DEUTSCHE MEDIZINISCHE WOCHENSCHRIFT
Stuttgart, 7. Juli 1978
Nr. 27 Jahrgang 103
Dtsch. med. Wschr. 103 (1978), 1087-1092
Neue Substanzen in der onkologischen Therapie F. Cavalli und K. W. Brunner Onkologische Abteilung, Inselspital, Bern
einer randomisierten Studie bei zytostatisch unbehandel-
Vor etwas mehr als drei Jahren veröffentlichten Osieka und Mitarbeiter (41) in dieser Wochenschrift eine vielbeachtete Cbersicht überdas Thema »Neue Zytostatika in der onkologischen Therapie«. Wegen der rapiden Zunahme der Kenntnisse auf diesem Gebiet erscheint eine neue Standortbestimmung gerechtfertigt. In der Folge sollen nicht nur neue Medikamente vorgeführt, sondern es soil auch das weitere Schicksal der
ten Prostatakarzinomen zeigen, daß Adriamycin eine statistisch signifikant höhere Remissionsrate als S-Fluorouracil erreichen kann (22). In Europa hat sich vor allem die »Early Clinical Triais Group« der EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) dieser methodologischen Schwierigkeit angenommen. Diese Gruppe schlägt eine Trennung der Phase-lT-Studien in zwei Stufen vor (2). In einem ersten Anlauf sollen pro Signaitumor 14 Patienten mit der neuen Substanz behandelt werden; falls
damals von Osieka und Mitarbeitern (41) erwähnten Mittel umrissen werden. Bezüglich der Grundsätze der tierexperimentellen und
bei diesen Patienten keine einzige therapeutische Antwort gesehen wird, muß man mit der üblichen 95%igen Wahrscheinlichkeit annehmen, daß die Substanz die
klinischen Erprobung neuer Substanzen verweisen wir auf die ausführliche Darstellung in der bereits erwähnten früheren Obersichtsarbeit. An dieser Stelle möchten wir nur eine methodologische Problematik diskutieren, die sich erst in den letzten Jahren mit voller Klarheit gezeigt hat. Sie betrifft den Umstand, daß die klinische Prüfung neuer Substanzen durch die zunehmende Verbreitung der zytostatischen Therapieformen immer schwieriger wird. Diese Erprobung muß nämlich an immer schwerer vorbehandelten Kranken vorgenommen werden; das bringt erhebliche Schwierigkeiten bei Phase-I- und vor allem bei Phase-Il-Stuçiien mit sich. In diesem Stadium
kritische Schwelle der klinischen Wirksamkeit bei diesem
Tumor (20% Remissionen) nicht erreicht. Falls bei diesen 14 Patienten therapeutische Antworten gesehen werden, ist eine genaue Anzahl weiterer Fälle vorgeschrie-' ben (Tabelle 1), die erfolglos behandelt sein müssen, bevor das neue Zytostatikum für unwirksam erklärt werden kann. In dieser ersten Phase geht es somit hauptsäch-
lich um das rasche Erkennen unwirksamer Substanzen. Kann ein neues Zytostatikum aufgrund dieser beschränkten Patientenzahl nicht für unwirksam erklärt werden, so ist man verpflichtet, eine viel breitere, möglicherweise kooperativ gestaltete Phase-Il-Studie durchzuführen.
der klinischen Erprobing ist man oft auf historische Kontrollen angewiesen; frühere Substanzen wurden aber häufig bei nicht oder nur geringfügig vorbehandelten Patienten getestet. Neue, möglicherweise wertvolle Substanzen laufen somit Gefahr, bei der heutigen negativen
Tab. 1. »Early clinical phase II« (EORTC)
Patientenselektion verpaßt zu werden; es ist beispielsweise kein Geheimnis, daß einige der aktivsten Zytostatika (zum Beispiel Adriamycin, DTIC, VP 16-213) in einigen der führenden onkologischen Zentren zuerst für
Methode: Ziel: Wahrscheinlichkeit: Standardabweichung:
unwirksam erklärt wurden. Diese Schwierigkeit möchten wir anhand eines weite-
ren Beispiels erläutern: In der älteren Literatur findet man eine Remissionsrate Von 40% für 5-Fluorouracil beim Prostatakarzinom (11), während in den letzten Jahren das neue Zytostatikum Doxorubicin (Adriamycin) in Phase-Il-Studien bei der gleichen Tumorart Remissionen in 25% der Fälle erzielen konnte (6). Diese Daten entsprechen aber nicht der Wirklichkeit; so konnte 0707 - 1087
95°/o
± 10°/o
Zahl der Therapieantworten bei 14 Fällen
0
1
1
2
6
4 oder mehr
$ 03.00 © 1978 Georg Thieme Publishers (10871
Zahl der zusätzlichen Fälle, die negativ sein müssen
0
3
die Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) in 0012-0472/78
Behandlung von 14 Patienten pro Signaltumor Aktivität in mindestens 200/o der Fälle
9
11
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© Georg Thieme Verlag, Stuttgart
Cavalli, Brunner: Neue Substanzen in der onkologischen Therapie
Heutige Situation bei den früher erwähnten Zytostatika Von den damals aufgeführten Substanzen (41) möchten wir auf die Antikörper-Zytostatika-Komplexe nicht eingehen, da hier keine neuen Gesichtspunkte vorliegen. Unter den sogenannten Carrier-Zytostatika hat sich die Therapiemodalität der Lysosomotropen-Chernotherapie (41) klinisch bis jetzt nicht durchsetzen können. Zu derselben Gruppe gehört das Kombinationspräparat Estramustin; die Einführung einer Urethangruppe in ein Ostrogenmolekül hätte eine spezifische Anreicherung der alkylierenden Gruppe durch die Östrogenrezeptoren beim Prostatakarzinom bewirken sollen. Diese Hypothese hat sich bis jetzt nicht beweisen lassen; das Präpa-
Deutsche Medizinishe Wochenschrft.
zielte Remission zu verlängern, als die eigentliche
Remissionsrate zu erhöhen (8). In dieser Hinsicht liefert bis jetzt eine einzige Studie vom National Cancer Institute Hinweise darauf, daß die Remissionsdauer mit CAF (Cyclophosphamid, Adriamycin, S-Fluorouracil) länger sein könnte (61) als mit CMF (Methotrexat anstelle von Adriamycin). Klarheit darüber darf man sich
von der randomisierten Studie der Schweizerischen Arbeitsgruppe für klinische Krebsforschung (SAKK) erhoffen, bei der mindestens 300 unbehandelte Patientin-
nen mit einem metastasierenden Mammakarzinom mit drei verschiedenen Polychemotherapieformen - eine da-
von enthält Adriamycin - behandelt werden (16). Das chemotherapie-empfindliche kleinzellige Bronchuskar-
zinom bietet immer noch das Problem der relativ kur-
rat, das jetzt sowohl in einer oralen als auch in einer parenteralen Anwendungsform vorliegt, ist bei dieser
zen Remissionsdauer; zur Zeit wird versucht, diese
Tumorart aber sicherlich aktiv, selbst wenn die Angaben über die Remissionsraten zwischen 13 und 9S% schwanken (55). Aufgrund neuerer Arbeiten kann man anneh-
gewandter Kombinationen von zwei oder drei Zyto-
men, daß mit Estramustin durchschnittlich ii 40% der Fälle eine subjektive, in der Hälfte davon auch eine
Nitrosoharnstoffderjtiate
objektive Remission erzielt werden kann (14). Randomi-
Im Gegensatz zum Zeitpunkt vor drei Jahren sind heutzutage CCNU* (Belustine®) und BCNU** (Nitrumon®) im Handel erhältlich. Auf dem Gebiet der Nitrosoharn-
sierte Vergleichsstudien mit anderen Östrogenen und (oder) Sti ckstoff lost fehlen aber immer noch.
Unter den eigentlichen Zytostatika stellten Osieka und Mitarbeiter damals (41) folgende vor: Adriamycin (jetzt Doxorubicin genannt), Nitrosoharnstoffderivate, Dibromduicit, S-Azacytidin und DTIC (neue Bezeichnung: Dacarbazin).
Schwierigkeit mit dem Einsatz mehrerer, alternierend an-
statika zu überwinden (9).
stoffderivate waren vor allem seitens des National Cancer Institute in den USA große Anstrengungen bei der Entwicklung analoger Substanzen unternommen worden; das Resultat ist eher enttäuschend. So hat sich im Tierexperiment, vor allem beim Lewis-Lungenkarzinom, eine deutliche Uberlegenheit von Methyl-CCNU
Adriamycin
über die anderen Derivate klinisch nicht bestätigen
Es handelt sich sicher um das Zytostatikum, das in den letzten drei Jahren die chemotherapeutischen Perspektiven am stärksten beeinflußt hat. Das klinische Wirkungsspektrum von Adriamycin in der Monochemotherapie wurde bereits damals gut umschrieben; diese Daten wurden in der Zwischenzeit bei fast allen Tumoren (mögliche Ausnahmen: Plattenepithelkarzinome und Adenokarzinome der Lungen) bestätigt. Besonders eindrücklich ist die Adriamycin-Wirksamkeit beim Mammakarzinom: 1975 erreichte die Southwest Oncology Group (SWOG) über 30% Remissionen bei 238 vorbehandelten und 40% bei 77 nicht vorbehandelten Patientinnen (31). Bei fast allen Tumoren hat dieses Zytostatikum in der Zwischenzeit bereits einen festen Platz in mehr oder weniger gut etablierten Polychemotherapieschemata gefunden: die Kombination von Adriamycin und cis-Diaminodichloroplatinum beim Hodenkarzinom (25), die gleiche Kombination (18, 30) oder Adriamycin und Cyclophosphamid beim Ovarialkarzinom (36), das mit dem klassischen
lassen (13). Oberhaupt sind die Resultate der kontrollier-
MOPP nicht kreuzresistente Schema ABVD (Adriamycin,
Bleomycin, Velbe, DTIC) beim Morbus Hodgkin (7), das BACOP (Bleomycin, Adriamycin, Cyclophosphamid,
Oncovin [Vincristin], Prednison) bei den Nicht-Hodgkin-Lymphomen (49), verschiedene Kombinationen mit DTIC und Cyclophosphamid bei den Weichteilsarkomen (44) usw. Etwas unklarer bleibt die Stellung von Adriamycin bei der Polychemotherapie des kleinzelligen
Bronchuskarzinoms und des Mammakarzinoms. Bei dieser letzten Tumorart geht es heute mehr darum, die er-
ten Studien, die versucht haben, die verschiedenen Nitrosoharnstoffderivate zu vergleichen, schwer interpretierbar (Si). Unter den Onkologen hat sich ein Konsens gebildet, nach dem BCNU bei den Hirntumoren, CCNU bei malignen Lymphomen und Methyl-CCNU für gastrointestinale Tumoren und maligne Melanome
am ehesten anzuwenden ist, ohne daß entsprechende signifikante Resultate vorliegen (13).
