Gyne´cologie Obste´trique & Fertilite´ 42 (2014) 787–794

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Revue de la litte´rature

Nouveaute´s sur les the´rapies cible´es dans le cancer du sein New targeted therapies in breast cancer F. Coussy a,*, L. Teixeira a,b, S. Giacchetti a, C. Cuvier a, H. Hocini a, M. Espie´ a,b a b

Centre des maladies du sein, hoˆpital St-Louis, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75010 Paris, France Universite´ Paris-Diderot 7, 10, avenue de Verdun, 75010 Paris, France

I N F O A R T I C L E

R E´ S U M E´

Historique de l’article : Rec¸u le 4 avril 2014 Accepte´ le 20 juillet 2014 Disponible sur Internet le 19 octobre 2014

Le trastuzumab a re´volutionne´ la prise en charge des patientes pre´sentant un cancer mammaire HER2+, en permettant un gain majeur en termes de survie. Le T-DM1 et le pertuzumab sont deux nouvelles the´rapeutiques, qui donnent des re´sultats tre`s encourageants en phase me´tastatique. Leur place en ne´oadjuvant et adjuvant reste encore a` de´finir. Le be´vacizumab garde son indication en phase me´tastatique. En adjuvant, les re´sultats sont de´cevants et de plus amples e´tudes sont indispensables en ne´o-adjuvant, afin d’identifier les sous-groupes pouvant en be´ne´ficier le plus. Le de´veloppement des inhibiteurs de PARP a e´te´ freine´ par les derniers re´sultats ne´gatifs en phase me´tastatique mais les essais se poursuivent chez des patientes plus cible´es. Enfin, l’e´verolimus, inhibiteur de mTOR, permet de contourner l’hormono-re´sistance en phase me´tastatique. Sa toxicite´ est a` prendre en compte et l’observance sera a` e´valuer en particulier en situation adjuvante. ß 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.

Mots cle´s : Cancer du sein The´rapies cible´es Survie

A B S T R A C T

Keywords: Breast cancer Targeted therapies Survival

Trastuzumab improves care of patients with HER2+ breast cancer and allows a major gain in terms of survival. T-DM1 and pertuzumab are two new treatments, which give very encouraging results in metastatic breast cancer. Their place in neo-adjuvant and adjuvant setting still remains to be defined. Bevacizumab have its place in metastatic breast cancer. In adjuvant setting, results are disappointing and in neo-adjuvant setting, we need more studies on subgroups, which can benefit more. Development of the PARP inhibitors was slowed down by recent negative results in metastatic breast cancer but studies continue with more targeted patient’s. Finally, everolimus, inhibitor of mTOR, allows to by pass the hormono-resistance in metastatic phase. Its toxicity must be taken into account in particular in adjuvant setting. ß 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

1. Introduction Les the´rapies cible´es connaissent un ve´ritable essor depuis ces 10 dernie`res anne´es. Actuellement peu de the´rapies cible´es ame`nent a` la gue´rison mais beaucoup permettent une ame´lioration de la survie sans progression chez les patientes en phase me´tastatique.

* Auteur correspondant. Adresse e-mail : fl[email protected] (F. Coussy). http://dx.doi.org/10.1016/j.gyobfe.2014.09.007 1297-9589/ß 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.

Le sche´ma de Hanahan et Weinberg (Fig. 1) permet de classer ces diffe´rentes the´rapies cible´es et de souligner la diversite´ des me´canismes oncoge´niques [1]. L’analyse des diffe´rentes voies de signalisation controˆlant la prolife´ration, la mobilite´, l’invasion cellulaire, l’apoptose et l’angiogene`se mais aussi plus re´cemment la re´ponse immune, l’inflammation, l’instabilite´ ge´nomique et la de´re´gulation e´nerge´tique a permis de mettre en e´vidence de nombreuses cibles : extracellulaires (angiogene`se, stroma), membranaires (re´cepteurs), cytoplasmiques (transduction du signal), et nucle´aires (PARP). Le champ d’e´tude est vaste ; seules quelquesunes de ces mole´cules ont e´te´ e´value´es en phase III. L’objectif de cette revue est de faire une synthe`se des donne´es re´centes de

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Inhibiteur EGFR Inhibiteurs des cyclines dépendantes des kinases

Inhibiteurs de la glycolyse aérobie Prolifération soutenue Diminution des suppresseurs de croissance

Dérégulation du métabolisme énergétique

Thérapie proapoptotique

Inhibiteur de PARP

Perte de la réponse immune

Resistance à la mort cellulaire

Instabilité génomique et mutation

Immortalité réplicative

AntiCTLA4

Inhibiteur de la télomèrase

Promotion de l’inflammation

Induction de l’angiogénèse Invasion et métastase

Thérapeutique antiinflammatoire

Inhibiteur VEGF Inhibiteur de HGF/cMET

Fig. 1. Me´canismes de la carcinogene`se et the´rapies cible´es. EGFR : epidermal growth factor receptor ; PARP : poly ADP-ribose polymerase ; VEGF : vascular endothelial growth factor ; CTLA4 : cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 ; HGF : hepatocyte growth factor. D’apre`s Hanahan et Weinberg [1].

la litte´rature sur les the´rapies cible´es dans le cancer du sein (Tableau 1). 2. The´rapies ciblant l’human epidermal growth factor receptor (HER) HER est un re´cepteur transmembranaire a` activite´ tyrosine kinase. A` l’exception d’HER2, les autres membres de cette famille (HER 1, 3, 4) ont des ligands connus. Leur homo- ou he´te´rodime´risation permet l’activation de voies de signalisation intracellulaires (PI3K/Akt/mTOR et MAPK) implique´es dans la prolife´ration, la migration et l’apoptose cellulaire. HER2 est surexprime´ dans 20 % des cancers mammaires. 2.1. Trastuzumab Le trastuzumab est le premier anticorps de´veloppe´ ciblant HER2. Il se fixe sur le IVe sous domaine extracellulaire de ce re´cepteur. Son action anti-tumorale est me´die´e par diffe´rents me´canismes comme l’inhibition de la transduction du signal, l’induction de l’apoptose, l’inhibition de l’angiogene`se, l’activation de l’immunite´ non spe´cifique (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity [ADCC]). . . L’introduction de ce traitement a modifie´ le pronostic des patientes ayant des tumeurs sur-exprimant HER2 (HER2+). Le trastuzumab a rec¸u une autorisation de mise sur le marche´ (AMM) en adjuvant et ne´o-adjuvant pour une dure´e totale de traitement d’un an ainsi qu’en phase me´tastatique. Les e´tudes d’association avec d’autres the´rapies cible´es (lapatinib, pertuzumab et be´vacizumab) sont traite´es dans les chapitres correspondants.

