87

Neuromyeloenzephalopathie(NME)unter hochdosierter Muzolimin-MedikationbeiniereninsuffizientenPatienten B.Pohlmann-Eden l , P. Berlitl ,A. Hol/t?, H. Kasch ei , N. Gretz'

Neuromyeloencephalopathy (NME) under High-Dosage Muzolimine Medication in Patients with Renal Insufficiency We report on 7 patients suffering from chronic renal failure (2 9,5 cl ; aged 35-75 (0 53,5) years) who showed severe neuromyeloencephalopathy (NME) after high doses of a new Henle's loop diuretic, Muzolimine. The temporal and phenomenological development of these systems was strikingly parallel. The neurological deficit was revealed on neurophysiological, neuroradiological and in 2 cases on neuropathological tests (gross demyelinisation of the posterior column, mainly of the fasciculus gracilis, less in the lateral corticospinal tract and in some spinal roots). The critical drug dose for first neurological impairment was 52 g on average; at this point the patients had been treated for 78 days. The maximal daily dose was 1.440 mg. Dominant c1inical features were pallhypaesthesia, ataxia, signs of peripheral neuropathy in combination with hyperreflexia and progressive para- to tetraspastic paresis. Constellation of symptoms, course of disease and findings of additional investigations, especially those of neuropathology, very much resemble Vitamin BI2 deficiency and SMON-(Subacute Myelo Optic Neuropathy) syndrome. The rare entity ofMuzolimine-NME is discussed in respect to other endogenous and exotoxic neuromyelopathies. We present the hypothesis of a toxic, partially dialysable metabolite of Muzolimine.

Einleitung Periphere Neuropathien und Enzephalopathien bis hin zum Koma finden sich injedem Stadium der Niereninsuffizienz (3,21,44), wobei die genaue Pathogenese des neurotoxischen Prozesses heute noch weitgehend ungeklärt ist. Neben Stoffwechselentgleisungen, so z. B. kritischen Elektrolytverschiebungen, sekundären Einflüssen im CalcitoninFortsehr. Neurol. Psychiat. 58 (1990) 87-97 © Georg Thieme Verlag Stuttgart . New York

Zusammenfassung Wir berichten über 7 zunächst neurologisch unauffällige Patienten (2 9,5 cl) im Alter von 37-75 (0 53,5) Jahren, die unter den Bedingungen der Niereninsuffizienz (3 Patienten im kompensierten Stadium, 4 Patienten unter Hämodialyse) nach Einsatz des Schleifendiuretikums Muzolimin in auffälliger zeitlicher und phänomenologischer Kongruenz ein komplexes Krankheitsbild im Sinne einer Neuromyeloenzephalopathie (NME) entwickelten. Dieses Defizit konnte neurophysiologisch, neuroradiologisch und in 2 Fällen auch neuropathologisch dokumentiert werden. Hier zeigten sich eine schwerpunktmäßige symmetrische Entmarkung der Hinterstränge mit bevorzugtem Befall des Fasciculus gracilis sowie ausgeprägte Entmarkungszonen im Bereich der Pyramidenseitenstränge und auch einzelner Nervenwurzeln. Die kritische durchschnittliche Dosis, bei der erstmals neurologische Symptome auftraten, lag bei 52 g, die Behandlungsdauer betrug zu diesem Zeitpunkt durchschnittlich 78 Tage. Die Patienten erhielten Tagesdosen bis zu 1.440 mg Muzolimin. Klinisch standen Störungen der Tiefensensibilität mit konsekutiver spinaler Ataxie, Zeichen einer peripheren Polyneuropathie und schließlich zunehmende spastische Para- bzw. Tetraparesen im Vordergrund. Symptomkonstellation, -entwicklung und neuropathologische Befunde erinnern an die funikuläre Myelose und das SMON-Syndrom. Das seltene Krankheitsbild der Muzolimin-Neuromyeloenzephalopathie wird in bezug auf diese genannten, wie auch auf seltene endo- und exotoxische Myelopathien diskutiert. Es wird die Hypothese eines toxischen, möglicherweise nur partiell dialysablen Metaboliten des Muzolimins aufgestellt.

und Parathormonstoffwechsel werden u. a. erhöhte Plasmamyoinositolspiegel (42) und die Retention mittelmolekularer Polypeptide (54) ursächlich angeschuldigt. Mit Einführung der Dialyse und Nierentransplantation konnten die neurologischen Komplikationen der Niereninsuffizienz entscheidend verzögert und gebessert werden, insbesondere gehört die urämische Myelopathie (49) der Vergangenheit an. Extradurale Amyloidablagerungen können ganz selten einmal die Ursachen einer "Myelopathie" bei Dialysepatienten sein (I).

Dieses Dokument wurde zum persönlichen Gebrauch heruntergeladen. Vervielfältigung nur mit Zustimmung des Verlages.

1Neurologische Klinik, Klinische Fakultät Mannheim der Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg, Klinikum Mannheim 2Neurologische Abteilung, Heinrich-Lanz-Krankenhaus, Mannheim 3 Nephrologische Klinik, Klinische Fakultät Mannheim der Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg, Klinikum Mannheim

Fortschr. Neurol. Psychiat. 58(1990)

Wir möchten im folgenden über 7 niereninsuffiziente Patienten berichten, die rasch progredient eine Neuromyeloenzephalopathie nach der hochdosierten Einnahme eines neuen Schleifendiuretikums namens Muzolimin entwikkelten (10, 15,43). Thomas et al. beschrieben 1987 ein ähnliches, allerdings nicht toxisches Krankheitsbild, bei dem sie neben polytopen Demyelinisationen im zentralen Nervensystem Entmarkungen peripherer Nervenabschnitte nachweisen konnten (57). Eine Kombination aus peripherer sensomotorischer Neuropathie, Hinterstrang- und Pyramidenseitenstrangaffektion finden wir vor allem auch bei der funikulären Myelose als Folge eines Vitamin B\2- (62) oder Folsäure-Defizits (23). Bei der seltenen alkoholtoxischen Myelopathie (19) und der nach prolongierter Lachgasexposition beobachteten Myeloneuropathie (33) wird ebenfalls ein Vitamin-B\2-Defizit diskutiert. Als Rarität gilt eine spinale Erkrankung mit Spastizität, Pyramidenbahnzeichen, gestörter Tiefensensibilität im Rahmen einer Hypokalziämie (32). Exotoxische Neuromyelopathien finden sich beim Mißbrauch von Hexacarbonen ("Schnüfflerneuropathie" (2)), außerdem nach Triarylphosphatvergiftungen (17) und beim chronischen Lathyrismus (13). Das SMON-(Subacute-Myelo-Optic-Neuropathy)Syndrom wurde v. a. in Japan (40, 41,55,59), vereinzelt auch in Europa (8, 25, 31) beschrieben. Pathogenetisch wird neben einer Virusinfektion (41) die neurotoxische Wirkung von halogenierten Oxychinolin-Derivaten (31, 40, 59) angeschuldigt, evtl. in Verbindung mit Schwermetalleinflüssen (58), isoliert auch bei Thallium-Vergiftungen (8). Endotoxische Myelopathien finden wir bei Thyreotoxikose (18), bei Hyperglyzinämie (7) und Aminoazidurie (6). Geschichte des Medikamentes MUlolimin Bei dem als toxisch angeschuldigten Muzolimin handelt es sich um ein 1976 vorgestelltes, von bislang bekannten Diuretika differentes hochpotentes Saluretikum, chemisch entspricht es 3-Amino-I-(3,4 dichlormethyl-benzyl)-2Pyrazolin-5-one (9, 34, 35, 39).

