.
Déclaration d’intérêts J. Mazières a été investigateur, expérimentateur principal, coordonnateur ou responsable scientifique pour des essais clinique avec les laboratoires Roche, Lilly, Pfizer, Boehringer, GSK, Novartis et BMS. D. Rouviere, E. Bousquet, E. Pons, J.-D. Milia et N. Guibert déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
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Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
SÉRIE « THÉRAPIES CIBLÉES » Coordonnée par T. Berghmans, J. Mazières et M. Duruisseaux
Nouvelles cibles et nouvelles molécules en oncologie thoracique New targets and new drugs in thoracic oncology D. Rouvierea, E. Bousqueta, E. Ponsa,b, J.-D. Miliaa, N. Guiberta, J. Mazieresa,∗ a
Service de pneumologie, hôpital Larrey, CHU de Toulouse, université Paul-Sabatier, 31000 Toulouse, France b Service d’oncologie médicale, institut Claudius-Regaud, 31000 Toulouse, France Rec ¸u le 15 avril 2014 ; accepté le 28 f´ evrier 2015 Disponible sur Internet le 12 juin 2015
MOTS CLÉS Cancer bronchique ; Biomarqueurs ; Thérapies ciblées
Résumé Les mécanismes de la cancérogenèse sont de mieux en mieux décryptés depuis une vingtaine d’années. Les principales anomalies moléculaires motrices dans le domaine de l’oncologie thoracique sont actuellement les mutations de l’EGFR, de KRAS, ainsi que la translocation EML4-ALK. Elles sont le plus souvent rapportées dans les adénocarcinomes. Néanmoins, de nouvelles cibles moléculaires ont été mises en évidence récemment telles que les mutations de BRAF, de HER2 ou de PI3K, de nouvelles translocations telles que ROS1 ou KIF5B-RET et enfin de nouvelles anomalies moléculaires dans des tumeurs autres que les adénocarcinomes (épidermoïdes et cancers à petites cellules). De nombreuses stratégies thérapeutiques sont étudiées pour bloquer ces voies de signalisation. Les deux principales sont les anticorps monoclonaux ciblant le ligand ou son récepteur et les inhibiteurs de l’activité tyrosine kinase (TKI) de ces protéines. Certaines de ces molécules sont commercialisées, d’autres sont en cours d’étude clinique. Nous proposons, dans cette revue, de rapporter les nouvelles cibles et les traitements prometteurs qui s’y rapportent. © 2015 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
∗ Auteur correspondant. Unité d’oncologie cervicothoracique, clinique des voies respiratoires, hôpital Larrey, CHU de Toulouse, chemin de Pouvourville, 31059 Toulouse cedex, France. Adresse e-mail : [email protected] (J. Mazieres).
http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2015.02.091 0761-8425/© 2015 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
868
KEYWORDS Lung cancer; Biomarkers; Targeted therapy
D. Rouviere et al.
Summary A number of mechanisms that drive oncogenesis have been deciphered over the last 20 years. The main oncogenic factors in the field of thoracic oncology are mutations of EGFR, KRAS, and EML4-ALK translocation, which are most often reported in adenocarcinomas. However, new molecular targets have been highlighted recently including BRAF mutations, HER2 or PI3K, new translocations such as ROS1 or KIF5B-RET. Molecular abnormalities have also been identified in tumors other than adenocarcinoma (squamous and small cell carcinoma). Therapeutic strategies have been designed to inhibit these signaling pathways including monoclonal antibodies and tyrosine kinase inhibitors. Some of these molecules are now approved as therapies, others are currently undergoing testing in clinical trials. We here present a review of novel targeted agents for lung cancer. © 2015 SPLF. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction Les cancers bronchopulmonaires sont des cancers fréquents et de mauvais pronostic. Il s’agit de la première cause de décès par cancer en France chez l’homme, avec 27 000 décès estimés en 2012 [1]. Les mécanismes de la cancérogenèse sont de mieux en mieux disséqués et décryptés depuis une vingtaine d’années et résumés en différentes étapes nécessaires au développement du processus cancéreux par Hanahan et Weinberg [2]. Pour définir les cibles de choix parmi ces différents mécanismes, la notion d’addiction oncogénique est décrite comme la dépendance physiologique des cellules tumorales à l’activité spécifique d’un oncogène activé ou surexprimé [3]. Ces altérations oncogéniques dites motrices sont nécessaires au maintien du phénotype tumoral et leur inhibition doit altérer la croissance et la progression tumorale. Les principales anomalies motrices dans le domaine de l’oncologie thoracique sont actuellement les mutations de l’EGFR, de KRAS et la translocation EML4-ALK. Elles sont le plus souvent rapportées dans les adénocarcinomes (Fig. 1). Néanmoins, de nouvelles cibles moléculaires ont été mises en évidence récemment telles que les mutations de BRAF, de HER2 ou de PI3K, de nouvelles translocations telles que ROS1 ou KIF5B-RET, des cibles immunologiques (CTLA4, PD1, PDL1) et enfin de nouvelles anomalies moléculaires dans des tumeurs autres que les adénocarcinomes (épidermoïdes et cancers à petites cellules). De nombreuses stratégies thérapeutiques sont étudiées pour bloquer ces voies de signalisation. Les deux principales sont les anticorps monoclonaux ciblant le ligand ou son récepteur et les inhibiteurs de l’activité tyrosine kinase (TKI) de ces protéines. Certaines de ces molécules sont commercialisées, d’autres sont en cours d’étude clinique. Nous proposons, dans cette revue, de rapporter les nouvelles cibles et les traitements prometteurs qui s’y rapportent.
Les cibles validées Trois cibles sont particulièrement bien étudiées en oncologie thoracique, les mutations de l’EGFR et de KRAS et les translocations d’ALK. Les mutations de KRAS ne permettent pas actuellement d’orienter vers un traitement spécifique et
Tableau 1
Les oncogènes validés.
Oncogène
EGFR
ALK
Anomalie moléculaire
Mutation exon 21, délétion exon 19
Translocation EML4-ALK
Fréquence
10 %
4%
Traitements validés
Gefitinib Erlotinib Afatinib
Crizotinib
Taux de réponse
56 à 70 %
65 %
Survie sans progression
9 à 13,6 mois
7,7 mois
Survie globale
16 à 28 mois
20 mois
Perspectives
Traitement des résistances Nouveaux anti-EGFR
Traitement des résistances Nouveaux anti-ALK
seront traitées dans un article indépendant. Les anomalies d’ALK et de l’EGFR seront également détaillées dans deux articles dédiés de cette série thématique au sein de la Revue des Maladies Respiratoires. Nous rapportons brièvement les principales données les concernant dans le Tableau 1.
B-RAF La protéine BRAF (codée par le gène BRAF) régule la voie de signalisation RAS-RAF-MAPK (mitogen-activated protein kinases). Elle joue un rôle important dans les processus de prolifération et de survie cellulaire. Elle intervient également dans l’angiogenèse, l’invasion et la migration des cellules par l’intermédiaire d’une action sur le cytosquelette. Plus de 30 mutations différentes de BRAF associées à un cancer chez l’homme sont aujourd’hui connues, la plupart codant le domaine kinase de la protéine, dont la plus fréquente est la mutation V600E qui rend BRAF constitutionnellement active.
Nouvelles cibles en oncologie thoracique
Figure 1.
869
Fréquences des anomalies moléculaires en France d’après l’étude biomarqueurs France [7].