En ne´o-adjuvant : l’inte´reˆt du trastuzumab a e´te´ mis en e´vidence par 3 e´tudes princeps avec des gains en termes de re´ponse comple`te histologique (pRC) et survie sans re´cidive (SSR) [2–4]. Une actualisation de l’essai NOAH a e´te´ pre´sente´e a` l’ASCO 2013 [5]. Des patientes atteintes de tumeurs localement avance´es ou inflammatoires ont e´te´ randomise´es entre une chimiothe´rapie (3 cycles de doxorubicine-taxol puis 4 cycles de taxol puis 3 cycles de cyclophosphamide-me´thotrexate- 5FU), associe´e ou non au trastuzumab. Apre`s un suivi me´dian de 5,4 ans, cet essai a confirme´ l’augmentation de la SSR (57,5 % versus 43,3 % ; p = 0,016) et une tendance pour la survie globale (SG) (73,5 % versus 62,9 %, p = 0,055) lie´ a` l’ajout du trastuzumab. En adjuvant : une me´ta-analyse comprenant les essais princeps en adjuvant (HERA, FinHer, PACS 04, NSABP B31, BCIRG 006, NCCTG N9831) montre un be´ne´fice majeur de l’utilisation du trastuzumab en adjuvant en termes de SSR et de SG [6]. Re´cemment, les re´sultats des e´tudes PHARE et HERA ont confirme´ la dure´e d’utilisation d’un an du trastuzumab en adjuvant. L’e´tude PHARE [7] est un essai de phase III e´valuant la non-infe´riorite´ d’un traitement par trastuzumab de 6 mois versus 12 mois, en termes de SSR, chez des patientes traite´es par chimiothe´rapie. Apre`s 3,5 ans de suivi, les re´sultats n’ont pas permis de conclure a` la noninfe´riorite´ d’une dure´e de 6 mois. L’e´tude HERA [8] a compare´ la dure´e d’un traitement par trastuzumab de 1 an versus 2 ans chez 5102 patientes traite´es par chimiothe´rapie ne´o-adjuvante ou adjuvante, en termes de SSR. Les auteurs n’ont pas mis en e´vidence de diffe´rence entre les 2 bras (p = 0,86). D’autre part, apre`s 8 ans de suivi, le be´ne´fice en SSR et SG de l’ajout du trastuzumab a` la chimiothe´rapie est maintenu malgre´ le cross-over. Le trastuzumab a actuellement l’autorisation de mise

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Tableau 1 Principales the´rapies cible´es ayant l’autorisation de mise sur le marche´ (AMM) dans le cancer du sein. Mode d’action

AMM

Toxicite´s principales

Voie

Trastuzumab (Herceptin1) 1860 s Lapatinib (Tyverb1) 2500 s

Anticorps ciblant le IVe sous domaine de HER2

Ne´o-adjuvant et adjuvant (dure´e : 1 an) Me´tastatique

Cardiaque

IV SC

Inhibiteur tyrosine kinase, inhibant l’EGFR et HER2

Cardiaque, he´patique, digestive, cutane´e (syndrome mains pieds)

Per os

Pertuzumab (Perjeta1) 4150 s

Anticorps ciblant le IIe sous domaine de HER2

Cardiaque

IV

T-DM1 (Kadcyla1) non publie´

Associe le ciblage du trastuzumab et une chimiothe´rapie antimicrotubule (maytansine)

Me´tastatique : en association avec La cape´citabine en 2e ligne Un inhibiteur de l’aromatase Le trastuzumab (cancer RH ) Me´tastatique ou localement avance´ : en association au trastuzumab et doce´taxel (si absence pre´alable de the´rapies anti-HER2 en phase me´tastatique) Me´tastatique : patientes pre´ce´demment traite´es par trastuzumab et taxane

Cardiaque, he´matologique, he´patique, digestive

IV

The´rapies Prixa The´rapies ciblant l’HER

The´rapies anti-angioge´nique Be´vacizumab (Avastin1) 3200 s

Anticorps ciblant le VEGF A

He´morragie, HTA, insuffisance cardiaque, thromboses arte´rielles, fistule prote´inurie

Me´tastatique : en 1re ligne en association avec le paclitaxel ou la capecitabine

IV

Inhibiteur de mTor E´verolimus (Afinitor1) 4100 s RH a

Inhibiteur de mTOR

Me´tastatique : en association avec l’exemestane

He´matologique, biologique pneumopathie interstitielle, digestive, hyperglyce´mie, hypercholeste´role´mie, hypertriglyce´ride´mie

Per os

: re´cepteurs hormonaux ne´gatifs ; HTA : hypertension arte´rielle ; IV : intra-veineux. ˆ t total sur 1 an/12 mois), en entretien pour une femme de 60 kg, base´ sur le prix fixe´ par le comite´ e´conomique des produits de sante´ (CEPS). Ordre de prix par mois (cou

sur le marche´ en adjuvant dans les cancers du sein surexprimants HER2, pour une dure´e totale de 1 an. En me´tastatique : deux essais princeps ont montre´ l’inte´reˆt du trastuzumab en premie`re ligne me´tastatique en association avec la chimiothe´rapie en mettant en e´vidence une ame´lioration de la SSR (7,4 mois versus 4,6 mois dans l’essai de Slamon et al. [9] et 11,7 mois versus 6,1 mois dans celui de Marty et al. [10]) mais aussi de la SG (25,1 mois versus 20,3 mois pour Salmon et al. et 31,2 mois versus 22,7 mois pour Marty et al.) lors de l’ajout de la the´rapie cible´e. L’essai Tandem [11] a e´value´ l’inte´reˆt du trastuzumab en association avec l’anastrozole en premie`re ligne me´tastatique, chez les patientes ayant un cancer HER2+ et surexprimant les re´cepteurs hormonaux. Les auteurs ont mis en e´vidence une augmentation de la SSR (4,8 mois versus 2,4 mois, p = 0,0016) sans gain en SG. Nouvelle modalite´ d’administration : le trastuzumab souscutane´ (SC) a obtenu l’AMM europe´enne (adjuvant et me´tastatique) graˆce a` l’e´tude HannaH qui a compare´ l’injection intraveineuse a` celle SC de trastuzumab lors d’un traitement adjuvant ou ne´o-adjuvant chez 596 patientes. Cet essai a conclu a` la noninfe´riorite´ de l’injection sous-cutane´e pour les 2 objectifs principaux (concentration minimale de trastuzumab avant la 8e cure et taux de re´ponse histologique comple`te) [12]. Cette modalite´ d’administration a comme inte´reˆt d’eˆtre plus rapide et de ne ne´cessiter qu’une seule dose (absence de dose de charge et d’adaptation au poids). L’e´tude Prefher a souligne´ que la voie SC reste la pre´fe´rence des patientes et du personnel soignant [13]. Les re´sultats de SafeHer (e´valuation de l’administration assiste´e et auto-administration du trastuzumab en adjuvant) sont en attente. E´valuation de la toxicite´ du trastuzumab : une e´tude re´trospective a e´value´ le risque de toxicite´ cardiaque (cardiomyopathie et insuffisance cardiaque) chez 12 500 patientes traite´es en adjuvant. Compare´es a` des patientes naı¨ves de chimiothe´rapie, le risque relatif (RR) de toxicite´ cardiaque lors de l’utilisation d’une