Der Pyrazolin-Abkömmling wirkt am medullären Teil des aufsteigenden Schenkels der Henleschen Schleife (9) und zeigt das Ausscheidungs-Elektrolytmuster bisher bekannter Diuretika (35). Gegenüber Furosemid erfolgt bei rascher, nicht abrupter Resorption eine langanhaltende diuretische Wirksamkeit (9, 30,47,52). Die Halbwertszeit beträgt 13-17 Stunden (45), so daß die Gabe von Tageseinzeldosen von 120-360 mg empfohlen wurde (53). Die Substanz zeigt eine nahezu lineare Dosis-Wirkungs-Beziehung (35), wird schnell und zum großen Teil metabolisiert, weniger als 10% werden unverändert mit dem Harn, der Rest in Form von Metaboliten ausgeschieden (46). Die pyrazolinhaltigen Metaboliten ließen sich aufgrund hoher Instabilität bis auf einen

B. Pohlmann-Eden, P. Berlit,A. Holle, H. Kaschel, N. Gretz

nicht genau identifizieren (46). Mit zunehmender Einschränkung der Nierenfunktion wurden höhere Dosen erforderlich (9, 14, 30, 47). Muzolimin selbst zeigte sich pharmakokinetisch unbeeinflußt vom Grad der Niereninsuffizienz (20). Neben der Indikation bei Herzinsuffizienz, Hypertonie, hepatogenem Aszites und auch erhöhtem Liquordruck (26) wurde in tierexperimentellen (22, 50) und klinischen Studien (11, 14, 20,30,47,48,51,53,56,60) die besondere Wirksamkeit der Substanz bei der akuten und chronischen Niereninsuffizienz beschrieben. In den erwähnten klinischen Studien erhielten 629 Patienten (insgesamt 186) Tagesdosen von 40 bis zu 720 mg über die Dauer von 1-72 Tagen. Nur 2 Studien (56, 60) machten Angaben zu Nebenwirkungen. Im Tierversuch, allerdings nicht unter einer experimentell erzeugten Niereninsuffizienz, zeigten (29, 36, 37) sich bei chronischer Gabe keine spezifischen Schädigungen einzelner Organsysteme bzw. embryotoxische oder teratogene Effekte (37). Eine Letalität von 20 % bei Ratten fand sich nach einer Dosis von 100 mg pro kg Körpergewicht am Tag (29). Im Frühsommer 1987 erfolgte ein erster Warnhinweis bezüglich Muzolimin im Deutschen Ärzteblatt (16), nachdem der Deutschen Arzneimittel-Kommission erste Fälle von neurologischer Symptomatik mit "Parästhesien, Anästhesien, Paresen, Spastik und Ataxie" bei nierenkranken Patienten unter Muzolimin-Medikation bekannt wurden. Unter dem Druck weiterer Meldungen (4) und Publikationen zur Neurotoxizität von Muzolimin aus Essen (15) und Mannheim (42) wurde für Muzolimin-erst im April 1985 eingeführt-zunächst für hohe Dosisapplikationen, schließlich generell am 7.7.1987 ein Vertriebsstopp ausgesprochen. Methodik und Patienten Unsere 7 Patienten (2 9 ,5 d) im Alter von 3775 (0 53,5) Jahren stammten aus verschiedenen Behandlungszentren, wurden teilweise mehrfach klinisch-neurologisch und soweit möglich, zusätzlich mittels laborchemischer, elektrophysiologischer (somatosensibel evozierter Potentiale = SSEP, früher akustisch evozierter Potentiale = AEP, visuell evozierter Potentiale = VEP, Elektroenzephalographie = EEG, Elektromyographie = EMG, Nervenleitgeschwindigkeit = NLG) und neuroradiologischer Verfahren (kraniale Computer-Tomographie = CT, Myelographie und Nuklear-Magnet-Resonanz-Tomographie = NMR) über einen Zeitraum von bis zu 20 Monaten untersucht (klinische und pharmakokinetische Daten sämtlicher Patienten sind in den Tab. I und 2 wiedergegeben). 3 Patienten (1-3) befanden sich im Stadium der kompensierten Niereninsuffizienz, 4 waren dialysepflichtig. Bei 2 verstorbenen Patienten liegen neuropathologische Befunde des Gehirns und des Rückenmarks vor. Bei einer Patientin wurden der N. suralis und der M. quadriceps femoris intra vitam biopsiert und immunhistologisch aufgearbeitet. Alle Patienten hatten bis zum Diagnosezeitpunkt eine unauffällige neurologische Anamnese. Kasuistiken Kasuistik J 5ljährige Patientin mit kompensierter Niereninsuffizienz seit 20 Jahren nach beidseitiger Pyelonephritis. 3 Monate nach Beginn einer Medikation mit Muzolimin bis zu 1.440 mg pro Tag erstmals "eingeschlafene Füße", diffuse Hyperpathie der Beine und Gangunsicherheit.

Dieses Dokument wurde zum persönlichen Gebrauch heruntergeladen. Vervielfältigung nur mit Zustimmung des Verlages.

88

Erste neurologische Untersuchung nach 120 g Muzolimin: Ausgeprägte Tetraspastik mit unerschöpflichen Fußkloni und Babinski beiderseits, hochgradiger spinaler Ataxie und ab Th 8-10 unscharf begrenzter Hypästhesie und Hypalgesie. Zu diesem Zeitpunk Unterbrechung der Muzolimin-Medikation. Aufgrund rapider Verschlechterung intensive frustrane therapeutische Bemühungen mit hochdosierten Kortikosteroiden und Plasmaseperationen: geringgradige, nicht richtungweisende Besserungstendenz nach frequenter Dialyse. 7 Monate später affektlabile, subdepressive Patientin mit leichten Konzentrationsstörungen und dominierender schwerer spastischer Tetraparese, ausgeprägter Hinterstrangsymptomatik, kompletter Harn- und Stuhlinkontinenz. Nach einem weiteren Beobachtungszeitraum von ca. I Jahr trotz Rehabilitation weiter das beschriebene hochzervikale beinbetonte Transversalsyndrom mit geringer Krafterholung der Adduktorengruppe beider Beine. Labor: Umfangreiche ätiologische Diagnostik in Serum und Liquor ohne richtungweisenden Befund. Neuroradiologie: Notfallmäßige Myelographie und CT (kranial und zervikal) o. 8., NMR (Gehirn) initial o. 8.,6 Monate später: Nachweis multipler großer Entmarkungszonen beidseits im Marklager, NMR weitere 16 Monate später: leichte Rückbildung der beschriebenen Herdläsionen. Elektrophysiologie: EMG des M. tibialis zu Beginn noch unauffällig, im Verlauf dann massenhaft pathologische Spontanaktivität und hochgradig rarefizierte neurogen veränderte motorische Einheiten, gleichermaßen im M. biceps brachii. NLGdes N. peroneus rechts (60 m/s) und des N. suralis beidseits (rechts 55 mls, links 50 m/s) initial o. 8., 20 Monate später hochgradig verzögerte NLG des N. peroneus links (29 m/s) und N. tibialis rechts (27 m/s) mit entsprechenden Verzögerungen der F- Wellen-Latenzen (70,9 ms bzw. 67,0 ms). Initial bereits pathologische Amplitudenreduktion kortikaler SEP-Antworten nach Tibialisstimulation, im Verlauf Extinktion des Kortex-SEP. Medianus-SEP initial o. 8., später hochgradige Verzögerung aller Latenzen. VEP: Beidseits auf 125 ms grenzwertig verzö-

gert. Muskelbiopsie: Neurogene Atrophie, keine Amyloidablagerung, keine Immunkomplexe. Suralis-Biopsie: Weitgehender Markscheidenschwund bei relativ intakten Axonstrukturen, keine Immunkomplexe.

Kasuistik 2 75jähriger Patient mit kompensierter Niereninsuffizienz und begleitender globaler Herzinsuffizienz und Hypertonie. Gabe von Muzolimin für die Dauer von 7 Monaten mit der maximalen Tagesdosis von 240 mg und einer Gesamtdosis von 43 g. 4 Monate nach Beginn der Medikation erstmals "Gehen wie auf Watte", Gangunsicherheit, distal betonte Parästhesien und Hyperpathien. Innerhalb von 2 Mona-

Fortschr. Neurol. Psychiat. 58(1990)

ten rasch zunehmende Schwäche beider Beine und von distal aufsteigende Sensibilitätsstörungen, heftig einschießende Schmerzen in beide Beine, schließlich Blasenstörung von 600 ml Restharn. Daraufhin stationäre Aufnahme. Im neurologischen Be/und: Ausgeprägte spastische Paraparese der Beine mit Pyramidenbahnzeichen sowie symmetrischer Hypästhesie und Hyperpathie kaudal LI und spinaler Ataxie. Im weiteren Verlauf keine wesentliche Änderung des neurologischen Befundes nach Absetzen der Muzolimin-Medikation. 2 Monate nach der Aufnahme Exitus unter den Zeichen der akut dekompensierenden Linksherzinsuffizienz. Labor: Serumbefunde ohne ätiologischen Hinweis, im Liquor lediglich leichte Schrankenstörung in Form eines erniedrigten Albumin-Quotienten. Neuroradiologie: Notfallmäßige Myelographie und Nativ-Röntgen der gesamten Wirbelsäule unauffällig. Kraniales CT o. 8. Elektrophysiologie: EMG des M. tibialis anterior: Erhöhte Polyphasierate. NLGdes N. peroneus grenzwertig beidseits erniedrigt (41 m/s). Medianus-SEPo. 8., Tibialis-Kortex-SEP pathologisch erniedrigt. Neuropathologie: Symmetrische subakute und subtotale Entmarkung beider Fasciculi graciles, etwas weniger auch der Dorsalanteile beider Fasciculi cuneati mit ganz vereinzelten Erythrozyten, Extravasaten, Auftreten reaktiver Gliaformen sowie sog. Fettkörnchenzellen. Daneben gleichfalls beträchtliche, subakute, annähernd symmetrisch ausgeprägte Entmarkungen der Vorderseitenstrang-Außenzone im Bereich des Tractus spinocerebellaris posterior et anterior, spinothalamicus anterior sowie der Fasciculi sulcomarginales bis in den Bereich der Tractus corticospinales. Axonale und Myelinscheidendegeneration etlicher Fila radicularia. Ausgeprägte Hirnbasis-Arteriosklerose, vereinzelt Alzheimer-Fibrillen, Neuronenverlust der Ammonshornformation.