On connaît bien aujourd’hui l’implication du gène BRAF dans l’oncogenèse des mélanomes. En effet, la fréquence de mutation du gène BRAF atteint près de 50 % des mélanomes cutanés dont plus de 80 % sont des mutations V600E [4,5]. Les formes métastatiques porteuses d’une mutation de BRAF présentent une très bonne réponse aux thérapies ciblées par inhibiteurs de BRAF et le vémurafénib possède une autorisation de mise sur la marché (AMM) dans cette indication [6]. Les mutations de BRAF dans les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) sont retrouvées dans 1,6 % et 1,8 % des cas chez les fumeurs et les non-fumeurs respectivement [7] (Fig. 2). Le type de mutation retrouvé dans la moitié des cas est la mutation V600E, les deux autres mutations les plus fréquemment observées sont les mutations G469A (39 % des cas) et D594G (11 % des cas) [8]. La détection d’une mutation sur le gène BRAF est actuellement réalisée par analyse en biologie moléculaire. Selon une récente étude japonaise, l’immunohistochimie semble efficace pour détecter les mutations V600E de BRAF grâce à un anticorps spécifique [9]. La présence d’une mutation de BRAF chez un patient atteint de CBNPC ne semble pas modifier le pronostic [10]. Sur la base des données connues sur le mélanome, les inhibiteurs de BRAF ont été administrés chez des patients présentant un CBNPC métastatique avec mutation de BRAF. On rapporte une réponse carcinologique métabolique et radiologique rapide avec un traitement par vémurafénib [11,12]. Des résultats très encourageants sur l’efficacité du dabrafénib pour la même indication dans un essai de phase II ont été récemment rapportés [13]. Cependant, l’efficacité de ces thérapies ciblées ne paraît pas certaine chez tous les patients. Un cas clinique a récemment été rapporté à propos d’un patient atteint d’un adénocarcinome bronchique présentant la mutation G469L de BRAF réfractaire au vémurafénib [14]. L’absence de réponse est expliquée d’après les auteurs par le type de mutation du gène retrouvé ici, qui serait insensible à l’action des inhibiteurs de BRAF connus actuellement. L’acquisition de mutations secondaires telles que la mutation du gène KRAS [15] ou l’activation de la voie MEK sembleraient aussi impliquées dans les mécanismes de
résistance. Des combinaisons de molécules pourraient alors être utilisées. • Le gène BRAF code la protéine BRAF qui régule la voie de signalisation RAS-RAF-MAPK intervenant dans les processus de prolifération et de survie cellulaire et dans l’angiogenèse, l’invasion et la migration des cellules via une action sur le cytosquelette. • Des mutations de BRAF sont retrouvées dans 1,6 % et 1,8 % des cancers bronchiques non à petites cellules chez les fumeurs et les non-fumeurs respectivement ; il s’agit dans la moitié des cas de la mutation V600E. • Le vémurafénib, un inhibiteur de BRAF, apporte une réponse carcinologique métabolique et radiologique et des résultats très encourageants ont été obtenus avec le dabrafénib. • La résistance à ces agents pourrait être due soit au type de mutation en cause, soit à l’acquisition de mutations secondaires ou à l’activation de la voie MEK.
HER2 L’oncogène HER2 (HER2/neu/c-erbB2) code la protéine HER2, un récepteur transmembranaire à activité tyrosine kinase appartenant à la famille des HER. À ce jour, aucun ligand n’a été identifié pour l’homodimère de ce récepteur et sa fonction est supposée liée à des hétérodimérisations avec les autres membres de la famille HER [16,17]. Les mutations somatiques connues concernent essentiellement des insertions dans l’exon 20 du gène [18,19]. Des études précliniques montrent le rôle de la mutation du domaine kinase de la protéine HER2 dans le développement de tumeurs du poumon chez la souris [20,21]. HER2 apparaît donc comme un véritable oncogène moteur dans le cancer bronchique. Sa mutation activatrice est retrouvée dans environ 1 % des
870
Figure 2.
D. Rouviere et al.
Caractéristiques des patients mutés BRAF en oncologie thoracique.
adénocarcinomes dans le recueil franc ¸ais [7] mais parfois plus (2 à 10 %) dans des populations plus sélectionnées [18,19,22,23] (Fig. 3). Il n’existe aucune molécule ayant une AMM spécifique chez les patients porteurs d’un cancer bronchique avec mutation de HER2 et il n’existe que peu de données dans la littérature concernant la sensibilité ou la résistance potentielle des chimiothérapies conventionnelles chez les patients porteurs de mutations HER2. Certains auteurs ont montré que la surexpression de HER2 est associée à une résistance aux chimiothérapies à base de platine [24]. Cappuzo et al. n’ont, par contre, rapporté aucun effet prédictif du nombre de copie de HER2 sur l’effet des chimiothérapies de première ligne [25]. Ceci étant, du fait de l’absence de
Figure 3.