chimiothe´rapie par anthracycline seule est de 1,4 (IC95 % = 1,11– 1,76), celui avec trastuzumab seul est de 4,12 (IC95 % = 2,30–7,42). Le risque lors de l’association anthracycline plus trastuzumab est majeur : RR = 7,19 (IC95 % = 5–10,35). Le taux d’incidence cumule´e a` 5 ans d’insuffisance cardiaque et de cardiomyopathie pour la tranche d’aˆge comprise entre 55 et 64 ans est de 2,9 % pour les anthracyclines seules et 11,4 % pour les anthracyclines associe´es au trastuzumab. Un e´le´ment important de cette e´tude est l’augmentation du risque de toxicite´ cardiaque avec le temps, en particulier lors de l’utilisation de trastuzumab seul : RR a` 1 an : 3,6 (IC95 % = 1,5–5,6) et a` 5 ans : RR = 12,1 (IC95 % = 5,3–18,3) [14]. 2.2. Lapatinib Le lapatinib est un inhibiteur de tyrosine-kinase de prise orale permettant l’inhibition des re´cepteurs : epidermal growth factor receptor (EGFR) et HER2. Il bloque ainsi les voies PI3K/Akt/mTOR et MAPK. Le lapatinib a l’AMM en association avec la cape´citabine en deuxie`me ligne me´tastatique (chez les patientes ayant de´ja` rec¸u du trastuzumab en phase me´tastatique), avec un inhibiteur de l’aromatase ainsi que depuis 2013 en association avec le trastuzumab seul (chez les patientes dont les tumeurs n’expriment pas les re´cepteurs hormonaux), pour les cancers mammaires avance´s et me´tastatiques. En ne´o-adjuvant : l’essai randomise´ Geparquinto [15] a compare´ une chimiothe´rapie ne´o-adjuvante de type 4 e´pirubicine-cyclophosphamide (EC) suivi de 4 taxote`re, associe´e de manie`re concomitante (et donc pre´coce) soit au trastuzumab soit au lapatinib. Cette e´tude a montre´ que le trastuzumab pre´sente une efficacite´ supe´rieure a` celle du lapatinib en termes de pRC (30, 3 % versus 22,7 % respectivement, p = 0,04). L’observance dans le bras lapatinib e´tait moins bonne en particulier a` cause des diarrhe´es (33 % des patientes ont arreˆte´ le traitement dans le bras lapatinib versus 14 % dans le groupe trastuzumab).

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Diffe´rentes e´tudes ont mis en e´vidence un meilleur taux de pRC lors de l’association de 2 the´rapies cible´es, commune´ment appele´ double blocage. L’e´tude Ne´o-ALTTO [16], essai de phase III, a randomise´ 455 patientes entre 3 bras de traitements : trastuzumab, lapatinib ou une association des deux, suivi d’une chimiothe´rapie par paclitaxel hebdomadaire. Le taux de pRC (objectif premier) e´tait meilleur lors de l’association des deux the´rapies cible´es qu’avec le trastuzumab seul (51,3 % vs 29,5 %, p = 0,0001). Il n’y a pas eu de diffe´rence significative entre les bras comparant trastuzumab et lapatinib seul. Il n’y a pas eu de toxicite´ cardiaque majeure mais les patientes traite´es par lapatinib ont pre´sente´ plus de diarrhe´e grade 3 (23 % dans le groupe lapatinib, 2 % dans le groupe trastuzumab et 21 % dans le bras associant les 2 the´rapies cible´es). Les patientes pre´sentant une pRC ont eu des survies sans re´cidive et globale significativement meilleures, quel que soit le bras de traitement. L’essai CHERLOB [17], phase II randomise´e, a compare´ lors d’une chimiothe´rapie de type paclitaxel puis FEC 75, l’ajout du trastuzumab ou du lapatinib ou l’association des deux. Cette e´tude a mis en e´vidence un meilleur taux de pRC dans le groupe recevant l’association des deux the´rapies cible´es (48 % versus 28 % pour trastuzumab seul et 32 % pour lapatinib seul). Le NSABP41 confirme la supe´riorite´ de l’association des 2 the´rapies cible´es mais sans diffe´rence entre les bras trastuzumab ou lapatinib seul (les taux de pRC sont respectivement de 62, 52,5 et 53,2 %) [18]. L’essai CALGB 40601, pre´sente´ a` l’ASCO 2013, a e´value´ 305 patientes, randomise´es entre paclitaxel-trastuzumab (TH) versus paclitaxel-trastuzumab-lapatinib (THL) versus paclitaxel-lapatinib. Les auteurs ont mis en e´vidence une diffe´rence mais non significative en termes de pRC entre le groupe TH (40 %) et THL (51 %) [19]. L’e´tude de phase II, TBCRC 006, a e´tudie´ le double blocage HER2 sans chimiothe´rapie chez 66 patientes. Le taux de pRC e´tait de 28 %, mettant en e´vidence l’efficacite´ de l’utilisation conjointe du trastuzumab et lapatinib sans chimiothe´rapie [20]. Ces donne´es sugge`rent que globalement, l’association des 2 the´rapies cible´es a` la chimiothe´rapie, permet un meilleur taux de pRC que l’utilisation d’une seule the´rapie cible´e. La limite majeure de cette association reste la tole´rance du lapatinib : sa toxicite´ est souvent plus fre´quente et l’observance moins bonne. En adjuvant : l’e´tude prospective ALTTO est en cours pour de´terminer l’inte´reˆt de l’association du trastuzumab au lapatinib ainsi que la meilleure se´quence d’administration. En me´tastatique : l’essai MA 31, pre´sente´ a` l’ASCO 2012, comparant en premie`re ligne me´tastatique l’ajout, soit du trastuzumab, soit du lapatinib a` un taxane, a souligne´ la supe´riorite´ du trastuzumab en termes de survie sans progression (SSP) (11,4 mois versus 8,8 mois, p = 0,01) [21]. L’inte´reˆt de la double association avec le trastuzumab sans chimiothe´rapie a e´te´ mis en e´vidence par l’e´tude de Blackwell, qui a randomise´ des patientes me´tastatiques ayant progresse´ sous trastuzumab entre le maintien du trastuzumab associe´ au lapatinib et le lapatinib seul. Le double blocage permet une meilleure SSP (12 semaines versus 8 semaines, p = 0,008) ainsi qu’une ame´lioration de la survie globale (14 mois versus 9,5 mois, p = 0,026) [22]. Cette e´tude a permis une extension de l’AMM en 2013 avec l’association du lapatinib au trastuzumab (sans chimiothe´rapie) pour les cancers me´tastatiques n’exprimant pas les re´cepteurs hormonaux. 2.3. Pertuzumab Le pertuzumab est un anticorps monoclonal humanise´ qui se lie au sous domaine II de HER2, et inhibe son he´te´ro-dime´risation avec HER1, 3 et 4. Il a l’AMM en association au trastuzumab et doce´taxel dans le cancer du sein me´tastatique ou localement re´cidivant non re´se´cable HER2+ n’ayant pas rec¸u au pre´alable de traitement antiHER2 ou de chimiothe´rapie pour leur maladie me´tastatique.