Das natürlich vorkommende Nitrosoharnstoffderivat Streptozotocin, ein Fermentationsprodukt von Streptomyces achromogenes, hat sich bei der Behandlung des Inselzellkarzinoms eingebürgert (40); der in seinem Molekül vorhandene Aminoglucoseanteil wird mit der
Beobachtung in Verbindung gebracht, daß Streptozotocin keine myelosuppressive Wirkung besitzt. Aufgrund dieser Annahme wurde in den letzten drei Jahren ein neues analoges Präparat (Chlorozotocin; NSC178 248) entwickelt, das sich ebenfalls in Phase-I-Studien als wenig myelosuppressiv gezeigt hat (SO). Ob dieses Derivat Vorteile gegenüber der »älteren« Generation der Nitrosoharnstoffderivate besitzt, ist noch völlig unklar. Dibromduicit
Auch die klinische Prüfung dieser Substanz hat in den letzten drei Jahren keine wesentlichen neuen Gesichts* internationale Kurzbezeichnung: Lotnustin ** internationale Kurzbezeichnung: Carmustin
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Nr. 27, 7. Juli 1978, 103. Jg.
Cavalli, Brunner: Neue Substanzen in der onkologischen Therapie
punkte gebracht. Abgesehen von der eher umstrittenen Wirkung bei Bronchialkarzinomen und Tumoren im Hals-Nasen-Ohren-Bereich (57) hat dieses Derivat ein begrenztes Anwendungsgebiet in der Prophylaxe der Meningosis leucaemica bei der akuten lymphatischen Leukämie (52) und beim Mammakarzinom (54) gefun-
Wirkungsmechanismus von DDP erläutert. Letzthin haben wir (18) ebenfalls hier über die neuesten Erkenntnisse auf diesem Gebiet berichtet. Eine sehr umfassende Übersicht über DDP kann bei Rozencweig und Mitarbeitern (48) gefunden werden.
den.
Tab. 2. Wirkungsspektrum von cis-Diaminodichloroplatin
Als ein neues Hexitolderivat wurde in den letzten Jahsoll es sich um das pharmakokinetisch wirksame Abbauprodukt von Dibromdulcit handeln (32). Eine Studie der
»Early Clinical Trials Group« der EORTC mit dieser Substanz steht kurz vor dem Abschluß. Abgesehen von einer möglicherweise interessanten Aktivität bei Magen-
und Pankreaskarzinomen scheint dieses Analog keine Vorteile gegenüber den früheren Hexitolen zu besitzen (17).
5-Azacytidin
Hier ist definitiv klar geworden, daß dieser Antimetabolit
nur bei der Behandlung von Erstrezidiven der akuten myeloischen Leukämie beim Erwachsenen (56) einen festen Platz hat. Die Resultate der übrigen Phase-IIStudien bei soliden Tumoren sind durchwegs enttäuschend gewesen (46).
DTIC
DTIC (Dacarbazin) ist heute im Handel erhältlich. Es ist jetzt klar, daß es das Zytostatikum erster Wahl bei der Behandlung des malignen Melanoms ist (21). Bei anderen Tumorarten (Lymphomen, Weichteilsarkomen) wird es heutzutage vor allem in den bereits erwähnten Kombinationen mit Adriamycin angewandt.
Neue Substanzen Unter den neuen Substanzen, die vor drei Jahren noch nicht gut bekannt waren und von Osieka und Mitarbeitern (41) nicht erwähnt wurden, haben drei in der Zwischenzeit einen durchschlagenden klinischen Erfolg gezeigt: zwei Zytostatika (cis-Diaminodichioroplatin und VP 16-213) und der Östrogenrezeptorenblocker Tamoxifen. Ein weiteres Zytostatikum (Hexamethylmelamin) hat bereits einen Platz in der Behandlung des metastasierenden
Ovarialkarzinoms gewonnen
(58).
Zum Schluß sollen noch einige neuere Substanzen erwähnt werden (AAFC, DDMP, Neocarcinostatin, ICRF-
159, Vindesin, Formyl-Leurosin, PALA), die zur Zeit vielversprechend erscheinen, aber von denen bis jetzt nur spärliche Daten vorliegen.
Tumor Bronchuskarzinom Hals-Nasen-Ohren-Karzinome Ovarialkarzinom Blasenkarainom Hodenkarzinom Prostatakarzinom Portiokarzinom Corpuskarzinom Sarkome Hypernephrom Melanom Kolonkarzinom Magenkarzinom akute Leukämie Mammakarzinom Lymphome Pankreaskarzinom
++
Aktivität
++ ++ ++ ++ ++ + + + +
--
NE NE NE
gesicherte Aktivität
+ = mögliche Aktivität
- = keine Aktivität NE = noch nicht beurteilbar
Seitdem letzthin das schwerwiegende Problem der DDP-Nephrotoxizität durch die Einführung der gleichzeitigen forcierten Diurese (39) weitgehend gelöst werden konnte, wird diese Substanz heutzutage bei verschiedenen Tumoren angewandt. In der Tabelle 2 ist das heutzutage bekannte Wirkungsspektrum von DDP zusammengefaßt. Besonders eindrucksvoll ist dabei der hohe therapeutische Index bei verschiedenen Tumorarten (urologische Karzinome, Hals-Nasen-Ohren-Tumoren, Prostata- und Portiomalignome), die bis jetzt als relativ chemotherapie-unempfindlich galten. Das DDP hat sehr rasch einen Weg in die Polychemotherapie gefund'en, besonders bei Hodenkarzinomen (25), Ovarialkarzinomen (18), Bronchuskarzinomen und Hals-Nasen-Ohren-Tumoren (30). VP 16-213
cis-Diaminodichloroplatin (II)
Das größte Interesse unter den neueren Substanzen hat sicher in den letzten drei Jahren das cis-Diaminodichloroplatin (II) (DDP) erweckt. Dabei handelt es sich um eine der ganz werigen anorganischen Substanzen, die in der onkologischen Behandlung zur Anwendung kommen. In einer späteren Arbeit haben Osieka und Mitarbeiter (42)
in dieser Wochenschrift die Pharmakokinetik und den
Das VP 16-213 ist das letzte Produkt in der Serie der semisynthetischen Derivate vom Podophyllotoxin, ein Kristallin-Extrakt des Pfianzenbaumes Podophyllum peltatum, von dem seit Jahrhunderten »medizinale Eigenschaften« bekannt waren.
Das frühere Derivat in dieser Serie war das VM 26, das vor allem bei malignen Lymphomen, Blasenkarzinomen und Hirntumoren Anwendung gefunden hatte (26).
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ren das Dianhydrogalaktitol (DAG) vorgestellt; dabei
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Cavalli, Brunner: Neue Substanzen in der onkologischen Therapie
Deutsche Medizinische Wochenschrift
Die chemische Struktur von VM 26 und VP 16-213 ist in Abbildung 1 wiedergegeben.
zinorn die erstaunliche Remissionsrate von 62% hervorzurufen vermag (20).
Sowohl bei den Leukämien als auch beim Bronchuskarzinom sucht man zur Zeit Wege, das VP 16-213 in die bereits existierenden Polychemotherapien einzubauen. Tam oxifen
Mammakarzinoms wurde letzthin in dieser Wochenschrift zusammengefaßt (29). Ähnliche Resultate konnte die Schweizerische Arbeitsgruppe für klinische Krebsforschung in einer Studie, die Abb. 1. Struktur von VM 26 (I) und Vp 16-213 (II).
Die beiden Substanzen unterscheiden sich nicht in ihrem tierexperimentellen Wirkungsspektrum und im Wirkungsmechanismus (47). Beide zeigen eine blockierende Wirkung in der Metaphase. Sie unterscheiden sich jedoch von den typischen Spindelgiften dadurch, daß sie sowohl einen sogenannten prämitotischen Block hervorrufen als auch die Inkorporation von tritium-markiertem Thymidin hemmen können (27). Der Hauptunterschied zwischen den zwei Substanzen liegt in ihrer verschiedenartigen Pharmakokinetik. Kurz kann gesagt werden, daß VM 26 eine Kinetik zeigt, die einem Drei-Kompartiment-Modell entspricht, VP 16-213 eine solche eines Zwei-Kompartiment-Modells (3, 47). Mit diesen pharmakokinetischen Unterschieden hängt es zusammen, daß VP 16-213 leichter als VM 26 zu dosieren ist. Deswegen hat man in den letzten Jahren imallgemeinen dieses neue Podophyllotoxin-Derivat vorgezogen.
VP 16-213 hat eine Antitumorwirkung bei akuter myeloischer Leukämie (15), bei malignen Lymphomen (37) und bei Blasenkarzinornen (47) gezeigt. Möglicherweise ist es aúch eine der wenigen Substanzen überhaupt,
die beim malignen Hepatom eine Antitumorwirkung aufweisen (19). Die spektakulärsten Resultate werden aber mit VP 16-213 beim kleinzelligen Bronchuskar-
90 vorbehandelte und 70 nicht vorbehandelte Frauen in der Postmenopause umfaßt, liefern: Die Remissionsrate ist in beiden Kategorien um 25% (16). Somit dürfte diese neue Substanz an Wirksamkeit nicht erheblich besser abschneiden als die früheren Ostrogene; wohl besitzt sie aber einen deutlich besseren therapeutischen Index, da sie erheblich weniger Nebenwirkungen als die letztgenannten Substanzen hervorruft. Die Schweizerische Arbeitsgruppe für klinische Krebsforschung untersucht zur Zeit auch die Wirksamkeit dieser neuen Substanz beim ebenfalls östrogenabhängigen Prostatakarzinom; klare Resultate liegen aber noch nicht vor. Hexamethylmelamin
Das Hexamethylmelamin (NSC-13 845) ist ein Zytostatikum, das durch Methylierung aus dem Triäthylenmelamin (TEM) gewonnen wird. Sein Wirkungsmechanismus soll teilweise dem einer alkylierenden Substanz, teilweise dem eines Pyrimidinantimetaboliten entsprechen (5). Phase-lI-Studien
zeigten vor allem beim
Ovarialkarzinom eine gute therapeutische Wirksamkeit
(58), weswegen später diese Substanz von der NdGruppe in der Kombination mit CMF für die Behandlung des Ovarialkarzinoms aufgenommen wurde (62). Die Haupttoxizität dieses oral angewandten Mittels sind gastrointestinale Nebenwirkungen, während sie nur gering myelosuppressiv wirkt.