standard concernant les thérapies ciblées, il paraît logique de débuter les traitements par des traitements conventionnels avant de discuter de l’opportunité d’introduire des thérapies ciblant HER2 plus spécifiquement. Les thérapies ciblant spécifiquement HER2 ont fait l’objet de cas clinique [26] et d’une récente étude rétrospective de 65 cas [27]. Ainsi, le trastuzumab paraît une molécule prometteuse dans cette indication. Dans notre étude multicentrique, nous rapportons des taux de réponse de 80 % sur une quinzaine de patients. Le lapatinib est un inhibiteur de tyrosine kinase disponible par voie orale, ciblant HER1 et HER2. Il a montré son intérêt dans des modèles cellulaires et animaux de cancers bronchiques mutés HER2 [28] mais n’a pas été évalué prospectivement en clinique. Une seule réponse chez
Caractéristiques des patients mutés HER2 en oncologie thoracique.
Nouvelles cibles en oncologie thoracique un patient porteur d’une amplification de HER2 a été rapportée [29]. L’afatinib est un inhibiteur de tyrosine kinase ciblant HER1 et HER2. Son effet inhibiteur préclinique sur des modèles cellulaires mutés pour HER2 a été bien démontré [30]. Des cas cliniques de réponse à l’afatinib ont été rapportés chez trois patients mutés [31]. Enfin, le nératinib, anti-HER1 et HER2, a récemment fait l’objet d’un essai de phase 1 avec des réponses intéressantes dans le sousgroupe des patients porteurs d’un cancer bronchique muté HER2 [32]. Une étude de phase 2 a été récemment présentée avec des résultats insuffisants avec le nératinib seul et un peu meilleur avec l’association nératinib et inhibiteur de mTOr [33]. D’autres molécules telles que le pertuzumab ou les inhibiteurs de mTor pourraient permettre de contourner certaines résistances. • L’oncogène HER2 code la protéine HER2, impliquée dans l’oncogenèse du cancer bronchique. • Il n’existe aucune molécule ayant une autorisation de mise sur le marché spécifique chez les patients porteurs d’un cancer bronchique avec mutation de HER2. • Une surexpression de HER2 est associée à une résistance aux chimiothérapies à base de platine mais, dans une étude, on n’a rapporté aucun effet prédictif du nombre de copie de HER2 sur l’effet des chimiothérapies de première ligne. • On préconise de débuter les traitements par des traitements conventionnels, puis éventuellement d’introduire dans un deuxième temps des thérapies ciblant plus spécifiquement HER2, le trastuzumab paraissant ici intéressant. • Le lapatinib, l’afatinib et le nératinib ont des effets inhibiteurs de HER2 mais leur efficacité clinique reste à démontrer. • L’efficacité du nératinib semble majorée si on y associe un inhibiteur de mTOr.
PI3K La famille de protéines PI3K (phosphatidylinositol 3-kinases) joue un rôle important dans la transduction des signaux en aval des récepteurs tyrosine kinases (TK, dont EGFR). Une fois le récepteur TK activé, PI3K catalyse la phosphorylation de PIP2 (phosphatidylinositol-2-phosphate) en PIP3. Cette réaction est inhibée par la protéine PTEN. Il s’en suit la phosphorylation de la protéine AKT, qui entraîne une cascade de réactions régulant l’apoptose, le cycle cellulaire, la prolifération (en particulier via l’activation de la protéine mTOR). Cette voie de signalisation PI3K/AKT/mTOR interagit également avec les autres voies centrales de l’oncogenèse telles que les protéines Ras/Raf/MEK. La voie de signalisation PI3K/AKT/mTOR joue un rôle central dans le contrôle de la prolifération cellulaire, sa survie et sa différenciation. Les mutations de PI3K sont parmi les plus fréquentes dans les cancers solides (sein, rein, côlon) [34]. La mutation la plus fréquemment retrouvée se trouve sur la partie catalytique de PI3k (PIK3CA), qui entraîne une hyperactivation de la protéine AKT [35], celle-ci est relativement rare
