Übersicht
Neurologische Erkrankungen und Glaukom – ein Überblick Neurological Disorders and Glaucoma – An Overview
Autoren
K. Göbel 1, C. Erb 2
Institute
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Schlüsselwörter " Glaukom l " Neuroophthalmologie l " neurodegenerative l Erkrankungen " Morbus Alzheimer l " Morbus Parkinson l " multiple Sklerose l Key words " glaucoma l " neuroophthalmology l " neurodegenerative disorders l " Alzheimerʼs disease l " Parkinsonʼs disease l " multiple sclerosis l
eingereicht 1. 12. 2013 akzeptiert 10. 1. 2014 Bibliografie DOI http://dx.doi.org/ 10.1055/s-0033-1360316 Klin Monatsbl Augenheilkd 2014; 231: 130–135 © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York · ISSN 0023-2165 Korrespondenzadresse Katja Göbel Schlosspark-Klinik Abteilung für Augenheilkunde Heubnerweg 2 14059 Berlin Tel.: ++ 49/(0)30/32 64 12 58 Fax: ++ 49/(0)30/32 64 12 57 [email protected]
Abteilung für Augenheilkunde, Schlosspark-Klinik, Berlin Augenklinik am Wittenbergplatz, Berlin
Zusammenfassung
Abstract
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Aufgrund der anatomischen Lage des N. opticus zum Gehirn und seiner embryonalen Entwicklung als vorgeschobener Hirnanteil besteht zwischen den Optikopathien und bestimmten neurologischen Erkrankungen ein enger Zusammenhang. Das Glaukom hat als chronisch neurodegenerative Erkrankung viele zelluläre und molekulare Mechanismen mit den chronisch neurodegenerativen Erkrankungen im Gehirn gemeinsam. So sind z. B. erhöhte Spiegel von Biomarkern der Alzheimer-Erkrankung im Kammerwasser von Patienten mit primärem Offenwinkelglaukom gefunden worden. Auch ein verringerter Liquordruck ist bei Glaukompatienten und AlzheimerPatienten nachgewiesen worden. Die entstehende translaminäre Druckdifferenz wird als einer der Pathomechanismen der Entstehung der Optikusatrophie bei beiden Erkrankungen gesehen. Andere Hypothesen wie Beeinflussung der Erkrankung bzw. der Pathogenese wie oxidativer Stess, Exzitotoxizität, mitochondriale Dysfunktionen, genetische Faktoren sowie vaskuläre Faktoren spielen bei den unterschiedlichen Erkrankungen eine gemeinsame Rolle. Experimentelle Studien konnten zeigen, dass auch in der Netzhaut dopaminerge amakrine Zellen vorhanden sind. Das Dopamin ist hier notwendig für die Lichtadaptation und zur Signalverarbeitung in den Stäbchen und Zapfen. Bei der ParkinsonKrankheit, welche mit einem Absterben der dopaminproduzierenden Nervenzellen z. B. in der Substantia nigra einhergeht, hat dies auch Auswirkungen auf das Auge und die afferente Signalverarbeitung. Dadurch kommt es bei Parkinson-Patienten zu Sehstörungen, Störungen in der Farbunterschiedsempfindlichkeit, und Abnahme der retinalen Nervenfaserschichtdicke mit allen ophthalmologischen Konsequenzen. Anhand der Beispiele Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und der chronisch entzündlichen Erkrankung multi-
Due to the anatomic location of the N. opticus to the brain and its embryological development as a “bulging part of the brain”, a close connection between the opticoneuropathy and certain neurological diseases exists. Glaucoma is a chronic neurodegenerative disorder and many cellular and molecular mechanisms of the chronic neurodegenerative diseases are common in the brain. For example, elevated levels of multiple biomarkers of Alzheimerʼs disease were found in the aqueous humor of patients with primary open-angle glaucoma. Also a decreased cerebrospinal fluid pressure (CSFP) has been demonstrated in patients with glaucoma and Alzheimerʼs disease. The resulting translaminar pressure difference is seen as one of the pathogenic mechanisms of the formation of the optic neuropathy in both diseases. Other hypotheses, such as the influence of oxidative stress, excitotoxicity, mitochondrial dysfunction, genetic factors and vascular factors play additional roles in the pathogenesis of the different diseases. Experimental studies have shown that dopaminergic amacrine cells are present in the retina. The dopamine in the retina is necessary for the light adaptation and the signal processing in the rods and cones. Parkinsonʼs disease is characterised by a loss of dopaminergic neurons in the basal ganglia-substantia nigra pars compacta of the midbrain. These decreased levels of dopamine also have an effect on the eye and the afferent signal processing. So there are reductions in visual acuity, disturbances in colour vision and contrast sensitivity and reduction of the retinal nerve fiber layer in patients affected with Parkinsonʼs disease. With the examples of Alzheimerʼs disease, Parkinsonʼs disease and the chronic inflammatory disease multiple sclerosis, we demonstrate the association between the neurological diseases and the opticoneuropathy in primary open-angle glaucoma.
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Einleitung !
Als Glaukom bezeichnet man definitionsgemäß eine multifaktorielle, chronisch progrediente Optikusneuropathie, die mit strukturellen Umbauvorgängen am N. opticus einhergeht und mit dem Untergang retinaler Ganglienzellen, Axone und Astrozyten zu glaukomtypischen Gesichtsfelddefekten führt [1]. Man kennt heute einige Risikofaktoren für ein Glaukom, wobei es sehr wahrscheinlich ist, dass viele weitere noch nicht aufgedeckt wurden. Zu den nicht beeinflussbaren Risikofaktoren zählen das höhere Lebensalter, das weibliche Geschlecht, sowie ethnische bzw. genetische Faktoren. Bezüglich des Auges selbst gehören dazu die Myopie sowie die Hornhautdicke. Zu den bekannten beeinflussbaren Risikofaktoren zählen der individuell erhöhte Augeninnendruck, abnorme Augeninnendruckschwankungen, Systemerkrankungen (z. B. der Diabetes mellitus, die arterielle Hypertonie sowie Fettstoffwechselerkrankungen), immunologische Störungen, sowie der oxidative Stress. Als 2. Hirnnerv ist der N. opticus in seiner Entstehungsgeschichte und in seinem Aufbau ein ausgestülpter Hirnteil und somit kein echter peripherer Nerv. Gegen Ende des ersten Embryonalmonats schiebt sich der ventrale Teil der Wandung des Diencephalons (= Zwischenhirn) lateral gegen die Kopfoberfläche als Augenbecher vor. Das distale Ende dieser Ausstülpung beteiligt sich am Aufbau des Auges, der proximale Anteil dient als Augenbecherstiel. Der N. opticus entwickelt sich aus diesem Augenbecherstiel, dessen Lumen den Ventriculus opticus mit dem 3. Ventrikel des Gehirns verbindet [2, 3]. Anatomisch beginnt der N. opticus mit den retinalen Ganglienzellen in der innersten Schicht der Retina und endet am Chiasma opticum. Die Axone der retinalen Ganglienzellen verlaufen allerdings weiter im Tractus opticus zum Corpus geniculatum laterale, anteilig den Colliculi superiores, prätektalen Nuclei und dem Hypothalamus. Die Sehbahn führt vom Corpus geniculatum laterale weiter zum visuellen Kortex. Die anatomische Lage der Sehnerven sowie das Verständnis um deren Embryogenese legen den Verdacht des Zusammenhangs von neurologischen sowie ophthalmologischen Erkrankungen im weiteren Sinne und Optikopathien im engeren Sinne nahe. Beim Glaukom kommt es zu degenerativen Veränderungen in allen Bereichen der Sehbahn. Im Bereich der Retina entsteht ein Verlust an retinalen Ganglienzellen, im Bereich des Corpus geniculatum laterale eine Degeneration der parvo-, magno- und koniozellulären Ganglienzellschichten, im visuellen Kortex kommt es zu einer Abnahme der grauen Substanz. Diese Degenerationen, die im Verlauf der gesamten Sehbahn auftreten können, führen zu Beeinträchtigungen der Sehschärfe, der Kontrastsensitivität, der Farbunterschiedsempfindlichkeit, der Bewegungs- und Kontrastwahrnehmung und des Gesichtsfelds. Ophthalmologisch ist eine (glaukomatöse) Optikusatrophie morphologisch nachweisbar durch eine Vergrößerung der Papillenexkavation des Sehnervenkopfs sowie funktionell durch Defekte in der selektiven Perimetrie (z. B. Frequenzverdopplungsperimetrie, Blau-Gelb-Perimetrie, Flimmerperimetrie, Flickerperime-
trie), im fortgeschrittenen Krankheitsverlauf auch in der achromatischen Perimetrie. Das Glaukom gehört zu den chronischen, neurodegenerativen Erkrankungen. Zu den neurodegenerativen Erkrankungen gehören auch die Demenzerkrankungen. Die Deutsche Gesellschaft für Neurologie teilt die Demenzformen nach der Genese in vaskuläre, (neuro-)degenerative Demenzformen und Mischformen ein. Zu den degenerativen Demenzformen zählt z. B. der Morbus Alzheimer, zu den sekundären Demenzen die Demenz bei Parkinson-Syndrom sowie bei multipler Sklerose. Die Pathogenese des Glaukoms auf molekularer Ebene kann verglichen werden mit der der neurodegenerativen Erkrankungen wie Morbus Alzheimer und Morbus Parkinson [4], was ebenfalls auf einen Zusammenhang zwischen den Erkrankungen hinweist.
Morbus Alzheimer !