zinom erreicht, so daß es heutzutage bei dieser Turnorart als das wahrscheinlich wirksamste Zytostatikum angesehen wird (47). Die ersten Remissionen beim kleinzelli-
AAFC
gen Bronchuskarzinom wurden 1975 von Jungi und
das aber langsamer desaminiert wird, weswegen seine Bluthalbwertzeit länger ist (33). In vivo wird AAFC zu Arabinosyl-fluorocytosin (Ara-FC) und Arabinosyl-
Senn (34) beschrieben. Kurz darauf konnten Hansen und Mitarbeiter (28) und die Gruppe der Mayo-Klinik (24) diese Resultate bestätigen; besonders Hansen und Mitarbeiter (28) zeigten, daß offenbar zwischen VP 16-213
und den meisten anderen Zytostatika keine Kreuzresistenz vorliegt. Zur Zeit existiert VP 16-213 in einer oralen (Trinkampullen) und einer parenteralen Anwendungsform; die orale Form ist leichter zu handhaben. Letzthin konnten wir in einer randomisierten Studie zeigen, daß 500 mg/rn2 VP 16-213, auf drei aufeinanderfolgende Tage der Woche verteilt, die bessere Dosierung dieser Substanz ist, da dieser Verabreichungsmodus zur Monochernotherapie beim kleinzelligen Bronchuskar-
Das Anhydro-ara-S-fluorocytidin (AAFC, NSC- 166 641) ist ein neues Derivat vom Arabinosylcytosin (Cytarabin),
fluorouracil (Ara-FU) umgewandelt. Phase-I-Studien
haben ein wöchentliches und ein tägliches (S Tage) Regime entwickeln lassen. Von den Phase-Il-Studien liegen vor allem die Ergebnisse bei der akuten myeloischen Leukämie (10) und einer Studie der »Early Clinical Trials Group« vor; in der letzteren wurden 166 Patienten behandelt (2). Das auffälligste Resultat ist eine hohe Remissionsrate (9 von 17 Fällen) bei den Adenokarzinomen des Magens und des Pankreas. Falls diese Resultate bestätigt werden, müßte in einer randomisierten Studie Methyl-CCNU/AAFC im Vergleich mit der Standard-
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Die Effektivität dieses neuen Östrogenrezeptorenblockers bei der Behandlung des metastasierenden
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Nr. 27, 7, Juli 1978, 103. Jg.
Cavallj, Brunner: Neue Substanzen in der onkologischen Therapie
kombination bei diesen Tumoren, Methyl-CCNU/S-
Neue Vinca-Alkaloide
Fluorouracil, untersucht werden.
Vor allem interessant scheint hier das neue Derivat
Neocarcinostatin (NSC-157 365) ist ein neues Derivat in der Serie der Polypeptid-Antibiotika. Es wurde isoliert
von der Kultur des Streptomyces carcinostaticus. Bis jetzt ist es vor allem in Japan tierexperimentell und klinisch erprobt worden. Die ersten Resultate der klinischen
Prüfung in den Vereinigten Staaten (35) lassen eine begrenzte Wirksamkeit bei Leukosen, möglicherweise aber Unwirksamkeit bei soliden Tumoren vermuten. O
HN/\F
/O\/ -I
Ftorafu r
HN/NF
HOH2C
/
O
T
OH 5-Fluoro-2-desoxyu rid in
N'-(2'-Furamidyl)-5-fluorouracil
Abb. 2. Struktur von Ftorafur und S-Fluoro-2-desoxyuridin.
Weitere Antimetaboliten
(Des acetyl-vinblastin-amid-sulfat)
in der Chemotherapie der soliden Tumoren gefunden haben, zeigt Vindesin in einer noch laufenden Phase-IIStudie eine erstaunliche Wirkung bei Plattenepithel- und Adenokarzinomen der Lunge (53). Ein weiteres in Aussicht stehendes Vinca-Alkaloid ist das Formyl-Leurosin, bei dem aber Phase-I-Studien noch nicht abgeschlossen sind.
/CO_ CH2
/
CH3
N
//
N COH2
das Ftorafur, einen Pyrimidin-Antimetaboliten, strukturell mit dem 5-Fluorodesoxyuridin verwandt. Ftorafur wurde in der Sowjetunion synthetisiert und ausprobiert.
ICRF-1 59
aber möglicherweise eine geringere Toxizität. Unter den neuen Folsäureantagonisten hat bis jetzt das
Triazinat (Baker's Antifolikum, NSC 139 105) mäßige Resultate (20% Remissionen) nur bei den Kolon-Rektum-Karzinomen gezeigt; seine Toxizität (Dermatitis, Stomatitis, Durchfälle) soll aber schwerwiegend sein (38). Interessanter ist sicher das DDMP (2,4-Diamino-S3',4'-dichlorophenyl-6-methylpyrimidin), das bereits vor 20 Jahren klinisch erprobt, aber damals wegen zu hoher Toxizität verlassen wurde. In der Zwischenzeit ist neues Interesse für dieses Zytostatikum dadurch erweckt wor-
den, daß im Tierexperiment eine Wirksamkeit bei Methotraxat-resistenten Zell-Linien und klinisch ein mögliches Dosierungsschema zusammen mit CitrovorumFaktor (»Leucovorin rescue«) gefunden wurde. Das Auf-
fälligste dabei ist, daß die Toxizität dieser Substanz, die eine Halbwertzeit von 9 Tagen aufweist, durch eine einzige gleichzeitige Gabe von Leucovorin, das eine sehr kurze Halbwertzeit hat, verhindert werden kann (1).
DDMP wird zur Zeit in Phase II in verschiedenen amerikanischen Zentren und von der »Early Clinical Trials Group« in Europa intensiv erprobt; ob dadurch die ersten eindrücklichen Resultate, vor allem bei Hypernephromen und Plattenepithelkarzinomen (45), bestätigt werden können, weiß man zur Zeit noch nicht.
/CH2CO\
/
N NI-
NCHCH2N
HN
Abb. 3. Struktur von ICRF-159.
ähnliches Wirkungsspektrum wie das S-Fluorouracil,
sein,
gen Bronchuskarzinoms, bis jetzt kaum einen festen Platz
Neben AAFC stehen andere Antimetaboliten zur Zeit im Zentrum reger klinischer Forschung. Abbildung 2 zeigt
Jetzige Studien in den Vereinigten Staaten (12) zeigen ein
zu
strukturell dem Vinblastin sehr ähnlich (23). Vindesin soll sowohl neurotoxisch als auch hämatotoxisch sein; beide Nebenwirkungen sollen aber deutlich schwächer sein als die myelosuppressive Wirkung von Vinblastin (Velbe®) und die N.eurotoxizität von Vincristin (Oncovin®). Aufgrund erster Berichte (53, 60) scheint keine oder nur eine limitierte Kreuzresistenz mit den übrigen Vinca-Alkaloiden zu bestehen, was therapeutisch bei vielen Polychemotherapieformen sehr wichtig wäre. Während zudem Vinblastin und Vincristin außerhalb der Hämoblastosen, mit Ausnahme des kleinzelli-
CH2CO
Diese Substanz (Abbildung 3) gehört einer neuartigen Zytostatikakategorie an. Ihr Wirkungsmechanismus ist teilweise dem der alkylierenden Substanzen, teilweise dem der Podophyllotoxin-Derivate ähnlich. Die Substanz wurde Ende der sechziger Jahre beim Imperial Cancer Research in England entwickelt und erregte vor allem Interesse wegen einer bis dahin in diesem Ausmaß unbekannten Wirksamkeit beim Lewis-Lungenkar-
zinom. Es ist überraschend und nicht völlig erklärbar, warum in den letzten 7-8 Jahren so wenig Phase-IIResultate bekannt wurden; die Stellung dieses Zytostatikums ist deswegen heute noch sehr umstritten. Widersprüchliche Meldungen liegen vor allem in bezug
auf Plattenepithelkarzinome und gastrointestinale Tu moren vor (4). Literatur Alberto, P., R. Peytremann et al.: Initial clinical experience with a simultaneous combination of 2,4.di. amino-S-(3' ,4'-dichlorophenyl).6.methylpyrimidine (DDMP) with folinic acid. Cancer Chemother. and Pharmacol. (im Druck). Alberto, P., M. Rozencweig et al.: Phase II study of anhydro-ara.5-fiuoro. cytidine in adenocarcinoma of gastrointestinal tract, epidermoid carcinoma of lung, head and neck, breast carcinoma, and anaplastic small cell carcinoma of lung. Etirop. J. Cancer (im Druck). Allen, L. M., P. J. Creaven: Comparison of the human pharmacokinetics
of VM-26 and vI'.16, two antineoplastic epipodophyllotoxin glucopyranoside derivatives. Europ. J. Cancer 11 11975), 697.
(4) Bellet, R. E., M. Rozencweig,
D. D. von Hoff et al.: lCRF-15. Current status and clinical prospects. Europ. J. Cancer 13 (1977), 1293. (S) Bergevin, P. R., D. C. Tormey, J. Blom: Clinical evaluation of hexamethylmelamine (NSC.13875). Cancer Chetnother. Rep. 57 (1973), 51. (61 Blum, R. H., S. K. Carter: Adriamycin, a new anticancer drug with significant clinical activity. Ann. intern. Med. 80 (1974), 249.
(7) Bonadonna, G., R. Zuccali, S. Monfardini et al.: Combination chemo-
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Vindesin
Neo carcinostatin
Cavalli, Brunner: Neue Substanzen in der onkologischen Therapie
therapy of Hodgkin's disease with adriamycin, bleomycin, vinblastine and imidazole carboxamide versus MOPP. Cancer (Philad.) 36 (1975), 252.
Brunner, K. W.: Present status of combination chemotherapy in advanced breast cancer. 10th International Congress of Chemotherapy, Zurich 1977 (im Druck).
cancer. Progress report. Cancer Treatm. Rep. 61)1977), 325. Dyke, R. W., R. L. Nelson: Phase I anti-cancer agents. Vindesine. Cancer Trearm. Rev. 4 (1977), 135.
Eagan, R. T., T. R. Carr, S. Frytay et al.: VP 16-213 versus polychemotherapy in patients with advanced small cell lung cancer. Cancer Treatm. Rep. 60 (1976), 949.