871 dans le cancer pulmonaire (3,4 % des cas sur 235 patients d’origine asiatique) et ne semble pas corrélée à l’âge, au sexe, au statut tabagique et n’est pas exclusive d’une mutation EGFR [36]. Elle est principalement retrouvée dans les carcinomes épidermoïdes. L’importance de cette voie de signalisation dans l’oncogenèse en fait une cible privilégiée pour le développement de nouvelles thérapeutiques ciblées. Par exemple, le pronostic du cancer du rein métastatique a été transformé par l’arrivée des inhibiteurs de mTOR, avec une augmentation de la survie globale de 7 à 11 mois [37]. Il y a plusieurs manières d’inhiber cette voie de signalisation : l’inhibition double PI3K-mTOR, l’inhibition spécifique de PI3K ou l’inhibition du site catalytique de mTOR. Des essais cliniques sont en cours pour tester ces différentes molécules. Néanmoins, les premiers résultats ne montrent pas des taux de réponse très encourageants. Un essai avec l’évérolimus a rapporté une survie sans progression à seulement 1,3 mois [38]. Par contre, des résultats plus prometteurs ont été observés lors de l’association des inhibiteurs de mTor avec les TKI-EGFR en contrôlant ainsi un probable mécanisme de résistance [39] même si une phase II récente est plus décevante [40]. Les progrès passeront probablement par l’identification de l’anomalie moléculaire prédominante (mutation de PI3K, d’AKT, perte de PTEN, anomalie de mTor) et par des associations de molécules. • Les protéines PI3K interviennent dans la transduction des signaux en aval des récepteurs tyrosines kinases, en catalysant la phosphorylation de PIP2 en PIP3. • La protéine PTEN inhibe cette réaction, avec phosphorylation de la protéine AKT, ce qui entraîne une cascade de réactions régulant l’apoptose, le cycle cellulaire, la prolifération (en particulier via l’activation de la protéine mTOR). • La voie de signalisation PI3K/AKT/mTOR interagit également avec les autres voies centrales de l’oncogenèse telles que les protéines Ras/Raf/MEK. • Les mutations de PI3K sont parmi les plus fréquentes dans les cancers solides (sein, rein, côlon), la plus importante portant sur la partie catalytique de PI3K (PIK3CA), avec hyperactivation de la protéine AKT. • L’hyperactivation de la protéine AKT est principalement retrouvée dans les carcinomes épidermoïdes et son inhibition constitue une cible privilégiée pour le développement de nouvelles thérapeutiques ciblées. • Des essais cliniques pour tester ces différentes molécules sont actuellement décevants, mais des essais d’association sont en cours.
La translocation de ROS1 ROS1 est un gène situé sur le chromosome 6 (6q16->6q22) codant un récepteur de tyrosine kinase de la famille des récepteurs insuliniques. Actuellement, la fonction
872
Figure 4.
D. Rouviere et al.
Caractéristiques des patients porteurs d’une translocation ROS1 en oncologie thoracique.
du ROS1 sauvage humain n’est pas bien documentée, aucun ligand n’a été identifié. Il pourrait être impliqué dans la transition épithélio-mésenchymateuse. Les souris ROS1 knockout sont viables sans dysfonction majeure en dehors d’une infertilité. Les réarrangements chromosomiques impliquant le gène ROS1 ont été initialement décrits dans les glioblastomes [41], puis plus récemment des fusions de ROS1 ont été identifiées comme oncogènes dans le CBNPC [42]. Il serait également impliqué dans le cholangiocarcinome [43], le carcinome ovarien [44] et le carcinome gastrique [45]. Le stéréotype non exclusif du patient muté ROS1 serait un adénocarcinome chez un patient jeune et plutôt nonfumeur porteur d’un adénocarcinome (avec une fréquence importante des composantes lépidiques). La prévalence se situerait aux alentours de 1 à 2 % des CBNPC [46]. Les techniques de dépistage sont calquées sur celles d’ALK et utilisent les techniques de FISH (gold standard) avec des possibilités de RT-PCR ou d’immunohistochimie (Fig. 4). La forte homologie des domaines tyrosines kinases d’ALK et ROS1 a conduit à tester le crizotinib dans une cohorte d’extension suite à un essai de phase 1 [47]. L’étude sur 50 patients montre un taux de réponse objective de 72 % et une médiane de survie de 17,6 mois [48]. Une autre étude, européenne, portant sur 32 patients porteurs de la translocation ROS1 a renforcé ces résultats en montrant que le taux de réponse objective été cette fois de 80 % avec une survie sans progression de 9,1 mois [49]. Des études sont actuellement en cours avec des nouvelles générations d’inhibiteurs de tyrosine kinase anti-ALK sur les patients mutés ROS1 et sur des combinaisons TKI-chimiothérapie ou HSP 90 [50,51]. La recherche de la translocation ROS1 pourrait être intégrée dans le dépistage financé par l’INCa pour le CBNPC. D’ici là, sa recherche peut être réalisée chez des patients sélectionnés jeunes, non-fumeurs, présentant un adénocarcinome de stade IV sans autre mutation motrice, en particulier grâce au protocole (AcSé-crizotinib, no EudraCT : 2013-000885-13).