Kasuistik 3 75jährige Diabetikerin mit kompensierter Niereninsuffizienz (Glomerulosklerose Kimmelstiel-Wilson), anamnestisch Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt und Endokarditis, renal bedingte Hypertonie. Einsatz des Schleifendiuretikums Muzolimin über 4 Monate, zeitweise mit Tageshöchstdosen von 1.440 mg. Aufnahme wegen zunehmender Dyspnoe und eingeschränkter Mobilität, 7 Tage zuvor erstmals nächtliche Wadenkrämpfe, "burning feet" sowie sockenförmige Taubheit. Muzolimin 14 Tage zuvor nach einer Gesamtdosis von 163 g unterbrochen. Im neurologischen Au/nahmebe/und Zeichen einer distal symmetrischen Polyneuropathie mit abgeschwächten Beineigenreflexen, reduziertem Vibrationsempfinden, strumpfförmiger Hypästhesie und -algesie und Gangunsicherheit. Psychopathologisch, bis aufIeichte Konzentrationsstörungen, unauffällig. Innerhalb von 7-8 Wochen hartnäckige Parästhesien in beiden Beinen und rasche Entwicklung einer proximal betonten, zunehmend spastischen Paraparese mit Babinski rechts und einer strumpfförmigen Hypästhesie und Hypalgesie vom mittleren Oberschenkel abwärts nach kaudal zunehmend, erloschenem Vibrationsempfinden beidseits malleolär und gestörtem Lagesinn.

89

Dieses Dokument wurde zum persönlichen Gebrauch heruntergeladen. Vervielfältigung nur mit Zustimmung des Verlages.

Neuromyeloenzephalopathie (NME) unter hochdosierter Muzolimin-Medikation

Fortschr. Neurol. Psychiat. 58 (1990)

B. Pohlmann-Eden. P. Berlit,A. Holle, H. Kaschei, N. Gretz

seits malleolär erloschenes Vibrationsempfinden, pathologischer Lagesinn, spinale Ataxie. Psychopathologisch: Subdepressiver Patient, leichte Konzentrationsstörungen. Kontrolluntersuchung 19 Monate nach Absetzen der Medikation: Hyperretlexie leicht rückläufig, sonst Status idem. Labor: Serumbefunde ohne ätiologischen

Hinweis. Neuroradiologie : Kraniales CT o. B.

Abb.1

Fall 3: Symmetrische Entmarkung im Bereich beider Fasciculi graciles sowie beider Tractus corticospinales laterales mit gemischter zystischer Reaktion der Astroglia (Sektion Nr. 5/87, 10fache Vergrößerung, Klüver-Barrera-Färbung, Institut für Pathologie der Klinischen Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, Direktor: Prof. Dr. U. Bleyn.

Resturin 1.000 ml. 4 Wochen später rasche Verschlechterung des Allgemeinzustandes und Exitus unter dem Bild der globalen Herzinsuffizienz.

Elektrophysiologie: NLGdes N. peroneus links (38,6 m/s) und N. suralis rechts (43,3 m/s) 3 Monate nach Beginn der Muzolimin-Medikation deutlich verlangsamt. 9 Monate nach Aussetzen der Medikation deutliche Erholung der NLG des N. suralis rechts (61 m/s) und der NLG des N. peroneus links (42 m/s). Zu dieser Zeit elektromyographisch neurogen veränderter M. tibialis anterior (erhöhe Polyphasierate). VEP, AEPund EEG unauffällig. 19 Monate nach Aussetzen weitere Normalisierung der NLG des N. peroneus links (63 m/s) bei persistierend pathologischer F-Wellen-Latenz (63,9 msec). NLGdes N. tibialis rechts leicht pathologisch (39 m/s). Medianus-SEPinitial o. 8., Tibialis-Kortex-SEP pathologisch erniedrigt. 19 Monate später verzögertes Kortex- und Nacken-SEP nach Medianus-Stimulation, Tibialis-KortexSEP erloschen.

Labor: Serum und Liquor ohne richtungweisenden Befund. Neuroradiologie:

Notfallmäßige

Myelogra-

phieo. B. Elektrophysiologie: Erloschenes sensibles Antwortpotential in der Suralis-Neurographie, NLG des N. peroneus links grenzwertig verzögert (41 m/s). Neuropathologie: Ausgeprägte symmetrische Entmarkung beider Fasciculi graciles sowie beider Tractus corticospinales laterales mit gemischter zystischer Reaktion der Astroglia (Abb. I). Fokale Entmarkung der Radices spinales mit Axonschwellung und -fragmentation sowie einzelnen Schwann-Zellen-Proliferationen, Ausbildung sog. BüngnerBänder. Geringfügige Iymphozytäre Radikulitis im Bereich der Basalganglien, akzentuierter Status fibrosus et lacunaris des Zentralnervensystems.

Kasuistik 4 44jähriger Patient, seit 2 Jahren dialyseptlichtig nach maligner Nephrosklerose. Wegen renaler Hypertonie Einsatz des Schleifendiuretikums Muzolimin mit Tageshöchstdosen von 720 mg. 4 Wochen nach Beginn der Therapie erstmals Kribbelparästhesien und "eingeschlafene Füße". Nach einer Gesamtdosis von 100 g und ca. 4 Monaten Behandlungsdauer Aussetzen der Medikation. Vorstellung des Patienten 9 Monate später im Rahmen einer Transplantationsvorbereitung.

Kasuistik 5 45jähriger Patient, chronisch niereninsuffizient seit 5 Jahren, seit I Jahr dialyseptlichtig. Seit der gleichen Zeit Einsatz des Schleifendiuretikums Muzolimin mit einer Tageshöchstdosis von 960 mg. Seit 1969 arterielle Verschlußkrankheit der Beine. 2 Monate nach Beginn der MuzoliminMedikation erstmals Taubheitsgefühl in beiden Zehen, auf Berührungsreize hin Elektrisiergefühl mit leichter Schmerzhaftigkeit. Innerhalb von 4 Wochen aufsteigendes Pelzigkeitsgefühl bis in den Beckenbereich beidseits, in den Fußsohlen permanente Parästhesien. Absetzen des Medikamentes durch den Patienten nach Erscheinen des Warnhinweises im Deutschen Ärzteblatt nach 9 Monaten Behandlungsdauer und einer Gesamtdosis von 244 g. Neurologischer Untersuchungsbefund zum o. g. Zeitpunkt: Sämtliche Beinmuskeleigenretlexe gegenüber den oberen Extremitäten pathologisch gesteigert, PSR links gegenüber rechts abgeschwächt. Verbreiterte retlexogene Zonen. Dezente Unterschenkelmuskelatrophien. Generalisierte Faszikulationen. Strumpfförmige Hypästhesie und -algesie, pathologischer Lagesinn, Vibrationsempfinden beidseits malleolär und patellär erloschen. Spinale Ataxie. Psychopathologisch: Leichte Merkfahigkeitsstörung. Im weiteren Verlauf keine weitere Progredienz, 10 Monate nach Therapieabbruch unverändertes neurologisches Defizit. Labor: Serumwerte ohne richtungweisenden

Neurologischer Befund: Distal betonte diskrete Paraparese der Beine mit auffällig lebhaftem Retlexniveau. Zusätzlich strumpfförmige Hypästhesie und -algesie, beid-

Befund.

Dieses Dokument wurde zum persönlichen Gebrauch heruntergeladen. Vervielfältigung nur mit Zustimmung des Verlages.