En ne´o-adjuvant : l’essai NeoSphe`re, phase II randomise´e, a compare´ 4 traitements ne´o-adjuvants : doce´taxel-trastuzumabpertuzumab, doce´taxel-trastuzumab, doce´taxel-pertuzumab, pertuzumab-trastuzumab. Le meilleur taux de pRC (mammaire) a e´te´ observe´ dans le groupe traite´ par l’association doce´taxel-pertuzumab-trastuzumab (45,8 % vs 29 % dans le groupe doce´taxeltrastuzumab et 24 % dans le groupe doce´taxel-pertuzumab) apre`s 4 cycles de chimiothe´rapie. Il est inte´ressant de noter que le taux de pRC dans le bras associant les 2 the´rapies cible´es sans chimiothe´rapie est non ne´gligeable (16,8 %). Il existe donc un be´ne´fice majeur statistiquement significatif de l’association trastuzumab-pertuzumab, en plus de la chimiothe´rapie, pour ame´liorer le controˆle anti-tumoral sans ajout de toxicite´ [23]. Les re´sultats concernant la survie sans re´cidive sont attendus fin 2014. Un second essai (TRYPHAENA) a e´value´ la tole´rance cardiaque de plusieurs sche´mas the´rapeutiques avec ou sans anthracycline : il n’est pas mis en e´vidence de cardiotoxicite´ majeure durant le traitement (incidence des dysfonctions ventriculaires gauches symptomatiques et non symptomatiques infe´rieure a` 5 %) [24]. En adjuvant : l’essai de phase III, APHINITY, compare le pertuzumab a` son placebo, associe´ a` une chimiothe´rapie (avec ou sans anthracycline) et au trastuzumab, chez des patients ayant un cancer du sein ope´rable HER2+. Les re´sultats sont attendus courant 2015. En me´tastatique : l’essai CLEOPATRA [25] a e´tudie´ l’association pertuzumab-trastuzumab-doce´taxel versus placebo-trastuzumabdoce´taxel en premie`re ligne me´tastatique. L’ajout du pertuzumab a permis une augmentation significative de la SSP (18,7 mois versus 12, 4 mois, p < 0,001) mais aussi de la SG (me´diane de SG dans le groupe placebo : 37,6 mois et non encore atteinte dans le groupe pertuzumab, p = 0,0008). Il est important de noter que seules 10 % des patientes ont rec¸u du trastuzumab en adjuvant. C’est en se basant sur les re´sultats de cette e´tude que le pertuzumab (Perje´ta1) a obtenu son AMM actuelle. D’autres essais sont en cours : PHEREXA e´value l’inte´reˆt de l’ajout du pertuzumab a` l’association cape´citabine-trastuzumab en 2e ligne me´tastatique. L’essai VELVET e´value l’association pertuzumab-trastuzumab et vinorelbine en 1re ligne me´tastatique. PERTAIN e´value l’association pertuzumab-trastuzumab et inhibiteur de l’aromatase avec ou sans chimiothe´rapie d’induction par taxanes en 1re ligne me´tastatique. 2.4. Trastuzumab-DM1 (T-DM1) Le T-DM1 associe les proprie´te´s de ciblage HER2 du trastuzumab et la de´livrance cible´e d’un composant anti-microtubule hautement efficace (la maytansine ou DM1). Apre`s liaison a` HER2, T-DM1 subit une internalisation permettant la libe´ration intracellulaire du DM1. Sa toxicite´, en particulier cardiaque, est moindre que l’association trastuzumab-taxane. Il faut tout de meˆme noter des toxicite´s lie´es a` l’anti-microtubule en particulier, he´matologiques, he´patique et digestives. Le T-DM1 (Kadcyla1) a l’AMM depuis novembre 2013, pour le traitement du cancer du sein me´tastatique HER2+ chez des femmes ayant rec¸u pre´ce´demment un traitement par trastuzumab et une chimiothe´rapie par taxane (famille des anti-microtubules). Des e´tudes sont en cours pour l’e´valuer en adjuvant et ne´o-adjuvant. En ne´o-adjuvant : l’essai KRISTINE compare l’association doce´taxel-carboplatine-trastuzumab-pertuzumab au T-DM1-pertuzumab. En adjuvant : plusieurs essais sont en cours : l’essai KATHERINE compare le trastuzumab versus T-DM1 apre`s traitement ne´oadjuvant et chirurgie pour les cancers mammaires n’ayant pas de re´ponse comple`te histologique (sein et ganglion). L’essai KAITLIN compare l’association d’une chimiothe´rapie a` base d’anthracycline

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(adriamycine-cyclophophamide ou 5-FU-e´pirubicine-cyclophophamide) suivie soit de taxane-trastuzumab-pertuzumab, soit de T-DM1-pertuzumab. En me´tastatique : l’e´tude EMILIA [26] a compare´ le T-DM1 a` l’association cape´citabine et lapatinib chez des patientes ante´rieurement traite´es par trastuzumab et taxane, en 1re ligne me´tastatique. Les auteurs ont mis en e´vidence un be´ne´fice significatif en SSP dans le bras T-DM1 (9,6 mois versus 6,4 mois, p < 0,0001) ainsi qu’en SG a` 2 ans (64,7 % versus 51,8 %, p = 0,0037). Ces re´sultats ont permis l’obtention de l’AMM actuelle. 3. The´rapie anti-angioge´nique L’angiogene`se, processus implique´ dans le de´veloppement des vaisseaux, joue un roˆle essentiel dans la croissance tumorale locale et le de´veloppement de me´tastases. Le vascular endothelial growth factor (VEGF) est un des promoteurs le plus puissant. Il existe diffe´rents me´canismes pouvant alte´rer le signal de la voie du VEGF : anticorps anti-VEGF, anticorps anti-VEGF-re´cepteur, inhibiteur de la fonction tyrosine kinase du VEGF-re´cepteur. . . Il n’y a pas actuellement en pratique courante, de facteurs pre´dictifs de re´ponse aux anti-angioge´niques. 3.1. Be´vacizumab Il s’agit d’un anticorps monoclonal recombine´ humanise´ ciblant le VEGF A, empeˆchant son interaction avec ses re´cepteurs de type tyrosine kinase VEGFR1 et 2. Ce blocage induit donc l’arreˆt de la prolife´ration des vaisseaux. En ne´o-adjuvant : le Geparquinto [27] a randomise´ les patientes n’exprimant pas HER2 (HER2 -), en 2 bras de traitements : chimiothe´rapie (e´pirubicine-cyclophosphamide) associe´e ou non au be´vacizumab, puis chez les patientes ayant une re´ponse e´chographique : poursuite du traitement par taxote`re associe´ ou non au be´vacizumab. Le taux de pRC est plus important dans le groupe be´vacizumab (18, 4 % vs 14,9 %, p = 0,04). Le sousgroupe be´ne´ficiant de l’ajout du be´vacizumab est repre´sente´ par les tumeurs triples ne´gatives (39,3 % versus 27,9 % p = 0,003, avec et sans be´vacizumab respectivement). Une e´tude du NSABP a e´galement mis en e´vidence un meilleur taux de pRC dans le groupe ayant rec¸u du be´vacizumab (34,5 % vs 28 % p = 0,02) [28]. Cette efficacite´ est, a` la diffe´rence du Geparquinto, plus importante dans le groupe des tumeurs exprimant les re´cepteurs hormonaux. BEVERLY 1, e´tude de phase II, e´value l’inte´reˆt de l’ajout du be´vacizumab a` la chimiothe´rapie ne´o-adjuvante dans les cancers du sein inflammatoires HER2–. Les premiers re´sultats ont montre´ un bon taux de pRC (27 %). Les donne´es de survie sont en cours d’analyse. Ces diffe´rentes e´tudes montrent une augmentation de la pRC lors de l’utilisation du be´vacizumab mais l’identification du sous-groupe en be´ne´ficiant le plus est encore a` l’e´tude. L’essai BEVERLY 2, e´tude de phase 2, e´tudie l’inte´reˆt de l’ajout du trastuzumab et du be´vacizumab dans le traitement des cancers inflammatoires HER2+, traite´s par chimiothe´rapie (4 cycles de 5 FU-e´pirubicine-cyclophophamide-be´vacizumab puis 4 cycles de doce´taxel-be´vacizumab-trastuzumab). Le taux de pRC (objectif premier) est de 63,5 %, associe´ a` une tole´rance correcte [29]. L’essai de phase II randomise´ TBCRC002, pre´sente´ a` l’ASCO 2013, a compare´ un traitement ne´o-adjuvant par le´trozole et be´vacizumab (n = 50) au le´trozole seul (n = 25) chez des patientes me´nopause´es [30]. Le taux de re´ponse clinique e´tait de 38 % (9 patientes sur 24) dans le bras standard et de 64 % (29 patientes sur 45) dans le bras expe´rimental. Avec les limites d’une phase II randomise´e, le be´vacizumab semble donc potentialiser l’hormonothe´rapie. En adjuvant : l’e´tude BETH, pre´sente´e au congre`s de San Antonio en 2013, a compare´ chez 3509 patientes ayant un cancer