• Les réarrangements chromosomiques impliquant le gène ROS1 ont été décrits dans les glioblastomes, le cancer bronchique non à petites cellules, le cholangiocarcinome, le carcinome ovarien et le carcinome gastrique. • Le stéréotype non exclusif du patient muté ROS1 serait un adénocarcinome chez un patient jeune et plutôt non-fumeur. • Dans une étude portant sur 50 patients, le crizotinib a procuré une réponse objective de 72 % et une médiane de survie de 17,6 mois et des études sont actuellement en cours avec des nouvelles générations d’inhibiteurs de tyrosine kinase antiALK.
La translocation de KIF5B-RET RET est un proto-oncogène impliqué dans le cancer papillaire de la thyroïde [52] et le cancer médullaire de la thyroïde [53]. RET code un récepteur de tyrosine kinase et joue un rôle physiologique dans l’organogenèse rénale et le développement du système nerveux entérique. Sa mutation est présente dans 5 à 40 % des cancers papillaires de la thyroïde [54] et 50 % des médullaire de la thyroïde sporadique. Le réarrangement RET est significativement associé aux radiations ionisantes thérapeutiques et environnementales. Le mécanisme oncogénique est à nouveau similaire à celui du réarrangement ALK, les techniques d’identification similaires à celles de ROS1 (FISH, RT-PCR, IHC). Plus récemment, la mutation a été mise en évidence dans les CBNPC avec une prévalence d’environ 1—2 % [55]. Le réarrangement RET est exclusif d’EGFR, KRAS, ALK, HER2 et BRAF, suggérant une activité oncogénique indépendante. Le stéréotype du patient est le même que celui des autres mutations motrices, jeune, non-fumeur ayant une histologie d’adénocarcinome [56].
Nouvelles cibles en oncologie thoracique Des études sont en cours dans le CBNPC utilisant les molécules validées dans le cancer thyroïdien : vandétanib et cabozantinib [57], mais aussi avec des inhibiteurs de tyrosine kinase connus pour avoir une activité anti-RET : sunitinib, sorafénib. • RET est un proto-oncogène impliqué dans les cancers de la thyroïde qui code un récepteur de tyrosine kinase et joue un rôle physiologique dans l’organogenèse rénale et le développement du système nerveux entérique. • On retrouve une mutation de ce gène dans les cancers de la thyroïde et sa présence est significativement associée aux radiations ionisantes, avec un mécanisme oncogénique similaire à celui du réarrangement ALK. • Plus récemment, cette mutation a été mise en évidence dans les CBNPC, avec un stéréotype du patient identique aux autres mutations motrices (adénocarcinome du sujet jeune, non-fumeur). • Des études sont en cours avec le vandétanib et le cabozantinib, et avec des inhibiteurs de tyrosine kinase ayant une activité anti-RET (sunitinib, sorafénib).
