Schwerpunkt: Neuroendokrine Tumoren Pathologe DOI 10.1007/s00292-015-0025-z © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 Schwerpunktherausgeber
W. Saeger, Hamburg
Hintergrund Die Vielfältigkeit der Hypophysenadenome ist groß und dementsprechend umfangreich die WHO-Klassifikation von 2004 [20]. Auf der Basis struktureller und immunhistologischer Kriterien werden als Obergruppen somatotropes Hormon (STH) bildende, prolaktinbildende, gemeinsam STH- und prolaktinbildende, adrenokortikotropes Hormon (ACTH) bildende, Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH) bildende, follikelstimulierendes Hormon [FSH]/ luteinisierendes Hormon [LH] bildende und hormonnegative Nullzelladenome, aber auch plurihormonale Adenome unterschieden. Jede dieser Obergruppen wird nach den Kriterien der WHO-Klassifikation von 2004 subklassifiziert. Bei konsequenter Anwendung der Unterscheidungskriterien gelingt es, gute klinisch-pathologische Korrelationen herzustellen und in den weitaus meisten Fällen die endokrinen Störungen zu erklären. Durch ein invasives Wachstum der Adenome – etwa 50 % aller Adenome sind invasiv [34] – lassen sich oft Folgen lokaler Schädigungen wie Diabetes insipidus, Kopfschmerzen oder Sehstörungen erklären. Da nicht selten rascher wachsende und rezidivierende Adenome klinisch beobachtet werden, ist es erforderlich, solche Adenome am Operationsmaterial zu identifizieren. Der Kliniker wird daraufhin die Notwendigkeit einer gezielten Rezidivprophylaxe (z. B. Bestrahlung [18]) in Erwägung ziehen. Aus diesem Zugzwang heraus wurde die Gruppe der atypischen Adenome in der Vorstellung geschaffen, ungewöhnlich ausgeprägte Proliferationsparameter würden solche Adenome nachweisen lassen können und
W. Saeger Institut für Neuropathologie der Universität Hamburg, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE), Hamburg, Deutschland
Neues aus der Tumorpathologie der Hypophyse Korrelationen zur Klinik bzw. zur Prognose ermöglichen. Die zweithäufigste Tumorentität in der Sellaregion, das Kraniopharyngeom, lässt sich nach neueren Befunden mithilfe der Immunhistologie durch den nukleären Nachweis von β-Catenin [6] leichter in adamantinöse und papilläre Subtypen klassifizieren und von Rathke-Zysten abgrenzen. Als dritte hypophysäre Tumorentität gilt heute der TTF-1-positive Spindelzelltumor, der in 3 Varianten vorkommt [22]. In diesem Update soll auf die genannten Tumortypen näher eingegangen werden.
Methodik der Aufarbeitung Hypophysenadenome und Kraniopharyngeome lassen sich meistens im HEPräparat als solche identifizieren, besonders wenn es sich um klinisch eindeutige Fälle handelt, müssen aber mit Ausnahme vieler eindeutig adamantinöser Kraniopharyngeome immunhistologisch subklassifiziert werden. Dafür sind folgende Marker erforderlich [32]: 55für Adenome monoklonale Antikörper für STH (somatotropes Hormon, oft auch „growth hormone“, [GH] genannt), Prolaktin, ACTH (oft ist dafür ein polyklonaler Antikörper zu bevorzugen), TSH, FSH und LH sowie Ki-67. Sollte der Ki-67-Index den kritischen Wert von 3 % übersteigen, muss zwingend auch p53 zum Einsatz kommen. STH bildende Adenome müssen zusätzlich mit einem Pankeratin-AK analysiert werden. 55Für Kraniopharyngeome, die nicht rein strukturell völlig eindeutig sind, sollten β-Catenin [6], der mutations-
spezifische BRAF-Antikörper [19], CK7 und CK20 [16] zum Einsatz kommen. 55Alle Spindelzelltumoren bedürfen der Analyse mit TTF-1 [22], S100-Protein (beide positiv), Synaptophysin und Chromogranin A [25] (beide negativ).
Hypophysenadenome und -karzinome Nach der WHO-Klassifikation von 2004 [20] sind scharf begrenzte („enclosed“) Adenome (. Abb. 1) von invasiven Adenomen (. Abb. 2), Mikro- ( 1 cm im Durchmesser) sowie nicht atypische von atypischen Adenomen (Nachweis von Mitosen, Ki-67-Index über 3 %, signifikante nukleäre p53-Expression) zu unterscheiden. Durch den Nachweis von Transkriptionsfaktoren lassen sich Adenomfamilien definieren: Pit-1 findet sich in STH, Prolaktin und TSH bildenden Adenomen, T-pit in ACTH sezernierenden Adenomen und SF-1 in FSH/LH-Zell-Adenomen [3].
Subklassifikation Alle nicht atypischen und alle atypischen Adenome sind strukturell und immunhistologisch zu subklassifizieren. Dazu sind sie mit den ICD-O-Kodes nur pauschal in Obergruppen eingeteilt: 55M-8272/0: Hypophysenadenome, 55M-8272/1: atypische Hypophysenadenome, 55M-8272/3 Hypophysenkarzinome.
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Abb. 1 8 Umschlossenes („enclosed“) nichtinvasives FSH/LH-Zell-Adenom mit onkozytärer Transformation: scharf begrenzter Tumor in der Adenohypophyse, Druckatrophie des angrenzenden Vorderlappens (sog. Pseudokapsel). HE-Färbung, Vergrößerung 150:1. FSH follikelstimulierendes Hormon, LH luteinisierendes Hormon
Abb. 2 8 Invasives gering granuliertes STH-Zell-Adenom: Tumoreinbruch in den Sellaknochen. HE-Färbung, Vergrößerung 300:1. STH somatotropes Hormon
Abb. 3 8 Gering granuliertes STH-Zell-Adenom. Pleomorphe Kerne, leichte Azidophilie, „fibrous bodies“ als paranukleäre kreisrunde Aufhellungen (Pfeile). HE-Färbung, Vergrößerung 250:1. STH somatotropes Hormon
Abb. 4 8 Azidophiles Stammzelladenom. Pleomorphe Kerne, geringe Azidophilie, „fibrous bodies“ (dünner Pfeil) und Riesenmitochondrien (dicker Pfeil). HE-Färbung, Vergrößerung 250:1
Für deren Subklassifikation gelten die nachfolgenden wichtigen Kriterien [20, 32].
Monohormonal STH bildende Adenome
Dicht granulierte STH-Zell-Adenome und gering granulierte STH-Zell-Adenome (. Abb. 2 und 3). Dicht granulierte Adenome sind stark azidophil, exprimieren reichlich STH und besitzen keine „fibrous bodies“ (. Abb. 3), die in der Pankeratindarstellung als kleine globuläre in-
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trazytoplasmatische Körper in Erscheinung treten.
Bihormonale bizelluläre STH und Prolaktin bildende Adenome
Diese Adenome sind aus dicht oder gering granulierten STH-positiven Zellen, die den Zellen in monohormonalen STHAdenomen entsprechen, und Prolaktinzellen aufgebaut, die den Zellen monohormonaler gering granulierter Prolaktinzelladenome vergleichbar sind.
Mammosomatotrope Adenome
Sind strukturell identisch mit dicht granulierten STH-Zell-Adenomen, exprimieren aber zusätzlich zu STH auch Prolaktin in den weitaus meisten Adenomzellen. Die sehr seltenen azidophilen Stammzelladenome (. Abb. 4) exprimieren v. a. Prolaktin und weniger, evtl. auch überhaupt kein STH, besitzen keratinpositive „fibrous bodies“ und Riesenmitochondrien, die sich als kerngroße keratinnegative paranukleäre Vakuolen zu erkennen geben.