90

Neuromyeloenzephalopathie (NME) unter hochdosierter Muzolimin-Medikation Neuroradiologie: Im kranialen und medullären NMR multiple Demyelinisationen periventrikulär und hochzervikal.

Fortsehr. Neurol. Psychiat. 58(1990)

~

Elektrophysiologie (zum ersten Untersuchungszeitpunkt): NLG des N. tibialis rechts pathologisch verzögert (38,2 m/s), gleichermaßen distale F-Wellen-Latenz (59,8 ms). Kortex-SEP-Antworten nach Tibialis-Stimulation erloschen, nach Medianus-Stimulation grenzwertig erniedrigt. SEP und AEPo. B. VEP: Pathologische Amplitudenreduktion, P2-Latenzo. B.

I

BIa.on-Mos1darmst&lJng

I

Labor: Serumwerte ohne ätiologischen Hin-

weis. Elektrophysiologie: EMG des M. tibialis anterior links: Leicht erhöhte Polyphasierate. NLG des N. peroneus links (39 m/s) und N. tibialis rechts (39 m/s) und NLG des N. suralis rechts (43 m/s) sämtlich diskret pathologisch verlangsamt. EEG: Leichte Allgemeinveränderung mit medikamenteninduzierter Beta-Wellen-Vermehrung. Medianusund Tibialis-SEP: Auffällig hohe Amplitude nach Medianusstimulation ("Riesenpotentiale"). VEP und AEP: Normalbefund.

Kasuistik 7 37jähriger Patient mit chronischer Niereninsuffizienz und Hämodialyse seit 3 Jahren nach akuter Glomerulonephritis. Zur Hypertoniebehandlung Muzolimin-Medikation mit Tageshöchstdosen von 1.440 mg. 3 Monate nach Beginn der Therapie (bis dahin ca. 60 g Gesamtdosis) erstmals Gefühllosigkeit und Kältegefühl im Bereich beider Zehen. In den nächsten 6-7 Wochen rasch aufsteigend bis in die leistengegend, unter Einbeziehung der Genitalregion, hartnäckige unangenehme Parästhesien im Bereich der Rima ani. Nach weiteren 2 Monaten Absetzen der Medikation nach Bekanntwerden möglicher Nebenwirkungen. Unmittelbar nach Therapieabbruch Sistieren der Symptomatik und nur unwesentliche Besserungstendenz. Unvollständiges langsames Absin-

Abb. 2

Symptomentwicklung bei Neuromyeloenzephalopathie

(NME)

ken des Niveaus der Gefühlsstörung von der Leistengegend bis zur Mitte beider Oberschenkel. In der neurologischen Erstuntersuchung ein 1/2 Jahr später immer noch distal betonte strumpfförmige Beeinträchtigung sämtlicher sensibler Qualitäten bei auffallend pathologisch lebhaftem Reflexniveau beider Beine. Vibrationsempfinden beidseits malleolär deutlich reduziert. Leichte Parese des M. extensor hallucis longus beidseits mit beginnender Atrophie. Labor: Serumwerte ohne ätiologischen Hin-

weis. Elektrophysiologie: EMG des M. tibialis anterior links: Grenzwertig erhöhte Polyphasierate, ansonsten unauffällig. Motorische NLGdes N. tibialis rechts (39 m/s) und N. peroneus links (36 m/s) sowie sensible NLGdes N. suralis rechts (36 m/s) pathologisch leicht bis deutlich verzögert. Medianus-SEP und EEG jeweils o. B., Tibialis-SEP: Pathologisch reduzierte Amplitude des kortikalen Primärkomplexes. Diskussion der Ergebnisse

1. Klinische Befunde Die in den Kasuistiken ausführlich dargestellte Symptomentwicklung der einzelnen Patienten unter Muzolimin zeigt einige charakteristische Übereinstimmungen (Abb.2): I. neurologische Anamnese o. B., 2. subakuter Beginn mit dominierenden distal symmetrischen Hyp- und Parästhesien. langsam nahezu symmetrisch aufsteigend, im Einzelfall bis zum Rumpf reichend, unscharf begrenzt, hartnäckige Hyperpathien im Bereich der unteren Extremitäten, 3. nahezu gleichzeitig zunehmende Gangunsicherheit durch Verlust des Lagesinns an den unteren Extremitäten (spinale Ataxie), 4. im Verlauf deutliche motorische Schwäche im Bereich beider Beine (Fall I auch beide Arme) mit zunehmender Hyperreflexie und Pyramidenbahnzeichen (spastische Parabzw. Tetraparese), 5. im fortgeschrittenen Stadium Störung autonomer Funktionen wie Blasen-Mastdarm-Funktion,

Dieses Dokument wurde zum persönlichen Gebrauch heruntergeladen. Vervielfältigung nur mit Zustimmung des Verlages.

~E1r~~~

Kasuistik 6 58jähriger Patient mit Zystennieren und Hämodialyse seit 2 Jahren. Einsatz von Muzolimin mit Tageshöchstdosen von 480 mg. Nach einer Gesamtdosis von 30 g und einer Behandlungsdauer von 2 Monaten, Absetzen des Präparates durch den Internisten nach Bekanntwerden möglicher Nebenwirkungen. 4 Wochen zuvor erstmals Klagen über Kribbeln in beiden Füßen, Schmerzen in beiden Kniegelenken und in der Wadenmuskulatur. Keine Zunahme der Beschwerden und keine Besserungstendenz nach Absetzen der Medikation. Erste klinische Vorstellung des Patienten im Rahmen einer Transplantationsvorbereitung 15 Monate nach Einsetzen der Medikation: Diskreter Blickrichtungsnystagmus beidseits. Hyperreflexie sämtlicher Beineigenreflexe bei eher schwachen bis mittellebhaften Armeigenreflexen. Pathologisch verbreiterte reflexogene Zonen im Bereich beider Beine. Wadendruckschmerz beidseits. Lagesinn an den unteren Extremitäten pathologisch, Vibrationsempfinden beidseits malleolär leicht reduziert. Psychopathologisch: Schwer besinnlicher, umständlicher Patient mit leichten Konzentrations- und Merkfähigkeitsstörungen.

91

Fortschr. Neurol. Psychiat. 58(1990) 6. diskrete Zeichen eines himorganischen Psychosyndroms (HOPS) wie Konzentrationsschwäche, Gedächtnisstörung und AffektIabilität, 7. Hirnnervenbeteiligung fraglich oder subklinisch, 8. Persistieren der Symptomatik nach Absetzen des angeschuldigten Muzolimins (gering verzögert Fall 3), 9. keine oder nur geringfügige Erholungstendenz im derzeitigen Beobachtungszeitraum von 20 Monaten nach Absetzen der Medikation, 10. Foudroyante Entwicklung des neurologischen Defizits bis hin zum Vollbild des Querschnittsyndroms nur bei den nicht dialysierten, niereninsuffizienten Patienten. Die Kombination aus Hinterstrangsymptomatik, sensomotorischer Polyneuropathie und Pyramidenbahnschädigung ließ ein komplexes Schädigungsmuster mit Befall unterschiedlicher spinaler und peripherer Strukturen vermuten, wie es am bekanntesten durch die funikuläre Myelose aber auch das SMON-Syndrom - repräsentiert ist. Die von Bremer für die funikuläre Spinalerkrankung beschriebene Trias aus Parästhesien, Störung der Tiefensensibilität und motorischer Schwäche (12) findet sich in eindrücklicher Parallelität auch bei der Muzolimin-NME. Die Parästhesien unserer Patienten, die vom "Gefühl auf Watte zu gehen" bis hin zu unangenehmen einschießenden Mißempfindungen reichten, standen initial wie bei Bl2-Mangelzuständen ganz im Vordergrund, täuschten primär ein peripheres Bild vor, bis die Symptomentwicklung bald eine Rückenmarksbeteiligung zeigte. Alle Patienten unter Muzolimin entwickelten im Verlauf eine periphere Polyneuropathie, die bei funikulärer Myelose eher selten ist (61). Schmerzen sind ungewöhnlich bei funikulärer Myelose (61), bei unseren Patienten dagegen zu Beginn bereits dominierend, evtI. als Hinweis auf Einbeziehung von Nervenwurzeln in den Krankheitsprozeß. 3 unserer Patienten hatten erhebliche Störungen der Blasen-Mastdarmfunktion, ein häufiger Befund auch bei funikulärer Myelose (61) und etwas seltener auch beim SMON-Syndrom (55), das sämtliche bislang genannte Symptome bieten kann. Hier erlaubt die fast obligate Koppelung an gastrointestinale Beschwerden die Differentialdiagnose. Eine Optikusaffektion finden wir beim SMONSyndrom sehr häufig (55), bei funikulärer Myelose selten (61), bei unseren Patienten bei Fall I fraglich subklinisch (pathologischer VEP-Befund). Psychopathologische Auffälligkeiten sind bei SMON- und NME-Patienten eher dezent im Gegensatz zu den oft dominierenden psychiatrischen Störungen bei BI2-Mangelzuständen (62). Bei der Symptomrückbildung zeigen sich große Unterschiede: bei rasch behandelten B12- oder Folsäuremangelzuständen ist eine gute Remission zu erwarten, beim SMON-Syndrom erholen sich die motorischen Defizite bei Persistenz sensibler Störungen oft erstaunlich, während bei unseren 7 Patienten bei einem Beobachtungszeitraum von 20 Monaten keine oder allenfalls eine nicht richtungweisende Besserungstendenz (Fall I, 4, 7) zu beobachten ist.