873 souches telles que Hedgehog ou Gli font l’objet d’études cliniques [60]. • Des anomalies moléculaires potentiellement ciblables ont été détectées au cours des carcinomes épidermoïdes, notamment des anomalies de la voie PI3K/AKT, des surexpressions ou amplifications de FGFR1 et FGFR2 et des mutations de DDR2. • Les cancers à petites cellules échappent actuellement aux thérapies ciblées mais on y retrouve également de fréquentes anomalies moléculaires dont certaines sont bien connues et considérées actuellement comme non ciblables (gènes suppresseurs de tumeurs tels que p53, RB, PTEN ou SLIT2) et d’autres qui pourraient bénéficier de thérapies ciblées (FGFR1 ou voie de survie PI3K/AKT). • Des modifications des histones et des anomalies de voies de signalisation impliquées dans les cellules souches pourraient représenter une cible potentielle.
Comment intégrer ces nouveaux oncogènes dans la pratique clinique ? Les anomalies moléculaires dans les autres sous-types histologiques Les cancers épidermoïdes Les carcinomes épidermoïdes ont été moins étudiés que les adénocarcinomes. Néanmoins, des études extensives basées sur le séquenc ¸age de nouvelle génération ont permis de mettre en évidence des anomalies moléculaires potentiellement ciblables [58]. On notera, en particulier, les anomalies de la voie PI3K/AKT, les surexpressions ou amplifications de FGFR1 et FGFR2, et enfin, les mutations de DDR2. Des essais cliniques sont en cours pour valider ces hypothèses. Actuellement, il n’existe pas de recommandations pour un screening moléculaire des épidermoïdes mais cette analyse peut être faite sur certaines plateformes et idéalement couplé à un programme de recherche clinique.
Les cancers à petites cellules Les cancers à petites cellules sont également souvent écartés des progrès en termes de thérapies ciblées. Des analyses ont été réalisées soulignant là-aussi la fréquence d’anomalies moléculaires. Certaines sont bien connues et considérées actuellement comme non ciblables : il s’agit des gènes suppresseurs de tumeurs tels que p53, RB, PTEN ou SLIT2 [59]. D’autres tels que FGFR1 ou la voie de survie PI3K/AKT pourraient bénéficier de thérapies ciblées. Il apparaît également que les modifications des histones sont des événements cruciaux dans l’oncogenèse et pourraient représenter une cible potentielle. Enfin, les anomalies de voies de signalisation impliquées dans les cellules
Intégration des résultats de biologie moléculaire dans les réunions de concertation pluridisciplinaires La multiplication des biomarqueurs impose une organisation afin de les prendre en compte dans les stratégies thérapeutiques. Des expériences américaines et franc ¸aise (de réunions de concertation pluridisciplinaires [RCP] de type biologie moléculaire) ont été récemment rapportées avec des résultats intéressants. Dans les deux cas, la RCP « moléculaire » permettait d’orienter les patients vers des thérapies ciblées soit dans le cadre de leur AMM, soit dans le cadre d’une autorisation temporaire d’utilisation (ATU), soit dans le cadre d’essais cliniques et éventuellement vers des prescriptions hors AMM argumentées [61]. Ces deux séries montrent que la survie des patients bénéficiant d’une stratégie « ciblée » est supérieure à celle de ceux qui ont un traitement standard. La RCP moléculaire n’est pas réalisable dans toutes les structures mais une organisation visant à intégrer les résultats de biologie moléculaire dans les RCP associé à une organisation de la recherche clinique doit être mise en place.