Zusammenfassung · Abstract Somatostatinanaloga werden bei dicht granulierten STH-Zell-Adenomen meistens erfolgreich eingesetzt, fraglich ist die Indikation bei allen anderen STH- und STH zusammen mit prolaktinexprimierenden Adenomtypen [21], da diese nicht oder nur eingeschränkt auf diese Therapie reagieren. Für die Entscheidung zur Therapie sind immunhistologische Rezeptoranalysen für Somatostatinanaloga SSTR2 und SSTR5 sinnvoll [9].
Monohormonale Prolaktin-Zell-Adenome
Die monohormonalen Prolaktin-ZellAdenome (gering granulierte ProlaktinZell-Adenome, dicht granulierte Prolaktin-Zell-Adenome) enthalten reichlich Prolaktin, das bei den sehr häufigen gering granulierten Varianten mit dem sog. Golgi-Muster in Erscheinung tritt, während Prolaktin bei den sehr seltenen dicht granulierten Varianten im ganzen Zytoplasma kräftig nachgewiesen wird. Gering granulierte Varianten sind chromophob oder schwach basophil, dicht granulierte Varianten sind deutlich azidophil.
Pathologe DOI 10.1007/s00292-015-0025-z © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 W. Saeger
Neues aus der Tumorpathologie der Hypophyse Zusammenfassung Hypophysenadenome müssen zur erforderlichen klinisch-pathologischen Korrelation und Prognoseeinschätzung detailliert strukturell und immunhistologisch (somatotropes Hormon [STH], Prolaktin, adrenokortikotropes Hormon [ACTH], Thyreoidea-stimulierendes Hormon [TSH], follikelstimulierendes Hormon [FSH], luteinisierendes Hormon [LH], Ki67, p53) untersucht und nach Strukturmerkmalen insbesondere der Granulierungsdichte und nach dem Hormongehalt klassifiziert werden. Bei fehlender Übereinstimmung mit der Klinik müssen dafür Erklärungen gefunden werden. Alle aktiven Adenomtypen können auch als inaktive („silent“) Adenome auftreten. Erhöhte Ki-67-Werte (> 3 %), signifikante p53-Expressionen und Mitosenachweis identifizieren die atypischen Adenome, deren biologische Relevanz noch unklar ist und die auch nicht generell als Präneoplasie des Hypophysenkarzinoms gelten. Hypophysenkarzinome sind durch den zwingenden Nachweis von Metastasen charakterisiert. Ausgedehnte lokale Invasionen oder sehr stark erhöhte Proliferationsmarker reichen für die-
se Diagnose nicht aus. Kraniopharyngeome sind in (intra- oder supraselläre) adamantinöse und (nur supraselläre) papilläre Typen zu klassifizieren. Regressive Veränderungen finden sich nur bei adamantinösen Typen. Stärkere Regressionen erschweren die Differenzialdiagnose zu sekundär veränderten plattenepithelial-metaplastischen Rathke-Zysten. Ein Nachweis nukleärer β-Catenin-Expression sichert die Diagnose eines adamantinösen Kraniopharyngeoms. Papilläre Kraniopharyngeome sind durch BRAF-Mutationen charakterisiert, die hilfreich bei der Differenzialdiagnose sein können. Neurohypophysäre Pituizytome, adenohypophysäre Spindelzellonkozytome und neurohypophysäre Granularzelltumoren sind ausnahmslos TTF-1-positiv und gelten heute als Varianten eines einheitlichen hypophysären Spindelzelltumors. Schlüsselwörter Adenom · Kraniopharyngeom · Spindelzelltumor · Klassifikation · World Health Organization (WHO)
ACTH-Zell-Adenome
Die ACTH-Zell-Adenome (dicht granulierte ACTH-Zell-Adenome, gering granulierte ACTH-Zell-Adenome, CrookeZell-Adenome) sind deutlich basophil und kräftig PAS-positiv (dicht granulierte Variante) oder nur schwach PAS-positiv oder chromophob (gering granulierte Variante). ACTH wird in den dicht granulierten Typen zumeist deutlich stärker nachgewiesen als in den gering granulierten Typen. Das Crooke-Zell-Adenom (. Abb. 5) ist zu mehr als 50 % aus Crooke-Zellen aufgebaut, die sich als Folge des Hyperkortisolismus beim Morbus Cushing nicht nur in der paraadenomatösen Hypophyse, sondern gelegentlich auch im Adenom selbst entwickeln können. Sie treten durch einen breiten PASnegativen intrazytoplasmatischen Ring und paranukleäre vakuoläre Lysosomen in Erscheinung.
TSH-Zell-Adenome
Diese Adenome sind fast immer invasiv, chromophob, besitzen in einigen Zellen meistens globuläre PAS-positive Einschlüsse und exprimieren TSH, wo-
New aspects of tumor pathology of the pituitary Abstract Pituitary adenomas have to be studied in detail for structural characteristics, especially regarding the degree of granulation and immunohistochemical hormone expression, such as growth hormone (GH), prolactin, adrenocorticotropic hormone (ACTH), thyroid stimulating hormone (TSH), follicle stimulating hormone (FSH), luteinizing hormone (LH) and proliferation markers (e.g. Ki-67 and p53) for correlation to clinical data and assessment of the prognosis. If histological and immunostaining data do not correlate to the patient data, explanations for the discrepancies must be found. All active adenoma types can also be present as inactive, so-called silent adenomas showing the same features. An increased Ki-67 index (> 3 %), significant nuclear expression of protein p53 and mitoses are characteristic of atypical adenomas. Up to now the biological relevance of these atypical adenomas, especially their role as preneoplasms for pituitary carcinomas has not been fully elucidated. The only proof of a pituitary carcinoma is the existence of metastases. Extensive local invasion and a greatly increased
Ki-67 index are not sufficient for this diagnosis. Craniopharyngiomas have to be classified into adamantinomatous types (intrasellar and suprasellar) and papillary types (only suprasellar). Regressive changes are found in adamantinomatous types only. Strong regression may lead to difficulties in the differential diagnosis of Rathke’s cleft cysts with squamous metaplasia. Demonstration of nuclear expression of beta-catenin in these cases enables the diagnosis of craniopharyngioma. Papillary craniopharyngiomas are characterized by BRAF mutations that may be helpful in the differential diagnosis. All pituicytomas of the neurohypophysis, all spindle cell oncocytomas of the anterior pituitary and all granular cell tumors of the posterior pituitary express thyroid transcription factor 1 (TTF-1) and are thought to be variants of a common uniform spindle cell tumor of the pituitary. Keywords Adenoma · Craniopharyngioma · Spindle cell tumor · Classification · World Health Organization
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Abb. 5 8 Crooke-Zell-Adenom: große Zellen mit paranukleären Vakuolen, ringförmige Homogenisierung des Zytoplasmas und periphere PAS-positive Restgranulierung. PAS-Färbung, Vergrößerung 400:1
Abb. 6 8 Atypisches Nullzelladenom. Nachweis von Mitosen, Ki-67-Index etwa 5 %. MiB-1-Immunfärbung, Vergrößerung 400:1
Abb. 7 8 Knochenmetastase eines Prolaktin-Zell-Karzinoms: Infiltration der Markräume durch ein nur wenig pleomorphes, solide aufgebautes Karzinom mit begleitender Fibrosierung. HE-Färbung, Vergrößerung 200:1
Abb. 8 8 STH bildendes Hypophysenkarzinom. Infiltrat des arachnoidalen Bindegewebes durch solide Tumorzellnester mit erhöhtem Ki-67-Index. MiB-1-Immunfärbung, Vergrößerung 440:1
bei nicht selten nur wenige Zellen positiv sind. Alle hier bislang aufgeführten Adenomtypen sind zum weitaus größten Teil klinisch aktiv. Alle diese Typen können aber als sog. „silent adenomas“ auch klinisch inaktiv sein [7, 27]. Die Identifizierung gerade dieser Adenome ist klinisch wichtig, da sie sich in eine aktive Form und vice versa wandeln können und auch für entsprechende medikamentöse Therapien empfänglich sein können.