2. Laborbefunde Vitamin-B 12- und Folsäurespiegellagen bei allen Patienten im Normbereich (bei Patient I im unteren Normbereich). Die umfangreich bestimmten Laborparameter im Serum (inkI. Schwermetalle, "Vaskulitis-Programm") ergaben keinen richtungweisenden Befund. Es ließ sich jeweils nur der bekannte Grad der Niereninsuffizienz mit kompensierten Störungen im Kalzium- und Parathormonstoffwechsel doku-

B. Pohlmann-Eden, P. Ber/it, A. Holle, H. Kaschei, N. Gretz mentieren. Lediglich Patientin 2 wies eine leichte Schrankenstörung im Liquor auf (erniedrigter Albumin-Quotient).

3. Elektrophysiologische Befunde Die Beeinträchtigung peripherer Nervenfunktionen konnte elektrophysiologisch bei allen Patienten dokumentiert werden. Die Patienten 3, 4, 5, 6 und 7 zeigten deutliche Verlangsamungen motorischer und sensibler NLG im Verlauf ihrer Erkrankung. Patientin I und Patient 2 hatten zu Beginn ihrer Erkrankung mit schon massiven klinischen Zeichen einer Hinterstrang- und Pyramidenbahnläsion noch vollständig normale motorische und sensible periphere NLG im Bereich der betroffenen Extremitäten. Die bei Patientin I im Spätstadium der Erkrankung bestimmten NLGs fielen dann hochpathologisch aus, ebenso die entsprechenden F-WellenLatenzen. Diese waren bei Patientin 4 und 5 ebenfalls pathologisch als Hinweis auf eine Einbeziehung von Wurzelstrukturen. Interessanterweise blieb bei leichter Erholungstendenz der peripheren NLG die F-Wellen-Latenz von Patient 4 pathologisch. Der gleichzeitige Nachweis chronisch neurogen umgebauter motorischer Einheiten in den Elektromyographien von 6 Patienten legte elektrophysiologisch eine gemischte demyelinisierend-axonale Neuropathie nahe. Diese Befunde decken sich mit dem von SMON-Patienten (55), sind dagegen eher selten bei funikulärer Myelose (61). Die Tibialis-SSEP dokumentierten früh (Patient I, 2, 4, 6) eine Beeinträchtigung der Hinterstränge in Form deutlicher Amplitudenreduktion kortikaler Antworten, bei Patient 5 waren sie bei erster Prüfung bereits erloschen, bei Patient 2 und 4 erst im Verlauf. Ein Patient wies im Tibialis- und im Medianus-SSEP "Riesenpotentiale" auf, als möglichen Hinweis auf eine Enzephalopathie mit gesteigerter zerebraler Erregbarkeit. Die SSEP nach Stimulation des N. medianus waren bei 4 Patienten (1,2,5 und 7) unauffällig, bei Patient I (Fall 4) im Verlauf pathologisch. Eine Affektion der Hörbahn im Rahmen der NME ließ sich mittels AEP nicht weiter objektivieren (Patient 4, 5, 6). Die VEP wiesen bei 2 Patienten (4,6) einen Normalbefund auf, bei einem Patienten reduzierte Amplituden (Patient 6) und waren bei einem Patienten grenzwertig verzögert (Patient I). Die Befunde könnten für eine subklinische toxische Optikusschädigung sprechen. Die elektroenzephalographischen Veränderungen (Patient 4,5,6) waren unspezifisch.

4. Neuroradiologische Befunde Hier sind die Ergebnisse der Magnetresonanztomographien (NMR) am interessantesten: Während Patient 4 ein unauffälliges NMR des Gehirns zeigte, ließen sich bei Patient 5 im Erst-NMR 3 Monate nach Beendigung der Muzolimin-Medikation im T2-gewichteten Bild multiple kleinere Signalanhebungen im periventrikulären Marklager und hochzervikal darstellen, wie sie sich bei der Encephalomyelitis disseminata (ED) typischerweise finden. Dieser Befund deckt sich mit denen von Muzolimin-NME-Patienten an der Essener Klinik (15), erinnert aber auch an die von Thomas et aI. 1985 publizierten 6 Patienten mit zentralen und peripheren Demyelinisationsmustern (57). Bemerkenswert ist, daß bei Patient 1 kernspintomographisch im Initialstadium noch ein weitgehend unauffälliger Befund erhoben wurde, im Verlauf dann aber ca. 4 Monate später und bereits 5 Monate nach Unterbrechung der Muzolimin-Medikation sich multiple periventrikuläre Signalsteigerungen intrazerebral darstellten.

Dieses Dokument wurde zum persönlichen Gebrauch heruntergeladen. Vervielfältigung nur mit Zustimmung des Verlages.

92

Neuromyeloenzephalopathie (NME) unter hochdosierter Muzolimin-Medikation

.lI:

:; 'S Ul

III

93

Klinische Daten der betroffenen Patienten unter Muzolimin-Medikation

...

.!

;(

1: 0 CD

:c0 Ul

Ätiologie der Niereninsuffizienz

Begleiterkrankungen

Grad der Niereninsuffizienz dialysepflichtig Stadien der Retention seit

neurologische Symptomatik (im Verlauf)

Polyneuropathie, spastische Tetraparese, Hinterstrangsymptomatik, Harn- und Stuhlinkontinenz, Enzephalopathie

CD

lIl::

C)

51

W

Zustand nach Pyelonephritis

Hypertonie

Hst. 131 mg% Krea 6,1 mg%

2

75

M

ungeklärt

Herzinsuffizienz Zustand nach Myokardinfarkt Hypertonie

26mg% Hst. Krea 1,5mg%

Polyneuropathie, spastische Paraparese. sensibles Transversalsyndrom, Blasenstörung

3

65

W

Glomerulosklerose KimmelstielWilson

Diabetes mellitus Zustand nach Myokardinfarkt Endokarditis Herzinsuffizienz Hypertonie

Hst. 150mg% Krea 4,Omg%

Polyneuropathie, spastische Paraparese. Hinterstrangsymptomatik, sensibles Transversalsyndrom

4

44

M

primär maligne Nephrosklerose

Hypertonie Cholelithiasis

2 Jahre

Polyneuropathie, spastische Paraparese

5

45

M

Glomerulonephritis

Hypertonie AVK der Beine

1Jahr

Polyneuropathie, Hyperreflexie beider Beine, Hinterstrangsymptomatik

6

58

M

Zystennieren

Hypertonie

2Jahre

Polyneuropathie, Hyperreflexie beider Beine

7

37

Glomerulonephritis

Hypertonie

3 Jahre

Polyneuropathie, Hyperreflexie beider Beine

Diese Befundentwicklung legt eine Verursachung durch das als toxisch angeschuldigten Muzolimin sehr nahe, wobei die Verzögerung des Nachweises zum einen bedeuten könnte, daß hier das bildgebende Verfahren die Leukoenzephalopathie erst spät dokumentieren kann oder, daß der toxisch ausgelöste zentral demyelinistierende Prozeß verselbständigt auch ohne weitere Zufuhr von Muzolimin weitergelaufen ist.