Bunn, P. A., M. H. Cohen, D. C. lhde et al.: Advances in small cell Einhorn, L. H., C. Donahue: bronchogenic carcinoma. Cancer Treatm. cis-Diamminedichloroplatinum, Rep. 61 (1977), 333. vinblastine and bleomycin combination Burchenal, J. H.: Arabinosylcytosine chemotherapy in disseminated testicular and derivatives in the treatment of acute cancer. Ann. intern. Med. 87(1977), 293. leukemia. 11th International Cancer Goldsmith, M. A., S. K. Carter: Congress, Florence 1974 (Abstracts), 109. 4'-Demethyl-epipodophyllotoxin-Dthenylidene glucoside (VM-26). A brief Carter, S. K., T. H. Wasserman: review. Europ. J. Cancer 9 (1973), 477. The chemotherapy of urologic cancer. Cancer (Philad.) 36 (1975), 729. Grieder, A., R. Maurer, H. Stähelin: Comparative study of early effects Carter, S. K., M. Slavik: Investiof epipodophyllotoxin derivatives and gational drugs under study by tht United States National Cancer Institute. other cytostatic agents on mastocyroma cultures. Cancer Res. 37 (1977), 2998. Cancer Treatm. Rev. 3 (1976), 43. Hansen, M., F. Hirsch et al.: Carter, S. K., T. H. Wasserman: Treatment of small cell anaplastie The nitrosoureas. Thoughts for the future. Cancer Treatm. Rep. 60 carcinoma of the lung with the oral (1976), 807.
Catane, R., A. Mittelman, G. P. Murphy: Long-term oral Estracyt therapy for advanced carcinoma of the prostate. Proc. Amer. Ass. Cancer Res. (1977), No. 391.
Cavalli, F., H. J. Ryssel et al.: Erste Resultate mit dem Epipodophyllotoxin-Derivat VP 16-.213 bei der Behandlung akuter Leukämien. Schweiz. med. Wschr. 105 (1975), 250. Cavalli, F., F. Jungi, P. Alberto et al.: Tamoxifen alone or combined with multiple drug chemotherapy in disseminated breast carcinoma. 10th International Congress of Chemotherapy, Zurich 1977 (Abstracts), No. 510. Cavalli, F., P. Alberto et al.: Dianhydrogalactitol - a comparative analysis of the hexitols. Proceedings ist International Meeting on Flexitols. Budapest 1977 (im Druck). Cavalli, F., U. Stoller, L. Tschopp, R. W. Sonntag, K. W. Brunner: Die Kombination von Adriamycin und eisDiamino-dichloro-platin (Il) in der Behandlung therapieresistenter, fortgeschrittener Ovarialkarzinome. Dtsch. med. Wschr. 103 (1978), 927. Cavalli, F., A. Gerber, U. Stol1er er al.: Erste therapeutische Resultate mit VP 16-213 beim Leberzellkarzinom. Schweiz. med. Wschr. (im Druck). Cavalli, F., W. F. Jungi et al.: VP 16-213 as remission induction in small cell carcinoma of the lung. A randomized trial between 3 schedules. Cancer Treatm. Rep. (im Druck). Comis, R. L.: DTIC (NSC-45388) in malignant melanoma. A perspective. Cancer Treatm. Rep. 60 (1976), 165. DeWys, W. D., M. Bauer et al.: Comparative trial of adriamycin and S-fluoroueacil in advanced prostatic
solution of VP-16-213 )NSC 141540, 4'-demethylepipodophyllotoxin 9-[4,6-
0-ethylidene--D-gIucopyranoside](. Cancer (Philad.) 40 (1977), 633. Henningsen, B., H. Amberger: Antiösttogene Therapie des metastasierenden Mammskarzinoms. Vier Jahre Erfahrung mit Tamoxifen. Dtsch. med. Wschr. 102 (1977), 713.
Higby, D. J., D. Wilbur et al.: Adriamycin - cyclophosphamide and adriamycin - cis-dichlorodiaminineplatinum (II) combination chemotherapy in patients with advanced cancer. Cancer Treatm. Rep. 61 (1977), 869. Hoogstraten, B., S. L. George, B. Samal et al.: Combination chemotherapy and adriamycin in patients with advanced breast cancer. Cancer (Philad.) 38 (1976), 13.
Institoris, I., I. P. Horvath, G. Pethes et al.: Metabolic pathway of cytostatic dibromohexitols. Cancer Chemother. Rep. 51(1967), 261. Kreis, W., C. S. Gordon, R. de Dager, I. I-i. Krakoff: Physiological disposition of 2,2'-anhydro-l-b-Darabinofuranosyl-5-fluorocytosine in humans. Cancer Res. 35 (1975), 2453.
Jungi, W. F., H. J. Senn: Clinical study of the new podophylloroxin derivative, 4'-demerhylepipodophyllotoxin 9-(4,6-0-ethylidene-)3.D-glucopyranoside) (NSC 141540; VP-16-213),
in solid tumors in man. Cancer Chemother. Rep. 59 (1975), 737.
Legha, S. S., D. D. von Hoff, M. Rozencweig et al.: Neocarcinostatin (NSC 157365), a new cancerosratic compound. Oncology 33 (1976), 265. Lloyd, R. E., S. E. Jones, S. E. Salmon et al.: Combination chemotherapy with adriamycin and cyclophosphamide for solid tumors. A phase II trial. Cancer Treatm. Rep. 60 (1976), 77.
Deutsche Medizinische Wochenschrift
Mathé, G., L. Schwarzenberg et al.: Two epipodophyllotoxin derivatives, VM 26 and VP 16-213, in the treatment of leukemias, hematosarcomas, and lymphomas. Cancer (Philad.) 34
Schein, P. S., L. Panasci et al.: Pharmacology of chiorozotocin (NSC-178248), a new nirrosourea antitumor agent. Cancer Treatm. Rep. 60 (1976), 801.
(1974), 985.
Slavik, M.: Clinical studies with nitrosoureas in various solid tumors. Cancer Treatm. Rep. 60 (1976), 795. (NSC 139105) in advanced colorectal Sitarz, A. L., V. Albo er al.: carcinoma. Cancer (Philad.) 40 Dibromodulcitol (NSC-104800) compared (1977), 9. with cyclophosphamide (NSC-26271) as remission maintenance therapy in Merrin, C. A new method to prevent toxicity with high doses of cispreviously treated children with acute diammine-dichloroplatinum. Proc. Amer. lymphoblastic leukemia or acure undifferentiated leukemia. Possible effectiSoc. clin. Oncol. (1976), Abstract veness in reducing the incidence of No. 26. central nervous system leukemia. Moertel, C. G., A. J. Schutt, R. I. Cancer Chemother. Rep. 59 (1975), 989. Rittmeier et al.: Therapy for gastrointestinal cancer with the nitrosoureas Tan, C.: Clinical and pharmacokinetics studies of vindesine in 35 alone or in drug combination. Cancer children with malignant diseases. 10th Treatm. Rep. 60 (1976), 729. Osieka, R., S. Seeber, U. Bruntsch, Internacional Congress of Chemotherapy, Zurich 1977 (Abstracts), W. M. Gallmeier, C. G. Schmidt: Neue No. 639. Zytostatika in der onkologischen Tormey, D. D., R. Simon et al.: Therapie. Dtsch. med. Wschr. 99 (1974), 2468. Evaluation of adriamycin and dibromodulcitol in metastatic breast carciOsieka, R., U. Bruntsch, W. M. noma. Cancer Res. 37 (1977), 529. Gallmeier, S. Seeber, C. G. Schmidt: van Hoff, D. D., M. Rozencweig, cis-Diamino-dichloro-platin (II) in der Behandlung therapieresistenter maligner M. Slavik, F. M. Muggia: Estramustine phosphate: a specific chemoHodenteratome. Dtsch. med. Wschr. 101 (1976), 191. therapeutic agent? J. Urol. (Baltimore) 117 (1977), 464. Perloff, M., T. Ohnuma et al.: von Hoff, D. D., M. Slavik, F. M. Adriamycin (ADM) and diammineMuggia: 5-Azacytidine. A new antidichloroplatinum (DDP) in advanced cancer drug with effectiveness in acute prostatic carcinoma. Proc. Amer. Soc. clin. Oncol. (1977), Abstract No. 265. myelogenous leukemia. Ann. intern. Med. 85 (1976), 237. Pinedo, H. M., Y. Kenis: Chemotherapy of advanced soft-tissue Wilson, W. L., J van Ryzin et sarcomas in adults. Cancer Treatm. al.: A phase III study in lung carcinoma Rev. 4 (1977), 67. comparing hexamethylmelamine (NSC 13875) to dibromodulcitol (NSC 104800). Price, L. A., B. T. Hill, J. H. Goldie: DDMP and selective folinic acid Oncology 31(1975), 293. protection in the treatment of malignant Wilson, W. L., J. M. Schroeder disease. A further report. Clin. Oncol. 3 et al.: Phase II study of hexa-merhyl-
McCreary, R. H., C. G. Moertel et al.: A phase II study of criazinate
(1977), 281.
Quagliana, J. M., R. M. O'Bryan et al.: Phase H study of S-azacytidine in solid tumors. Cancer Treatm. Rep. 61(1977), 51.
Rozencweig, M., D. D. von Hoff er al.: VM 26 and VP 16-213. A comparative analysis. Cancer (Philad.) 40 (1977), 334.
Rozencweig, M., D. D. von Hoff, F. Muggia: cis-Diamminedichloropla. tinum (II). A new anticancer drug. Ann. intern. Med. 86 (1977), 803. Schein, P. 5., V. T. DeVita, S. R. N. Hubbard et al.: Bleomycin, adriamycin, cyclophosphamide, vincristine, and prednisone (BACOP) combination chemotherapy in the treatment of advanced diffuse hisciocvtic lymphoma. Ann. intern. Med. 85 (1976), 417.
melamine (NSC-13875(. Cancer (Philad.) 23 (1969), 132.
Yagoda, A., R. C. Watson et al.: cis-Dichiorodiaminineplatinum in advanced bladder cancer. Cancer Trearm. Rep. 60 (1976), 917.
Young, C. W., V. E. Curric et al.: Early phase II evaluation of vindesine in patients with advanced cancer. 10th International Congress of Chemotherapy, Zurich 1977 (AbStracts), No. 641.
Young, R. C., M. Lippman, T. T. DeVira et al.: Perspectives in the treatment of breast cancer: 1976. Ann. intern. Med. 86 (1976), 784. Young, R. C., T. D. DeVita et al.: A prospective trial of melphalan and combination chemotherapy in advanced ovarian cancer. Proc. Amer. Soc. clin. Oncol. 16 (1976), 278.
Dr. F. Cavalli, Prof. Dr. K., W. Brunner Onkologische Abteilung Inseispital CH-3010 Bern
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1092.