Les nouveaux essais cliniques intégrant les cibles multiples En oncologie, la multiplicité des biomarqueurs, le coût important des essais cliniques et l’accès limité aux ressources a entraîné la conception d’études cliniques multicibles donnant accès à l’utilisation d’un traitement adapté, « ciblé » pour chaque patient. Les principaux objectifs de ces essais sont tout d’abord la faisabilité d’un large screening moléculaire permettant l’orientation du traitement ciblé
874 mais aussi le test de supériorité de ce traitement par rapport à celui de référence. Un des premiers exemples est l’essai de phase II Battle pour Biomarker-integrated Approaches of Targeted Therapy for Lung Cancer Elimination [23]. C’est un essai prospectif où les biopsies ont été analysées et les patients randomisés par rapport à leur profil mutationnel : EGFR (erlotinib), KRAS/BRAF (sorafénib), retinoid-EGFR (bexarotène et erlotinib), VEGFR (vandétanib). Les résultats montrent un contrôle de la maladie de 46 % à 8 semaines de traitement mais surtout montre la faisabilité d’une approche personnalisée des traitements du cancer pulmonaire dans les essais thérapeutiques. Dans l’essai Moscato [62], les biopsies des patients éligibles pour un essai de phase I ayant accepté de participer ont été soumises à une analyse pangénomique par CGH-array et séquenc ¸age. L’analyse bioinformatique des données obtenues ont permis d’obtenir un profil moléculaire de la tumeur et d’orienter les patients vers des essais cliniques adaptés. De même, l’essai Shiva est basé sur le profil moléculaire de la tumeur sans considérer la localisation tumorale : essai Shiva [63]. Les anomalies sont recherchées pour l’EGFR, HER2, PI3K-AKT mTOR, KIT, RET, PDGFR, BRAF, LKB1, SARK, FLT3. Un panel d’une dizaine de molécules en monothérapie est proposé. De fac ¸on plus spécifique au cancer du poumon, l’essai SAFIR-IFCT 02 Lung est un essai randomisé, multicentrique ouvert de phase II concernant les patients porteurs d’un cancer métastatique n’ayant pas rec ¸u de première ligne de chimiothérapie. Le but étant d’utiliser un screening d’analyse du génome de haut débit en tant qu’outils de décision pour le choix du traitement du patient pour le bras expérimental versus le traitement conventionnel. • La définition d’une stratégie thérapeutique tenant compte des biomarqueurs suppose une organisation dans laquelle une réunion de concertation pluridisciplinaire « moléculaire » permet d’orienter les patients vers des thérapies ciblées, mais cette réunion n’est pas réalisable dans toutes les structures. • Dans deux séries, la survie des patients bénéficiant d’une stratégie « ciblée » a été supérieure à celle de ceux qui ont un traitement standard. • Il existe actuellement plusieurs essais qui, à partir d’un large screening moléculaire, permettent la détermination d’un traitement ciblé et l’évaluation de la supériorité de ce traitement par rapport à celui de référence : essai de phase II Battle, essai Moscato, essai Shiva et essai SAFIR-IFCT 02 Lung.
Conclusion De nouvelles cibles thérapeutiques, issues de la recherche fondamentale et documentée sur des prélèvements de patients, sont actuellement en train d’émerger avec des perspectives thérapeutiques incluant également les cancers épidermoïdes et les cancers à petites cellules. La connaissance de ces nouveaux marqueurs et l’organisation des
D. Rouviere et al.
Figure 5. ponibles.
Les nouveaux oncogènes. Synthèse des traitements dis-
plateformes de biologie et de la recherche clinique dans chaque structure devrait permettre l’accès à ces molécules au plus grand nombre de patients (Fig. 5). Points essentiels • En oncologie thoracique, les principales anomalies moléculaires actuellement détectées sont les mutations de EGFR, de KRAS, ainsi et la translocation EML4-ALK, mais on a rapporté de nouvelles cibles moléculaires comme les mutations de BRAF, de HER2 ou de PI3K, de nouvelles translocations telles que ROS1 ou KIF5B-RET, des cibles immunologiques (CTLA4, PD1, PDL1) et de nouvelles anomalies moléculaires dans des tumeurs autres que les adénocarcinomes (épidermoïdes et cancers à petites cellules). • Les principales voies thérapeutiques ciblant ces voies de signalisation sont les anticorps monoclonaux dirigés contre le ligand ou son récepteur et les inhibiteurs de l’activité tyrosine kinase (TKI) de ces protéines. • Ces nouvelles cibles thérapeutiques visent non seulement les adénocarcinomes mais aussi les cancers épidermoïdes et à petites cellules.
Déclaration d’intérêts J. Mazières a été investigateur, expérimentateur principal, coordonnateur ou responsable scientifique pour des essais clinique avec les laboratoires Roche, Lilly, Pfizer, Boehringer, GSK, Novartis et BMS. D. Rouviere, E. Bousquet, E. Pons, J.-D. Milia et N. Guibert déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
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