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HER2+, une chimiothe´rapie (de type doce´taxel-carboplatinetrastuzumab essentiellement) avec ou sans be´vacizumab de´livre´ pendant 1 an. Il n’y a aucune diffe´rence, a` 3 ans, sur l’objectif principal, avec un taux de 92 % de SSR dans chaque bras [31].L’e´tude BEATRICE [32] est un essai de phase III, re´alise´ chez 2591 patientes ayant un cancer du sein triple ne´gatif, qui ont e´te´ randomise´es entre chimiothe´rapie (au moins 4 cycles comportant des anthracyclines et/ou taxanes) associe´e ou non au be´vacizumab (1 an). La SSR a` 3 ans est comparable dans les 2 groupes : 82,7 % dans le groupe chimiothe´rapie seule et 83,7 % dans le groupe chimiothe´rapie plus be´vacizumab. Il n’y pas de diffe´rence en termes de SG (RR = 0,84, IC95 % = 0,64–1,12 ; p = 0,23). Les re´sultats de l’e´tude du NSABP 46, comparant une chimiothe´rapie de type taxote`re-cyclophosphamide (TC) avec ou sans be´vacizumab et une chimiothe´rapie de type taxote`readriamycine-cyclophosphamide (TAC), chez des patientes HER2-, sont en attente. Actuellement, il n’y a pas d’inte´reˆt a` introduire le be´vacizumab en adjuvant. En me´tastatique : le be´vacizumab a suscite´ un grand espoir face aux premiers re´sultats de l’e´tude randomise´e E2100 [33]. En effet, l’ajout de cette mole´cule au paclitaxel a permis un doublement de la SSP (11,8 mois versus 5,9 mois, p = 0,01). Les 3 essais suivants AVADO [34], RIBBON 1 [35] et RIBBON 2 [36] ont confirme´ l’inte´reˆt du be´vacizumab mais aucun n’a montre´ de gain en survie globale. L’essai de phase III TURANDOT, est une e´tude de non-infe´riorite´ en premie`re ligne me´tastatique qui compare le be´vacizumab associe´ a` la cape´citabine versus le traitement de re´fe´rence (paclitaxel et be´vacizumab) [37]. En ce qui concerne la survie sans progression, la me´diane de 11 mois du bras paclitaxel est statistiquement supe´rieure aux 8,1 mois du bras cape´citabine (p = 0,0052).L’analyse interme´diaire n’a pas e´te´ concluante pour la survie globale. Les re´sultats finaux sont attendus pour 2014. La toxicite´ du be´vacizumab est marque´e, en autre, par la survenue d’hypertension arte´rielle, de toxicite´ thromboembolique, d’he´morragie et de toxicite´ re´nale. En 2011, la Food and Drug Administration a retire´ l’AMM du be´vacizumab dans le cancer du sein, en e´voquant une balance be´ne´fice-risque ne´gative. En Europe, le be´vacizumab continue a be´ne´ficier d’une AMM en association avec le paclitaxel ou la cape´citabine. Marqueurs pre´dictifs de re´ponse : de nombreuses donne´es provenant d’analyses re´trospectives des essais prospectifs sont disponibles mais aucun marqueur n’est actuellement valide´ en pratique courante. Les taux de VEGFA et VEGFR-2 pourraient eˆtre corre´le´s a` une meilleure re´ponse au be´vacizumab [32,38]. Certains polymorphismes ont aussi e´te´ associe´s a` une meilleure survie ou une moindre toxicite´ [39]. 3.2. Autres anti-angioge´niques D’autres mole´cules sont en cours d’e´valuation dans le sein. 3.2.1. Aflibercept L’aflibercept est une prote´ine de fusion comportant des portions du domaine extracellulaire des re´cepteurs VEGFR1 et VEGFR2 lie´es au fragment Fc des immunoglobulines (IgG1). Il se lie tre`s puissamment au VEGF dont il inhibe l’effet dans des mode`les expe´rimentaux [40]. Les e´tudes dans le cancer du sein me´tastatique sont en cours. Certains re´sultats sont cependant de´cevants, comme l’essai de phase II du NCCTG qui a mis en e´vidence un taux de re´ponse partielle de 4,8 % (IC95 % = 0,1–23,8) ainsi qu’une SSP a` 6 mois de 9,5 % (IC95 % = 1,2–30,4) [41]. 3.2.2. Inhibiteurs de tyrosine kinase Une phase III a e´value´ l’inte´reˆt de l’ajout du sunitinib au doce´taxel dans le cancer du sein avance´. Le taux de re´ponse objective e´tait significativement meilleur dans le groupe ayant la

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the´rapie cible´e (55 % versus 42 %, p = 0,001) mais il n’y avait pas de diffe´rence en termes de SSP (8,6 mois avec le sunitinib versus 8,3 mois ; p = 0,265) alors que la toxicite´ e´tait majore´e lors de la prise du sunitinib [42]. L’essai de phase III RESILIENCE permettra d’e´tudier l’inte´reˆt de l’ajout du sorafe´nib (inhibiteur multi-kinase a` activite´ anti-angioge´nique) en premie`re ou seconde ligne me´tastatique chez des patientes HER2-. L’e´tude de phase II b avait en effet montre´ des re´sultats encourageants, permettant une augmentation de la SSP de 6,4 mois versus 4,1 mois avec cape´citabine seule (p = 0,001) [43]. 4. Inhibiteur de mammalian target of rapamycin (mTOR) La voie de la phosphatidyl-inositol-3-kinase (PI3K) joue un roˆle majeur, en re´gulant notamment la croissance cellulaire, la progression du cycle cellulaire et la survie cellulaire. La de´re´gulation de cette voie est implique´e dans de nombreux processus tumoraux, et repre´sente une cible particulie`rement inte´ressante pour les traitements anticance´reux. En aval de la PI3K, mTOR est une kinase jouant un roˆle cle´ dans le me´tabolisme cellulaire. 4.1. E´verolimus Il s’agit d’un inhibiteur de mTOR, ayant comme effet une diminution de la prolife´ration cellulaire et de l’angioge´ne`se. En ne´o-adjuvant : l’e´tude Geparquinto ne montrait pas d’inte´reˆt en termes de pRC de l’ajout de l’e´verolimus a` 12 semaines de paclitaxel chez les patientes n’ayant pas re´pondu a` une chimiothe´rapie de type e´pirubicine-cyclophosphamide (3,6 % versus 5,6 % de pRC pour les bras paclitaxel-e´verolimus et paclitaxel seul respectivement ; RR = 0,36 ; IC95 % = 0,24–1,6 ; p = 0,34) [44]. Une phase II randomise´e comparant, l’association le´trozole et e´verolimus au le´trozole seul, a mis en e´vidence un meilleur taux de re´ponse clinique dans le groupe ayant rec¸u de l’e´verolimus (68 % vs 59 % ; p = 0,062, risque a = 0,1) [45]. En adjuvant : l’essai UNIRAD (phase III randomise´e) devrait apporter la re´ponse sur l’inte´reˆt de l’ajout de l’e´verolimus en adjuvant dans les cancers de mauvais pronostic, HER2–exprimant les re´cepteurs hormonaux, apre`s chimiothe´rapie adjuvante sans rechute apre`s 3 ans d’hormonothe´rapie. En me´tastatique : la voie de la PI3K/Akt/mTOR est une des voies conside´re´e comme un me´canisme majeur de re´sistance a` l’hormonothe´rapie. Deux e´tudes ont e´tabli l’inte´reˆt de l’e´verolimus chez des patientes e´chappant a` l’hormonothe´rapie. TAmRAD, e´tude franc¸aise de phase II, a e´value´ l’inte´reˆt de l’e´verolimus en association au tamoxife`ne chez les patientes re´sistantes aux antiaromatases. Le be´ne´fice clinique a` 6 mois est de 61 % avec l’association et de 42 % avec le tamoxife`ne seul. Le temps a` progression passe de 4,5 mois (avec tamoxife`ne seul) a` 8,6 mois avec l’association (RR = 0,54 ; IC95 % = 0,36–0,81) [46]. BOLERO 2, e´tude de phase III, ayant e´value´ l’ajout de l’e´verolimus a` l’exemestane, a montre´ un doublement de la SSP lors de l’ajout de la the´rapie cible´e (7,8 mois versus 3,2 mois, p < 0,0001) [47]. L’e´verolimus est actuellement indique´ dans le cancer du sein avance´, HER2–, exprimant les re´cepteurs hormonaux, en association avec l’exemestane chez les patientes me´nopause´es et pre´ce´demment traite´es par un inhibiteur non ste´roı¨diens de l’aromatase. L’e´tude BOLERO 3 est un essai de phase III randomise´ contre placebo, e´valuant l’inte´reˆt de l’ajout de l’e´verolimus a` l’association trastuzumab–vinorelbine dans les cancers avance´s, re´sistants au trastuzumab. Il existe un gain modeste en survie sans progression (7 mois versus 5,78 mois, p = 0,0067) [48]. L’e´verolimus apparaıˆt comme un inverseur de re´sistance a` l’hormonothe´rapie en phase me´tastatique, Sa toxicite´ non ne´gligeable (he´matologique, pulmonaire, me´tabolique, cutane´e. . .) reste une des limites a` son utilisation.