5. Neuropathologische Befunde Bei Patient I zeigte die N. suralis-Biopsie frühzeitig einen weitgehenden Markscheidenschwund bei gleichzeitigem Fehlen eindeutiger Zeichen axonaler Degeneration. Entzündliche Reaktionen, insbesondere Immunkomplexablagerungen fehlten - auch in der Muskelbiopsie aus dem M. quadriceps femoris. Hier wurde eine fortschreitende neurogene Atrophie dokumentiert vom kleinherdig disseminierten Atrophiemuster mit Hinweis auf eine zentralnervöse nukleäre Lokalisation der Primärschädigung, wie man sie bei der amyotrophischen Lateralsklerose findet. Bei 2 Patienten (Patient 2, 3), die im Rahmen ihrer Grunderkrankung akut verstarben, konnten die Sektionsbefunde eindrücklich das neurotoxische Läsionsmuster aufzeigen mit nahezu symmetrischer Entmarkung der Hinterstränge, ausgeprägter Demyelinisation beider Traetus corticospinales sowie fokaler Entmarkung der Radices spinales (Abb. 2). Wie beim SMON-Syndrom (55) ist bei unseren Patienten besonders der Gollsche Strang (Fasciculus gracilis) von der Entmarkung betroffen. Das neuropathologische Verteilungsmuster deckt sich auch weitgehend mit den

praeterminal

Sektionsbefunden bei funikulärer Myelose (61). Auch hier können bei primärem und bevorzugtem Befall der Hinterstränge im Verlauf die Nervenwurzeln einbezogen werden, ein Befallensein der peripheren Nerven gilt als sehr selten. Es folgt eine Zerstörung der seitlichen Pyramidenbahnen (61). Die Hirnsektion dokumentierte altersentsprechende Veränderungen an Gefäßen und Nervengewebe. Bei der funikulären Myelose werden im Gehirn perivaskuläre Demyelinisationen beschrieben (24).

6. Vorstellung zur Pathogenese(Dosis- Toxizitäts- Verhalten des Muzolimins) Es ist allgemein bekannt, daß unter den Bedingungen der Niereninsuffizienz viele Medikamente verzögert ausgeschieden werden. Bevorzugt werden deshalb bei Patienten mit eingeschränkter renaler Funktion Arzneimittel vom sog. "Chloramphenicol-Typ", die fast gänzlich metabolisiert und kaum in unveränderter Form im Urin ausgeschieden werden (27). Muzolimin gehört in diese Stoffklasse. Gefahr geht bei diesem Typ eher von den Metaboliten aus, die zu kumulieren drohen und über "deren Wirksamkeits-Toxizitäts-Verhalten nur in Ausnahmefällen Daten vorliegen" (28). Bei Muzolimin gelang es Ritter(46), zuverlässig nur einen einzigen Metaboliten zu identifizieren. Es ist durchaus möglich, daß gerade bei langdauernder und hoher Dosierungsform die Metaboliten Nebenwirkungen entfalten können, die different sind von der Ausgangssubstanz (27). Beim derzeitigen Verständnis der Pharmakodynamik des Muzolimins kommt als Pathome-

Dieses Dokument wurde zum persönlichen Gebrauch heruntergeladen. Vervielfältigung nur mit Zustimmung des Verlages.

T8b.1

Fortsehr. Neurol. Psychiat. 58(1990)

Fortschr. Neurol. Psychiat. 58 (1990) Teb.2

B. Pohlmann-Eden. P. Berlit.A. Holle. H. Kaschei. N. Gretz

Pharmakokinetische Daten der Patienten unter Muzolimin-Medikation

Kasuistik

Begleitmedikation

1440

Furosemid Clonidin Nifedipin

125

123

68

90

130

2

240

Digitoxin Captopril Eisen, Magnesium

43

190

28

120

190

3

1440

Furosemid Clonidin Nifedipiin Digitoxin Prazosin

163

120

105

110

160

4

720

Furosemid Nifedipin Aluminiumhydrochlorid

100

138

20

28

nicht sicher zu klären

5

960

Nifedipin Aluminiumhydrochlorid Natriumhydrogencarbonat Thioctacid Metoprolol

200

257

70

75

200

6

480

Nifedipin Digitoxin Aluminiumhydrochlorid Ranitidin

30

60

15

30

nicht sicher zu klären

7

1440

100

140

60

90

140

)(109

)(147

)(52

)(78

)(960

keine

Dosis(g)

GesamtBehandl. Tage

chanismus unserer Meinung nach am ehesten ein solcher neurotoxisch wirkender, kumulierter Metabolit in Frage. Mit Ausnahme von einem Patienten (Patient 2, Kreatinin 1,5 mg% = GFR 60 ml) hatten alle unsere Patienten eine mindestens unter 30 ml pro min reduzierte GFR, befanden sich im Stadium der präterminalen oder gar terminalen Niereninsuffizienz. In diesem Bereich ist mit einer drastischen Zunahme der Halbwertszeit renal eliminierter Stoffe zu rechnen (27). In diesem Zusammmenhang bleibt erstaunlich, daß ein Medikament, das als Hauptzielgruppe Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion hat, unseren Recherchen zufolge nicht entsprechend kritisch bei renal insuffizienten Patienten geprüft wurde (Tab. 3). Dazu einige Anmerkungen: I. Die toxikologischen Tierversuche wurden unseren Unterlagen zufolge nicht unter den Bedingungen der experimentell chronischen Niereninsuffizienz durchgeführt (36, 37). 2. Nur bei einer klinischen Studie lag die Tageshöchstdosis bei 720 mg (56), unsere Patienten erhielten dagegen bis zu 1.440 mgldie.

erreichte Dosis(g)

Ausprägung des maximalen neurologischen Defizits nach Beginn der Therapie (in Tagen)

Tageshöchstdosis (mg)

Behandl. Tage bei ersten neurologischen Auffälligkeiten

3. Behandlungs- und Beobachtungszeitraum der klinischen Studien waren überwiegend sehr kurz. a) nur I Tag (6 Studien: 11,20,30,47,52,53), b) 4-25 Tage (4 Studien: 14,38,56,60), c) 42-72 Tagen (2 Studien: 48, 51). 4. Nur I Patient (48) erreichte überhaupt eine Gesamtdosis von mehr als 30 g. Betrachten wir unser Patientenkollektiv (Tab. 2), so traten dagegen erst nach einer durchschnittlichen Gesamtdosis von 52 g (15-105 g) erste neurologische Auffälligkeiten auf. Die durchschnittliche Behandlungsdauer betrug zu diesem Zeitpunkt 78 Tage (28-110). Daul et al. fanden neurologische Symptome unter Muzolimin bereits bei 33 g Gesamtdosis, wobei diese 7 Patienten sämtlich dialysiert wurden (15). Interessant ist, daß 4 Patienten aus dieser genannten Arbeitsgruppe, die eine Gesamtdosis von Muzolimin um 22 g erhielten, keine neurologische Symptomatik entwickelten, was für ein dosisabhängiges Schädigungsmuster spricht. Bedauerlicherweise wurde in den klinischen Vorstudien die entscheidende toxische Dosis gar nicht erst erreicht. Die durchschnittliche Tageshöchstdosis betrug bei unseren Patienten 960 mg

Dieses Dokument wurde zum persönlichen Gebrauch heruntergeladen. Vervielfältigung nur mit Zustimmung des Verlages.

94

Neuromyeloenzephalopathie (NME) unter hochdosierter Muzolimin-Medikation

95

Klinische Studien zur Wirksamkeit von Muzolimin bei Niereninsuffizienz Patienten anzahl (n)

Bouletreauet al., 1985 DalCantonetal.,1981 Fiegelet al., 1985

6 20 6

Hoppe-Seyleret al., 1977

29

Mastrangelo et al., 1985

27

Röckel,1977

18

Röckel,1983

11

Schiffl et al., 1983 Schmidtet al., 1978 Schmidtet al. , 1983 Stra tta et al., 1985

Weisschedelet al. , 1983

18

6 0

9

6 0

9

5 1

12 15

d d d

GFR ml/min

d

maximale Tagesdosis (mg)

46-78

67,3

20

240

240

32-72

54,1

30

360

3500

43-77

62,5

Urinflow < 500 ml/Tg

240

240

k. A.

k. A.

k. A.

k. A.

240

240

k. A.

20-72

42,5

20

480

12000

k.A.

k. A.

12

360

360

16-28

k. A.

6-93

480

34560

20-75

46

65 ± 5

40

1680

k. A.

k. A.

k. A.

240

240

k. A.

k. A.

k.A.

k. A.

240

240

k. A.

k. A.

41,9

20

720

2580

6

Erytheme (2). Jucken(1),Magenschmerzen (8)

23-60

46,7

k. A.240

4

4

Exanthem (2), Muskelkrämpfe --(2)

maximale Gesamtdosis (mg)

Behandlungstage

Beobachtete Nebenwirkungen

k. A. 9,3

10-25

l2l

l2l

9

4 7

d

13 5

d

l2l 3-72

l2l

9 42

k. A.