Der Morbus Alzheimer ist auch als senile Demenz vom Alzheimer-Typ bekannt. Er wurde erstmalig 1907 von Alois Alzheimer beschrieben [5] und ist heute die verbreitetste Demenzform weltweit [6]. Ungefähr 24 Mio. Menschen leiden weltweit an einer Demenz, etwa 50–60% davon an einer Alzheimer-Demenz [7]. Frauen sind etwas häufiger betroffen als Männer. Prävalenz und Inzidenz steigen mit dem Alter stark an [8]. Makroskopisch ist der Morbus Alzheimer gekennzeichnet durch eine Atrophie im Bereich des Hippocampus und des zerebralen Kortex, hauptsächlich frontotemporal, kombiniert mit einer Vergrößerung der Liquorräume. Histologisch finden sich extrazelluläre β-AmyloidPlaques und intraneuronale Fibrillen, letztere formiert durch hyperphosphoryliertes Tau-Protein; oft auch kombiniert mit einer Amyloidangiopathie [9, 10]. Zur Pathogenese der Alzheimer-Demenz gibt es verschiedene Hypothesen: 1. tau-protein; Ansammlung und Ablagerung von β-Amyloid (Aβ). Formation von senilen Plaques (SPs) und Ansammlungen von Neurofibrillen mit der Folge des neuronalen Zelltods und nachfolgender Demenz [11] 2. oxidativer Stress [12] 3. Degeneration anatomischer Strukturen inklusive des cholinergen und kortikokortikalen Pfades 4. Umweltfaktoren wie die Exposition von Aluminium, Mangelernährung [13] 5. genetische Faktoren wie z. B. Mutationen des Amyloid Precursor Proteins (APP) und des Presenilin-Gens (PSEN); allele Variationen beim Apolipoprotein E (Apo E) [13] 6. mitochondriale Dysfunktion [14] 7. vaskuläre Faktoren wie z. B. Störungen in der Blut-HirnSchranke 8. Störungen im Immunsystem 9. infektiöse Ursache Eine Assoziation zwischen Glaukom und Alzheimer-Demenz ist heute bereits durch viele Untersuchungen beschrieben [15–18]. Morphologisch zeigen sich die kortikalen Degenerationen des Morbus Alzheimer auch in den visuellen Arealen im Kortex. Elek-
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ple Sklerose soll exemplarisch der derzeit bekannte Zusammenhang zwischen den neurologischen Erkrankungen und der Optikusatrophie beim Glaukom in einer Übersicht dargestellt werden.
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trophysiologisch kann man die Veränderung durch eine Verzögerung von P2 im Blitz-VEP darstellen [19]. Untersuchungen bei Patienten mit Alzheimer-Demenz zeigen eine höhere Inzidenz für ein Glaukom als gesunde Kontrollgruppen [16, 20, 21]. Ebenso wurde berichtet, dass Patienten mit Morbus Alzheimer ohne Glaukom trotzdem eine Degeneration des N. opticus und Verlust von retinalen Ganglienzellen zeigen [17, 22]. Umgekehrt bedeutet das Vorkommen eines (Normaldruck-) Glaukoms keine erhöhte Gefahr, eine Alzheimer-Demenz zu entwickeln [23, 24]. Die pathogenetischen Mechanismen beim Untergang der retinalen Ganglienzellen und dem zerebralem Zelltod beim Morbus Alzheimer scheinen ähnlich zu sein [15]. Eine neuere Studie [25] konnte zeigen, dass bei Glaukompatienten der Liquordruck um 33 % geringer war als in einer vergleichbaren Gruppe ohne Glaukom. Die resultierende hohe Differenz zwischen dem Druck im Bereich der Lamina cribrosa und dem Liquordruck (translaminäre Druckdifferenz) ist ein weiterer wichtiger Faktor in der Entstehung einer Optikusatrophie. Auch bei Alzheimer-Patienten sind erniedrigte Liquordrücke beschrieben worden [26]. Dies kann als einer der Faktoren für die erhöhte Inzidenz von Glaukomen bei Alzheimer-Patienten angesehen werden. Eine Analyse des Kammerwassers bei Glaukompatienten erbrachte erhöhte Konzentrationen von ApoAI, ApoCIII, Apolipoprotein E, Transthyretin (TTR) und alpha2M [27]. Apolipoprotein E ist bekannt als Risikofaktor für die Alzheimer-Progression und ist beteiligt an der Aggregation vom Amyloid Beta, der Hauptkomponente der Amyloid-Plaques bei Alzheimer-Patienten. Zusätzlich wird Apolipoprotein E in Verbindung gebracht mit der Pathogenese des Offenwinkelglaukoms [28], besonders des Normaldruckglaukoms [29]. Transthyretin (TTR), auch ein Biomarker für Morbus Alzheimer, interagiert ebenfalls direkt mit dem β-Amyloid-Protein [27]. Weiterhin wurde bei Glaukompatienten das für Morbus Alzheimer spezifische β-Amyloid-Protein im Kammerwasser nachgewiesen [30]. Die Erkrankungen Glaukom und Morbus Alzheimer sind u. a. charakterisiert durch eine Degeneration von Synapsen im Gehirn, was impliziert, dass das Glaukom auch eine zerebrale Krankheit darstellt. Das Alzheimer-Medikament Memantin ist ein nicht kompetitiver Antagonist des Glutamatrezeptors N-Methyl-D-Aspartat. Nach Bindung an den Rezeptor verringert Memantin den Kalziumeinstrom in die Zellen und somit die Apoptose der Zelle. Durch einen Glutamatüberschuss, der bei Glaukomkranken, aber auch bei an Alzheimer und Parkinson Erkrankten nachgewiesen wurde, kommt es zu einer Exzitotoxizität mit vermehrter Bindung des Glutamats an dem Rezeptor und damit zu einer Steigerung der Apoptose. Memantin verringert diesen Prozess. In verschiedenen Untersuchungen wurde das Medikament Memantin bei Glaukompatienten mit unterschiedlichem Erfolg eingesetzt. Eine klinische Studie zeigte 2009, dass das Medikament den klinischen Endpunkt der Studie, Erhaltung des Gesichtsfelds bei mittelschwerem Glaukom, nicht erreicht [31]. Andere Untersuchungen beschreiben einen Fallbericht [32] sowie eine Serie von 150 Fällen [33] mit Glaucoma fere absolutum und positiven Ergebnissen bez. des Erhalts des Gesichtsfeldrests über einen Beobachtungszeitraum von einem Jahr.
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Morbus Parkinson !
Der Morbus Parkinson (Parkinson-Syndrom) zählt zu den degenerativen Erkrankungen des extrapyramidal-motorischen Systems und der Basalganglien. Die Erkrankung wurde 1817 erstmalig durch James Parkinson als „Schüttelkrankheit“ beschrieben [34]. Die Erkrankung ist gekennzeichnet durch das Absterben der dopaminproduzierenden Nervenzellen in der Substantia nigra und anderen melaninhaltigen Kernen im Globus pallidus und Corpus striatum. Durch den Mangel an Dopamin kommt es zu einer Hemmung der aktivierenden Wirkung der Basalganglien auf die Großhirnrinde. Daneben kommt es auch zu einem Mangel an anderen Neurotransmittern wie Serotonin, Acetylcholin und Noradrenalin. Zu den Kardinalsymptomen gehören der Rigor, die Bradykinese bis hin zur Akinese, ein Tremor sowie Haltungsinstabilitäten. Zusätzlich sind weitere vegetative, kognitive, sensible und psychische Störungen möglich. Die Einteilung der Parkinson-Syndrome berücksichtigt deren Entstehung. Den häufigsten Anteil hat das idiopathische Parkinson-Syndrom mit 75 % aller Erkrankten, es folgen familiäre Parkinson-Syndrome und sekundäre Parkinson-Syndrome sowie solche auf der Grundlage anderer neurologischer Erkrankungen (z. B. Lewy-Körperchen-Demenz). In Deutschland leben derzeit etwa 300 000–400 000 Menschen mit einem Parkinson-Syndrom. Die Inzidenz nimmt mit dem Alter zu, ab dem 75. Lebensjahr wieder ab. Neben anderen Systemen beeinflusst das Parkinson-Syndrom auch das visuelle System. Dazu gehören Kontrastsinnstörungen [35] sowie Störungen des Farbensehens, besonders der BlauGrün-Achse [36], Sehschärfenminderung und verminderte Bewegungswahrnehmung [37]. Untersuchungen konnten zeigen, dass auch in der Retina dopaminerge amakrine Zellen existieren [38]. Dopamin ist z. B. essenziell für die Lichtadaptation und zur visuellen Signalverarbeitung in den Zapfen und Stäbchen der Retina. Bei Patienten mit einem Parkinson-Syndrom sind auch in der Retina der Gehalt an Dopamin sowie der zugehörigen Metabolite vermindert [39, 40]. Untersuchungen an Parkinson-Patienten und Primaten mit experimentellem Parkinson-Syndrom lassen vermuten, dass die retinale