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Neue direkte orale Antikoagulanzien (DOAK)

Regionalanästhesie und direkte orale Antikoagulanzien Thomas Standl

Die Regionalanästhesie (RA) hat besonders für Risikopatienten Vorteile im Hinblick auf das perioperative Outcome. Kardiovaskuläre Risikopatienten stehen aber zunehmend unter der Therapie mit gerinnungshemmenden Medikamenten, die v. a. im Zusammenhang mit neuraxialen Blockaden das Risiko rückenmarknaher Blutungen erhöhen. Für die neuen direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) fehlen derzeit Erfahrung und evidenzbasierte Empfehlungen zur RA. Der nachfolgende Artikel versucht eine mögliche sichere Vorgehensweise für die Anwendung von RA bei Patienten mit DOAK darzustellen. Warum Regionalanästhesie bei Risikopatienten?



Verfahren Die Verfahren der Regionalanästhesie sind effektive, meist relativ einfache und teilweise preiswerte Techniken (z. B. Spinalanästhesie, SPA), weshalb sie seit Jahrzehnten einen wichtigen Stellenwert einnehmen. Dies gilt v. a. für (Ultraschall-geführte) periphere Nervenblockaden (PNB) und die thorakale Epiduralanästhesie (TEA). Darüber hinaus hat eine Vielzahl klinischer Studien die Vorteile der kontinuierlichen oder Patienten-kontrollierten Epiduralanästhesie (EDA, PCEA) gegenüber systemischen Verfahren wie z. B. der intravenösen Patienten-kontrollierten Analgesie (PCA) zeigen können – hinsichtlich der Qualität der Schmerzfreiheit und des postoperativen Outcomes sowie insbesondere bei Risikopatienten [1–3]. Vorteile Auch wenn hinsichtlich der Mortalität nicht immer ein signifikanter Vorteil der RA gegenüber der Allgemeinanästhesie nachgewiesen werden konnte, so zeigt sich bei kardiovaskulären und pulmonalen Risikopatienten in vielen Studien eine Senkung der perioperativen Morbidität [4–6]. Erste tierexperimentelle und klinische Studien belegen eine günstige Wirkung rückenmarksnaher Verfahren bei der Verhinderung der Chronifizierung von Schmerzen [7] und sogar bei Tumorerkrankungen hinsichtlich Rezidivraten [8, 9].

Problem der Komorbidität und Begleitmedikation



Kardiovaskuläre Risikopatienten Gerade kardiovaskuläre Risikopatienten stehen zunehmend unter der Therapie mit gerinnungshemmenden Medikamenten. Diese verbessern einerseits die Prognose, z. B. nach koronarer Stentimplantation oder Apoplex, erhöhen im Zusammenhang mit der Durchführung v. a. neuraxialer Blockaden aber das Risiko von Blutungen mit der Gefahr bleibender neurologischer Ausfälle. Fehlende Erfahrung bei DOAK Während für Thrombozytenaggregationshemmer (ASS, Clopidogrel) und die verschiedenen Heparine jahrelange Erfahrung und klare Empfehlungen der Fachgesellschaften existieren [10], besteht diesbezüglich derzeit für die neuen oralen Antikoagulanzien Rivaroxaban (Xarelto®), Apixaban (Eliquis®) und Dabigatran (Pradaxa®) Unsicherheit in Bezug auf die mögliche Durchführung einer RA. Alle 3 Substanzen sind für die postoperative Thromboseprophylaxe nach Hüft- und Knie-TEP sowie für die Schlaganfallprophylaxe bei nicht valvulärem Vorhofflimmern (VHF) zugelassen [11]. Ausmaß Allein die letzte Patientengruppe umfasst in Deutschland etwa 1,8 Mio. Menschen mit steigender Tendenz. Rivaroxaban ist weiterhin zur Therapie und Prophylaxe der (rezidivierenden) tiefen Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (LE) zugelassen. Es ist damit zu rechnen, dass aufgrund der demografischen Veränderungen in den nächsten Jahren zunehmend mehr Patienten mit DOAK eingestellt werden.