5. Inhibiteur de poly ADP-riboses polyme´rases (PARP) Les PARP sont des enzymes implique´es dans la re´paration de l’ADN et, jouent un roˆle majeur dans la re´paration des alte´rations monobrin, en particulier en cas de de´ficience de BRCA. Les inhibiteurs de PARP empeˆchent la re´paration de l’ADN, et induisent l’apoptose. En pre´sence d’un de´faut fonctionnel de BRCA1 ou de BRCA2, l’inhibition des PARP, conduit a` l’accumulation d’alte´rations chromosomiques simple- et double-brin : c’est la notion de « synergie le´tale » [49]. En ne´o-adjuvant : l’essai Ne´oPARP est une phase III randomise´e qui a compare´, chez des patientes ayant un cancer du sein triple ne´gatif, le paclitaxel seul hebdomadaire pendant 3 mois (n = 47) a` du paclitaxel associe´ a` l’iniparib (n = 94). Le taux de re´ponse histologique e´tait globalement identique avec ou sans the´rapie cible´e, montrant l’absence de be´ne´fice dans le cancer du sein triple ne´gatif de l’iniparib [50]. En me´tastatique : deux essais de phase II ont montre´ des re´sultats encourageants : le premier associant l’iniparib a` une chimiothe´rapie par gemcitabine et carboplatine (GC) a montre´ une SSP de 6,9 mois versus 3,3 mois avec chimiothe´rapie seule [51]. La seconde e´tude a souligne´ l’inte´reˆt de l’olaparib (SSP = 5,7 mois) chez des patientes pre´sentant une mutation BRCA constitutionnelle [52]. Mais l’e´tude de phase III e´valuant l’ajout de l’iniparib a` une chimiothe´rapie de type GC, chez des patientes en premie`re, deuxie`me ou troisie`me ligne me´tastatique n’a pas montre´ de be´ne´fice en SSP ou SG. On sait depuis que l’iniparib n’agissait finalement pas comme un inhibiteur de PARP [53]. Ces re´sultats ne´gatifs ont conside´rablement ralenti le de´veloppement de ces mole´cules mais, les e´tudes continuent avec d’autres anti-PARP, en se´lectionnant mieux des patientes porteuses de mutations BRCA constitutionnelles. 6. Inhibiteurs des kinases de´pendantes des cyclines (CDK) Il s’agit d’une nouvelle classe de me´dicament bloquant le cycle cellulaire, en inhibant les CDK. Ces serines/thre´onines kinases controˆlent le de´roulement et la succession des diffe´rentes phases du cycle cellulaire en agissant sur les cyclines. Deux essais de phase II randomise´s (dont les re´sultats ont e´te´ cumule´s) ont e´value´ l’association le´trozole-PD 0332991, un inhibiteur oral de CDK 4/6. Chez 165 patientes atteintes d’un cancer du sein me´tastatique exprimant les re´cepteurs hormonaux, en premie`re ligne de traitement, les auteurs ont observe´ un taux de re´ponse objective de 45 % (29 patientes sur 84) en faveur de l’association le´trozole-PD 0332991, versus 31 % (20 patientes sur 81). C’est surtout la diffe´rence en SSP qui e´tait majeure, passant de 7,5 mois de me´diane pour le le´trozole seul a` 26 mois pour l’association (RR = 0,37 ; IC95 % = 0,21–0,63 ; p < 0,001). La toxicite´ particulie`re du PD 0332991 consiste en des neutrope´nies de grade 3, rarement de grade 4, mais sans complications infectieuses surajoute´es. Ces 2 essais montrent une efficacite´ majeure d’une nouvelle classe d’agents the´rapeutiques dans le cancer du sein, associe´ a` une toxicite´ mode´re´e [54]. 7. Conclusion Les e´tudes sur les the´rapies cible´es sont en plein essor et actuellement domine´es par le ciblage HER2. En effet, les the´rapeutiques anti-HER montrent des be´ne´fices majeurs pour les patientes sans ajout de toxicite´ notable. Ainsi, de nouvelles AMM ont e´te´ obtenu re´cemment : le trastuzumab en sous-cutane´ en phase pre´coce et me´tastatique, le pertuzumab et le T-DM1 en phase me´tastatique. L’exemple du be´vacizumab souligne la difficulte´ de trouver des biomarqueurs pre´dictifs de re´ponse pour certaines the´rapies cible´es. L’e´verolimus, a` sa place chez les