Dopamindefizienz ein wichtiger Faktor für die Pathogenese der visuellen Dysfunktionen bei Parkinson-Patienten darstellt. Die Tatsache, dass bestimmte visuelle Störungen orientierungsspezifisch sind, zeigt zusätzlich, dass auch der visuelle Kortex in den Krankheitsprozess involviert ist [36]. Funktionell kann der Zusammenhang zwischen Parkinson-Syndrom und Beteiligung der Retina früh mittels Elektrophysiologie nachgewiesen werden [41–43]. Morphologisch zeigt sich eine Verdünnung der retinalen Nervenfaserschichtdicke mittels optischer Kohärenztomografie [44, 45]. Beim Parkinson-Syndrom sind die Verdünnungen der retinalen Nervenfaserschicht hauptsächlich superior und temporal beschrieben, bei Alzheimer-Patienten mehr superior und inferior [46]. Die retinale Nervenfaserschichtdicke ist auch bei Patienten mit einem Glaukom vermindert [47]. Bei Gesichtsfelduntersuchungen mit der achromatischen Perimentrie sind glaukomähnliche Defekte bei Parkinson-Patienten nachgewiesen worden [48, 49]. Auch der direkte Zusammenhang zwischen dem Morbus Parkinson und dem Auftreten eines Glaukoms ist bereits bekannt. Bayer et al. fanden eine vermehrte Inzidenz von Glaukomen bei Patienten mit Morbus Parkinson in 23,7 % (im Vergleich Glaukom bei Morbus Alzheimer in 24,5 %) [20]. Eine weitere Arbeitsgruppe
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Tab. 1 Ziele für eine therapeutische Intervention (nach McKinnon, [64]). " " " "
Multiple Sklerose
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Bei der multiplen Sklerose handelt es sich um eine chronische, entzündlich-demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems mit axonalen Schäden bis hin zur irreversiblen Zerstörung der Nervenzellen; dies geht mit bleibenden neurologischen Defiziten einher. Es ist eine Autoimmunerkrankung und die häufigste neurologische Erkrankung im jungen Erwachsenenalter. Das Erkrankungsrisiko in der Allgemeinbevölkerung liegt bei 0,2 %, die Inzidenz bei 7/100 000. In Deutschland sind etwa 120 000 Menschen betroffen, etwa 1,2 Mio. Erkrankte gibt es weltweit. Die Ätiologie der multiplen Sklerose ist bis heute unbekannt. Es werden genetische Faktoren, Umwelteinflüsse wie Viren (Epstein-Barr-Virus), vermehrte Sonnenexposition, falsche Ernährung und Vitamin-D-Mangel diskutiert. Die Diagnose wird gestellt anhand von klinischen Symptomen, MRT-Befund mit den typischen Läsionen sowie dem Nachweis von oligoklonalen Banden, d. h. Produktion von Immunglobulinen im Liquor cerebrospinalis. Zu den häufigsten ophthalmologischen Befunden bei einer multiplen Sklerose gehören eine Optikusneuritis, internukleäre Ophthalmoplegie, gestörte Sakkadenbewegungen, horizontale/vertikale Blickparesen, ein Nystagmus, eine Abducenssowie eine Oculomotoriusparese bei Herden im Hirnstamm bzw. Kleinhirn. In einer neueren Untersuchung konnte gezeigt werden, dass das Risiko, eine multiple Sklerose nach Durchmachen einer Optikusneuritis zu entwickeln, innerhalb von 5 Jahren bei 23,8 % liegt, wenn das initiale zerebrale MRT keine Läsionen zeigt [50, 51]. Im Gegensatz dazu zeigen Patienten mit initial einer oder mehr Läsionen im zerebralen MRT eine Wahrscheinlichkeit von 76%, eine multiple Sklerose innerhalb von 15 Jahren zu entwickeln [51]. Bei etwa 40% der Patienten mit MS sind Sehstörungen als erstes Symptom aufgetreten, bei den meisten tritt als Erstsymptom eine Neuritis nervi optici auf [52], die im Verlauf zu einer Optikusatrophie führt. Mithilfe der optischen Kohärenztomografie wurden in zahlreichen Studien Defekte der retinalen Nervenfaserschichtdicke bei Patienten mit multipler Sklerose mit (ON+) [53–55] und ohne durchgemachte Optikusneuritis (ON−) festgestellt [54, 55]. Verschiedene Arbeitsgruppen führten mithilfe der selektiven Perimetrie (Frequenzverdopplungsperimetrie [56, 57], Blau-GelbPerimetrie [58, 59] und Flimmerperimetrie mit dem Pulsar [57]) sowie der achromatischen Perimetrie [57, 59] Untersuchungen zur funktionellen Charakteristik bei Patienten mit multipler Sklerose durch. Hier konnte in allen Perimetrien gezeigt werden, dass perimetrische Störungen frühzeitig nachgewiesen werden können. Das gilt sowohl für Patienten mit und ohne durchgemachter Optikusneuritis. Beide Erkrankungen, das Glaukom und die multiple Sklerose, gehen mit Entzündungsreaktionen einher. Diese sind assoziiert mit der Ausschüttung von vasoaktiven Substanzen, insbesondere Endothelin-1 [60]. Bei Patienten mit multipler Sklerose und bei Patienten mit Glaukom wurden Autoantikörper gegen Nervenfasern des N. opticus sowie Antikörper gegen Myelin Basic Protein im Serum gefunden [61, 62].
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axonaler Transport und Integrität DNS-Schäden und Reparatur Exzitotoxizität und oxidativer Stress Genregulation und miRNS mitochondriale Funktion Neuroinflammation programmierter Zelltod (Apoptose) Beeinflussung der Funktion der Synapsen
Abschließende Bemerkungen !
Aufgrund der anatomischen Lage des Auges mit dem N. opticus in enger Beziehung zum Gehirn haben die Neurologen und die Ophthalmologen viele Überschneidungsgebiete. Viele Erkrankungen des Gehirns haben Auswirkungen auf das Auge und umgekehrt. Hierzu zählen neben den exemplarisch oben dargestellten neurodegenerativen Erkrankungen auch entzündliche Erkrankungen des Gehirns sowie vaskuläre Erkrankungen. Das Glaukom ist eine chronisch degenerative Erkrankung des N. opticus mit Axonschädigung bei multifaktorieller Genese. In jedem Fall führen die Schädigungsmechanismen zu einer Degeneration des visuellen Systems. Auf zellulärer sowie molekularbiologischer Ebene gibt es viele Gemeinsamkeiten zwischen der glaukomatösen Optikusatrophie und den neurodegenerativen Erkrankungen wie Morbus Alzheimer und Morbus Parkinson. Dazu gehören der selektive Verlust von Neuronen, eine transsynaptische Degeneration, was zu einer Ausbreitung der jeweiligen Erkrankung von einem Neuron zu damit verbundenen Neuronen führt, sowie gemeinsame Mechanismen, die zu Zellschäden und Zelltod führen. Hierbei seien noch die Glutamat-Exzitotoxizität sowie der oxidative Stress genannt. Daher sind auch die Angriffspunkte für therapeutische Interven" Tab. 1). tionen ähnlich (l Eine enge Zusammenarbeit zwischen Ophthalmologen und Neurologen ist in diesen Fällen zu empfehlen und wünschenswert. Neurologische Erkrankungen können aufgrund ihrer Pathogenese und zerebraler Schädigung im Bereich der Sehbahn und des visuellen Kortex zu unterschiedlichen ophthalmologischen Problemen führen. Zusätzlich können direkte Schäden am Auge mit Reduktion der retinalen Nervenfaserschichtdicke und Folgeschäden wie z. B. Herabsetzung der Sehschärfe, des Kontrastsehens und/ oder auch zu Gesichtsfelddefekten führen. Anders herum ist auch bei Glaukompatienten bekannt, dass die Glaukomerkrankung selber zu psychischen Auffälligkeiten führen kann [63].
Interessenkonflikt !
Nein.
Literatur 1 Harwerth RS, Carter-Dawson L, Shen F et al. Ganglion cell losses underlying visual field defects from experimental glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci 1999; 40: 2242–2250 2 Zilles K, Rehkämper G. Funktionelle Neuroanatomie – Lehrbuch und Atlas. Berlin, Heidelberg, New York: Springer; 1993 3 Schiebler TH, Schmidt W. Anatomie. 5. Aufl. Berlin, Heidelberg: Springer; 1991 4 Jindal V. Glaucoma: an extension of various chronic neurodegenerative disorders. Mol Neurobiol 2013; 48: 186–189
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konnte durch Analyse nach Datenbankrecherche (PubMed) zeigen, dass das trockene Auge und das Glaukom bei Parkinson-Patienten die häufigsten Komorbiditäten darstellen [29].