Risiko der neuraxialen Blutung



Erhöhtes Risiko Das Risiko für eine rückenmarksnahe Blutung nach neuraxialer Blockade ist erhöht bei

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Da die DOAK erst seit wenigen Jahren im breiten klinischen Einsatz sind, gibt es zu dieser Problematik noch keine aussagekräftigen Daten.

Vorgehen bei Patienten mit präoperativer Medikation mit DOAK



Wirkung der DOAK Künftig stellen sich Patienten mit nicht valvulärem VHF oder in der Rehabilitationsphase nach Hüft- oder Knie-TEP für eine Operation elektiv häufiger unter Medikation mit DOAK vor oder müssen notfallmäßig operiert werden. Wichtig ist im Zusammenhang mit der Verordnung von DOAK, dass deren Wirkung in Abhängigkeit vom Zeitintervall zwischen Einnahme der Substanz und Abnahme des Gerinnungsstatus durch herkömmliche Gerinnungstests wie INR (International Normalized Ratio) /Quick und partielle Thromboplastinzeit (PTT) nur unzuverlässig eingeschätzt werden kann. Der direkte FaktorXa-Inhibitor Rivaroxaban hemmt zusätzlich den aktivierten Faktor X im Prothrombinasekomplex und hat daher eine nachweisbare Wirkung auf INR / Quick und PTT – dabei hat aber die Höhe der Veränderung dieser Testwerte keine direkte Korrelation mit der Intensität der gerinnungshemmenden Wirkung des Pharmakons [16]. Pharmakokinetik beachten Wichtig ist bei allen 3 Substanzen eine Beachtung der Pharmakokinetik: Etwa 2–4 h nach Einnahme liegen in der Regel hohe Plasmaspiegel und damit eine anzunehmend max. Wirkung mit u. a. nachweisbaren Veränderungen der Gerinnungstests vor [11]. Im Umkehrschluss sollten > 24 h nach der letzten Einnahme von DOAK (bei normaler Nierenfunktion) INR / Quick und PTT eine hinreichende Beurteilbarkeit der Gerinnungssituation erlauben. Im Zweifelsfall müssen spezifische Tests

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Glossar DOAK

direkte orale Antikoagulanzien

(P)EDA

(Patienten-kontrollierte) Epiduralanästhesie

INR

International Normalized Ratio

PCA

Patienten-kontrollierte Analgesie

PNB

periphere Nervenblockade

PTT

partielle Thrombinplastinzeit

RA

Regionalanästhesie

SPA

Spinalanästhesie

TEA

thorakale Epiduralanästhesie

VHF

Vorhofflimmern

durchgeführt werden, wie z. B. Anti-Xa-Tests bei Rivaroxaban und Apixaban (z. B. Peakwert-Test) oder bei Dabigatran die Ecarin-Clotting-Time (z. B. Hemoclot®) und Thrombinzeit [17].

Elektiveingriffe Vor Elektiveingriffen müssen DOAK abgesetzt werden, in der Regel mind. (!) 24 h vor dem Eingriff bzw. vor Durchführung einer RA. Diese Empfehlungen basieren auf pharmakokinetischen Charakteristika der 3 DOAK, wie z. B. der terminalen Halbwertszeit, die zwischen 7 h für Rivaroxaban und 14 h für Apixaban und Dabigatran liegt (q Tab. 1). Eine wichtige Rolle spielt auch der Anteil der renalen Elimination, die bei Niereninsuffizienz zur Kumulation dieser Substanzen mit erhöhtem Blutungsrisiko führen kann. Bei hohem operativen Blutungsrisiko oder bestehender Niereninsuffizienz sollten DOAK daher sicherheitshalber 36–48 h vorher abgesetzt werden [16]. Besonders Dabigatran, das bevorzugt renal eliminiert wird, muss bei einer Kreatininclearance von 30–50 ml/min 3 Tage präoperativ abgesetzt werden und ist bei einer Kreatininclearance < 30 ml/min kontraindiziert. Empfohlene Intervalle Die empfohlenen Intervalle vor Durchführung einer RA errechnen sich aus 2 × der Halbwertszeit des Medikaments plus eines kumulationsbedingten Sicherheitszuschlags (q Tab. 1). Wann immer möglich sollte ein weniger risikobehaftetes Verfahren wie die SPA oder oberflächennahe PNB angewandt werden [18]. Da gerade Risikopatienten von RA-Verfahren profitieren, sollte bei Elektiveingriffen im interdisziplinären Konsil zwischen Anästhesist, Operateur und Kardiologe das Risiko perioperativer Thromboembolien und Blutungen diskutiert und für den jeweiligen Patienten die Möglichkeit einer RA individuell geprüft werden.