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patientes me´tastatiques hormono-re´sistante, les essais en phase adjuvante sont en cours. Enfin, nous attendons les essais de phase III pour d’autres mole´cules tre`s prometteuses telles que les inhibiteurs de kinases de´pendantes des cyclines. Il paraıˆt donc essentiel de poursuivre les e´tudes sur les the´rapies cible´es ainsi que leur association (permettant l’inhibition simultane´e de plusieurs voies de signalisation ou de plusieurs niveaux de la meˆme voie de signalisation) et de proposer a` nos patientes de participer aux essais en cours. ˆ ts De´claration d’inte´re Les auteurs de´clarent ne pas avoir de conflits d’inte´reˆts en relation avec cet article. Re´fe´rences [1] Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 2011;144(5):646–74. [2] Buzdar AU, Valero V, Ibrahim NK, Francis D, Broglio KR, Theriault RL, et al. Neoadjuvant therapy with paclitaxel followed by 5-fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide chemotherapy and concurrent trastuzumab in human epidermal growth factor receptor 2-positive operable breast cancer: an update of the initial randomized study population and data of additional patients treated with the same regimen. Clin Cancer Res 2007;13(1):228–33. [3] Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V, Manikhas A, Lluch A, Tjulandin S, et al. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet 2010;375(9712): 377–84. [4] Untch M, Rezai M, Loibl S, Fasching PA, Huober J, Tesch H, et al. Neoadjuvant treatment with trastuzumab in HER2-positive breast cancer: results from the GeparQuattro study. J Clin Oncol 2010;28(12):2024–31. [5] Gianni L, Eiermann W, Semiglavoz V, Manikhas A, Lluch A, Tjulandin S, et al. Follow-up results of NOAH, a randomized phase III trial evaluating neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant H versus CT alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer. In: 2013 ACO Annual Meeting; 2013. [6] Yin W, Jiang Y, Shen Z, Shao Z, Lu J. Trastuzumab in the adjuvant treatment of HER2-positive early breast cancer patients: a meta-analysis of published randomized controlled trials. PLoS One 2011;6(6):e21030. [7] Pivot X, Romieu G, Debled M, Pierga JY, Kerbrat P, Bachelot T, et al. 6 months versus 12 months of adjuvant trastuzumab for patients with HER2-positive early breast cancer (PHARE): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14(8):741–8. [8] Goldhirsch A, Gelber RD, Piccart-Gebhart MJ, de Azambuja E, Procter M, Suter TM, et al. 2 years versus 1 year of adjuvant trastuzumab for HER2-positive breast cancer (HERA): an open-label, randomised controlled trial. Lancet 2013;382(9897):1021–8. [9] Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, Fuchs H, Paton V, Bajamonde A, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 2001;344(11):783–92. [10] Marty M, Cognetti F, Maraninchi D, Snyder R, Mauriac L, Tubiana-Hulin M, et al. Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001 study group. J Clin Oncol 2005;23(19):4265–74. [11] Kaufman B, Mackey JR, Clemens MR, Bapsy PP, Vaid A, Wardley A, et al. Trastuzumab plus anastrozole versus anastrozole alone for the treatment of postmenopausal women with human epidermal growth factor receptor 2positive, hormone receptor-positive metastatic breast cancer: results from the randomized phase III TAnDEM study. J Clin Oncol 2009;27(33):5529–37. [12] Ismael G, Hegg R, Muehlbauer S, Heinzmann D, Lum B, Kim SB, et al. Subcutaneous versus intravenous administration of (neo)adjuvant trastuzumab in patients with HER2-positive, clinical stage I-III breast cancer (HannaH study): a phase 3, open-label, multicentre, randomised trial. Lancet Oncol 2012; 13(9):869–78. [13] Pivot X, Gligorov J, Muller V, Barett-Lee P, Verma S, Knoop A, et al. Preference for subcutaneous or intravenous administration of trastuzumab in patients with HER2-positive early breast cancer (PrefHer): an open-label randomised study. Lancet Oncol 2013;14(10):962–70. [14] Bowles EJ, Wellman R, Feigelson HS, Onitilo AA, Freedman AN, Delate T, et al. Risk of heart failure in breast cancer patients after anthracycline and trastuzumab treatment: a retrospective cohort study. J Natl Cancer Inst 2012;104(17):1293–305. [15] Untch M, Loibl S, Bischoff J, Eidtmann H, Kaufmann M, Blohmer JU, et al. Lapatinib versus trastuzumab in combination with neoadjuvant anthracycline-taxane-based chemotherapy (GeparQuinto, GBG 44): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2012;13(2):135–44.

793

[16] Baselga J, Bradbury I, Eidtmann H, Di Cosimo S, de Azambuja E, Aura C, et al. Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet 2012;379(9816):633–40. [17] Guarneri V, Frassoldati A, Piacentini F, Jovic G, Giovannelli S, Oliva C, et al. Preoperative chemotherapy plus lapatinib or trastuzumab or both in HER2positive operable breast cancer (CHERLOB Trial). Clin Breast Cancer 2008;8(2): 192–4. [18] Robidoux A, Tang G, Rastogi P, Geyer Jr CE, Azar CA, Atkins JN, et al. Lapatinib as a component of neoadjuvant therapy for HER2-positive operable breast cancer (NSABP protocol B-41): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14(12):1183–92. [19] Carey LA, Berry DA, Ollila D, Harris I, Krop IE, Weckstein D, et al. Clinical and translational results of CALGB 40601: a neoadjuvant phase III trial of weekly paclitaxel and trastuzumab with or without lapatinib for HER2-positive breast cancer. In: 2013 ASCO Annual Meeting; 2013. [20] Rimawi MF, Mayer IA, Forero A, Nanda R, Goetz MP, Rodriguez AA, et al. Multicenter phase II study of neoadjuvant lapatinib and trastuzumab with hormonal therapy and without chemotherapy in patients with human epidermal growth factor receptor 2-overexpressing breast cancer: TBCRC 006. J Clin Oncol 2013;31(14):1726–31. [21] Gelmon KA, Boyle F, Kaufman B, Huntsmann D, Manikhas A, Di Leo A, et al. Open-label phase III randomised controlled trial comparing taxane based chemotherapy with lapatinib or trastuzumab as first line therapy for women with HER2+ metastatic breast cancer: interim analysis. In: 2012 ASCO Annual Meeting; 2012. [22] Blackwell KL, Burstein HJ, Storniolo AM, Rugo H, Sledge G, Koehler M, et al. Randomized study of Lapatinib alone or in combination with trastuzumab in women with ErbB2-positive, trastuzumab-refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2010;28(7):1124–30. [23] Gianni L, Pienkowski T, Im YH, Roman L, Tseng LM, Liu MC, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2012; 13(1):25–32. [24] Schneeweiss A, Chia S, Hickish T, et al. Neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab concurrent or sequencial with an anthracycline-containing or concurrent with an anthracycline-free standard regimen: a randomized phase II study (TRYPHAENA). Cancer Res 2011;71(24 suppl.). abstr:S5–6. [25] Swain SM, Kim SB, Cortes J, Ro J, Semiglazov V, Campone M, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA study): overall survival results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol 2013;14(6):461–71. [26] Verma S, Miles D, Gianni L, Krop IE, Welslau M, Baselga J, et al. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2012;367(19):1783–91. [27] Gerber B, Loibl S, Eidtmann H, Rezai M, Fasching PA, Tesch H, et al. Neoadjuvant bevacizumab and anthracycline-taxane-based chemotherapy in 678 triple-negative primary breast cancers; results from the geparquinto study (GBG 44). Ann Oncol 2013;24(12):2978–84. [28] Bear HD, Tang G, Rastogi P, Geyer Jr CE, Robidoux A, Atkins JN, et al. Bevacizumab added to neoadjuvant chemotherapy for breast cancer. N Engl J Med 2012;366(4):310–20. [29] Pierga JY, Petit T, Delozier T, Ferrero JM, Campone M, Gligorov J, et al. Neoadjuvant bevacizumab, trastuzumab, and chemotherapy for primary inflammatory HER2-positive breast cancer (BEVERLY-2): an open-label, singlearm phase 2 study. Lancet Oncol 2012;13(4):375–84. [30] Forero-Torres A, Rugo HS, Vaklavas C, Lin NU, carey LA, Liu MC, et al. TBCRC002: a phase II randomized, open label trial of preoperative letrozole versus letrozole in combinaison with bevacizumab in post menopausal women with newly diagnosed stage II/III breast cancer. In: 2013 ASCO Annual Meeting; 2013. [31] Slamon D, Swain S, Buyse M, Martin M, Geyer C, Im YH, et al. BETH: a randomized phase III study evaluating adjuvant bevacizumab added to trastuzumab/chemotherapy for treatment of HER2+ early breast cancer. In: 2013 San Antonio Annual Meeting; 2013. [32] Cameron D, Brown J, Dent R, Jackisch C, Mackey J, Pivot X, et al. Adjuvant bevacizumab-containing therapy in triple-negative breast cancer (BEATRICE): primary results of a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14(10): 933–42. [33] Lang I, Inbar MJ, Kahan Z, Greil R, Beslija S, Stemmer SM, et al. Safety results from a phase III study (TURANDOT trial by CECOG) of first-line bevacizumab in combination with capecitabine or paclitaxel for HER-2-negative locally recurrent or metastatic breast cancer. Eur J Cancer 2012;48(17):3140–9. [34] Rodgers M, Soares M, Epstein D, Yang H, Fox D, Eastwood A. Bevacizumab in combination with a taxane for the first-line treatment of HER2-negative metastatic breast cancer. Health Technol Assess 2011;15(Suppl. 1):1–12. [35] Miles D, Zielinski C, Martin M, Vrdoljak E, Robert N. Combining capecitabine and bevacizumab in metastatic breast cancer: a comprehensive review. Eur J Cancer 2012;48(4):482–91. [36] Brufsky A, Valero V, Tiangco B, Dakhil S, Brize A, Rugo HS, et al. Second-line bevacizumab-containing therapy in patients with triple-negative breast cancer: subgroup analysis of the RIBBON-2 trial. Breast Cancer Res Treat 2012;133(3):1067–75. [37] Zielinski C, Lang I, Inbar M, Kahan Z, Greil R, Beslija S. First efficacy results from the TURANDOT phase III trial comparing two bevacizumab containing