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Übersicht
5 Jarvic L, Greenson H. About a peculiar disease of the cerebral cortex. By Alois Alzheimer. Alzheimer Dis Assoc Disord 1987; 1: 3–8 6 Fratiglioni L, Paillard-Borg S, Winblad B. An active and socially integrated lifestyle in late night protect against dementia. Lancet Neurol 2004; 3: 343–353 7 Ballard C, Gauthier S, Corbett A et al. Alzheimerʼs disease. Lancet 2011; 377: 1019–1031 8 Kukull WA, Higdon R, Bowen JD et al. Dementia and Alzheimer disease incidence: a prospective cohort study. Arch Neurol 2002; 59: 1737– 1746 9 Mumenthaler M, Mattle H. Neurologie. 10. Aufl. Stuttgart: Thieme; 1997 10 Alves L, Correia ASA, Miguel R et al. Alzheimerʼs disease: a clinical practice-oriented review. Front Neurol 2012; 3: 1–20 11 Reitz C. Alzheimerʼs disease and the amyloid cascade hypothesis: a critical review. Int J Alzheimers Dis 2012; DOI: 10.1155/2012/369808 12 Cai Z, Zhao B, Ratka A. Oxidative stress and β-amyloid protein in Alzheimerʼs disease. Neuromolecular Med 2011; 13: 223–250 13 Nelson PT, Head E, Schmitt FA et al. Alzheimerʼs disease is not “brainaging”: neuropathological, genetic, and epidemiological human studies. Acta Neuropathol 2011; 121: 571–587 14 Reddy PH. Abnormal tau, mitochondrial dysfunction, impaired axonal transport of mitochondria, and synaptic deprivation in Alzheimerʼs disease. Brain Res 2011; 1415: 136–148 15 Wostyn P, Audenaert K, de Deyn PP. Alzheimerʼs disease: cerebral glaucoma? Med Hypotheses 2010; 74: 973–977 16 Bayer AU, Ferrari F, Erb C. High occurence rate of glaucoma among patients with Alzheimerʼs disease. Eur Neurol 2002; 47: 165–168 17 Wostyn P, Audenaert K, de Deyn PP. Alzheimerʼs disease and glaucoma: is there a causal relationship? Br J Ophthalmol 2009; 93: 1557–1559 18 Phillips EC. Alzheimerʼs disease and glaucoma. Br J Ophthalmol 2011; 95: 152; author reply 152–153 19 Jackson GR, Owsley C. Visual dysfunction, neurodegenerative diseases, and aging. Neurol Clin 2003; 21: 709–728 20 Bayer AU, Keller ON, Ferrari F et al. Association of glaucoma with neurodegenerative diseases with apoptotic cell death: Alzheimerʼs disease and Parkinsonʼs disease. Am J Ophthalmol 2002; 133: 135–137 21 Tamura H, Kawakami H, Kanamoto T et al. High frequency of open-angle glaucoma in Japanese patients with Alzheimerʼs disease. J Neurol Sci 2006; 246: 79–83 22 Kesler A, Vakhapova V, Korczyn AD et al. Retinal thickness in patients with mild cognitive impairment and Alzheimerʼs disease. Clin Neurol Neurosurg 2011; 113: 523–526 23 Bach-Holm D, Kessing SV, Mogensen U et al. Normal tension glaucoma and Alzheimer disease: comorbidity? Acta Ophthalmol 2012; 90: 683–685 24 Kessing LV, Lopez AG, Andersen PK et al. No increased risk of developing Alzheimer disease in patients with glaucoma. J Glaucoma 2007; 16: 47–51 25 Wang N, Jonas JB. Low cerebrospinal fluid pressure in the pathogenesis of primary open-angle glaucoma: epiphenomenon or causal relationship? The Beijing Intracranial and Intraocular Pressure (iCOP) study. J Glaucoma 2013; 22 (Suppl. 5): S11–S12 26 Wostyn P, Audenaert K, de Deyn PP. More advanced Alzheimerʼs disease may be associated with a decrease in cerebrospinal fluid pressure. Cerebrospinal Fluid Res 2009; 6: 14 27 Inoue T, Kawaji T, Tanihara H. Elevated levels of multiple biomarkers of Alzheimerʼs disease in the aqueous humor of eyes with open-angle glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci 2013; 54: 5353–5358 28 Vickers JC, Craig JE, Stankovich J et al. The apolipoprotein epsilon4 gene is associated with elevated risk of normal tension glaucoma. Mol Vis 2002; 8: 389–393 29 Nowacka B, Lubinski W, Karczewicz D. Ophthalmological and electrophysiological features of Parkinsonʼs disease. Klin Oczna 2010; 112: 247–252 30 Janciauskiene S, Westin K, Grip O et al. Detection of Alzheimerʼs peptides and chemokines in the aqueous humor. Eur J Ophthalmol 2011; 21: 104–111 31 Osborne NN. Recent clinical findings with memantine should not mean that the idea of neuroprotection in glaucoma is abandoned. Acta Ophthalmol 2009; 87: 450–454 32 Schröder A, Erb C. Einsatz von Memantine bei Glaucoma fere absolutum. Eine Kasuistik. Klin Monatsbl Augenheilkd 2002; 219: 533–536
Göbel K und Erb C. Neurologische Erkrankungen und …
33 Göbel K, Erb C. Klinische Aspekte der neuroprotektiven Therapie mit Memantine in der Behandlung von Glaukomen. In: Erb C, Hrsg. Search on Glaucoma. Amsterdam: Excerpta Medica; 2010: 95–101 34 Parkinson J. An essay on the shaking palsy. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2002; 14: 223–236 35 Bodis-Wollner I, Marx MS, Mitra S et al. Visual dysfunction in Parkinsonʼs disease. Loss in spatiotemporal contrast sensitivity. Brain 1987; 110: 1675–1698 36 Rodnitzky RL. Visual dysfunction in Parkinsonʼs disease. Clin Neurosci 1998; 5: 102–106 37 Silva MS, Faria P, Regateiro FS et al. Independent patterns of damage within magno-, parvo- and koniocellular pathways in Parkinsonʼs disease. Brain 2005; 128: 2260–2271 38 Frederick JM, Rayborn ME, Laties AM. Dopaminergic neurons in the human retina. J Comp Neurol 1982; 210: 65–79 39 Harnois C, Di Paolo T. Decreased dopamine in the retinas of patients with Parkinsonʼs disease. Invest Ophthalmol Vis Sci 1990; 31: 2473– 2475 40 Djamgoz MB, Hankins MW, Hirano J. Neurobiology of retinal dopamine in relation to degenerative states of the tissue. Vision Res 1997; 37: 3509–3529 41 Ikeda H, Head GM, Ellis CJ. Electrophysiological signs of retinal dopamine deficiency in recently diagnosed Parkinsonʼs disease and a follow up study. Vision Res 1994; 34: 2629–2638 42 Sartucci F, Orlandi G, Lucetti C. Changes in pattern electroretinograms to equiluminant red-green and blue-yellow gratings in patients with early Parkinsonʼs disease. J Clin Neurophysiol 2003; 20: 375–381 43 Tagliati M, Bodis-Wollner I, Yahr MD. The pattern electroretinogram in Parkinsonʼs disease reveals lack of retinal spatial tuning. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1996; 100: 1–11 44 Blumenthal EZ, Williams JM, Weinreb RN et al. Reproducibility of nerve fiber layer thickness measurements by use of optical coherence tomography. Ophthalmology 2000; 107: 2278–2282 45 Garcia T, Tourbah A, Setrouk E et al. Optical coherence tomography in neuro-ophthalmology. J Fr Ophthalmol 2012; 35: 454–466 46 Pasol J. Neuro-ophthalmic disease and optical coherence tomography: glaucoma look-alikes. Curr Opin Ophthalmol 2011; 22: 124–132 47 Lalezary M, Medeiros FA, Weinreb RN et al. Baseline optical coherence tomography predicts the development of glaucomatous change in glaucoma suspects. Am J Ophthalmol 2006; 142: 576–582 48 Yenice O, Onal S, Midi I et al. Visual field analysis in patients with Parkinsonʼs disease. Parkinsonism Relat Disord 2008; 14: 193–198 49 Tsironi EE, Dastiridou A, Katsanos A et al. Perimetric and retinal nerve fiber layer findings in patients with Parkinsonʼs disease. BMC Ophthalmol 2012; 12: 54 50 Marques IB, Matias F, Silva ED et al. Risk of multiple sclerosis after optic neuritis in patients with normal baseline brain MRI. J Clin Neurosci 2013; DOI: 10.1016/j.jocn.2013.06.013 51 Optic Neuritis Study Group. Multiple sclerosis risk after optic neuritis: final optic neuritis treatment trial follow-up. Arch Neurol 2008; 65: 727–732 52 Chan JW. Optic neuritis in multiple sclerosis. Ocul Immunol Inflamm 2002; 10: 161–186 53 Kallenbach K, Frederiksen J. Optical coherence tomography in optic neuritis and multiple sclerosis: a review. Eur J Neurol 2007; 14: 841– 849 54 Fisher JB, Jacobs DA, Markowitz CE et al. Relation of visual function to retinal nerve fiber layer thickness in multiple sclerosis. Ophthalmology 2006; 113: 324–332 55 Merle H, Olindo S, Donnio A et al. Retinal nerve fiber layer thickness and spatial and temporal contrast sensitivity in multiple sclerosis. Eur J Ophthalmol 2010; 20: 158–166 56 Ruseckaite R, Maddess T, Danta G et al. Frequency doubling illusion VEPʼs and automated perimetry in multiple sclerosis. Doc Ophthalmol 2006; 113: 29–41 57 Göbel K, Schmidt M, Erb C et al.; Berlin-Brandenburgische Augenärztliche Gesellschaft. Hat die Multiple Sklerose ohne Optikusneuritis Einfluss auf perimetrische Untersuchungen? Klin Monatsbl Augenheilkd 2013; 230 (Suppl. 2): S3 58 Keltner JL, Johnson CA. Short-wavelength automated perimetry in neuro-ophthalmologic disorders. Arch Ophthalmol 1995; 113: 475–481 59 Kitsos G, Detorakis ET, Papakonstantinou S et al. Perimetric and peri-papillary nerve fibre layer thickness findings in multiple sclerosis. Eur J Ophthalmol 2010; 18: 719–725
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Übersicht
62 Findling O, Durot I, Weck A et al. Anti-myelin antibodies as predictors of disability after clinically isolated syndrome. Int J Neurosci 2013; [Epub ahead of print] DOI: 10.3109/00207454.2013.869221 63 Erb C, Batra A, Lietz A et al. Psychological characteristics of patients with normal-tension glaucoma. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1999; 237: 753–757 64 McKinnon SJ. The cell and molecular biology of glaucoma: common neurodegenerative pathways and relevance to glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci 2012; 53: 2485–2487