Stuttgart, 7. Juli 1978
Nr. 27 Jahrgang 103
Dtsch. med. Wschr. 103 (1978), 1087-1092
Neue Substanzen in der onkologischen Therapie F. Cavalli und K. W. Brunner Onkologische Abteilung, Inselspital, Bern
einer randomisierten Studie bei zytostatisch unbehandel-
Vor etwas mehr als drei Jahren veröffentlichten Osieka und Mitarbeiter (41) in dieser Wochenschrift eine vielbeachtete Cbersicht überdas Thema »Neue Zytostatika in der onkologischen Therapie«. Wegen der rapiden Zunahme der Kenntnisse auf diesem Gebiet erscheint eine neue Standortbestimmung gerechtfertigt. In der Folge sollen nicht nur neue Medikamente vorgeführt, sondern es soil auch das weitere Schicksal der
ten Prostatakarzinomen zeigen, daß Adriamycin eine statistisch signifikant höhere Remissionsrate als S-Fluorouracil erreichen kann (22). In Europa hat sich vor allem die »Early Clinical Triais Group« der EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) dieser methodologischen Schwierigkeit angenommen. Diese Gruppe schlägt eine Trennung der Phase-lT-Studien in zwei Stufen vor (2). In einem ersten Anlauf sollen pro Signaitumor 14 Patienten mit der neuen Substanz behandelt werden; falls
damals von Osieka und Mitarbeitern (41) erwähnten Mittel umrissen werden. Bezüglich der Grundsätze der tierexperimentellen und
bei diesen Patienten keine einzige therapeutische Antwort gesehen wird, muß man mit der üblichen 95%igen Wahrscheinlichkeit annehmen, daß die Substanz die
klinischen Erprobung neuer Substanzen verweisen wir auf die ausführliche Darstellung in der bereits erwähnten früheren Obersichtsarbeit. An dieser Stelle möchten wir nur eine methodologische Problematik diskutieren, die sich erst in den letzten Jahren mit voller Klarheit gezeigt hat. Sie betrifft den Umstand, daß die klinische Prüfung neuer Substanzen durch die zunehmende Verbreitung der zytostatischen Therapieformen immer schwieriger wird. Diese Erprobung muß nämlich an immer schwerer vorbehandelten Kranken vorgenommen werden; das bringt erhebliche Schwierigkeiten bei Phase-I- und vor allem bei Phase-Il-Stuçiien mit sich. In diesem Stadium
kritische Schwelle der klinischen Wirksamkeit bei diesem
Tumor (20% Remissionen) nicht erreicht. Falls bei diesen 14 Patienten therapeutische Antworten gesehen werden, ist eine genaue Anzahl weiterer Fälle vorgeschrie-' ben (Tabelle 1), die erfolglos behandelt sein müssen, bevor das neue Zytostatikum für unwirksam erklärt werden kann. In dieser ersten Phase geht es somit hauptsäch-
lich um das rasche Erkennen unwirksamer Substanzen. Kann ein neues Zytostatikum aufgrund dieser beschränkten Patientenzahl nicht für unwirksam erklärt werden, so ist man verpflichtet, eine viel breitere, möglicherweise kooperativ gestaltete Phase-Il-Studie durchzuführen.
der klinischen Erprobing ist man oft auf historische Kontrollen angewiesen; frühere Substanzen wurden aber häufig bei nicht oder nur geringfügig vorbehandelten Patienten getestet. Neue, möglicherweise wertvolle Substanzen laufen somit Gefahr, bei der heutigen negativen
Tab. 1. »Early clinical phase II« (EORTC)
Patientenselektion verpaßt zu werden; es ist beispielsweise kein Geheimnis, daß einige der aktivsten Zytostatika (zum Beispiel Adriamycin, DTIC, VP 16-213) in einigen der führenden onkologischen Zentren zuerst für
Methode: Ziel: Wahrscheinlichkeit: Standardabweichung:
unwirksam erklärt wurden. Diese Schwierigkeit möchten wir anhand eines weite-
ren Beispiels erläutern: In der älteren Literatur findet man eine Remissionsrate Von 40% für 5-Fluorouracil beim Prostatakarzinom (11), während in den letzten Jahren das neue Zytostatikum Doxorubicin (Adriamycin) in Phase-Il-Studien bei der gleichen Tumorart Remissionen in 25% der Fälle erzielen konnte (6). Diese Daten entsprechen aber nicht der Wirklichkeit; so konnte 0707 - 1087
95°/o
± 10°/o
Zahl der Therapieantworten bei 14 Fällen
0
1
1
2
6
4 oder mehr
$ 03.00 © 1978 Georg Thieme Publishers (10871
Zahl der zusätzlichen Fälle, die negativ sein müssen
0
3
die Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) in 0012-0472/78
Behandlung von 14 Patienten pro Signaltumor Aktivität in mindestens 200/o der Fälle
9
11
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© Georg Thieme Verlag, Stuttgart
Cavalli, Brunner: Neue Substanzen in der onkologischen Therapie
Heutige Situation bei den früher erwähnten Zytostatika Von den damals aufgeführten Substanzen (41) möchten wir auf die Antikörper-Zytostatika-Komplexe nicht eingehen, da hier keine neuen Gesichtspunkte vorliegen. Unter den sogenannten Carrier-Zytostatika hat sich die Therapiemodalität der Lysosomotropen-Chernotherapie (41) klinisch bis jetzt nicht durchsetzen können. Zu derselben Gruppe gehört das Kombinationspräparat Estramustin; die Einführung einer Urethangruppe in ein Ostrogenmolekül hätte eine spezifische Anreicherung der alkylierenden Gruppe durch die Östrogenrezeptoren beim Prostatakarzinom bewirken sollen. Diese Hypothese hat sich bis jetzt nicht beweisen lassen; das Präpa-
Deutsche Medizinishe Wochenschrft.
zielte Remission zu verlängern, als die eigentliche
Remissionsrate zu erhöhen (8). In dieser Hinsicht liefert bis jetzt eine einzige Studie vom National Cancer Institute Hinweise darauf, daß die Remissionsdauer mit CAF (Cyclophosphamid, Adriamycin, S-Fluorouracil) länger sein könnte (61) als mit CMF (Methotrexat anstelle von Adriamycin). Klarheit darüber darf man sich
von der randomisierten Studie der Schweizerischen Arbeitsgruppe für klinische Krebsforschung (SAKK) erhoffen, bei der mindestens 300 unbehandelte Patientin-
nen mit einem metastasierenden Mammakarzinom mit drei verschiedenen Polychemotherapieformen - eine da-
von enthält Adriamycin - behandelt werden (16). Das chemotherapie-empfindliche kleinzellige Bronchuskar-
zinom bietet immer noch das Problem der relativ kur-
rat, das jetzt sowohl in einer oralen als auch in einer parenteralen Anwendungsform vorliegt, ist bei dieser
zen Remissionsdauer; zur Zeit wird versucht, diese
Tumorart aber sicherlich aktiv, selbst wenn die Angaben über die Remissionsraten zwischen 13 und 9S% schwanken (55). Aufgrund neuerer Arbeiten kann man anneh-
gewandter Kombinationen von zwei oder drei Zyto-
men, daß mit Estramustin durchschnittlich ii 40% der Fälle eine subjektive, in der Hälfte davon auch eine
Nitrosoharnstoffderjtiate
objektive Remission erzielt werden kann (14). Randomi-
Im Gegensatz zum Zeitpunkt vor drei Jahren sind heutzutage CCNU* (Belustine®) und BCNU** (Nitrumon®) im Handel erhältlich. Auf dem Gebiet der Nitrosoharn-
sierte Vergleichsstudien mit anderen Östrogenen und (oder) Sti ckstoff lost fehlen aber immer noch.
Unter den eigentlichen Zytostatika stellten Osieka und Mitarbeiter damals (41) folgende vor: Adriamycin (jetzt Doxorubicin genannt), Nitrosoharnstoffderivate, Dibromduicit, S-Azacytidin und DTIC (neue Bezeichnung: Dacarbazin).
Schwierigkeit mit dem Einsatz mehrerer, alternierend an-
statika zu überwinden (9).
stoffderivate waren vor allem seitens des National Cancer Institute in den USA große Anstrengungen bei der Entwicklung analoger Substanzen unternommen worden; das Resultat ist eher enttäuschend. So hat sich im Tierexperiment, vor allem beim Lewis-Lungenkarzinom, eine deutliche Uberlegenheit von Methyl-CCNU
Adriamycin
über die anderen Derivate klinisch nicht bestätigen
Es handelt sich sicher um das Zytostatikum, das in den letzten drei Jahren die chemotherapeutischen Perspektiven am stärksten beeinflußt hat. Das klinische Wirkungsspektrum von Adriamycin in der Monochemotherapie wurde bereits damals gut umschrieben; diese Daten wurden in der Zwischenzeit bei fast allen Tumoren (mögliche Ausnahmen: Plattenepithelkarzinome und Adenokarzinome der Lungen) bestätigt. Besonders eindrücklich ist die Adriamycin-Wirksamkeit beim Mammakarzinom: 1975 erreichte die Southwest Oncology Group (SWOG) über 30% Remissionen bei 238 vorbehandelten und 40% bei 77 nicht vorbehandelten Patientinnen (31). Bei fast allen Tumoren hat dieses Zytostatikum in der Zwischenzeit bereits einen festen Platz in mehr oder weniger gut etablierten Polychemotherapieschemata gefunden: die Kombination von Adriamycin und cis-Diaminodichloroplatinum beim Hodenkarzinom (25), die gleiche Kombination (18, 30) oder Adriamycin und Cyclophosphamid beim Ovarialkarzinom (36), das mit dem klassischen
lassen (13). Oberhaupt sind die Resultate der kontrollier-
MOPP nicht kreuzresistente Schema ABVD (Adriamycin,
Bleomycin, Velbe, DTIC) beim Morbus Hodgkin (7), das BACOP (Bleomycin, Adriamycin, Cyclophosphamid,
Oncovin [Vincristin], Prednison) bei den Nicht-Hodgkin-Lymphomen (49), verschiedene Kombinationen mit DTIC und Cyclophosphamid bei den Weichteilsarkomen (44) usw. Etwas unklarer bleibt die Stellung von Adriamycin bei der Polychemotherapie des kleinzelligen
Bronchuskarzinoms und des Mammakarzinoms. Bei dieser letzten Tumorart geht es heute mehr darum, die er-
ten Studien, die versucht haben, die verschiedenen Nitrosoharnstoffderivate zu vergleichen, schwer interpretierbar (Si). Unter den Onkologen hat sich ein Konsens gebildet, nach dem BCNU bei den Hirntumoren, CCNU bei malignen Lymphomen und Methyl-CCNU für gastrointestinale Tumoren und maligne Melanome
am ehesten anzuwenden ist, ohne daß entsprechende signifikante Resultate vorliegen (13).