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FSH/LH-Zell-Adenome (gonadotrope Adenome)
Diese Adenome sind chromophob, z. T. auch onkozytär und enthalten FSH, LH oder beide Hormone gemeinsam, sind aber fast immer klinisch inaktiv. Die Hormonexpression kann sehr gering sein, sodass nur 5 % oder weniger Tumorzellen FSH oder LH exprimieren. Übergänge zu den Nullzelladenomen, die definitionsgemäß keine Hormone exprimieren, kommen vor, was sich gelegentlich auch daran zeigt, dass das Rezidiv eines gonadotropen Adenoms einem Nulladenom oder vice versa entsprechen kann. So könnte
es sinnvoll sein, in der nächsten WHOKlassifikation die beiden Typen zu einem zu vereinen. In jüngster Zeit sind Hinweise auf ein gegenüber den gonadotropen Adenomen aggressiveres Verhalten der Nullzelladenome publiziert [21]. Sollte sich diese Annahme bestätigen, wäre eine Beibehaltung der jetzigen Trennung unbedingt erforderlich.
Andere Adenome
Plurihormonale Adenome, die mehrere Hormone exprimieren – bihormonale STH-Prolaktin-Zell-Adenome gelten nicht als plurihormonal – kommen
Abb. 9 8 Adamantinöses Kraniopharyngeom. Tumorzellstreifen als Zystenauskleidung mit kräftiger zytoplasmatischer und nukleärer β-CateninExpression, daneben Fibrosen und Kapillarproliferate. β-Catenin-Immunfärbung, Vergrößerung 300:1
Abb. 10 8 Rathke-Zyste mit Plattenepithelmetaplasien. Breites geschichtetes Plattenepithel als Zystenauskleidung mit membranöser, nichtnukleärer β-Catenin-Expression. β-Catenin-Immunfärbung, Vergrößerung 400:1
Abb. 11 8 Papilläres Kraniopharyngeom. Mittelbreites geschichtetes Plattenepithel mit wechselnder, vorwiegend membranöser, nichtnukleärer βCatenin-Expression. β-Catenin-Immunfärbung, Vergrößerung 360:1
Abb. 12 8 Pituizytom. Mäßiger Zellgehalt, geflechtartiges Muster, spindelige Zellen und Faserbündel. HE-Färbung, Vergrößerung 250:1
nicht selten bei Akromegalie, aber auch bei TSH-Überfunktion vor, während sie bei isolierter Hyperprolaktinämie oder Morbus Cushing sehr selten sind. Plurihormonale klinisch inaktive Adenome entsprechen den „silent subtype 3 adenomas“ [12] der Kovacs-Asa-Klassifikation [1], die sich auch in der WHO-Klassifikation von 2004 [20] widerspiegelt. Einige Adenomtypen, die gering granulierten STH-Zell-Adenome, das azidophile Stammzelladenom, das dicht granulierte Prolaktinzelladenom, das TSH-ZellAdenom, das gering granulierte ACTHZell-Adenom, das Crooke-Zell-Adenom
und das „silent subtype 3 adenoma“ gehen per se gehäuft mit einem aggressiveren klinischen Verlauf einher (sog. aggressive Adenome [10]). Ein gemeinsames Vorkommen von Gangliozytomen und Hypophysenadenomen wird als PANCH („pituitary adenoma neuronal choristoma“) bezeichnet. Die weitaus meisten dieser Gangliozytome bilden „growth hormone releasing hormone“ (GHRH [17, 35]) und finden sich in Kombination mit bihormonalen gering granulierten STH-Zell-Adenomen bei Akromegalie [33]. Sehr wenige bilden „corticotropin-releasing hor-
mone“ (CRH [26]). Kombinationen von Gangliozytomen und prolaktinbildenden Adenomen wurden ebenfalls beschrieben [23]. Gangliozytome und benachbarte Adenome sind unscharf voneinander abgrenzbar und gehen ineinander über. Übergangsformen und Transformationen von Gangliozytom- und Adenomenzellen [23, 36] kommen vor. Alle Adenomtypen können als atypische Adenome vorkommen [20, 41], wenn sie Mitosen enthalten, einen Ki-67-Index von mehr als 5 % zeigen (. Abb. 6) und p53-positive Kerne besitzen. Sie sind definitionsgemäß immer invasiv. BesonDer Pathologe
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Abb. 13 8 Spindelzellonkozytom. Dicht gelagerte spindelige Tumorzellen mit breitem eosinophilem Zytoplasma und chromatinverdichteten Kernen. HE-Färbung, Vergrößerung 360:1
ders häufig kommen sie als atypische gering granulierte Prolaktin-Zell-Adenome oder als atypische ACTH-Zell-Adenome vor. Die Definition der atypischen Adenome [27] hat konträr zum eigentlichen Anliegen der WHO-Kommission vorwiegend Verwirrung gestiftet [40] und nicht klar solche Adenome identifiziert, von denen eine schlechtere Prognose zu erwarten ist. Für die nukleäre p53-Expression ist kein kritischer Wert angegeben. In Frankreich werden Adenome als atypisch bezeichnet, wenn sie überhaupt p53-positive Kerne besitzen [37], in Deutschland ist dazu noch keine einheitliche Auffassung etabliert. Im Hypophysentumorregister der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie [30] wird erst ab 5 % oder mehr p53-positiven Kernen von einem Kriterium für atypische Adenome ausgegangen [32]. Ferner gibt es Adenome mit einem Ki-67-Index von ungewöhnlichen 10 % oder mehr, die p53-negativ sind und somit nicht als atypische Adenome klassifiziert werden dürfen. Wir bezeichnen solche Tumoren als Adenome mit den Zeichen einer gesteigerten Proliferation. Gute klinisch-pathologische Korrelationen zwischen Wachstumsverhalten und Proliferationsmarkern konnten in vielen Studien festgestellt werden, (u. a. [11, 15]), in eigenen Untersuchungen an inaktiven Adenomen [31] aber nur eingeschränkt.
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Abb. 14 8 Spindelzellonkozytom. Zahlreiche TTF-1-positive Tumorzellkerne. TTF-1-Immunfärbung, Vergrößerung 360:1
Hypophysenkarzinome
Hypophysenkarzinome werden nur durch die Existenz gesicherter Metastasen (. Abb. 7) identifiziert [20]. Ausgedehntes, letztlich tödliches Tumorwachstum in das Hirngewebes oder die Sellaregion oder stärker erhöhte Ki-67-Werte (> 10 %) erfüllen die Kriterien für diese Diagnose nicht [38, 42]. In nicht wenigen Fällen ist der Ki-67-Index (. Abb. 8) sogar sehr niedrig oder nur gering erhöht.