794

[38]

[39]

[40]

[41]

[42]

[43]

[44]

[45]

F. Coussy et al. / Gyne´cologie Obste´trique & Fertilite´ 42 (2014) 787–794 regimens as first line therapy for HER2-negative metastatic breast cancer. In: ESMO Congress 2012; 2012. Miles DW, de Haas SL, Dirix LY, Romieu G, Chan A, Pivot X, et al. Biomarker results from the AVADO phase 3 trial of first-line bevacizumab plus docetaxel for HER2-negative metastatic breast cancer. Br J Cancer 2013;108(5):1052–60. Schneider BP, Wang M, Radovich M, Sledge GW, Badve S, Thor A, et al. Association of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor-2 genetic polymorphisms with outcome in a trial of paclitaxel compared with paclitaxel plus bevacizumab in advanced breast cancer: ECOG 2100. J Clin Oncol 2008;26(28):4672–8. Rudge JS, Thurston G, Davis S, Papadopoulos N, Gale N, Wiegand SJ, et al. VEGF trap as a novel antiangiogenic treatment currently in clinical trials for cancer and eye diseases, and VelociGene- based discovery of the next generation of angiogenesis targets. Cold Spring Harb Symp Quant Biol 2005;70:411–8. Sideras K, Dueck AC, Hobday TJ, Rowland Jr KM, Allred JB, Northfelt DW, et al. North central cancer treatment group (NCCTG) N0537: phase II trial of VEGFtrap in patients with metastatic breast cancer previously treated with an anthracycline and/or a taxane. Clin Breast Cancer 2012;12(6):387–91. Bergh J, Bondarenko IM, Lichinitser MR, Liljegren A, Greil R, Voytko NL, et al. First-line treatment of advanced breast cancer with sunitinib in combination with docetaxel versus docetaxel alone: results of a prospective, randomized phase III study. J Clin Oncol 2012;30(9):921–9. Baselga J, Segalla JG, Roche H, Del Giglio A, Pinczowski H, Ciruelos EM, et al. Sorafenib in combination with capecitabine: an oral regimen for patients with HER2-negative locally advanced or metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2012;30(13):1484–91. Huober J, Fasching PA, Hanusch C, Rezai M, Eidtmann H, Kittel K, et al. Neoadjuvant chemotherapy with paclitaxel and everolimus in breast cancer patients with non-responsive tumours to epirubicin/cyclophosphamide (EC)  bevacizumab – results of the randomised GeparQuinto study (GBG 44). Eur J Cancer 2013;49(10):2284–93. Baselga J, Semiglazov V, van Dam P, Manikhas A, Bellet M, Mayordomo J, et al. Phase II randomized study of neoadjuvant everolimus plus letrozole compared with placebo plus letrozole in patients with estrogen receptor-positive breast cancer. J Clin Oncol 2009;27(16):2630–7.

[46] Bachelot T, Bourgier C, Cropet C, Ray-Coquard I, Ferrero JM, Freyer G, et al. Randomized phase II trial of everolimus in combination with tamoxifen in patients with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer with prior exposure to aromatase inhibitors: a GINECO study. J Clin Oncol 2012;30(22):2718–24. [47] Yardley DA, Noguchi S, Pritchard KI, Burris 3rd. HA, Baselga J, Gnant M, et al. Everolimus plus exemestane in postmenopausal patients with HR(+) breast cancer: BOLERO-2 final progression-free survival analysis. Adv Ther 2013; 30(10):870–84. [48] Andre F, O’Regan R, Ozguroglu M, Toi M, Xu B, Jerusalem G, et al. Everolimus for women with trastuzumab-resistant, HER2-positive, advanced breast cancer (BOLERO-3): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Oncol 2014;15(6):580–91. [49] Ashworth A. A synthetic lethal therapeutic approach: poly(ADP) ribose polymerase inhibitors for the treatment of cancers deficient in DNA double-strand break repair. J Clin Oncol 2008;26(22):3785–90. [50] Llombard A, Lluch A, Villanueva C, Delaloge S, Morales S, Balmana J, et al. SOLTI NeoPARP: a phase II randomized study of two schedules of iniparib plus paclitaxel and paclitaxel alone as neoadjuvant therapy in patients with triple negative breast cancer. In: 2013 ASCO Annual Meeting; 2013. [51] O’Shaughnessy J, Osborne C, Pippen JE, Yoffe M, Patt D, Rocha C, et al. Iniparib plus chemotherapy in metastatic triple-negative breast cancer. N Engl J Med 2011;364(3):205–14. [52] Tutt A, Robson M, Garber JE, Domchek SM, Audeh MW, Weitzel JN, et al. Oral poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and advanced breast cancer: a proof-of-concept trial. Lancet 2010;376(9737):235–44. [53] O’Shaughnessy J, Schwartzberg LS, Danso MA, Rugo HS, Miller K, Yardley DA, et al. A randomized phase III study of iniparib in combinaison with gemcitabine/carboplatine in metastatic triple negative breast cancer. In: 2011 ASCO Annual Meeting; 2011. [54] Finn RS, Crown JP, Lang I, Boer K, Bondarenko IM, Kulyk SO, et al. Results of a randomized phase 2 study of PD0332991, a cyclin-dependant kinase 4/6 inhibitor, in combinaison with letrozole vs letrozole alone for first line treatment of ER+/HER2- advanced breast cancer. In: 2012 San Antonio Annual Meeting; 2012.