Das natürlich vorkommende Nitrosoharnstoffderivat Streptozotocin, ein Fermentationsprodukt von Streptomyces achromogenes, hat sich bei der Behandlung des Inselzellkarzinoms eingebürgert (40); der in seinem Molekül vorhandene Aminoglucoseanteil wird mit der
Beobachtung in Verbindung gebracht, daß Streptozotocin keine myelosuppressive Wirkung besitzt. Aufgrund dieser Annahme wurde in den letzten drei Jahren ein neues analoges Präparat (Chlorozotocin; NSC178 248) entwickelt, das sich ebenfalls in Phase-I-Studien als wenig myelosuppressiv gezeigt hat (SO). Ob dieses Derivat Vorteile gegenüber der »älteren« Generation der Nitrosoharnstoffderivate besitzt, ist noch völlig unklar. Dibromduicit
Auch die klinische Prüfung dieser Substanz hat in den letzten drei Jahren keine wesentlichen neuen Gesichts* internationale Kurzbezeichnung: Lotnustin ** internationale Kurzbezeichnung: Carmustin
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io8 8
1089
Nr. 27, 7. Juli 1978, 103. Jg.
Cavalli, Brunner: Neue Substanzen in der onkologischen Therapie
punkte gebracht. Abgesehen von der eher umstrittenen Wirkung bei Bronchialkarzinomen und Tumoren im Hals-Nasen-Ohren-Bereich (57) hat dieses Derivat ein begrenztes Anwendungsgebiet in der Prophylaxe der Meningosis leucaemica bei der akuten lymphatischen Leukämie (52) und beim Mammakarzinom (54) gefun-
Wirkungsmechanismus von DDP erläutert. Letzthin haben wir (18) ebenfalls hier über die neuesten Erkenntnisse auf diesem Gebiet berichtet. Eine sehr umfassende Übersicht über DDP kann bei Rozencweig und Mitarbeitern (48) gefunden werden.
den.
Tab. 2. Wirkungsspektrum von cis-Diaminodichloroplatin
Als ein neues Hexitolderivat wurde in den letzten Jahsoll es sich um das pharmakokinetisch wirksame Abbauprodukt von Dibromdulcit handeln (32). Eine Studie der
»Early Clinical Trials Group« der EORTC mit dieser Substanz steht kurz vor dem Abschluß. Abgesehen von einer möglicherweise interessanten Aktivität bei Magen-
und Pankreaskarzinomen scheint dieses Analog keine Vorteile gegenüber den früheren Hexitolen zu besitzen (17).
5-Azacytidin
Hier ist definitiv klar geworden, daß dieser Antimetabolit
nur bei der Behandlung von Erstrezidiven der akuten myeloischen Leukämie beim Erwachsenen (56) einen festen Platz hat. Die Resultate der übrigen Phase-IIStudien bei soliden Tumoren sind durchwegs enttäuschend gewesen (46).
DTIC
DTIC (Dacarbazin) ist heute im Handel erhältlich. Es ist jetzt klar, daß es das Zytostatikum erster Wahl bei der Behandlung des malignen Melanoms ist (21). Bei anderen Tumorarten (Lymphomen, Weichteilsarkomen) wird es heutzutage vor allem in den bereits erwähnten Kombinationen mit Adriamycin angewandt.
Neue Substanzen Unter den neuen Substanzen, die vor drei Jahren noch nicht gut bekannt waren und von Osieka und Mitarbeitern (41) nicht erwähnt wurden, haben drei in der Zwischenzeit einen durchschlagenden klinischen Erfolg gezeigt: zwei Zytostatika (cis-Diaminodichioroplatin und VP 16-213) und der Östrogenrezeptorenblocker Tamoxifen. Ein weiteres Zytostatikum (Hexamethylmelamin) hat bereits einen Platz in der Behandlung des metastasierenden
Ovarialkarzinoms gewonnen
(58).
Zum Schluß sollen noch einige neuere Substanzen erwähnt werden (AAFC, DDMP, Neocarcinostatin, ICRF-
159, Vindesin, Formyl-Leurosin, PALA), die zur Zeit vielversprechend erscheinen, aber von denen bis jetzt nur spärliche Daten vorliegen.
Tumor Bronchuskarzinom Hals-Nasen-Ohren-Karzinome Ovarialkarzinom Blasenkarainom Hodenkarzinom Prostatakarzinom Portiokarzinom Corpuskarzinom Sarkome Hypernephrom Melanom Kolonkarzinom Magenkarzinom akute Leukämie Mammakarzinom Lymphome Pankreaskarzinom
++
Aktivität
++ ++ ++ ++ ++ + + + +
--
NE NE NE
gesicherte Aktivität
+ = mögliche Aktivität
- = keine Aktivität NE = noch nicht beurteilbar
Seitdem letzthin das schwerwiegende Problem der DDP-Nephrotoxizität durch die Einführung der gleichzeitigen forcierten Diurese (39) weitgehend gelöst werden konnte, wird diese Substanz heutzutage bei verschiedenen Tumoren angewandt. In der Tabelle 2 ist das heutzutage bekannte Wirkungsspektrum von DDP zusammengefaßt. Besonders eindrucksvoll ist dabei der hohe therapeutische Index bei verschiedenen Tumorarten (urologische Karzinome, Hals-Nasen-Ohren-Tumoren, Prostata- und Portiomalignome), die bis jetzt als relativ chemotherapie-unempfindlich galten. Das DDP hat sehr rasch einen Weg in die Polychemotherapie gefund'en, besonders bei Hodenkarzinomen (25), Ovarialkarzinomen (18), Bronchuskarzinomen und Hals-Nasen-Ohren-Tumoren (30). VP 16-213
cis-Diaminodichloroplatin (II)
Das größte Interesse unter den neueren Substanzen hat sicher in den letzten drei Jahren das cis-Diaminodichloroplatin (II) (DDP) erweckt. Dabei handelt es sich um eine der ganz werigen anorganischen Substanzen, die in der onkologischen Behandlung zur Anwendung kommen. In einer späteren Arbeit haben Osieka und Mitarbeiter (42)
in dieser Wochenschrift die Pharmakokinetik und den
Das VP 16-213 ist das letzte Produkt in der Serie der semisynthetischen Derivate vom Podophyllotoxin, ein Kristallin-Extrakt des Pfianzenbaumes Podophyllum peltatum, von dem seit Jahrhunderten »medizinale Eigenschaften« bekannt waren.
Das frühere Derivat in dieser Serie war das VM 26, das vor allem bei malignen Lymphomen, Blasenkarzinomen und Hirntumoren Anwendung gefunden hatte (26).
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ren das Dianhydrogalaktitol (DAG) vorgestellt; dabei
1090
Cavalli, Brunner: Neue Substanzen in der onkologischen Therapie
Deutsche Medizinische Wochenschrift
Die chemische Struktur von VM 26 und VP 16-213 ist in Abbildung 1 wiedergegeben.
zinorn die erstaunliche Remissionsrate von 62% hervorzurufen vermag (20).
Sowohl bei den Leukämien als auch beim Bronchuskarzinom sucht man zur Zeit Wege, das VP 16-213 in die bereits existierenden Polychemotherapien einzubauen. Tam oxifen
Mammakarzinoms wurde letzthin in dieser Wochenschrift zusammengefaßt (29). Ähnliche Resultate konnte die Schweizerische Arbeitsgruppe für klinische Krebsforschung in einer Studie, die Abb. 1. Struktur von VM 26 (I) und Vp 16-213 (II).
Die beiden Substanzen unterscheiden sich nicht in ihrem tierexperimentellen Wirkungsspektrum und im Wirkungsmechanismus (47). Beide zeigen eine blockierende Wirkung in der Metaphase. Sie unterscheiden sich jedoch von den typischen Spindelgiften dadurch, daß sie sowohl einen sogenannten prämitotischen Block hervorrufen als auch die Inkorporation von tritium-markiertem Thymidin hemmen können (27). Der Hauptunterschied zwischen den zwei Substanzen liegt in ihrer verschiedenartigen Pharmakokinetik. Kurz kann gesagt werden, daß VM 26 eine Kinetik zeigt, die einem Drei-Kompartiment-Modell entspricht, VP 16-213 eine solche eines Zwei-Kompartiment-Modells (3, 47). Mit diesen pharmakokinetischen Unterschieden hängt es zusammen, daß VP 16-213 leichter als VM 26 zu dosieren ist. Deswegen hat man in den letzten Jahren imallgemeinen dieses neue Podophyllotoxin-Derivat vorgezogen.
VP 16-213 hat eine Antitumorwirkung bei akuter myeloischer Leukämie (15), bei malignen Lymphomen (37) und bei Blasenkarzinornen (47) gezeigt. Möglicherweise ist es aúch eine der wenigen Substanzen überhaupt,
die beim malignen Hepatom eine Antitumorwirkung aufweisen (19). Die spektakulärsten Resultate werden aber mit VP 16-213 beim kleinzelligen Bronchuskar-
90 vorbehandelte und 70 nicht vorbehandelte Frauen in der Postmenopause umfaßt, liefern: Die Remissionsrate ist in beiden Kategorien um 25% (16). Somit dürfte diese neue Substanz an Wirksamkeit nicht erheblich besser abschneiden als die früheren Ostrogene; wohl besitzt sie aber einen deutlich besseren therapeutischen Index, da sie erheblich weniger Nebenwirkungen als die letztgenannten Substanzen hervorruft. Die Schweizerische Arbeitsgruppe für klinische Krebsforschung untersucht zur Zeit auch die Wirksamkeit dieser neuen Substanz beim ebenfalls östrogenabhängigen Prostatakarzinom; klare Resultate liegen aber noch nicht vor. Hexamethylmelamin
Das Hexamethylmelamin (NSC-13 845) ist ein Zytostatikum, das durch Methylierung aus dem Triäthylenmelamin (TEM) gewonnen wird. Sein Wirkungsmechanismus soll teilweise dem einer alkylierenden Substanz, teilweise dem eines Pyrimidinantimetaboliten entsprechen (5). Phase-lI-Studien
zeigten vor allem beim
Ovarialkarzinom eine gute therapeutische Wirksamkeit
(58), weswegen später diese Substanz von der NdGruppe in der Kombination mit CMF für die Behandlung des Ovarialkarzinoms aufgenommen wurde (62). Die Haupttoxizität dieses oral angewandten Mittels sind gastrointestinale Nebenwirkungen, während sie nur gering myelosuppressiv wirkt.