Kraniopharyngeome Adamantinöse (oder adamantinomatöse) Kraniopharyngeome [2] sind plattenepitheliale Geschwülste, die sich vom Ductus craniopharyngeus ableiten und als solide oder – bei stärkeren regressiven Veränderungen – zystische Tumoren in Erscheinung treten. Sie kommen intra-, suprasellär oder in beiden Lokalisationen zusammen vor. Sie sind strukturell identisch mit den Adamantinomen des Kiefers. Das geschichtete Plattenepithel [13] besitzt eine zylindrisch ausgerichtete basale Zellreihe und apikale atypische, oft parakeratotische Verhornungen. Nekrosen des Plattenepithels erzeugen oft so erhebliche sekundäre Veränderungen wie Granulationsgewebe, Eisenablagerungen, Fibrosen, Narben, Cholesterinkristalle und Verkalkungen, dass diese gegenüber den vitalen Tumoranteilen stark überwiegen und vitales Plattenepithel kaum noch nachweisbar ist. Dann ist die Keratinimmunhistologie
zwingend einzusetzen [16]. Da die prognostisch weitaus günstigeren Rathke-Zysten [4] nicht nur ausgedehnte Plattenepithelmetaplasien, sondern auch stärkere regressive Veränderungen entwickeln können, kann die Differenzialdiagnose zum adamantinösen Kraniopharyngeom schwierig sein. Dabei hilft die Immunhistologie für β-Catenin, das immer membranös exprimiert wird, aber in adamantinösen Kraniopharyngeomen (. Abb. 9) immer auch partiell nukleär positiv ist [6], während Rathke-Zysten niemals βCatenin nukleär (. Abb. 10) exprimieren. Maligne Kraniopharyngeome wurden sehr selten beschrieben. Sie entwickeln sich aus vorbestehenden adamantinösen Kraniopharyngeomen zu Plattenepithelkarzinomen, myoepithelialen Karzinomen oder odontogenen Schattenzellkarzinomen („odontogenic ghost cell carcinoma“, OGCC [28]). Papilläre Kraniopharyngeome [2] sind nur bei Erwachsenen beschrieben, entstehen suprasellär, zeigen kaum regressive Veränderungen, keine typische zylindrische Basalzellschicht, keine Verhornungen und keine nukleäre Expression von β-Catenin (. Abb. 11 [6]), aber meistens eine immunhistologische BRAF-Expression [19], durch die sie sich von plattenepithelial-metaplastischen Rathke-Zysten und adamantinösen Kraniopharyngeomen unterscheiden. Durch Zerfall plattenepithelialen Gewebes in der Sellarregion, somit also bei metaplastischen Rathke-Zysten, Dermoi-
Abb. 15 9 Granularzelltumor. Große Zellen in dichterer Lagerung, breites leicht granuläres Zytoplasma, geringer Fasergehalt. HE-Färbung, Vergrößerung 400:1
den, Epidermoidzysten und adamantinösen Kraniopharyngeomen, entwickeln sich Xanthogranulome aus Granulationsgewebe sowie Cholesterin- und Fettablagerungen, die sich tumorartig darstellen und das ursprüngliche Plattenepithel fast vollständig verdrängen können [5, 24].
Hypophysäre Spindelzelltumoren Die in den letzten 15 Jahren identifizierten Spindelzellonkozytome, die von den sternförmigen Follikelzellen des Vorderlappens abstammen sollen, sowie die Pituizytome, die aus den neurohypophysären Pituizyten entstehen sollen, sind nach neueren Untersuchungen [8, 22] sich strukturell so ähnlich und immunhis tologisch weitgehend identisch (Hauptmarker TTF-1, Positivität für Vimentin, S100-Protein, Galectin-3, häufige Positivität für Bcl-2, EMA, Negativität für Keratine, Synatophysin, Chromogranin A, Hypophysenhormone [14]), sodass heute eine einheitliche Tumorentität angenommen wird. Die Granularzelltumoren [29] der Neurohypophyse oder des Hypophysenstiels mit ihrem breiten PAS-positiv granulierten leicht spindeligen Zytoplasma sind immunhistologisch mit den Spindelzellonkozytomen [39] und Pituizytomen [25] identisch, sodass sie jetzt als dritter Typ der hypophysären Spindelzelltumoren bezeichnet werden: 55erster Typ: gewöhnlicher Spindelzelltumor, vormals Pituizytom (. Abb. 12),
55zweiter Typ: onkozytärer Typ, vormals Spindelzellonkozytom (. Abb. 13 und 14), 55dritter Typ: granulärer Typ, vormals Granularzelltumor (. Abb. 15) der Hypophyse). Klinisch gemeinsam sind ihr langsames Wachstum und die fehlende hypophysäre Überfunktion.
Fazit für die Praxis 55Hypophysenadenome müssen nach wie vor immunhistologisch mit Antikörpern gegen alle 7 Hypophysenhormone, aber auch mit Ki-67 untersucht werden, um sichere klinisch-pathologische Korrelationen zu ermöglichen. 55Sollte keine einfache Übereinstimmung mit der Klinik zustande kommen, muss nach einer Erklärung dafür gesucht werden, da nur dann auch ggf. medikamentöse Behandlungen wie Therapien mit Dopaminagonisten, Somatostatinanaloga oder STHRezeptor-Antagonisten begründbar sind. 55Während der immunhistologische Dopaminrezeptornachweis zwar möglich, aber nicht verlässlich genug etabliert ist, werden die immunhistologischen Nachweise der Somatostatinrezeptoren SSTR2 und SSTR5 häufig klinisch nachgefragt und sollten daher zur Verfügung stehen. 55Mit erhöhtem Ki-67- sowie p53- und Mitosenachweis sind atypische Adenome zu identifizieren, deren biologi-
sche Relevanz noch unklar ist und die in Einzelfällen als Vorstufen des Hypophysenkarzinoms gesichert wurden. Hypophysenkarzinome werden weiterhin nur durch den Nachweis von gesicherten Metastasen identifiziert. Selbst ausgedehnte, letztlich tödliche Infiltrationen der Sellaregion oder des Hirngewebes reichen für diese Diagnose nicht aus. 55Kraniopharyngeome sind in adamantinöse und papilläre Typen zu klassifizieren. Regressive Veränderungen treten nur bei adamantinösen Typen auf. 55Bei stärker regressiv veränderten Kraniopharyngeomen wird eine Differenzialdiagnose sekundär veränderter plattenepithelial-metaplastischer Rathke-Zysten möglich durch Nachweis einer mindestens partiellen intranukleären β-Catenin-Expression in den adamantinösen Kraniopharyngeomen. 55Zu den TTF-1-positiven sellären Spindelzelltumoren werden heute die Pituizytome (gewöhnlicher Subtyp), die Spindelzellonkozytome (onkozytärer Subtyp) und die neurohypophysären Granularzelltumoren (granulärer Subtyp) zusammengefasst.
Korrespondenzadresse Prof. Dr. W. Saeger Institut für Neuropathologie der Universität Hamburg Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE) Martinistraße 52, 20246 Hamburg [email protected] Danksagung. Meinen einsendenden Neurochirurgen verdanke ich das vielfältige Tumormaterial und viele anregende Gespräche sowie gemeinsame Projekte. Mein besonderer Dank gilt den Sponsoren des Hypophysentumorregisters, der Novartis Pharma GmbH (Nürnberg), der Novo Nordisk Pharma GmbH (Mainz), der Pfizer Pharma GmbH (Karlsruhe) und der Ipsen Pharma GmbH (Ettlingen), ohne die die Untersuchungen nicht finanzierbar gewesen wären.
Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. W. Saeger erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.