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60 Bock M, Brandt AU, Dörr J et al. Patterns of retinal nerve fibre layer loss in multiple sclerosis patients with or without optic neuritis and glaucoma patients. Clin Neurol Neurosurg 2010; 112: 647–652 61 Joachim SC, Reichelt J, Berneiser S et al. Sera of glaucoma patients show autoantibodies against myelin basic protein and complex autoantibody profiles against human optic nerve antigens. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2008; 246: 573–580
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Neurologische Erkrankungen und Glaukom – ein Überblick Neurological Disorders and Glaucoma – An Overview
Autoren
K. Göbel 1, C. Erb 2
Institute
1 2
Schlüsselwörter " Glaukom l " Neuroophthalmologie l " neurodegenerative l Erkrankungen " Morbus Alzheimer l " Morbus Parkinson l " multiple Sklerose l Key words " glaucoma l " neuroophthalmology l " neurodegenerative disorders l " Alzheimerʼs disease l " Parkinsonʼs disease l " multiple sclerosis l
eingereicht 1. 12. 2013 akzeptiert 10. 1. 2014 Bibliografie DOI http://dx.doi.org/ 10.1055/s-0033-1360316 Klin Monatsbl Augenheilkd 2014; 231: 130–135 © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York · ISSN 0023-2165 Korrespondenzadresse Katja Göbel Schlosspark-Klinik Abteilung für Augenheilkunde Heubnerweg 2 14059 Berlin Tel.: ++ 49/(0)30/32 64 12 58 Fax: ++ 49/(0)30/32 64 12 57 [email protected]
Abteilung für Augenheilkunde, Schlosspark-Klinik, Berlin Augenklinik am Wittenbergplatz, Berlin
Zusammenfassung
Abstract
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Aufgrund der anatomischen Lage des N. opticus zum Gehirn und seiner embryonalen Entwicklung als vorgeschobener Hirnanteil besteht zwischen den Optikopathien und bestimmten neurologischen Erkrankungen ein enger Zusammenhang. Das Glaukom hat als chronisch neurodegenerative Erkrankung viele zelluläre und molekulare Mechanismen mit den chronisch neurodegenerativen Erkrankungen im Gehirn gemeinsam. So sind z. B. erhöhte Spiegel von Biomarkern der Alzheimer-Erkrankung im Kammerwasser von Patienten mit primärem Offenwinkelglaukom gefunden worden. Auch ein verringerter Liquordruck ist bei Glaukompatienten und AlzheimerPatienten nachgewiesen worden. Die entstehende translaminäre Druckdifferenz wird als einer der Pathomechanismen der Entstehung der Optikusatrophie bei beiden Erkrankungen gesehen. Andere Hypothesen wie Beeinflussung der Erkrankung bzw. der Pathogenese wie oxidativer Stess, Exzitotoxizität, mitochondriale Dysfunktionen, genetische Faktoren sowie vaskuläre Faktoren spielen bei den unterschiedlichen Erkrankungen eine gemeinsame Rolle. Experimentelle Studien konnten zeigen, dass auch in der Netzhaut dopaminerge amakrine Zellen vorhanden sind. Das Dopamin ist hier notwendig für die Lichtadaptation und zur Signalverarbeitung in den Stäbchen und Zapfen. Bei der ParkinsonKrankheit, welche mit einem Absterben der dopaminproduzierenden Nervenzellen z. B. in der Substantia nigra einhergeht, hat dies auch Auswirkungen auf das Auge und die afferente Signalverarbeitung. Dadurch kommt es bei Parkinson-Patienten zu Sehstörungen, Störungen in der Farbunterschiedsempfindlichkeit, und Abnahme der retinalen Nervenfaserschichtdicke mit allen ophthalmologischen Konsequenzen. Anhand der Beispiele Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und der chronisch entzündlichen Erkrankung multi-
Due to the anatomic location of the N. opticus to the brain and its embryological development as a “bulging part of the brain”, a close connection between the opticoneuropathy and certain neurological diseases exists. Glaucoma is a chronic neurodegenerative disorder and many cellular and molecular mechanisms of the chronic neurodegenerative diseases are common in the brain. For example, elevated levels of multiple biomarkers of Alzheimerʼs disease were found in the aqueous humor of patients with primary open-angle glaucoma. Also a decreased cerebrospinal fluid pressure (CSFP) has been demonstrated in patients with glaucoma and Alzheimerʼs disease. The resulting translaminar pressure difference is seen as one of the pathogenic mechanisms of the formation of the optic neuropathy in both diseases. Other hypotheses, such as the influence of oxidative stress, excitotoxicity, mitochondrial dysfunction, genetic factors and vascular factors play additional roles in the pathogenesis of the different diseases. Experimental studies have shown that dopaminergic amacrine cells are present in the retina. The dopamine in the retina is necessary for the light adaptation and the signal processing in the rods and cones. Parkinsonʼs disease is characterised by a loss of dopaminergic neurons in the basal ganglia-substantia nigra pars compacta of the midbrain. These decreased levels of dopamine also have an effect on the eye and the afferent signal processing. So there are reductions in visual acuity, disturbances in colour vision and contrast sensitivity and reduction of the retinal nerve fiber layer in patients affected with Parkinsonʼs disease. With the examples of Alzheimerʼs disease, Parkinsonʼs disease and the chronic inflammatory disease multiple sclerosis, we demonstrate the association between the neurological diseases and the opticoneuropathy in primary open-angle glaucoma.
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Übersicht
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Einleitung !
Als Glaukom bezeichnet man definitionsgemäß eine multifaktorielle, chronisch progrediente Optikusneuropathie, die mit strukturellen Umbauvorgängen am N. opticus einhergeht und mit dem Untergang retinaler Ganglienzellen, Axone und Astrozyten zu glaukomtypischen Gesichtsfelddefekten führt [1]. Man kennt heute einige Risikofaktoren für ein Glaukom, wobei es sehr wahrscheinlich ist, dass viele weitere noch nicht aufgedeckt wurden. Zu den nicht beeinflussbaren Risikofaktoren zählen das höhere Lebensalter, das weibliche Geschlecht, sowie ethnische bzw. genetische Faktoren. Bezüglich des Auges selbst gehören dazu die Myopie sowie die Hornhautdicke. Zu den bekannten beeinflussbaren Risikofaktoren zählen der individuell erhöhte Augeninnendruck, abnorme Augeninnendruckschwankungen, Systemerkrankungen (z. B. der Diabetes mellitus, die arterielle Hypertonie sowie Fettstoffwechselerkrankungen), immunologische Störungen, sowie der oxidative Stress. Als 2. Hirnnerv ist der N. opticus in seiner Entstehungsgeschichte und in seinem Aufbau ein ausgestülpter Hirnteil und somit kein echter peripherer Nerv. Gegen Ende des ersten Embryonalmonats schiebt sich der ventrale Teil der Wandung des Diencephalons (= Zwischenhirn) lateral gegen die Kopfoberfläche als Augenbecher vor. Das distale Ende dieser Ausstülpung beteiligt sich am Aufbau des Auges, der proximale Anteil dient als Augenbecherstiel. Der N. opticus entwickelt sich aus diesem Augenbecherstiel, dessen Lumen den Ventriculus opticus mit dem 3. Ventrikel des Gehirns verbindet [2, 3]. Anatomisch beginnt der N. opticus mit den retinalen Ganglienzellen in der innersten Schicht der Retina und endet am Chiasma opticum. Die Axone der retinalen Ganglienzellen verlaufen allerdings weiter im Tractus opticus zum Corpus geniculatum laterale, anteilig den Colliculi superiores, prätektalen Nuclei und dem Hypothalamus. Die Sehbahn führt vom Corpus geniculatum laterale weiter zum visuellen Kortex. Die anatomische Lage der Sehnerven sowie das Verständnis um deren Embryogenese legen den Verdacht des Zusammenhangs von neurologischen sowie ophthalmologischen Erkrankungen im weiteren Sinne und Optikopathien im engeren Sinne nahe. Beim Glaukom kommt es zu degenerativen Veränderungen in allen Bereichen der Sehbahn. Im Bereich der Retina entsteht ein Verlust an retinalen Ganglienzellen, im Bereich des Corpus geniculatum laterale eine Degeneration der parvo-, magno- und koniozellulären Ganglienzellschichten, im visuellen Kortex kommt es zu einer Abnahme der grauen Substanz. Diese Degenerationen, die im Verlauf der gesamten Sehbahn auftreten können, führen zu Beeinträchtigungen der Sehschärfe, der Kontrastsensitivität, der Farbunterschiedsempfindlichkeit, der Bewegungs- und Kontrastwahrnehmung und des Gesichtsfelds. Ophthalmologisch ist eine (glaukomatöse) Optikusatrophie morphologisch nachweisbar durch eine Vergrößerung der Papillenexkavation des Sehnervenkopfs sowie funktionell durch Defekte in der selektiven Perimetrie (z. B. Frequenzverdopplungsperimetrie, Blau-Gelb-Perimetrie, Flimmerperimetrie, Flickerperime-
trie), im fortgeschrittenen Krankheitsverlauf auch in der achromatischen Perimetrie. Das Glaukom gehört zu den chronischen, neurodegenerativen Erkrankungen. Zu den neurodegenerativen Erkrankungen gehören auch die Demenzerkrankungen. Die Deutsche Gesellschaft für Neurologie teilt die Demenzformen nach der Genese in vaskuläre, (neuro-)degenerative Demenzformen und Mischformen ein. Zu den degenerativen Demenzformen zählt z. B. der Morbus Alzheimer, zu den sekundären Demenzen die Demenz bei Parkinson-Syndrom sowie bei multipler Sklerose. Die Pathogenese des Glaukoms auf molekularer Ebene kann verglichen werden mit der der neurodegenerativen Erkrankungen wie Morbus Alzheimer und Morbus Parkinson [4], was ebenfalls auf einen Zusammenhang zwischen den Erkrankungen hinweist.
Morbus Alzheimer !