9

8

16

durchschnittI. (Jahren)

9

11

16

Alter (Jahren)

11 5

d

7 9

d

9

9

980

k. A. = keine Angaben

(240-1.440 mg). Es ist schwierig bei der bislang kleinen Fallzahl neben einer wahrscheinlich toxischen Dosisschwelle von 30 bis 50 g Muzolimin die genaue Größe anderer Eintlußfaktoren, wie z. B. Zeitdauer der Behandlung, Alter, Geschlecht der Patienten, Grad der Nierenfunktionsstörung usw. abzuschätzen und untereinander zu korrelieren. Es fällt allerdings auf, daß in unserem Kollektiv die dialysierten Patienten (Fall 4-7) in Übereinstimmung mit den dialysierten Patienten aus Essen (15) einen günstigeren Verlauf zeigten. Einen Ausgang in schwerstem motorischen Defizit sahen wir bei den Patienten 1-3, die zum Zeitpunkt der Muzolimin-Behandlung (gerade noch) nicht dialysepflichtig waren. Diese Tatsache könnte für das Vorliegen eines möglicherweise partiell dialysablen toxischen Metaboliten sprechen. Für diese Hypothese spricht auch eine geringfügige, nicht richtungweisende Besserung bei Patientin I nach Detoxikationsversuch durch frequente Dialysen. Die Begleitmedikation unserer Patienten (Tab. 2) wurde bezüglich neurotoxischer Effekte kritisch geprüft: Lediglich Muzolimin wurde als einziges Medikament von jedem Patienten in der Kombinationstherapie genommen. Von Furosemid sind Ototoxizität, von Clonidin und Metoprolol sind zentral sedierende Effekte bekannt. Eine Digitalisüberdosierung schied differentialdiagnostisch aus. Unter Captopril, wie es unser Patient 2 längere Zeit einnahm, wurden kasuistisch bei 2 nicht niereninsuffizienten Hypertonikern ein Guillflin-Barre-

Syndrom und eine periphere Neuropathie mitgeteilt, jeweils in Verbindung mit Cimetidin (5). Es muß derzeit offen bleiben, ob einzelne Medikamente (z. B. das ototoxische Furosemid, Pat. 1,3,4) den neurotoxischen Prozeß zusätzlich beeinflußten. Von einem Verständnis der toxischen Wirkung des Muzolimins auf zentrale und periphere Nervenfunktionen sind wir weit entfernt. Aufgrund der frappierenden Übereinstimmung mit dem Ausfallmuster bei funikulärer Myelose könnte bei unseren Patienten mit normal ausgefallenen Vitamin-B 12- und Folsäure-Serumspiegeln hypothetisch eine Störung der Verwertung der Vitamine im Nervenzellstoffwechsel vermutet werden. Auch beim SMON-Syndrom, das gleichfalls sehr viel Ähnlichkeit mit der Muzolimin-NM E aufweist, hat sich neben der Theorie einer Virusinfektion (41) die Hypothese eines neurotoxischen Prozesses durch Oxychinoline (59), evtl. in Verbindung mit Schwermetallen aus der Umwelt (58) und Thallium (9) etabliert. Das im Einzelfall sehr schwere Defizit der dargestellten Neuromyeloenzephalopathie ist aus unserer Sicht mit höchster Wahrscheinlichkeit Folge der Neurotoxizität des Muzolimins und/oder seiner Metaboliten; die eingeschränkte Nierenfunktion sämtlicher Patienten hat auf dramatische Weise diese Wirkungsbeziehung verstärkt.

Dieses Dokument wurde zum persönlichen Gebrauch heruntergeladen. Vervielfältigung nur mit Zustimmung des Verlages.

Tab. 3

Fortsehr. Neurol. Psychiat. 58(1990)

Fortschr. Neurol. Psychiat. 58(1990)

Literatur I

2

3

4

10

11

12

13 14

15

16 17

18 19

20

21

22

23 24

25

Allain, T. J., P. E. Stevens, L. R. Bridges, M. E. Philipps: Dialysis myelopathy: quadriparesis due to extradural amyloid of ~2 microglobulin origin. Br. Med. J. 296 (1988) 752-753 Altenkirch, H., J. Mager, G. Stoltenburg, J. Helmbrecht:Toxic poIyneuropathies after sniffing a glue thinner. J. Neurol. 214 (1977) 137-152 Arieff, A. J.: Neurological Manifestations of Uremia. In: Brenner, B. M., F. C. Rector Jr. (Eds.): The Kidney. Saunders, Philadelphia 1986 Arzneitelegramm: Diuretikum Muzolimin ... neue Stoffklasse neurotoxisch und kanzerogen? Arznei-Telegramm 6 (1987) 7 u. 55 (1987) 62 Atkinson, A. B., J. J. Brown,A. F. Lever, D. McAreavey, J.I. S. Robertson: Neurological Dysfunction in two Patients receiving Captopril and Cimetidine. Lancet (1980) 36 Banerji. N. K., J. H. D. Miliar: Paraplegia Associated with Cystinuria.J. neural. Sci. 12(1971) 101-104 Bank, W J., G. Mo"ow: A familial spinal cord disorder with hyperglycinemia, Arch. Neurol. (Clin.) 33 (1976) 333-338 Beer, G., R. B. Schwartz: Subakute Myelo-Optiko-Neuropathie (SMON) bei Thalliumintoxikation. Nervenarzt 53 (1982) 451455 Berg, K. J .. S. J0rstad, A. Tromsdal: Studies on the c1inical pharmacology of a new potent diuretic, Bay g 2821. Pharmatherapeutica I (1976)319-332 Berlit, P., B. Pohlmann-Eden, G. Schwendemann, H. W Scharajinski, R. Maleßa: Schwere Neuromyeloencephalopathie (NME) unter Muzolimin-Therapie. Akt. Neurol. 14 (1987) XXIII Bouletreau, P., J. Meunier, J. C. Kerihuel, W Ritter: Clinical study of muzolimine in acute renal failure, Pharmacodynamics and pharmacokinetics. Z. Kardiol. 74, Suppl. 2 (1985) 96-99 Bremer, F. W: Funikuläre Spinalerkrankung. In: Bumke, 0., O. Foerster(Hrsg.): Handbuch der Inneren Medizin. Springer, Berlin 1936 Cohn, D. F., M. Streifler, E. Schujmann: Das motorische Neuron im chronischen Lathyrismus. Nervenarzt 48 (1977) 127-129 Dal Canton, A., D. Russo, R. Gallo, G. Conte, V. E. Andreucci: Muzolimine: a new high-ceiling diuretic suitable for patients with advanced renal failure. Br. Med. J. 282 (1981) 595-598 Daul, A., N. Graben, K. D. Bock: Neuromyeloencephalopathie nach hochdosierter Muzolimin-Therapie bei Dialysepatienten. Münch. med. Wschr. 129 (1987) 542-543 Deutsches Ärzteblatt: Muzolimin - Poly neuropathie bei Dialysepatienten ? Dt. Ärztebl. 84,21 (1987) B-I 034 Fehr, K., C. Fürst, D. Gross, F. Wagenhäuser, W Zinn: Die Tri arylphosphatvergiftung in Marokko. Schweiz. Med. Wschr. 11 (1963) 436-444,12(1963)468-471 Feibel. J. H., J. F. Campa:Thyreotoxic neuropathy (Basedow's paraplegia). J. Neurol. Neurosurg. Psych. 39 (1976) 491-497 Feuer/ein. W: Alkoholische Myelopathie. In: Hopf, H. c.. K. Poeck. H. Schliack(Hrsg.): Neurologie in Praxis und Klinik, Bd. 11. Thieme, Stuttgart 1981 Fiegel, P.. A. Röckel, M. Hanisch, W Ritter, S. Abdelhamid, D. Walb: Effects of haemodialysis on the pharmacokinetics of muzolimine. Z. Kardiol. 74, Suppl. 2 (1985) 100-102 Fraser, C. L., A. J. Arief!" Nervous System Manifestation of Renal Failure. In: Schrier, R. W, C. W Gottschalk: Diseases ofthe Kidney. Little Brown A. Comp. Boston - Toronto 1988 Garthof{. B.. L. Hertle: Acute renal failure: Influence of loop di· uretic muzolimine and calcium antagonist nisodipine. Diuretics: Chem., Pharmacol., Clin. Appl. Proc. Int. Conf. Diuretics, Ist (1984) 480-483 Grant, H. c., A. V. HojJbrand, D. G. Wells: Folate Deficiency and Neurological Disease. Lancet (1965) 763-767 Greenjield, J. G.:The Spino-Cerebellar-Degeneration. Blackwell, Oxfon 1954 Hallen, 0.: Über SMON (Subacute Myelo-Optic-Neuropathy). Nervenarzt 51 (1980) 242-245