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W. Saeger, Hamburg
Hintergrund Die Vielfältigkeit der Hypophysenadenome ist groß und dementsprechend umfangreich die WHO-Klassifikation von 2004 [20]. Auf der Basis struktureller und immunhistologischer Kriterien werden als Obergruppen somatotropes Hormon (STH) bildende, prolaktinbildende, gemeinsam STH- und prolaktinbildende, adrenokortikotropes Hormon (ACTH) bildende, Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH) bildende, follikelstimulierendes Hormon [FSH]/ luteinisierendes Hormon [LH] bildende und hormonnegative Nullzelladenome, aber auch plurihormonale Adenome unterschieden. Jede dieser Obergruppen wird nach den Kriterien der WHO-Klassifikation von 2004 subklassifiziert. Bei konsequenter Anwendung der Unterscheidungskriterien gelingt es, gute klinisch-pathologische Korrelationen herzustellen und in den weitaus meisten Fällen die endokrinen Störungen zu erklären. Durch ein invasives Wachstum der Adenome – etwa 50 % aller Adenome sind invasiv [34] – lassen sich oft Folgen lokaler Schädigungen wie Diabetes insipidus, Kopfschmerzen oder Sehstörungen erklären. Da nicht selten rascher wachsende und rezidivierende Adenome klinisch beobachtet werden, ist es erforderlich, solche Adenome am Operationsmaterial zu identifizieren. Der Kliniker wird daraufhin die Notwendigkeit einer gezielten Rezidivprophylaxe (z. B. Bestrahlung [18]) in Erwägung ziehen. Aus diesem Zugzwang heraus wurde die Gruppe der atypischen Adenome in der Vorstellung geschaffen, ungewöhnlich ausgeprägte Proliferationsparameter würden solche Adenome nachweisen lassen können und
W. Saeger Institut für Neuropathologie der Universität Hamburg, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE), Hamburg, Deutschland
Neues aus der Tumorpathologie der Hypophyse Korrelationen zur Klinik bzw. zur Prognose ermöglichen. Die zweithäufigste Tumorentität in der Sellaregion, das Kraniopharyngeom, lässt sich nach neueren Befunden mithilfe der Immunhistologie durch den nukleären Nachweis von β-Catenin [6] leichter in adamantinöse und papilläre Subtypen klassifizieren und von Rathke-Zysten abgrenzen. Als dritte hypophysäre Tumorentität gilt heute der TTF-1-positive Spindelzelltumor, der in 3 Varianten vorkommt [22]. In diesem Update soll auf die genannten Tumortypen näher eingegangen werden.
Methodik der Aufarbeitung Hypophysenadenome und Kraniopharyngeome lassen sich meistens im HEPräparat als solche identifizieren, besonders wenn es sich um klinisch eindeutige Fälle handelt, müssen aber mit Ausnahme vieler eindeutig adamantinöser Kraniopharyngeome immunhistologisch subklassifiziert werden. Dafür sind folgende Marker erforderlich [32]: 55für Adenome monoklonale Antikörper für STH (somatotropes Hormon, oft auch „growth hormone“, [GH] genannt), Prolaktin, ACTH (oft ist dafür ein polyklonaler Antikörper zu bevorzugen), TSH, FSH und LH sowie Ki-67. Sollte der Ki-67-Index den kritischen Wert von 3 % übersteigen, muss zwingend auch p53 zum Einsatz kommen. STH bildende Adenome müssen zusätzlich mit einem Pankeratin-AK analysiert werden. 55Für Kraniopharyngeome, die nicht rein strukturell völlig eindeutig sind, sollten β-Catenin [6], der mutations-
spezifische BRAF-Antikörper [19], CK7 und CK20 [16] zum Einsatz kommen. 55Alle Spindelzelltumoren bedürfen der Analyse mit TTF-1 [22], S100-Protein (beide positiv), Synaptophysin und Chromogranin A [25] (beide negativ).
Hypophysenadenome und -karzinome Nach der WHO-Klassifikation von 2004 [20] sind scharf begrenzte („enclosed“) Adenome (. Abb. 1) von invasiven Adenomen (. Abb. 2), Mikro- ( 1 cm im Durchmesser) sowie nicht atypische von atypischen Adenomen (Nachweis von Mitosen, Ki-67-Index über 3 %, signifikante nukleäre p53-Expression) zu unterscheiden. Durch den Nachweis von Transkriptionsfaktoren lassen sich Adenomfamilien definieren: Pit-1 findet sich in STH, Prolaktin und TSH bildenden Adenomen, T-pit in ACTH sezernierenden Adenomen und SF-1 in FSH/LH-Zell-Adenomen [3].
Subklassifikation Alle nicht atypischen und alle atypischen Adenome sind strukturell und immunhistologisch zu subklassifizieren. Dazu sind sie mit den ICD-O-Kodes nur pauschal in Obergruppen eingeteilt: 55M-8272/0: Hypophysenadenome, 55M-8272/1: atypische Hypophysenadenome, 55M-8272/3 Hypophysenkarzinome.
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Schwerpunkt: Neuroendokrine Tumoren
Abb. 1 8 Umschlossenes („enclosed“) nichtinvasives FSH/LH-Zell-Adenom mit onkozytärer Transformation: scharf begrenzter Tumor in der Adenohypophyse, Druckatrophie des angrenzenden Vorderlappens (sog. Pseudokapsel). HE-Färbung, Vergrößerung 150:1. FSH follikelstimulierendes Hormon, LH luteinisierendes Hormon
Abb. 2 8 Invasives gering granuliertes STH-Zell-Adenom: Tumoreinbruch in den Sellaknochen. HE-Färbung, Vergrößerung 300:1. STH somatotropes Hormon
Abb. 3 8 Gering granuliertes STH-Zell-Adenom. Pleomorphe Kerne, leichte Azidophilie, „fibrous bodies“ als paranukleäre kreisrunde Aufhellungen (Pfeile). HE-Färbung, Vergrößerung 250:1. STH somatotropes Hormon
Abb. 4 8 Azidophiles Stammzelladenom. Pleomorphe Kerne, geringe Azidophilie, „fibrous bodies“ (dünner Pfeil) und Riesenmitochondrien (dicker Pfeil). HE-Färbung, Vergrößerung 250:1
Für deren Subklassifikation gelten die nachfolgenden wichtigen Kriterien [20, 32].
Monohormonal STH bildende Adenome
Dicht granulierte STH-Zell-Adenome und gering granulierte STH-Zell-Adenome (. Abb. 2 und 3). Dicht granulierte Adenome sind stark azidophil, exprimieren reichlich STH und besitzen keine „fibrous bodies“ (. Abb. 3), die in der Pankeratindarstellung als kleine globuläre in-
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trazytoplasmatische Körper in Erscheinung treten.
Bihormonale bizelluläre STH und Prolaktin bildende Adenome
Diese Adenome sind aus dicht oder gering granulierten STH-positiven Zellen, die den Zellen in monohormonalen STHAdenomen entsprechen, und Prolaktinzellen aufgebaut, die den Zellen monohormonaler gering granulierter Prolaktinzelladenome vergleichbar sind.
Mammosomatotrope Adenome
Sind strukturell identisch mit dicht granulierten STH-Zell-Adenomen, exprimieren aber zusätzlich zu STH auch Prolaktin in den weitaus meisten Adenomzellen. Die sehr seltenen azidophilen Stammzelladenome (. Abb. 4) exprimieren v. a. Prolaktin und weniger, evtl. auch überhaupt kein STH, besitzen keratinpositive „fibrous bodies“ und Riesenmitochondrien, die sich als kerngroße keratinnegative paranukleäre Vakuolen zu erkennen geben.