zinom erreicht, so daß es heutzutage bei dieser Turnorart als das wahrscheinlich wirksamste Zytostatikum angesehen wird (47). Die ersten Remissionen beim kleinzelli-
AAFC
gen Bronchuskarzinom wurden 1975 von Jungi und
das aber langsamer desaminiert wird, weswegen seine Bluthalbwertzeit länger ist (33). In vivo wird AAFC zu Arabinosyl-fluorocytosin (Ara-FC) und Arabinosyl-
Senn (34) beschrieben. Kurz darauf konnten Hansen und Mitarbeiter (28) und die Gruppe der Mayo-Klinik (24) diese Resultate bestätigen; besonders Hansen und Mitarbeiter (28) zeigten, daß offenbar zwischen VP 16-213
und den meisten anderen Zytostatika keine Kreuzresistenz vorliegt. Zur Zeit existiert VP 16-213 in einer oralen (Trinkampullen) und einer parenteralen Anwendungsform; die orale Form ist leichter zu handhaben. Letzthin konnten wir in einer randomisierten Studie zeigen, daß 500 mg/rn2 VP 16-213, auf drei aufeinanderfolgende Tage der Woche verteilt, die bessere Dosierung dieser Substanz ist, da dieser Verabreichungsmodus zur Monochernotherapie beim kleinzelligen Bronchuskar-
Das Anhydro-ara-S-fluorocytidin (AAFC, NSC- 166 641) ist ein neues Derivat vom Arabinosylcytosin (Cytarabin),
fluorouracil (Ara-FU) umgewandelt. Phase-I-Studien
haben ein wöchentliches und ein tägliches (S Tage) Regime entwickeln lassen. Von den Phase-Il-Studien liegen vor allem die Ergebnisse bei der akuten myeloischen Leukämie (10) und einer Studie der »Early Clinical Trials Group« vor; in der letzteren wurden 166 Patienten behandelt (2). Das auffälligste Resultat ist eine hohe Remissionsrate (9 von 17 Fällen) bei den Adenokarzinomen des Magens und des Pankreas. Falls diese Resultate bestätigt werden, müßte in einer randomisierten Studie Methyl-CCNU/AAFC im Vergleich mit der Standard-
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Die Effektivität dieses neuen Östrogenrezeptorenblockers bei der Behandlung des metastasierenden
1091
Nr. 27, 7, Juli 1978, 103. Jg.
Cavallj, Brunner: Neue Substanzen in der onkologischen Therapie
kombination bei diesen Tumoren, Methyl-CCNU/S-
Neue Vinca-Alkaloide
Fluorouracil, untersucht werden.
Vor allem interessant scheint hier das neue Derivat
Neocarcinostatin (NSC-157 365) ist ein neues Derivat in der Serie der Polypeptid-Antibiotika. Es wurde isoliert
von der Kultur des Streptomyces carcinostaticus. Bis jetzt ist es vor allem in Japan tierexperimentell und klinisch erprobt worden. Die ersten Resultate der klinischen
Prüfung in den Vereinigten Staaten (35) lassen eine begrenzte Wirksamkeit bei Leukosen, möglicherweise aber Unwirksamkeit bei soliden Tumoren vermuten. O
HN/\F
/O\/ -I
Ftorafu r
HN/NF
HOH2C
/
O
T
OH 5-Fluoro-2-desoxyu rid in
N'-(2'-Furamidyl)-5-fluorouracil
Abb. 2. Struktur von Ftorafur und S-Fluoro-2-desoxyuridin.
Weitere Antimetaboliten
(Des acetyl-vinblastin-amid-sulfat)
in der Chemotherapie der soliden Tumoren gefunden haben, zeigt Vindesin in einer noch laufenden Phase-IIStudie eine erstaunliche Wirkung bei Plattenepithel- und Adenokarzinomen der Lunge (53). Ein weiteres in Aussicht stehendes Vinca-Alkaloid ist das Formyl-Leurosin, bei dem aber Phase-I-Studien noch nicht abgeschlossen sind.
/CO_ CH2
/
CH3
N
//
N COH2
das Ftorafur, einen Pyrimidin-Antimetaboliten, strukturell mit dem 5-Fluorodesoxyuridin verwandt. Ftorafur wurde in der Sowjetunion synthetisiert und ausprobiert.
ICRF-1 59
aber möglicherweise eine geringere Toxizität. Unter den neuen Folsäureantagonisten hat bis jetzt das
Triazinat (Baker's Antifolikum, NSC 139 105) mäßige Resultate (20% Remissionen) nur bei den Kolon-Rektum-Karzinomen gezeigt; seine Toxizität (Dermatitis, Stomatitis, Durchfälle) soll aber schwerwiegend sein (38). Interessanter ist sicher das DDMP (2,4-Diamino-S3',4'-dichlorophenyl-6-methylpyrimidin), das bereits vor 20 Jahren klinisch erprobt, aber damals wegen zu hoher Toxizität verlassen wurde. In der Zwischenzeit ist neues Interesse für dieses Zytostatikum dadurch erweckt wor-
den, daß im Tierexperiment eine Wirksamkeit bei Methotraxat-resistenten Zell-Linien und klinisch ein mögliches Dosierungsschema zusammen mit CitrovorumFaktor (»Leucovorin rescue«) gefunden wurde. Das Auf-
fälligste dabei ist, daß die Toxizität dieser Substanz, die eine Halbwertzeit von 9 Tagen aufweist, durch eine einzige gleichzeitige Gabe von Leucovorin, das eine sehr kurze Halbwertzeit hat, verhindert werden kann (1).
DDMP wird zur Zeit in Phase II in verschiedenen amerikanischen Zentren und von der »Early Clinical Trials Group« in Europa intensiv erprobt; ob dadurch die ersten eindrücklichen Resultate, vor allem bei Hypernephromen und Plattenepithelkarzinomen (45), bestätigt werden können, weiß man zur Zeit noch nicht.
/CH2CO\
/
N NI-
NCHCH2N
HN
Abb. 3. Struktur von ICRF-159.
ähnliches Wirkungsspektrum wie das S-Fluorouracil,
sein,
gen Bronchuskarzinoms, bis jetzt kaum einen festen Platz
Neben AAFC stehen andere Antimetaboliten zur Zeit im Zentrum reger klinischer Forschung. Abbildung 2 zeigt
Jetzige Studien in den Vereinigten Staaten (12) zeigen ein
zu
strukturell dem Vinblastin sehr ähnlich (23). Vindesin soll sowohl neurotoxisch als auch hämatotoxisch sein; beide Nebenwirkungen sollen aber deutlich schwächer sein als die myelosuppressive Wirkung von Vinblastin (Velbe®) und die N.eurotoxizität von Vincristin (Oncovin®). Aufgrund erster Berichte (53, 60) scheint keine oder nur eine limitierte Kreuzresistenz mit den übrigen Vinca-Alkaloiden zu bestehen, was therapeutisch bei vielen Polychemotherapieformen sehr wichtig wäre. Während zudem Vinblastin und Vincristin außerhalb der Hämoblastosen, mit Ausnahme des kleinzelli-
CH2CO
Diese Substanz (Abbildung 3) gehört einer neuartigen Zytostatikakategorie an. Ihr Wirkungsmechanismus ist teilweise dem der alkylierenden Substanzen, teilweise dem der Podophyllotoxin-Derivate ähnlich. Die Substanz wurde Ende der sechziger Jahre beim Imperial Cancer Research in England entwickelt und erregte vor allem Interesse wegen einer bis dahin in diesem Ausmaß unbekannten Wirksamkeit beim Lewis-Lungenkar-
zinom. Es ist überraschend und nicht völlig erklärbar, warum in den letzten 7-8 Jahren so wenig Phase-IIResultate bekannt wurden; die Stellung dieses Zytostatikums ist deswegen heute noch sehr umstritten. Widersprüchliche Meldungen liegen vor allem in bezug
auf Plattenepithelkarzinome und gastrointestinale Tu moren vor (4). Literatur Alberto, P., R. Peytremann et al.: Initial clinical experience with a simultaneous combination of 2,4.di. amino-S-(3' ,4'-dichlorophenyl).6.methylpyrimidine (DDMP) with folinic acid. Cancer Chemother. and Pharmacol. (im Druck). Alberto, P., M. Rozencweig et al.: Phase II study of anhydro-ara.5-fiuoro. cytidine in adenocarcinoma of gastrointestinal tract, epidermoid carcinoma of lung, head and neck, breast carcinoma, and anaplastic small cell carcinoma of lung. Etirop. J. Cancer (im Druck). Allen, L. M., P. J. Creaven: Comparison of the human pharmacokinetics
of VM-26 and vI'.16, two antineoplastic epipodophyllotoxin glucopyranoside derivatives. Europ. J. Cancer 11 11975), 697.
(4) Bellet, R. E., M. Rozencweig,
D. D. von Hoff et al.: lCRF-15. Current status and clinical prospects. Europ. J. Cancer 13 (1977), 1293. (S) Bergevin, P. R., D. C. Tormey, J. Blom: Clinical evaluation of hexamethylmelamine (NSC.13875). Cancer Chetnother. Rep. 57 (1973), 51. (61 Blum, R. H., S. K. Carter: Adriamycin, a new anticancer drug with significant clinical activity. Ann. intern. Med. 80 (1974), 249.
(7) Bonadonna, G., R. Zuccali, S. Monfardini et al.: Combination chemo-
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Vindesin
Neo carcinostatin
Cavalli, Brunner: Neue Substanzen in der onkologischen Therapie
therapy of Hodgkin's disease with adriamycin, bleomycin, vinblastine and imidazole carboxamide versus MOPP. Cancer (Philad.) 36 (1975), 252.
Brunner, K. W.: Present status of combination chemotherapy in advanced breast cancer. 10th International Congress of Chemotherapy, Zurich 1977 (im Druck).
cancer. Progress report. Cancer Treatm. Rep. 61)1977), 325. Dyke, R. W., R. L. Nelson: Phase I anti-cancer agents. Vindesine. Cancer Trearm. Rev. 4 (1977), 135.
Eagan, R. T., T. R. Carr, S. Frytay et al.: VP 16-213 versus polychemotherapy in patients with advanced small cell lung cancer. Cancer Treatm. Rep. 60 (1976), 949.