Der Morbus Alzheimer ist auch als senile Demenz vom Alzheimer-Typ bekannt. Er wurde erstmalig 1907 von Alois Alzheimer beschrieben [5] und ist heute die verbreitetste Demenzform weltweit [6]. Ungefähr 24 Mio. Menschen leiden weltweit an einer Demenz, etwa 50–60% davon an einer Alzheimer-Demenz [7]. Frauen sind etwas häufiger betroffen als Männer. Prävalenz und Inzidenz steigen mit dem Alter stark an [8]. Makroskopisch ist der Morbus Alzheimer gekennzeichnet durch eine Atrophie im Bereich des Hippocampus und des zerebralen Kortex, hauptsächlich frontotemporal, kombiniert mit einer Vergrößerung der Liquorräume. Histologisch finden sich extrazelluläre β-AmyloidPlaques und intraneuronale Fibrillen, letztere formiert durch hyperphosphoryliertes Tau-Protein; oft auch kombiniert mit einer Amyloidangiopathie [9, 10]. Zur Pathogenese der Alzheimer-Demenz gibt es verschiedene Hypothesen: 1. tau-protein; Ansammlung und Ablagerung von β-Amyloid (Aβ). Formation von senilen Plaques (SPs) und Ansammlungen von Neurofibrillen mit der Folge des neuronalen Zelltods und nachfolgender Demenz [11] 2. oxidativer Stress [12] 3. Degeneration anatomischer Strukturen inklusive des cholinergen und kortikokortikalen Pfades 4. Umweltfaktoren wie die Exposition von Aluminium, Mangelernährung [13] 5. genetische Faktoren wie z. B. Mutationen des Amyloid Precursor Proteins (APP) und des Presenilin-Gens (PSEN); allele Variationen beim Apolipoprotein E (Apo E) [13] 6. mitochondriale Dysfunktion [14] 7. vaskuläre Faktoren wie z. B. Störungen in der Blut-HirnSchranke 8. Störungen im Immunsystem 9. infektiöse Ursache Eine Assoziation zwischen Glaukom und Alzheimer-Demenz ist heute bereits durch viele Untersuchungen beschrieben [15–18]. Morphologisch zeigen sich die kortikalen Degenerationen des Morbus Alzheimer auch in den visuellen Arealen im Kortex. Elek-
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ple Sklerose soll exemplarisch der derzeit bekannte Zusammenhang zwischen den neurologischen Erkrankungen und der Optikusatrophie beim Glaukom in einer Übersicht dargestellt werden.
Übersicht
trophysiologisch kann man die Veränderung durch eine Verzögerung von P2 im Blitz-VEP darstellen [19]. Untersuchungen bei Patienten mit Alzheimer-Demenz zeigen eine höhere Inzidenz für ein Glaukom als gesunde Kontrollgruppen [16, 20, 21]. Ebenso wurde berichtet, dass Patienten mit Morbus Alzheimer ohne Glaukom trotzdem eine Degeneration des N. opticus und Verlust von retinalen Ganglienzellen zeigen [17, 22]. Umgekehrt bedeutet das Vorkommen eines (Normaldruck-) Glaukoms keine erhöhte Gefahr, eine Alzheimer-Demenz zu entwickeln [23, 24]. Die pathogenetischen Mechanismen beim Untergang der retinalen Ganglienzellen und dem zerebralem Zelltod beim Morbus Alzheimer scheinen ähnlich zu sein [15]. Eine neuere Studie [25] konnte zeigen, dass bei Glaukompatienten der Liquordruck um 33 % geringer war als in einer vergleichbaren Gruppe ohne Glaukom. Die resultierende hohe Differenz zwischen dem Druck im Bereich der Lamina cribrosa und dem Liquordruck (translaminäre Druckdifferenz) ist ein weiterer wichtiger Faktor in der Entstehung einer Optikusatrophie. Auch bei Alzheimer-Patienten sind erniedrigte Liquordrücke beschrieben worden [26]. Dies kann als einer der Faktoren für die erhöhte Inzidenz von Glaukomen bei Alzheimer-Patienten angesehen werden. Eine Analyse des Kammerwassers bei Glaukompatienten erbrachte erhöhte Konzentrationen von ApoAI, ApoCIII, Apolipoprotein E, Transthyretin (TTR) und alpha2M [27]. Apolipoprotein E ist bekannt als Risikofaktor für die Alzheimer-Progression und ist beteiligt an der Aggregation vom Amyloid Beta, der Hauptkomponente der Amyloid-Plaques bei Alzheimer-Patienten. Zusätzlich wird Apolipoprotein E in Verbindung gebracht mit der Pathogenese des Offenwinkelglaukoms [28], besonders des Normaldruckglaukoms [29]. Transthyretin (TTR), auch ein Biomarker für Morbus Alzheimer, interagiert ebenfalls direkt mit dem β-Amyloid-Protein [27]. Weiterhin wurde bei Glaukompatienten das für Morbus Alzheimer spezifische β-Amyloid-Protein im Kammerwasser nachgewiesen [30]. Die Erkrankungen Glaukom und Morbus Alzheimer sind u. a. charakterisiert durch eine Degeneration von Synapsen im Gehirn, was impliziert, dass das Glaukom auch eine zerebrale Krankheit darstellt. Das Alzheimer-Medikament Memantin ist ein nicht kompetitiver Antagonist des Glutamatrezeptors N-Methyl-D-Aspartat. Nach Bindung an den Rezeptor verringert Memantin den Kalziumeinstrom in die Zellen und somit die Apoptose der Zelle. Durch einen Glutamatüberschuss, der bei Glaukomkranken, aber auch bei an Alzheimer und Parkinson Erkrankten nachgewiesen wurde, kommt es zu einer Exzitotoxizität mit vermehrter Bindung des Glutamats an dem Rezeptor und damit zu einer Steigerung der Apoptose. Memantin verringert diesen Prozess. In verschiedenen Untersuchungen wurde das Medikament Memantin bei Glaukompatienten mit unterschiedlichem Erfolg eingesetzt. Eine klinische Studie zeigte 2009, dass das Medikament den klinischen Endpunkt der Studie, Erhaltung des Gesichtsfelds bei mittelschwerem Glaukom, nicht erreicht [31]. Andere Untersuchungen beschreiben einen Fallbericht [32] sowie eine Serie von 150 Fällen [33] mit Glaucoma fere absolutum und positiven Ergebnissen bez. des Erhalts des Gesichtsfeldrests über einen Beobachtungszeitraum von einem Jahr.
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Morbus Parkinson !
Der Morbus Parkinson (Parkinson-Syndrom) zählt zu den degenerativen Erkrankungen des extrapyramidal-motorischen Systems und der Basalganglien. Die Erkrankung wurde 1817 erstmalig durch James Parkinson als „Schüttelkrankheit“ beschrieben [34]. Die Erkrankung ist gekennzeichnet durch das Absterben der dopaminproduzierenden Nervenzellen in der Substantia nigra und anderen melaninhaltigen Kernen im Globus pallidus und Corpus striatum. Durch den Mangel an Dopamin kommt es zu einer Hemmung der aktivierenden Wirkung der Basalganglien auf die Großhirnrinde. Daneben kommt es auch zu einem Mangel an anderen Neurotransmittern wie Serotonin, Acetylcholin und Noradrenalin. Zu den Kardinalsymptomen gehören der Rigor, die Bradykinese bis hin zur Akinese, ein Tremor sowie Haltungsinstabilitäten. Zusätzlich sind weitere vegetative, kognitive, sensible und psychische Störungen möglich. Die Einteilung der Parkinson-Syndrome berücksichtigt deren Entstehung. Den häufigsten Anteil hat das idiopathische Parkinson-Syndrom mit 75 % aller Erkrankten, es folgen familiäre Parkinson-Syndrome und sekundäre Parkinson-Syndrome sowie solche auf der Grundlage anderer neurologischer Erkrankungen (z. B. Lewy-Körperchen-Demenz). In Deutschland leben derzeit etwa 300 000–400 000 Menschen mit einem Parkinson-Syndrom. Die Inzidenz nimmt mit dem Alter zu, ab dem 75. Lebensjahr wieder ab. Neben anderen Systemen beeinflusst das Parkinson-Syndrom auch das visuelle System. Dazu gehören Kontrastsinnstörungen [35] sowie Störungen des Farbensehens, besonders der BlauGrün-Achse [36], Sehschärfenminderung und verminderte Bewegungswahrnehmung [37]. Untersuchungen konnten zeigen, dass auch in der Retina dopaminerge amakrine Zellen existieren [38]. Dopamin ist z. B. essenziell für die Lichtadaptation und zur visuellen Signalverarbeitung in den Zapfen und Stäbchen der Retina. Bei Patienten mit einem Parkinson-Syndrom sind auch in der Retina der Gehalt an Dopamin sowie der zugehörigen Metabolite vermindert [39, 40]. Untersuchungen an Parkinson-Patienten und Primaten mit experimentellem Parkinson-Syndrom lassen vermuten, dass die retinale Dopamindefizienz ein wichtiger Faktor für die Pathogenese der visuellen