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▶ anatomischer Abnormalität (z. B. Spina bifida, ausgeprägte Kyphoskoliose, Morbus Bechterew), ▶ traumatischer Punktion (z. B. Mehrfachpunktion in verschiedenen Etagen, epidurale Gefäßverletzung, sog. „bloody tap“) und ▶ pathologischer Gerinnung (Kumarine, Thrombozytenaggregationshemmer, Heparin, DOAK) [12]. Dabei scheint das Risiko eines Epiduralhämatoms bei Frauen, die eine Knie-TEP in EDA erhalten, am höchsten zu sein [13]. Eine Studie des Netzwerks Regionalanästhesie der DGAI ergab eine Inzidenz von spinalen Hämatomen von 1 : 7000 in Deutschland [14], wobei Patienten mit Niereninsuffizienz signifikant häufiger betroffen waren. In allen Studien zeigt sich eine niedrigere Rate von spinalen Hämatomen in der Geburtshilfe und nach SPA im Vergleich zur EDA [15].

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Wichtige pharmakokinetische Daten der DOAK und empfohlene Zeitintervalle bei Regionalanästhesie Dabigatran (Pradaxa®)

Rivaroxaban (Xarelto®)

Apixaban (Eliquis®)

Wirkweise

Thrombin-Inhibitor

Faktor-Xa-Inhibitor

Faktor-Xa-Inhibitor

orale Einnahme postoperativ

1–4 h

6–10 h

12–24 h

orale Bioverfügbarkeit

6,5 %

80–100 %

ca. 50 %

tmax

ca. 2 h

2–4 h

ca. 3 h

terminale Halbwertszeit

12–14 h

7–11 h

8–14 h

Plasmaproteinbindung

34–35 %

92–95 %

ca. 87 %

CYP450-Metabolisierung

nein

ja

ja

Rate der Metabolisierung

ca. 20 % v. a. aktive Glucuronide

ca. 66 % (Leber) keine aktiven Metaboliten

?

Ausscheidung

renal ca. 85 %

renal ca. 66 %

renal ca. 27 %

Intervall zwischen letzter Gabe und Katheterentfernung*

34 h

22–26 h

26–30 h

Intervall zwischen Katheterentfernung und nächster Gabe

>6h

>6h

>6h

Tab. 1 * errechneter Wert aus ≈ 2 × Halbwertszeit. tmax = Zeit, die nach Einmal-Applikation für das Erreichen der Maximalkonzentration notwendig ist.

Nach Durchführung einer RA sollte mind. 4–6 h bis zur erneuten Applikation von DOAK gewartet werden [19]. Nach einer blutigen Punktion sollte die erste postoperative Gabe der DOAK erst nach 24 h erfolgen.

Cave Bei gleichzeitiger Einnahme von Thrombozytenaggregationshemmern besteht ein deutlich erhöhtes Blutungsrisiko und es gelten längere Intervalle. Eine RA sollte unter einer solchen Kombinationstherapie nicht durchgeführt werden.

Notfälle Notfälle stellen den Anästhesisten vor das Problem der fehlenden zuverlässigen RoutineLaborwerte, anhand derer sicher und schnell beurteilt werden kann, inwieweit die Gerinnung durch Einnahme der DOAK beeinträchtig wird. Zu vertreten sind bei evidenter Indikation für die RA (z. B. schwere COPD) auch hier ▶ eher eine SPA als eine EDA und ▶ nicht-profunde PNB wie der interskalenäre oder axilläre Block, der Femoralis- oder der distale Ischiadicusblock [18]. Im Zweifelsfall sollte unter Notfallbedingungen auf RA bei Patienten mit DOAK verzichtet werden.