Bunn, P. A., M. H. Cohen, D. C. lhde et al.: Advances in small cell Einhorn, L. H., C. Donahue: bronchogenic carcinoma. Cancer Treatm. cis-Diamminedichloroplatinum, Rep. 61 (1977), 333. vinblastine and bleomycin combination Burchenal, J. H.: Arabinosylcytosine chemotherapy in disseminated testicular and derivatives in the treatment of acute cancer. Ann. intern. Med. 87(1977), 293. leukemia. 11th International Cancer Goldsmith, M. A., S. K. Carter: Congress, Florence 1974 (Abstracts), 109. 4'-Demethyl-epipodophyllotoxin-Dthenylidene glucoside (VM-26). A brief Carter, S. K., T. H. Wasserman: review. Europ. J. Cancer 9 (1973), 477. The chemotherapy of urologic cancer. Cancer (Philad.) 36 (1975), 729. Grieder, A., R. Maurer, H. Stähelin: Comparative study of early effects Carter, S. K., M. Slavik: Investiof epipodophyllotoxin derivatives and gational drugs under study by tht United States National Cancer Institute. other cytostatic agents on mastocyroma cultures. Cancer Res. 37 (1977), 2998. Cancer Treatm. Rev. 3 (1976), 43. Hansen, M., F. Hirsch et al.: Carter, S. K., T. H. Wasserman: Treatment of small cell anaplastie The nitrosoureas. Thoughts for the future. Cancer Treatm. Rep. 60 carcinoma of the lung with the oral (1976), 807.
Catane, R., A. Mittelman, G. P. Murphy: Long-term oral Estracyt therapy for advanced carcinoma of the prostate. Proc. Amer. Ass. Cancer Res. (1977), No. 391.
Cavalli, F., H. J. Ryssel et al.: Erste Resultate mit dem Epipodophyllotoxin-Derivat VP 16-.213 bei der Behandlung akuter Leukämien. Schweiz. med. Wschr. 105 (1975), 250. Cavalli, F., F. Jungi, P. Alberto et al.: Tamoxifen alone or combined with multiple drug chemotherapy in disseminated breast carcinoma. 10th International Congress of Chemotherapy, Zurich 1977 (Abstracts), No. 510. Cavalli, F., P. Alberto et al.: Dianhydrogalactitol - a comparative analysis of the hexitols. Proceedings ist International Meeting on Flexitols. Budapest 1977 (im Druck). Cavalli, F., U. Stoller, L. Tschopp, R. W. Sonntag, K. W. Brunner: Die Kombination von Adriamycin und eisDiamino-dichloro-platin (Il) in der Behandlung therapieresistenter, fortgeschrittener Ovarialkarzinome. Dtsch. med. Wschr. 103 (1978), 927. Cavalli, F., A. Gerber, U. Stol1er er al.: Erste therapeutische Resultate mit VP 16-213 beim Leberzellkarzinom. Schweiz. med. Wschr. (im Druck). Cavalli, F., W. F. Jungi et al.: VP 16-213 as remission induction in small cell carcinoma of the lung. A randomized trial between 3 schedules. Cancer Treatm. Rep. (im Druck). Comis, R. L.: DTIC (NSC-45388) in malignant melanoma. A perspective. Cancer Treatm. Rep. 60 (1976), 165. DeWys, W. D., M. Bauer et al.: Comparative trial of adriamycin and S-fluoroueacil in advanced prostatic
solution of VP-16-213 )NSC 141540, 4'-demethylepipodophyllotoxin 9-[4,6-
0-ethylidene--D-gIucopyranoside](. Cancer (Philad.) 40 (1977), 633. Henningsen, B., H. Amberger: Antiösttogene Therapie des metastasierenden Mammskarzinoms. Vier Jahre Erfahrung mit Tamoxifen. Dtsch. med. Wschr. 102 (1977), 713.
Higby, D. J., D. Wilbur et al.: Adriamycin - cyclophosphamide and adriamycin - cis-dichlorodiaminineplatinum (II) combination chemotherapy in patients with advanced cancer. Cancer Treatm. Rep. 61 (1977), 869. Hoogstraten, B., S. L. George, B. Samal et al.: Combination chemotherapy and adriamycin in patients with advanced breast cancer. Cancer (Philad.) 38 (1976), 13.
Institoris, I., I. P. Horvath, G. Pethes et al.: Metabolic pathway of cytostatic dibromohexitols. Cancer Chemother. Rep. 51(1967), 261. Kreis, W., C. S. Gordon, R. de Dager, I. I-i. Krakoff: Physiological disposition of 2,2'-anhydro-l-b-Darabinofuranosyl-5-fluorocytosine in humans. Cancer Res. 35 (1975), 2453.
Jungi, W. F., H. J. Senn: Clinical study of the new podophylloroxin derivative, 4'-demerhylepipodophyllotoxin 9-(4,6-0-ethylidene-)3.D-glucopyranoside) (NSC 141540; VP-16-213),
in solid tumors in man. Cancer Chemother. Rep. 59 (1975), 737.
Legha, S. S., D. D. von Hoff, M. Rozencweig et al.: Neocarcinostatin (NSC 157365), a new cancerosratic compound. Oncology 33 (1976), 265. Lloyd, R. E., S. E. Jones, S. E. Salmon et al.: Combination chemotherapy with adriamycin and cyclophosphamide for solid tumors. A phase II trial. Cancer Treatm. Rep. 60 (1976), 77.
Deutsche Medizinische Wochenschrift
Mathé, G., L. Schwarzenberg et al.: Two epipodophyllotoxin derivatives, VM 26 and VP 16-213, in the treatment of leukemias, hematosarcomas, and lymphomas. Cancer (Philad.) 34
Schein, P. S., L. Panasci et al.: Pharmacology of chiorozotocin (NSC-178248), a new nirrosourea antitumor agent. Cancer Treatm. Rep. 60 (1976), 801.
(1974), 985.
Slavik, M.: Clinical studies with nitrosoureas in various solid tumors. Cancer Treatm. Rep. 60 (1976), 795. (NSC 139105) in advanced colorectal Sitarz, A. L., V. Albo er al.: carcinoma. Cancer (Philad.) 40 Dibromodulcitol (NSC-104800) compared (1977), 9. with cyclophosphamide (NSC-26271) as remission maintenance therapy in Merrin, C. A new method to prevent toxicity with high doses of cispreviously treated children with acute diammine-dichloroplatinum. Proc. Amer. lymphoblastic leukemia or acure undifferentiated leukemia. Possible effectiSoc. clin. Oncol. (1976), Abstract veness in reducing the incidence of No. 26. central nervous system leukemia. Moertel, C. G., A. J. Schutt, R. I. Cancer Chemother. Rep. 59 (1975), 989. Rittmeier et al.: Therapy for gastrointestinal cancer with the nitrosoureas Tan, C.: Clinical and pharmacokinetics studies of vindesine in 35 alone or in drug combination. Cancer children with malignant diseases. 10th Treatm. Rep. 60 (1976), 729. Osieka, R., S. Seeber, U. Bruntsch, Internacional Congress of Chemotherapy, Zurich 1977 (Abstracts), W. M. Gallmeier, C. G. Schmidt: Neue No. 639. Zytostatika in der onkologischen Tormey, D. D., R. Simon et al.: Therapie. Dtsch. med. Wschr. 99 (1974), 2468. Evaluation of adriamycin and dibromodulcitol in metastatic breast carciOsieka, R., U. Bruntsch, W. M. noma. Cancer Res. 37 (1977), 529. Gallmeier, S. Seeber, C. G. Schmidt: van Hoff, D. D., M. Rozencweig, cis-Diamino-dichloro-platin (II) in der Behandlung therapieresistenter maligner M. Slavik, F. M. Muggia: Estramustine phosphate: a specific chemoHodenteratome. Dtsch. med. Wschr. 101 (1976), 191. therapeutic agent? J. Urol. (Baltimore) 117 (1977), 464. Perloff, M., T. Ohnuma et al.: von Hoff, D. D., M. Slavik, F. M. Adriamycin (ADM) and diammineMuggia: 5-Azacytidine. A new antidichloroplatinum (DDP) in advanced cancer drug with effectiveness in acute prostatic carcinoma. Proc. Amer. Soc. clin. Oncol. (1977), Abstract No. 265. myelogenous leukemia. Ann. intern. Med. 85 (1976), 237. Pinedo, H. M., Y. Kenis: Chemotherapy of advanced soft-tissue Wilson, W. L., J van Ryzin et sarcomas in adults. Cancer Treatm. al.: A phase III study in lung carcinoma Rev. 4 (1977), 67. comparing hexamethylmelamine (NSC 13875) to dibromodulcitol (NSC 104800). Price, L. A., B. T. Hill, J. H. Goldie: DDMP and selective folinic acid Oncology 31(1975), 293. protection in the treatment of malignant Wilson, W. L., J. M. Schroeder disease. A further report. Clin. Oncol. 3 et al.: Phase II study of hexa-merhyl-
McCreary, R. H., C. G. Moertel et al.: A phase II study of criazinate
(1977), 281.
Quagliana, J. M., R. M. O'Bryan et al.: Phase H study of S-azacytidine in solid tumors. Cancer Treatm. Rep. 61(1977), 51.
Rozencweig, M., D. D. von Hoff er al.: VM 26 and VP 16-213. A comparative analysis. Cancer (Philad.) 40 (1977), 334.
Rozencweig, M., D. D. von Hoff, F. Muggia: cis-Diamminedichloropla. tinum (II). A new anticancer drug. Ann. intern. Med. 86 (1977), 803. Schein, P. 5., V. T. DeVita, S. R. N. Hubbard et al.: Bleomycin, adriamycin, cyclophosphamide, vincristine, and prednisone (BACOP) combination chemotherapy in the treatment of advanced diffuse hisciocvtic lymphoma. Ann. intern. Med. 85 (1976), 417.
melamine (NSC-13875(. Cancer (Philad.) 23 (1969), 132.
Yagoda, A., R. C. Watson et al.: cis-Dichiorodiaminineplatinum in advanced bladder cancer. Cancer Trearm. Rep. 60 (1976), 917.
Young, C. W., V. E. Curric et al.: Early phase II evaluation of vindesine in patients with advanced cancer. 10th International Congress of Chemotherapy, Zurich 1977 (AbStracts), No. 641.
Young, R. C., M. Lippman, T. T. DeVira et al.: Perspectives in the treatment of breast cancer: 1976. Ann. intern. Med. 86 (1976), 784. Young, R. C., T. D. DeVita et al.: A prospective trial of melphalan and combination chemotherapy in advanced ovarian cancer. Proc. Amer. Soc. clin. Oncol. 16 (1976), 278.
Dr. F. Cavalli, Prof. Dr. K., W. Brunner Onkologische Abteilung Inseispital CH-3010 Bern
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