Dysfunktionen bei Parkinson-Patienten darstellt. Die Tatsache, dass bestimmte visuelle Störungen orientierungsspezifisch sind, zeigt zusätzlich, dass auch der visuelle Kortex in den Krankheitsprozess involviert ist [36]. Funktionell kann der Zusammenhang zwischen Parkinson-Syndrom und Beteiligung der Retina früh mittels Elektrophysiologie nachgewiesen werden [41–43]. Morphologisch zeigt sich eine Verdünnung der retinalen Nervenfaserschichtdicke mittels optischer Kohärenztomografie [44, 45]. Beim Parkinson-Syndrom sind die Verdünnungen der retinalen Nervenfaserschicht hauptsächlich superior und temporal beschrieben, bei Alzheimer-Patienten mehr superior und inferior [46]. Die retinale Nervenfaserschichtdicke ist auch bei Patienten mit einem Glaukom vermindert [47]. Bei Gesichtsfelduntersuchungen mit der achromatischen Perimentrie sind glaukomähnliche Defekte bei Parkinson-Patienten nachgewiesen worden [48, 49]. Auch der direkte Zusammenhang zwischen dem Morbus Parkinson und dem Auftreten eines Glaukoms ist bereits bekannt. Bayer et al. fanden eine vermehrte Inzidenz von Glaukomen bei Patienten mit Morbus Parkinson in 23,7 % (im Vergleich Glaukom bei Morbus Alzheimer in 24,5 %) [20]. Eine weitere Arbeitsgruppe
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Übersicht
Tab. 1 Ziele für eine therapeutische Intervention (nach McKinnon, [64]). " " " "
Multiple Sklerose
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Bei der multiplen Sklerose handelt es sich um eine chronische, entzündlich-demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems mit axonalen Schäden bis hin zur irreversiblen Zerstörung der Nervenzellen; dies geht mit bleibenden neurologischen Defiziten einher. Es ist eine Autoimmunerkrankung und die häufigste neurologische Erkrankung im jungen Erwachsenenalter. Das Erkrankungsrisiko in der Allgemeinbevölkerung liegt bei 0,2 %, die Inzidenz bei 7/100 000. In Deutschland sind etwa 120 000 Menschen betroffen, etwa 1,2 Mio. Erkrankte gibt es weltweit. Die Ätiologie der multiplen Sklerose ist bis heute unbekannt. Es werden genetische Faktoren, Umwelteinflüsse wie Viren (Epstein-Barr-Virus), vermehrte Sonnenexposition, falsche Ernährung und Vitamin-D-Mangel diskutiert. Die Diagnose wird gestellt anhand von klinischen Symptomen, MRT-Befund mit den typischen Läsionen sowie dem Nachweis von oligoklonalen Banden, d. h. Produktion von Immunglobulinen im Liquor cerebrospinalis. Zu den häufigsten ophthalmologischen Befunden bei einer multiplen Sklerose gehören eine Optikusneuritis, internukleäre Ophthalmoplegie, gestörte Sakkadenbewegungen, horizontale/vertikale Blickparesen, ein Nystagmus, eine Abducenssowie eine Oculomotoriusparese bei Herden im Hirnstamm bzw. Kleinhirn. In einer neueren Untersuchung konnte gezeigt werden, dass das Risiko, eine multiple Sklerose nach Durchmachen einer Optikusneuritis zu entwickeln, innerhalb von 5 Jahren bei 23,8 % liegt, wenn das initiale zerebrale MRT keine Läsionen zeigt [50, 51]. Im Gegensatz dazu zeigen Patienten mit initial einer oder mehr Läsionen im zerebralen MRT eine Wahrscheinlichkeit von 76%, eine multiple Sklerose innerhalb von 15 Jahren zu entwickeln [51]. Bei etwa 40% der Patienten mit MS sind Sehstörungen als erstes Symptom aufgetreten, bei den meisten tritt als Erstsymptom eine Neuritis nervi optici auf [52], die im Verlauf zu einer Optikusatrophie führt. Mithilfe der optischen Kohärenztomografie wurden in zahlreichen Studien Defekte der retinalen Nervenfaserschichtdicke bei Patienten mit multipler Sklerose mit (ON+) [53–55] und ohne durchgemachte Optikusneuritis (ON−) festgestellt [54, 55]. Verschiedene Arbeitsgruppen führten mithilfe der selektiven Perimetrie (Frequenzverdopplungsperimetrie [56, 57], Blau-GelbPerimetrie [58, 59] und Flimmerperimetrie mit dem Pulsar [57]) sowie der achromatischen Perimetrie [57, 59] Untersuchungen zur funktionellen Charakteristik bei Patienten mit multipler Sklerose durch. Hier konnte in allen Perimetrien gezeigt werden, dass perimetrische Störungen frühzeitig nachgewiesen werden können. Das gilt sowohl für Patienten mit und ohne durchgemachter Optikusneuritis. Beide Erkrankungen, das Glaukom und die multiple Sklerose, gehen mit Entzündungsreaktionen einher. Diese sind assoziiert mit der Ausschüttung von vasoaktiven Substanzen, insbesondere Endothelin-1 [60]. Bei Patienten mit multipler Sklerose und bei Patienten mit Glaukom wurden Autoantikörper gegen Nervenfasern des N. opticus sowie Antikörper gegen Myelin Basic Protein im Serum gefunden [61, 62].
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axonaler Transport und Integrität DNS-Schäden und Reparatur Exzitotoxizität und oxidativer Stress Genregulation und miRNS mitochondriale Funktion Neuroinflammation programmierter Zelltod (Apoptose) Beeinflussung der Funktion der Synapsen
Abschließende Bemerkungen !
Aufgrund der anatomischen Lage des Auges mit dem N. opticus in enger Beziehung zum Gehirn haben die Neurologen und die Ophthalmologen viele Überschneidungsgebiete. Viele Erkrankungen des Gehirns haben Auswirkungen auf das Auge und umgekehrt. Hierzu zählen neben den exemplarisch oben dargestellten neurodegenerativen Erkrankungen auch entzündliche Erkrankungen des Gehirns sowie vaskuläre Erkrankungen. Das Glaukom ist eine chronisch degenerative Erkrankung des N. opticus mit Axonschädigung bei multifaktorieller Genese. In jedem Fall führen die Schädigungsmechanismen zu einer Degeneration des visuellen Systems. Auf zellulärer sowie molekularbiologischer Ebene gibt es viele Gemeinsamkeiten zwischen der glaukomatösen Optikusatrophie und den neurodegenerativen Erkrankungen wie Morbus Alzheimer und Morbus Parkinson. Dazu gehören der selektive Verlust von Neuronen, eine transsynaptische Degeneration, was zu einer Ausbreitung der jeweiligen Erkrankung von einem Neuron zu damit verbundenen Neuronen führt, sowie gemeinsame Mechanismen, die zu Zellschäden und Zelltod führen. Hierbei seien noch die Glutamat-Exzitotoxizität sowie der oxidative Stress genannt. Daher sind auch die Angriffspunkte für therapeutische Interven" Tab. 1). tionen ähnlich (l Eine enge Zusammenarbeit zwischen Ophthalmologen und Neurologen ist in diesen Fällen zu empfehlen und wünschenswert. Neurologische Erkrankungen können aufgrund ihrer Pathogenese und zerebraler Schädigung im Bereich der Sehbahn und des visuellen Kortex zu unterschiedlichen ophthalmologischen Problemen führen. Zusätzlich können direkte Schäden am Auge mit Reduktion der retinalen Nervenfaserschichtdicke und Folgeschäden wie z. B. Herabsetzung der Sehschärfe, des Kontrastsehens und/ oder auch zu Gesichtsfelddefekten führen. Anders herum ist auch bei Glaukompatienten bekannt, dass die Glaukomerkrankung selber zu psychischen Auffälligkeiten führen kann [63].
Interessenkonflikt !
Nein.
Literatur 1 Harwerth RS, Carter-Dawson L, Shen F et al. Ganglion cell losses underlying visual field defects from experimental glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci 1999; 40: 2242–2250 2 Zilles K, Rehkämper G. Funktionelle Neuroanatomie – Lehrbuch und Atlas. Berlin, Heidelberg, New York: Springer; 1993 3 Schiebler TH, Schmidt W. Anatomie. 5. Aufl. Berlin, Heidelberg: Springer; 1991 4 Jindal V. Glaucoma: an extension of various chronic neurodegenerative disorders. Mol Neurobiol 2013; 48: 186–189
Göbel K und Erb C. Neurologische Erkrankungen und …
Klin Monatsbl Augenheilkd 2014; 231: 130–135
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konnte durch Analyse nach Datenbankrecherche (PubMed) zeigen, dass das trockene Auge und das Glaukom bei Parkinson-Patienten die häufigsten Komorbiditäten darstellen [29].