B. Pohlmann-Eden. P. Berlil.A. Holle. H. Kaschei. N. Grelz 26

27 28 29 30

31

32 33 34

35

36 37

38

39

40

41

42

43

44

45 46

47 48

49

50

51

52

Hartmann, A., H. J. Schütz, E. Alberti, F. Schreckenberger, D. Loew. J. Dycka: Effects of a new diuretic on cerebro-spinal fluid pressure in patients with supratentorial tumors. Arch. Psychiatr. Nervenkr. 224 (1977) 351-360 Höffler, D.: Pharmakotherapie bei chronischer Niereninsuffizienz. Therapiewoche 34 (1984) 6853-6588 Höffler, D.:Dialyseund Medikamente. In: Franz, H. W:Blutreinigungsverfahren. Thieme, Stuttgart . New York 1985 Hoffmann, K.. G. Luckhaus: Toxikological investigations of muzolimine. Clin. Nephrol. 19, Suppl. I (1983) 20-25 Hoppe-Seyler. G., A. Heisler, M. Cöppencastrop, M. Schindler, P. Schollmeyer, W Ritter: Investigations on the effect of a new diuretic Bay g 2821 in patients suffering from kidney disease. Pharma· therapeutica I (1977) 422-430 Kaeser, H. W:SMON: eine japanische Krankheit? Internist 12 (1971) 405-406 Knapp, M. S., K. R. Gough: An Unusual Neurological Manifestation of Hypocalcaemia. Lancet (1967) 475-477 Layzer, R. B.: Myeloneuropathy after prolonged Exposure to Nitrous Oxide. Lancet (1978) 1227-1230 Loew, D.. K. Meng :The renal mechanism of Bay g 2821. Pharmatherapeutica I (1977) 333-340 Loew, D., W Ritter, J. Dycka:Comparison ofthe pharmacodynamic effects offurosemide and Bay g 2821. Eur. J. Clin. Pharmacol. 12 (1977) 341-344 Lorke, D.: Recent results of toxicological testing of high ceiling diuretics. AMI-Ber.; ISS 2 (1982) 87-90 Lorke, D.. P. Mürmann: Preclinical toxicological studies with muzolimine. Curr. Med. Res. Opin. (1977) 716-724 Mastrangelo, F., S. Rizzelli, C. Corliano, L. Ai!on.m. V. De Blasi, M. Aprile. A. M. Montinaro, M. Napoli: Muzolimine in advanced chronicrenal failure. Z. Kardiol. 74, Suppl. 2 (1985) 109-114 Mueller. E.. H. Horstmann, K. Meng:The chemistry ofmuzolimi· ne (Bay g 2821), a new non-sulfonamide diuretic. Pharmatherapeutica I (1977) 540-545 Nakae, K.. S. Yamamoto: Relation between Subacute Myelooptic Neuropathy (SMON) and Clioquinol: Nationwide Survey. Lancet(1973) 171-173 Nakamura, Y., Y. K. Inoue: Pathogenicity of Virus associated with subacute Myelo-Optico-Neuropathy. Lancet (1972) 223-226 Oh, S. J., R. S. C1ements, Y. W Lee. A. G. Diethelm: Rapid improvement in nerve conduction velocity following renal transplantations. Arch. Neurol. 4 (1978) 369-373 Pohlmann-Eden, B.. P. Berlit, J. Bangert, N. Gretz: Neuromyelopathie unter Muzolimin-Therapie. Dtsch. med. Wschr. 112 (1987) 1238 Raskin, N. H., R. A. Fishman: Neurological Disorders in renal failure. New Eng. J. Med. (1976) 204-209 Ritter, W: Pharmacokinetics of Bay g 2821 in the dog and in man. Curr. Med. Res. Opin. 4 (1977) 564-573 Ritter, W: Pharmacokinetics of muzolimine. Clin. Nephrol. 19, Suppl. I (1983) 26-31 Röckel, A. :Diureticeffects ofBay g2821 in patients with advanced renal failure. Curr. Med. Res. Opin. 4 (1977) 574-580 Röckel, A.: Efficacy of muzo1imine in treatment of patients with refractory renal edema. Clin. Nephrol. 19 (1983) 64-68 Roosen. K.: Metabolische Erkrankungen. In: Schirmer, M. (Hrsg.): Querschnittslähmungen. Springer, Berlin - HeidelbergNewYork 1981 Sabbatini, M., C. Esposito, M. Altomonte, G. Romano, F. Uccelo, P. Veniero, A. Dal Canton, V. E. Andreucci: Effects of muzolimine on experimental acute renal failure (ARF). Dev. Nephrol. 18 (1987) 403-405 Schifft, H., P. Weidmann, C. Beretta-Piccoli, C. Cottier, R. Morda.\ini, W. Riesen, W. H. Ziegler: Pressor factors, cardiovascular reactivity, and serum lipoproteins in patients with mild renal disease treatment with the diuretic muzolimine. Clin. Nephrol. 19 (1983) 101-108 Schmidt, P., D. Loew, J. Dycka, H. Kopsa, P. Balcke, J. Zazgornik, E. Deutsch: Comparison of the Pharmacodynamic Effect of Muzolimine and Furosemide in Patients with Advanced Chronic Renallnsufficiency. Europ. J. Clin. Pharmacol. 14 (1978) 399-403

Dieses Dokument wurde zum persönlichen Gebrauch heruntergeladen. Vervielfältigung nur mit Zustimmung des Verlages.

96

Neuromyeloenzephalopathie (NME) unter hoehdosierter Muzolimin- Medikation

54

55

56

57

58

59 60 61

62

Schmidt. P.. D. Loew. J. Dycka. H. Kopsa. P. Balcke. J. Zazgomik. E. Deutsch: Single-dose crossover comparison of furosemide and muzolimine in patients with advanced renal failure. Clin. Nephrol. 19, Suppl. I (1983) 45-49 Schoots. A .. F. Mikkers. C. Cramers. R. de Smet. S. Ringoir: Uremic Toxins and the Elusive Middle Molecules. Nephron 38 (1984) 1-8 Sobue. J.• K. Ando, M. Jida. T. Takayanagi. Y. Yamamura. Y. Matsuoka: Myeloneuropathy with abdominal disorders in Japan. Neurology 2\ (1971) 168-173 Stral1a. P.. M. Dogliani. G. Squiccimarro. L. Colla. A. Vercellone: Muzolimine in chronic renal failure: a study in 16 patients. Z. Kardiol. 74, Suppl. 2 (1985) 125-128 7homas. P. K.. R. W. H. Walker. P. Rudge. J. A. Morgan-Hughes. R. H. M. King. J. M. Jacobs. K. R. Mills. J. E. C. Ormerod. N. M. F. Murray. W. J. McDonald:Chronic demyelinating Peripheral Neuropathy associated with multifocal central nervous system Demyelination. Brain (1987) 53-76 Tjaelve. H.: The aetiology of SMON may involve an interaetion between clioquinol and environmental metals. Med. Hypotheses 15(1984) 293-299 Tsubaki. T.. Y. Honma. M. Hoshi: Neurological syndrome associated with c1ioquinol. Lancet (1971) 696-697 Weisschedei. E.. M. Grussendorf, E. Ritz: Diuretic effect ofmuzolimine in advanced renal failure. Clin. Nephrol. 19 (1983) 50-53 Werner. w.. B. Rössler: Die neurologischen Folgen des VitaminBl2-Mangels (1949-1970). Fortsehr. Neurol. Psychiat. 41 (1973) 302-326 Wieck. H.. B. Heerklotz: Vitamin-BI2-Mangelzustände aus neuropsychiatrischer Sicht. Med. Monatsschrift 26 (1972) 7-10

97

Dr. med. B. Pohlmann-Eden Oberarzt der Neurologischen Klinik Klinikum Mannheim Theodor-Kutzer-Ufer I 0-6800 Mannheim 1

Dieses Dokument wurde zum persönlichen Gebrauch heruntergeladen. Vervielfältigung nur mit Zustimmung des Verlages.

53

Fortsehr. Neurol. Psyehiat. 58(1990)