Vorgehen bei Patienten mit postoperativer DOAK-Medikation



Zeitpunkt und Dosis Da die DOAK in der perioperativen Thromboseprophylaxe erst einige Stunden (1–24 h) postoperativ eingenommen werden, erscheinen Single-Dose-RA-Verfahren wie die SPA oder PNB mit hoher Wahrscheinlichkeit sicher. Im Falle von rückenmarksnahen Kathetern sollte ein Abstand von mind. (!) 24 h vor und 6 h nach dem Entfernen des Katheters eingehalten werden. Auch hier muss unbedingt auf die Dosis(-anpassung) der DOAK – v. a. bei niereninsuffizienten Patienten – geachtet werden. Aus diesem Grunde empfiehlt die ESA einen Abstand von bis zu 26 h für Rivaroxaban und 30 h für Apixaban vor Entfernen des neuraxialen Katheters [19]. Herstellerinformationen Dabigatran Während die European Society of Anaesthesiology (ESA) die Anlage eines Epiduralkatheters bei geplanter Gabe von Dabigatran nicht empfiehlt, schreibt der Hersteller in der Fachinformation: „Das Risiko von Spinal- oder Epiduralhämatomen kann bei traumatischer oder wiederholter Punktion und bei längerem Einsatz von Epiduralkathetern erhöht sein. Nach dem Entfernen eines Katheters sollte bis zur Einnahme der ersten Pradaxa-Dosis ein Abstand von mind. 2 h eingehalten werden. Über den Abstand zwischen letzter Applikation von Dabigatran und möglicher Katheterentfernung gibt es keine Information. Auf die Notwendigkeit einer häufigen Kontrolle auf Anzeichen und Symptome von Spinal- oder Epiduralhämatomen wird bei diesen Patienten hingewiesen.

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Kernaussagen ▶ Neue direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) werden postoperativ nach Hüft- und Knie-TEP zur Verhinderung von tiefer Venenthrombose / Lungenembolie sowie bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern zunehmend eingesetzt. ▶ Risikopatienten profitieren besonders von regionalanästhesiologischen Verfahren inklusive einer Katheter-basierten postoperativen Schmerztherapie. ▶ Das Risiko neuraxialer Hämatome steigt vermutlich durch den Einsatz gerinnungshemmender Substanzen wie der DOAK, wenn diese perioperativ unkritisch weitergeführt oder angesetzt werden.

Sofortiges Handeln nötig Liegt eines dieser Symptome vor, müssen auch ohne vorherige fachneurologische Untersuchung unverzüglich eine bildgebende Diagnostik (MRT besser als CT) und im positiven Falle eine sofortige neurochirurgische Intervention (Laminektomie, Hämatomausräumung) durchgeführt werden. Die Prognose für eine Restitutio ad integrum nimmt 8 h nach Auftreten der neurologischen Symptomatik dramatisch ab [12]. Ein Antidot oder Reversor für DOAK ist derzeit nicht erhältlich. Nach Aussage des Herstellers befindet sich ein Gegenmittel auf der Basis eines monoklonalen Antikörpers gegen Dabigatran derzeit im Stadium der Phase-I-Testung.

▶ Die Pharmakokinetik der DOAK muss vor der Durchführung einer RA ebenso beachtet werden wie Komorbiditäten des Patienten.

Fazit Vor Durchführung einer RA müssen DOAK

▶ Techniken mit weniger Blutungskomplikationen wie die Spinalanästhesie und hautnahe periphere Nervenblockaden sollten bevorzugt zum Einsatz kommen.