133
Übersicht
5 Jarvic L, Greenson H. About a peculiar disease of the cerebral cortex. By Alois Alzheimer. Alzheimer Dis Assoc Disord 1987; 1: 3–8 6 Fratiglioni L, Paillard-Borg S, Winblad B. An active and socially integrated lifestyle in late night protect against dementia. Lancet Neurol 2004; 3: 343–353 7 Ballard C, Gauthier S, Corbett A et al. Alzheimerʼs disease. Lancet 2011; 377: 1019–1031 8 Kukull WA, Higdon R, Bowen JD et al. Dementia and Alzheimer disease incidence: a prospective cohort study. Arch Neurol 2002; 59: 1737– 1746 9 Mumenthaler M, Mattle H. Neurologie. 10. Aufl. Stuttgart: Thieme; 1997 10 Alves L, Correia ASA, Miguel R et al. Alzheimerʼs disease: a clinical practice-oriented review. Front Neurol 2012; 3: 1–20 11 Reitz C. Alzheimerʼs disease and the amyloid cascade hypothesis: a critical review. Int J Alzheimers Dis 2012; DOI: 10.1155/2012/369808 12 Cai Z, Zhao B, Ratka A. Oxidative stress and β-amyloid protein in Alzheimerʼs disease. Neuromolecular Med 2011; 13: 223–250 13 Nelson PT, Head E, Schmitt FA et al. Alzheimerʼs disease is not “brainaging”: neuropathological, genetic, and epidemiological human studies. Acta Neuropathol 2011; 121: 571–587 14 Reddy PH. Abnormal tau, mitochondrial dysfunction, impaired axonal transport of mitochondria, and synaptic deprivation in Alzheimerʼs disease. Brain Res 2011; 1415: 136–148 15 Wostyn P, Audenaert K, de Deyn PP. Alzheimerʼs disease: cerebral glaucoma? Med Hypotheses 2010; 74: 973–977 16 Bayer AU, Ferrari F, Erb C. High occurence rate of glaucoma among patients with Alzheimerʼs disease. Eur Neurol 2002; 47: 165–168 17 Wostyn P, Audenaert K, de Deyn PP. Alzheimerʼs disease and glaucoma: is there a causal relationship? Br J Ophthalmol 2009; 93: 1557–1559 18 Phillips EC. Alzheimerʼs disease and glaucoma. Br J Ophthalmol 2011; 95: 152; author reply 152–153 19 Jackson GR, Owsley C. Visual dysfunction, neurodegenerative diseases, and aging. Neurol Clin 2003; 21: 709–728 20 Bayer AU, Keller ON, Ferrari F et al. Association of glaucoma with neurodegenerative diseases with apoptotic cell death: Alzheimerʼs disease and Parkinsonʼs disease. Am J Ophthalmol 2002; 133: 135–137 21 Tamura H, Kawakami H, Kanamoto T et al. High frequency of open-angle glaucoma in Japanese patients with Alzheimerʼs disease. J Neurol Sci 2006; 246: 79–83 22 Kesler A, Vakhapova V, Korczyn AD et al. Retinal thickness in patients with mild cognitive impairment and Alzheimerʼs disease. Clin Neurol Neurosurg 2011; 113: 523–526 23 Bach-Holm D, Kessing SV, Mogensen U et al. Normal tension glaucoma and Alzheimer disease: comorbidity? Acta Ophthalmol 2012; 90: 683–685 24 Kessing LV, Lopez AG, Andersen PK et al. No increased risk of developing Alzheimer disease in patients with glaucoma. J Glaucoma 2007; 16: 47–51 25 Wang N, Jonas JB. Low cerebrospinal fluid pressure in the pathogenesis of primary open-angle glaucoma: epiphenomenon or causal relationship? The Beijing Intracranial and Intraocular Pressure (iCOP) study. J Glaucoma 2013; 22 (Suppl. 5): S11–S12 26 Wostyn P, Audenaert K, de Deyn PP. More advanced Alzheimerʼs disease may be associated with a decrease in cerebrospinal fluid pressure. Cerebrospinal Fluid Res 2009; 6: 14 27 Inoue T, Kawaji T, Tanihara H. Elevated levels of multiple biomarkers of Alzheimerʼs disease in the aqueous humor of eyes with open-angle glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci 2013; 54: 5353–5358 28 Vickers JC, Craig JE, Stankovich J et al. The apolipoprotein epsilon4 gene is associated with elevated risk of normal tension glaucoma. Mol Vis 2002; 8: 389–393 29 Nowacka B, Lubinski W, Karczewicz D. Ophthalmological and electrophysiological features of Parkinsonʼs disease. Klin Oczna 2010; 112: 247–252 30 Janciauskiene S, Westin K, Grip O et al. Detection of Alzheimerʼs peptides and chemokines in the aqueous humor. Eur J Ophthalmol 2011; 21: 104–111 31 Osborne NN. Recent clinical findings with memantine should not mean that the idea of neuroprotection in glaucoma is abandoned. Acta Ophthalmol 2009; 87: 450–454 32 Schröder A, Erb C. Einsatz von Memantine bei Glaucoma fere absolutum. Eine Kasuistik. Klin Monatsbl Augenheilkd 2002; 219: 533–536
Göbel K und Erb C. Neurologische Erkrankungen und …
33 Göbel K, Erb C. Klinische Aspekte der neuroprotektiven Therapie mit Memantine in der Behandlung von Glaukomen. In: Erb C, Hrsg. Search on Glaucoma. Amsterdam: Excerpta Medica; 2010: 95–101 34 Parkinson J. An essay on the shaking palsy. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2002; 14: 223–236 35 Bodis-Wollner I, Marx MS, Mitra S et al. Visual dysfunction in Parkinsonʼs disease. Loss in spatiotemporal contrast sensitivity. Brain 1987; 110: 1675–1698 36 Rodnitzky RL. Visual dysfunction in Parkinsonʼs disease. Clin Neurosci 1998; 5: 102–106 37 Silva MS, Faria P, Regateiro FS et al. Independent patterns of damage within magno-, parvo- and koniocellular pathways in Parkinsonʼs disease. Brain 2005; 128: 2260–2271 38 Frederick JM, Rayborn ME, Laties AM. Dopaminergic neurons in the human retina. J Comp Neurol 1982; 210: 65–79 39 Harnois C, Di Paolo T. Decreased dopamine in the retinas of patients with Parkinsonʼs disease. Invest Ophthalmol Vis Sci 1990; 31: 2473– 2475 40 Djamgoz MB, Hankins MW, Hirano J. Neurobiology of retinal dopamine in relation to degenerative states of the tissue. Vision Res 1997; 37: 3509–3529 41 Ikeda H, Head GM, Ellis CJ. Electrophysiological signs of retinal dopamine deficiency in recently diagnosed Parkinsonʼs disease and a follow up study. Vision Res 1994; 34: 2629–2638 42 Sartucci F, Orlandi G, Lucetti C. Changes in pattern electroretinograms to equiluminant red-green and blue-yellow gratings in patients with early Parkinsonʼs disease. J Clin Neurophysiol 2003; 20: 375–381 43 Tagliati M, Bodis-Wollner I, Yahr MD. The pattern electroretinogram in Parkinsonʼs disease reveals lack of retinal spatial tuning. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1996; 100: 1–11 44 Blumenthal EZ, Williams JM, Weinreb RN et al. Reproducibility of nerve fiber layer thickness measurements by use of optical coherence tomography. Ophthalmology 2000; 107: 2278–2282 45 Garcia T, Tourbah A, Setrouk E et al. Optical coherence tomography in neuro-ophthalmology. J Fr Ophthalmol 2012; 35: 454–466 46 Pasol J. Neuro-ophthalmic disease and optical coherence tomography: glaucoma look-alikes. Curr Opin Ophthalmol 2011; 22: 124–132 47 Lalezary M, Medeiros FA, Weinreb RN et al. Baseline optical coherence tomography predicts the development of glaucomatous change in glaucoma suspects. Am J Ophthalmol 2006; 142: 576–582 48 Yenice O, Onal S, Midi I et al. Visual field analysis in patients with Parkinsonʼs disease. Parkinsonism Relat Disord 2008; 14: 193–198 49 Tsironi EE, Dastiridou A, Katsanos A et al. Perimetric and retinal nerve fiber layer findings in patients with Parkinsonʼs disease. BMC Ophthalmol 2012; 12: 54 50 Marques IB, Matias F, Silva ED et al. Risk of multiple sclerosis after optic neuritis in patients with normal baseline brain MRI. J Clin Neurosci 2013; DOI: 10.1016/j.jocn.2013.06.013 51 Optic Neuritis Study Group. Multiple sclerosis risk after optic neuritis: final optic neuritis treatment trial follow-up. Arch Neurol 2008; 65: 727–732 52 Chan JW. Optic neuritis in multiple sclerosis. Ocul Immunol Inflamm 2002; 10: 161–186 53 Kallenbach K, Frederiksen J. Optical coherence tomography in optic neuritis and multiple sclerosis: a review. Eur J Neurol 2007; 14: 841– 849 54 Fisher JB, Jacobs DA, Markowitz CE et al. Relation of visual function to retinal nerve fiber layer thickness in multiple sclerosis. Ophthalmology 2006; 113: 324–332 55 Merle H, Olindo S, Donnio A et al. Retinal nerve fiber layer thickness and spatial and temporal contrast sensitivity in multiple sclerosis. Eur J Ophthalmol 2010; 20: 158–166 56 Ruseckaite R, Maddess T, Danta G et al. Frequency doubling illusion VEPʼs and automated perimetry in multiple sclerosis. Doc Ophthalmol 2006; 113: 29–41 57 Göbel K, Schmidt M, Erb C et al.; Berlin-Brandenburgische Augenärztliche Gesellschaft. Hat die Multiple Sklerose ohne Optikusneuritis Einfluss auf perimetrische Untersuchungen? Klin Monatsbl Augenheilkd 2013; 230 (Suppl. 2): S3 58 Keltner JL, Johnson CA. Short-wavelength automated perimetry in neuro-ophthalmologic disorders. Arch Ophthalmol 1995; 113: 475–481 59 Kitsos G, Detorakis ET, Papakonstantinou S et al. Perimetric and peri-papillary nerve fibre layer thickness findings in multiple sclerosis. Eur J Ophthalmol 2010; 18: 719–725
Klin Monatsbl Augenheilkd 2014; 231: 130–135
Heruntergeladen von: WEST VIRGINIA UNIVERSITY. Urheberrechtlich geschützt.
134
Übersicht
62 Findling O, Durot I, Weck A et al. Anti-myelin antibodies as predictors of disability after clinically isolated syndrome. Int J Neurosci 2013; [Epub ahead of print] DOI: 10.3109/00207454.2013.869221 63 Erb C, Batra A, Lietz A et al. Psychological characteristics of patients with normal-tension glaucoma. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1999; 237: 753–757 64 McKinnon SJ. The cell and molecular biology of glaucoma: common neurodegenerative pathways and relevance to glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci 2012; 53: 2485–2487
Heruntergeladen von: WEST VIRGINIA UNIVERSITY. Urheberrechtlich geschützt.
60 Bock M, Brandt AU, Dörr J et al. Patterns of retinal nerve fibre layer loss in multiple sclerosis patients with or without optic neuritis and glaucoma patients. Clin Neurol Neurosurg 2010; 112: 647–652 61 Joachim SC, Reichelt J, Berneiser S et al. Sera of glaucoma patients show autoantibodies against myelin basic protein and complex autoantibody profiles against human optic nerve antigens. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2008; 246: 573–580
135
Göbel K und Erb C. Neurologische Erkrankungen und …
Klin Monatsbl Augenheilkd 2014; 231: 130–135