Zusammenfassung · Abstract Somatostatinanaloga werden bei dicht granulierten STH-Zell-Adenomen meistens erfolgreich eingesetzt, fraglich ist die Indikation bei allen anderen STH- und STH zusammen mit prolaktinexprimierenden Adenomtypen [21], da diese nicht oder nur eingeschränkt auf diese Therapie reagieren. Für die Entscheidung zur Therapie sind immunhistologische Rezeptoranalysen für Somatostatinanaloga SSTR2 und SSTR5 sinnvoll [9].
Monohormonale Prolaktin-Zell-Adenome
Die monohormonalen Prolaktin-ZellAdenome (gering granulierte ProlaktinZell-Adenome, dicht granulierte Prolaktin-Zell-Adenome) enthalten reichlich Prolaktin, das bei den sehr häufigen gering granulierten Varianten mit dem sog. Golgi-Muster in Erscheinung tritt, während Prolaktin bei den sehr seltenen dicht granulierten Varianten im ganzen Zytoplasma kräftig nachgewiesen wird. Gering granulierte Varianten sind chromophob oder schwach basophil, dicht granulierte Varianten sind deutlich azidophil.
Pathologe DOI 10.1007/s00292-015-0025-z © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 W. Saeger
Neues aus der Tumorpathologie der Hypophyse Zusammenfassung Hypophysenadenome müssen zur erforderlichen klinisch-pathologischen Korrelation und Prognoseeinschätzung detailliert strukturell und immunhistologisch (somatotropes Hormon [STH], Prolaktin, adrenokortikotropes Hormon [ACTH], Thyreoidea-stimulierendes Hormon [TSH], follikelstimulierendes Hormon [FSH], luteinisierendes Hormon [LH], Ki67, p53) untersucht und nach Strukturmerkmalen insbesondere der Granulierungsdichte und nach dem Hormongehalt klassifiziert werden. Bei fehlender Übereinstimmung mit der Klinik müssen dafür Erklärungen gefunden werden. Alle aktiven Adenomtypen können auch als inaktive („silent“) Adenome auftreten. Erhöhte Ki-67-Werte (> 3 %), signifikante p53-Expressionen und Mitosenachweis identifizieren die atypischen Adenome, deren biologische Relevanz noch unklar ist und die auch nicht generell als Präneoplasie des Hypophysenkarzinoms gelten. Hypophysenkarzinome sind durch den zwingenden Nachweis von Metastasen charakterisiert. Ausgedehnte lokale Invasionen oder sehr stark erhöhte Proliferationsmarker reichen für die-
se Diagnose nicht aus. Kraniopharyngeome sind in (intra- oder supraselläre) adamantinöse und (nur supraselläre) papilläre Typen zu klassifizieren. Regressive Veränderungen finden sich nur bei adamantinösen Typen. Stärkere Regressionen erschweren die Differenzialdiagnose zu sekundär veränderten plattenepithelial-metaplastischen Rathke-Zysten. Ein Nachweis nukleärer β-Catenin-Expression sichert die Diagnose eines adamantinösen Kraniopharyngeoms. Papilläre Kraniopharyngeome sind durch BRAF-Mutationen charakterisiert, die hilfreich bei der Differenzialdiagnose sein können. Neurohypophysäre Pituizytome, adenohypophysäre Spindelzellonkozytome und neurohypophysäre Granularzelltumoren sind ausnahmslos TTF-1-positiv und gelten heute als Varianten eines einheitlichen hypophysären Spindelzelltumors. Schlüsselwörter Adenom · Kraniopharyngeom · Spindelzelltumor · Klassifikation · World Health Organization (WHO)
ACTH-Zell-Adenome
Die ACTH-Zell-Adenome (dicht granulierte ACTH-Zell-Adenome, gering granulierte ACTH-Zell-Adenome, CrookeZell-Adenome) sind deutlich basophil und kräftig PAS-positiv (dicht granulierte Variante) oder nur schwach PAS-positiv oder chromophob (gering granulierte Variante). ACTH wird in den dicht granulierten Typen zumeist deutlich stärker nachgewiesen als in den gering granulierten Typen. Das Crooke-Zell-Adenom (. Abb. 5) ist zu mehr als 50 % aus Crooke-Zellen aufgebaut, die sich als Folge des Hyperkortisolismus beim Morbus Cushing nicht nur in der paraadenomatösen Hypophyse, sondern gelegentlich auch im Adenom selbst entwickeln können. Sie treten durch einen breiten PASnegativen intrazytoplasmatischen Ring und paranukleäre vakuoläre Lysosomen in Erscheinung.
TSH-Zell-Adenome
Diese Adenome sind fast immer invasiv, chromophob, besitzen in einigen Zellen meistens globuläre PAS-positive Einschlüsse und exprimieren TSH, wo-
New aspects of tumor pathology of the pituitary Abstract Pituitary adenomas have to be studied in detail for structural characteristics, especially regarding the degree of granulation and immunohistochemical hormone expression, such as growth hormone (GH), prolactin, adrenocorticotropic hormone (ACTH), thyroid stimulating hormone (TSH), follicle stimulating hormone (FSH), luteinizing hormone (LH) and proliferation markers (e.g. Ki-67 and p53) for correlation to clinical data and assessment of the prognosis. If histological and immunostaining data do not correlate to the patient data, explanations for the discrepancies must be found. All active adenoma types can also be present as inactive, so-called silent adenomas showing the same features. An increased Ki-67 index (> 3 %), significant nuclear expression of protein p53 and mitoses are characteristic of atypical adenomas. Up to now the biological relevance of these atypical adenomas, especially their role as preneoplasms for pituitary carcinomas has not been fully elucidated. The only proof of a pituitary carcinoma is the existence of metastases. Extensive local invasion and a greatly increased
Ki-67 index are not sufficient for this diagnosis. Craniopharyngiomas have to be classified into adamantinomatous types (intrasellar and suprasellar) and papillary types (only suprasellar). Regressive changes are found in adamantinomatous types only. Strong regression may lead to difficulties in the differential diagnosis of Rathke’s cleft cysts with squamous metaplasia. Demonstration of nuclear expression of beta-catenin in these cases enables the diagnosis of craniopharyngioma. Papillary craniopharyngiomas are characterized by BRAF mutations that may be helpful in the differential diagnosis. All pituicytomas of the neurohypophysis, all spindle cell oncocytomas of the anterior pituitary and all granular cell tumors of the posterior pituitary express thyroid transcription factor 1 (TTF-1) and are thought to be variants of a common uniform spindle cell tumor of the pituitary. Keywords Adenoma · Craniopharyngioma · Spindle cell tumor · Classification · World Health Organization
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Schwerpunkt: Neuroendokrine Tumoren
Abb. 5 8 Crooke-Zell-Adenom: große Zellen mit paranukleären Vakuolen, ringförmige Homogenisierung des Zytoplasmas und periphere PAS-positive Restgranulierung. PAS-Färbung, Vergrößerung 400:1
Abb. 6 8 Atypisches Nullzelladenom. Nachweis von Mitosen, Ki-67-Index etwa 5 %. MiB-1-Immunfärbung, Vergrößerung 400:1
Abb. 7 8 Knochenmetastase eines Prolaktin-Zell-Karzinoms: Infiltration der Markräume durch ein nur wenig pleomorphes, solide aufgebautes Karzinom mit begleitender Fibrosierung. HE-Färbung, Vergrößerung 200:1
Abb. 8 8 STH bildendes Hypophysenkarzinom. Infiltrat des arachnoidalen Bindegewebes durch solide Tumorzellnester mit erhöhtem Ki-67-Index. MiB-1-Immunfärbung, Vergrößerung 440:1
bei nicht selten nur wenige Zellen positiv sind. Alle hier bislang aufgeführten Adenomtypen sind zum weitaus größten Teil klinisch aktiv. Alle diese Typen können aber als sog. „silent adenomas“ auch klinisch inaktiv sein [7, 27]. Die Identifizierung gerade dieser Adenome ist klinisch wichtig, da sie sich in eine aktive Form und vice versa wandeln können und auch für entsprechende medikamentöse Therapien empfänglich sein können.