22–34 h abgesetzt werden, ebenso vor Entfernen eines Epiduralkatheters. Anschließend muss ein Abstand von 6 h vor der nächsten Applikation eingehalten werden. Weniger blutungsriskante Techniken sollten bevorzugt und Patienten mit Niereninsuffizienz besonders kritisch evaluiert werden. ◀

▶ Die herkömmlichen Gerinnungstests wie INR/Quick und PTT spiegeln in Abhängigkeit vom Zeitraum zwischen Einnahme der DOAK und Blutabnahme deren gerinnungshemmende Wirkung nur unzuverlässig wider. ▶ Bei gegebener Indikation für ein regionalanästhesiologisches Verfahren müssen die vorgeschriebenen zeitlichen Abstände zwischen Einnahme der DOAK und Durchführung der Regionalanästhesie (RA) eingehalten werden. ▶ Diese betragen je nach Substanz 22–34 h und gelten ebenso vor Entfernen des Epiduralkatheters. Anschließend muss ein Abstand von 6 h vor der nächsten Applikation eingehalten werden, nach blutiger Punktion von 24 h. ▶ Bei Patienten mit Niereninsuffizienz verlängert sich das Intervall, v. a. bei Dabigatran, auf 36 bis zu 72 h.

▶ Die routinemäßig durchgeführten Gerinnungstests liefern im Notfall keine sichere Aussage bei DOAK über das Ausmaß der Gerinnungshemmung. ▶ Deshalb sollte bei Notfallpatienten mit DOAK-Einnahme nur bei strengster Indikation ein RA-Verfahren angewandt werden. ▶ Bei Verdacht auf eine spinale Blutung muss eine sofortige Schnittbilddiagnostik (MRT oder CT) und bei positivem Befund eine neurochirurgische Intervention erfolgen.

Prof. Dr. med. Thomas Standl ist Chefarzt der Klinik für Anästhesie, Operative Intensiv- und Palliativmedizin und Medizinischer Direktor des Städtischen Klinikums Solingen, Akademisches Lehrkrankenhaus der Universität zu Köln. Seine wissenschaftlichen Schwerpunkte sind die Regionalanästhesie mit Akutschmerztherapie, Volumen- und Blutersatz sowie ökonomische Aspekte der Anästhesie. E-Mail: [email protected]

Interessenkonflikt Der Autor erhielt in den letzten 3 Jahren Honorare für wissenschaftliche Vorträge, Vorsitze oder Beratertätigkeit (Advisory Board) von folgenden Firmen: MSD Sharp & Dohme GmbH, B. Braun Melsungen AG, Pajunk GmbH, Smiths Medical.

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▶ Ein Reversor zur Aufhebung der Wirkung der DOAK existiert derzeit nicht. ▶ Risikopatienten, die mit DOAK eingestellt sind und sich einer Operation unterziehen, müssen interdisziplinär besprochen werden.

Beitrag online zu finden unter http://dx.doi. org/10.1055/s-0034-1372234 Literatur online Das Literaturverzeichnis zu diesem Beitrag finden Sie im Internet: Abonnenten und Nichtabonnenten können unter „www.thieme-connect.de/ejournals“ die Seite der AINS aufrufen und beim jeweiligen Artikel auf „Ergänzendes Material“ klicken – hier ist die Literatur für alle frei zugänglich. Abonnenten können alternativ über ihren persönlichen Zugang an das Literaturverzeichnis gelangen. Wie das funktioniert, lesen Sie unter: http://www.thieme-connect.de/ejournals/help#SoRegistrieren

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Cave Symptome, die den Verdacht auf ein Epiduralhämatom wecken, sind ▶ anhaltende gürtelförmige Rückenschmerzen unter laufender Medikation von Lokalanästhetika / Opioid, ▶ motorische Schwäche in den Beinen trotz reduzierter oder abgestellter epiduraler Medikamentenapplikation, ▶ zunehmende Sensibilitätsstörungen und ▶ zuletzt Blasen- und Mastdarmlähmung.

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[New oral anticoagulants. Regional anaesthesia and new oral anticoagulants].

New oral anticoagulants (NOAC) are increasingly applied after hip and knee replacement and in patients with non-vavular atrial fibrillation. Patients ...
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