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FSH/LH-Zell-Adenome (gonadotrope Adenome)
Diese Adenome sind chromophob, z. T. auch onkozytär und enthalten FSH, LH oder beide Hormone gemeinsam, sind aber fast immer klinisch inaktiv. Die Hormonexpression kann sehr gering sein, sodass nur 5 % oder weniger Tumorzellen FSH oder LH exprimieren. Übergänge zu den Nullzelladenomen, die definitionsgemäß keine Hormone exprimieren, kommen vor, was sich gelegentlich auch daran zeigt, dass das Rezidiv eines gonadotropen Adenoms einem Nulladenom oder vice versa entsprechen kann. So könnte
es sinnvoll sein, in der nächsten WHOKlassifikation die beiden Typen zu einem zu vereinen. In jüngster Zeit sind Hinweise auf ein gegenüber den gonadotropen Adenomen aggressiveres Verhalten der Nullzelladenome publiziert [21]. Sollte sich diese Annahme bestätigen, wäre eine Beibehaltung der jetzigen Trennung unbedingt erforderlich.
Andere Adenome
Plurihormonale Adenome, die mehrere Hormone exprimieren – bihormonale STH-Prolaktin-Zell-Adenome gelten nicht als plurihormonal – kommen
Abb. 9 8 Adamantinöses Kraniopharyngeom. Tumorzellstreifen als Zystenauskleidung mit kräftiger zytoplasmatischer und nukleärer β-CateninExpression, daneben Fibrosen und Kapillarproliferate. β-Catenin-Immunfärbung, Vergrößerung 300:1
Abb. 10 8 Rathke-Zyste mit Plattenepithelmetaplasien. Breites geschichtetes Plattenepithel als Zystenauskleidung mit membranöser, nichtnukleärer β-Catenin-Expression. β-Catenin-Immunfärbung, Vergrößerung 400:1
Abb. 11 8 Papilläres Kraniopharyngeom. Mittelbreites geschichtetes Plattenepithel mit wechselnder, vorwiegend membranöser, nichtnukleärer βCatenin-Expression. β-Catenin-Immunfärbung, Vergrößerung 360:1
Abb. 12 8 Pituizytom. Mäßiger Zellgehalt, geflechtartiges Muster, spindelige Zellen und Faserbündel. HE-Färbung, Vergrößerung 250:1
nicht selten bei Akromegalie, aber auch bei TSH-Überfunktion vor, während sie bei isolierter Hyperprolaktinämie oder Morbus Cushing sehr selten sind. Plurihormonale klinisch inaktive Adenome entsprechen den „silent subtype 3 adenomas“ [12] der Kovacs-Asa-Klassifikation [1], die sich auch in der WHO-Klassifikation von 2004 [20] widerspiegelt. Einige Adenomtypen, die gering granulierten STH-Zell-Adenome, das azidophile Stammzelladenom, das dicht granulierte Prolaktinzelladenom, das TSH-ZellAdenom, das gering granulierte ACTHZell-Adenom, das Crooke-Zell-Adenom
und das „silent subtype 3 adenoma“ gehen per se gehäuft mit einem aggressiveren klinischen Verlauf einher (sog. aggressive Adenome [10]). Ein gemeinsames Vorkommen von Gangliozytomen und Hypophysenadenomen wird als PANCH („pituitary adenoma neuronal choristoma“) bezeichnet. Die weitaus meisten dieser Gangliozytome bilden „growth hormone releasing hormone“ (GHRH [17, 35]) und finden sich in Kombination mit bihormonalen gering granulierten STH-Zell-Adenomen bei Akromegalie [33]. Sehr wenige bilden „corticotropin-releasing hor-
mone“ (CRH [26]). Kombinationen von Gangliozytomen und prolaktinbildenden Adenomen wurden ebenfalls beschrieben [23]. Gangliozytome und benachbarte Adenome sind unscharf voneinander abgrenzbar und gehen ineinander über. Übergangsformen und Transformationen von Gangliozytom- und Adenomenzellen [23, 36] kommen vor. Alle Adenomtypen können als atypische Adenome vorkommen [20, 41], wenn sie Mitosen enthalten, einen Ki-67-Index von mehr als 5 % zeigen (. Abb. 6) und p53-positive Kerne besitzen. Sie sind definitionsgemäß immer invasiv. BesonDer Pathologe
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Schwerpunkt: Neuroendokrine Tumoren
Abb. 13 8 Spindelzellonkozytom. Dicht gelagerte spindelige Tumorzellen mit breitem eosinophilem Zytoplasma und chromatinverdichteten Kernen. HE-Färbung, Vergrößerung 360:1
ders häufig kommen sie als atypische gering granulierte Prolaktin-Zell-Adenome oder als atypische ACTH-Zell-Adenome vor. Die Definition der atypischen Adenome [27] hat konträr zum eigentlichen Anliegen der WHO-Kommission vorwiegend Verwirrung gestiftet [40] und nicht klar solche Adenome identifiziert, von denen eine schlechtere Prognose zu erwarten ist. Für die nukleäre p53-Expression ist kein kritischer Wert angegeben. In Frankreich werden Adenome als atypisch bezeichnet, wenn sie überhaupt p53-positive Kerne besitzen [37], in Deutschland ist dazu noch keine einheitliche Auffassung etabliert. Im Hypophysentumorregister der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie [30] wird erst ab 5 % oder mehr p53-positiven Kernen von einem Kriterium für atypische Adenome ausgegangen [32]. Ferner gibt es Adenome mit einem Ki-67-Index von ungewöhnlichen 10 % oder mehr, die p53-negativ sind und somit nicht als atypische Adenome klassifiziert werden dürfen. Wir bezeichnen solche Tumoren als Adenome mit den Zeichen einer gesteigerten Proliferation. Gute klinisch-pathologische Korrelationen zwischen Wachstumsverhalten und Proliferationsmarkern konnten in vielen Studien festgestellt werden, (u. a. [11, 15]), in eigenen Untersuchungen an inaktiven Adenomen [31] aber nur eingeschränkt.
6 | Der Pathologe
Abb. 14 8 Spindelzellonkozytom. Zahlreiche TTF-1-positive Tumorzellkerne. TTF-1-Immunfärbung, Vergrößerung 360:1
Hypophysenkarzinome
Hypophysenkarzinome werden nur durch die Existenz gesicherter Metastasen (. Abb. 7) identifiziert [20]. Ausgedehntes, letztlich tödliches Tumorwachstum in das Hirngewebes oder die Sellaregion oder stärker erhöhte Ki-67-Werte (> 10 %) erfüllen die Kriterien für diese Diagnose nicht [38, 42]. In nicht wenigen Fällen ist der Ki-67-Index (. Abb. 8) sogar sehr niedrig oder nur gering erhöht.
Kraniopharyngeome Adamantinöse (oder adamantinomatöse) Kraniopharyngeome [2] sind plattenepitheliale Geschwülste, die sich vom Ductus craniopharyngeus ableiten und als solide oder – bei stärkeren regressiven Veränderungen – zystische Tumoren in Erscheinung treten. Sie kommen intra-, suprasellär oder in beiden Lokalisationen zusammen vor. Sie sind strukturell identisch mit den Adamantinomen des Kiefers. Das geschichtete Plattenepithel [13] besitzt eine zylindrisch ausgerichtete basale Zellreihe und apikale atypische, oft parakeratotische Verhornungen. Nekrosen des Plattenepithels erzeugen oft so erhebliche sekundäre Veränderungen wie Granulationsgewebe, Eisenablagerungen, Fibrosen, Narben, Cholesterinkristalle und Verkalkungen, dass diese gegenüber den vitalen Tumoranteilen stark überwiegen und vitales Plattenepithel kaum noch nachweisbar ist. Dann ist die Keratinimmunhistologie
zwingend einzusetzen [16]. Da die prognostisch weitaus günstigeren Rathke-Zysten [4] nicht nur ausgedehnte Plattenepithelmetaplasien, sondern auch stärkere regressive Veränderungen entwickeln können, kann die Differenzialdiagnose zum adamantinösen Kraniopharyngeom schwierig sein. Dabei hilft die Immunhistologie für β-Catenin, das immer membranös exprimiert wird, aber in adamantinösen Kraniopharyngeomen (. Abb. 9) immer auch partiell nukleär positiv ist [6], während Rathke-Zysten niemals βCatenin nukleär (. Abb. 10) exprimieren. Maligne Kraniopharyngeome wurden sehr selten beschrieben. Sie entwickeln sich aus vorbestehenden adamantinösen Kraniopharyngeomen zu Plattenepithelkarzinomen, myoepithelialen Karzinomen oder odontogenen Schattenzellkarzinomen („odontogenic ghost cell carcinoma“, OGCC [28]). Papilläre Kraniopharyngeome [2] sind nur bei Erwachsenen beschrieben, entstehen suprasellär, zeigen kaum regressive Veränderungen, keine typische zylindrische Basalzellschicht, keine Verhornungen und keine nukleäre Expression von β-Catenin (. Abb. 11 [6]), aber meistens eine immunhistologische BRAF-Expression [19], durch die sie sich von plattenepithelial-metaplastischen Rathke-Zysten und adamantinösen Kraniopharyngeomen unterscheiden. Durch Zerfall plattenepithelialen Gewebes in der Sellarregion, somit also bei metaplastischen Rathke-Zysten, Dermoi-
Abb. 15 9 Granularzelltumor. Große Zellen in dichterer Lagerung, breites leicht granuläres Zytoplasma, geringer Fasergehalt. HE-Färbung, Vergrößerung 400:1
den, Epidermoidzysten und adamantinösen Kraniopharyngeomen, entwickeln sich Xanthogranulome aus Granulationsgewebe sowie Cholesterin- und Fettablagerungen, die sich tumorartig darstellen und das ursprüngliche Plattenepithel fast vollständig verdrängen können [5, 24].
Hypophysäre Spindelzelltumoren Die in den letzten 15 Jahren identifizierten Spindelzellonkozytome, die von den sternförmigen Follikelzellen des Vorderlappens abstammen sollen, sowie die Pituizytome, die aus den neurohypophysären Pituizyten entstehen sollen, sind nach neueren Untersuchungen [8, 22] sich strukturell so ähnlich und immunhis tologisch weitgehend identisch (Hauptmarker TTF-1, Positivität für Vimentin, S100-Protein, Galectin-3, häufige Positivität für Bcl-2, EMA, Negativität für Keratine, Synatophysin, Chromogranin A, Hypophysenhormone [14]), sodass heute eine einheitliche Tumorentität angenommen wird. Die Granularzelltumoren [29] der Neurohypophyse oder des Hypophysenstiels mit ihrem breiten PAS-positiv granulierten leicht spindeligen Zytoplasma sind immunhistologisch mit den Spindelzellonkozytomen [39] und Pituizytomen [25] identisch, sodass sie jetzt als dritter Typ der hypophysären Spindelzelltumoren bezeichnet werden: 55erster Typ: gewöhnlicher Spindelzelltumor, vormals Pituizytom (. Abb. 12),
55zweiter Typ: onkozytärer Typ, vormals Spindelzellonkozytom (. Abb. 13 und 14), 55dritter Typ: granulärer Typ, vormals Granularzelltumor (. Abb. 15) der Hypophyse). Klinisch gemeinsam sind ihr langsames Wachstum und die fehlende hypophysäre Überfunktion.
Fazit für die Praxis 55Hypophysenadenome müssen nach wie vor immunhistologisch mit Antikörpern gegen alle 7 Hypophysenhormone, aber auch mit Ki-67 untersucht werden, um sichere klinisch-pathologische Korrelationen zu ermöglichen. 55Sollte keine einfache Übereinstimmung mit der Klinik zustande kommen, muss nach einer Erklärung dafür gesucht werden, da nur dann auch ggf. medikamentöse Behandlungen wie Therapien mit Dopaminagonisten, Somatostatinanaloga oder STHRezeptor-Antagonisten begründbar sind. 55Während der immunhistologische Dopaminrezeptornachweis zwar möglich, aber nicht verlässlich genug etabliert ist, werden die immunhistologischen Nachweise der Somatostatinrezeptoren SSTR2 und SSTR5 häufig klinisch nachgefragt und sollten daher zur Verfügung stehen. 55Mit erhöhtem Ki-67- sowie p53- und Mitosenachweis sind atypische Adenome zu identifizieren, deren biologi-
sche Relevanz noch unklar ist und die in Einzelfällen als Vorstufen des Hypophysenkarzinoms gesichert wurden. Hypophysenkarzinome werden weiterhin nur durch den Nachweis von gesicherten Metastasen identifiziert. Selbst ausgedehnte, letztlich tödliche Infiltrationen der Sellaregion oder des Hirngewebes reichen für diese Diagnose nicht aus. 55Kraniopharyngeome sind in adamantinöse und papilläre Typen zu klassifizieren. Regressive Veränderungen treten nur bei adamantinösen Typen auf. 55Bei stärker regressiv veränderten Kraniopharyngeomen wird eine Differenzialdiagnose sekundär veränderter plattenepithelial-metaplastischer Rathke-Zysten möglich durch Nachweis einer mindestens partiellen intranukleären β-Catenin-Expression in den adamantinösen Kraniopharyngeomen. 55Zu den TTF-1-positiven sellären Spindelzelltumoren werden heute die Pituizytome (gewöhnlicher Subtyp), die Spindelzellonkozytome (onkozytärer Subtyp) und die neurohypophysären Granularzelltumoren (granulärer Subtyp) zusammengefasst.
Korrespondenzadresse Prof. Dr. W. Saeger Institut für Neuropathologie der Universität Hamburg Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE) Martinistraße 52, 20246 Hamburg [email protected] Danksagung. Meinen einsendenden Neurochirurgen verdanke ich das vielfältige Tumormaterial und viele anregende Gespräche sowie gemeinsame Projekte. Mein besonderer Dank gilt den Sponsoren des Hypophysentumorregisters, der Novartis Pharma GmbH (Nürnberg), der Novo Nordisk Pharma GmbH (Mainz), der Pfizer Pharma GmbH (Karlsruhe) und der Ipsen Pharma GmbH (Ettlingen), ohne die die Untersuchungen nicht finanzierbar gewesen wären.
Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. W. Saeger erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.
Der Pathologe
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Schwerpunkt: Neuroendokrine Tumoren
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