Onkologie 2 : 162-165 (1979)

Zur Problematik des Neuroblastoma sympathicum Erfahrungen mit 10 eigenen Neuroblastompatienten J. R ücker und M. E ngels Kinderspital der Landeskrankenanstalten Salzburg (Vorstand: Prof. DDr. E. G. Huber) und Kinderchirurgie der Landeskrankenanstalten Salzburg (Vorstand: Prim. Dr. H. Henkel)

Zusammenfassung und Schlüsselwörter

Summary and Key Words

Anhand von 10 Patienten wird auf die besonderen Probleme des Neuroblastoma sympathicum eingegangen. Trotz intensiver Therapie­ verbesserungen konnte in den letzten 20 Jahren das 2-Jahres-Überleben von 35-40 % kaum verbessert werden. 3 Kinder werden speziell vorgestellt. Fall I mit einer Myoklonusenzephalopathic, Fall II mit einer Spontanregression und Fall III als Beispiel für ein radikal­ chirurgisches Vorgehen. In der Diskussion werden mögliche Ursachen der Myoklonus­ enzephalopathie aufgezählt und diese als prognostisch günstiger Faktor gewertet. Da die Tumormasse histologisch ungleich ist, sollten mehrere Probeexzisionen gefordert werden. Es wird über immunologische Phänomene berichtet und besonders auf den günstigen Verlauf bei einem Manifestationsalter unter 1 Jahr hin­ gewiesen. Der Tumor sollte möglichst radikal entfernt werden, bei Umscheidung von vitalen Strukturen ist eventuell eine En-blocResektion mit Reimplantation wichtigster Gefäße vorzunehmen. Günstige prognostische Faktoren werden aufgezählt. Die Therapie wird individuell angepaßt, je nach Vorliegen eines Low-risk- oder High-risk-Falles.

Special problems of neuroblastoma sympathicum are being demonstrated by means of 10 cases. Although in the past 20 years therapy has been improved considerably, the 2-year survival rate in 35-40 % was hardly increased. Three children are specially presented: case I with myoclonus encephalopathy, case II with spontaneous regression and case III, where therapy was carried through by radical surgery. Various possible causes of myoclonus encephalopathy are being discussed and, regarding prognosis, assessed favourably. Several samples of excision should be required, since the tumor substance varies histologically. It is further reported about immunological phenomena. We point out especially that, if a tumor is manifested in a child under one year of age, the prospect is very good. The tumor should be excised by radical surgery, and, if vital structures are included, a resection en bloc might be necessary, with re-implantation of important blood vessels. Favourable factors with regard to prognosis are being counted up. Therapy should be carried out individually, depending on a low risk or high risk case.

Neuroblastoma sympathicum - Myoklonusenzephalopathie - Spontan­ regression - En-bloc-Resektion - Immunologie

Neuroblastoma sympathicum - Myoclonus encephalopathy - Spon­ taneous regression - En bloc resection —Immunology

Zusammen mit den akuten Leukämien, den Wilms-Tumoren und den Hirntumoren zählt das Neuroblastoma sympathicum zu den häufigsten malignen Erkrankungen im Kindesalter [23, 33], Man rechnet etwa 9 Neuerkrankungen auf 1 Million Ein­ wohner pro Jahr. Trotz enormer Therapieanstrengung hat sich die Prognose die­ ses embryonalen Sympathikustumors kaum gebessert, dies sehr zum Unterschied der Therapieerfolge bei Leukämien und Nephroblastomen [8, 9,10]. Dies führte dazu, daß nun endlich auch bei der Behandlung des Neuroblastoms eine Koordina­ tion der Behandlungszentren erfolgte. Am Kinderspital und an der Kinderchirurgie der Landes­ krankenanstalten Salzburg behandelten wir im Zeitraum von 1970 bis 1978 10 Neuroblastompatienten. Ein einheitliches therapeutisches Vorgehen entwickelte sich erst in den letzten 3 Jahren. Trotz der relativ geringen Fallzahl decken sich un­ sere 2-Jahres-Heilungen (bei diesem Tumor wird eine Heilung angenommen, wenn über 2 Jahre kein Rezidiv auftritt) mit den Ergebnissen anderer größerer Studien [3, 7,12,13], 6 Kinder starben, 4 Kinder überlebten. Die 4 Überlebenden waren von Anfang an mit günstigen prognostischen Faktoren versehen, nämlich: Stadium I bis II, Grading I bis II, Alter un­ ter 2 Jahren, hohe periphere Lymphozytenzahl und supradiaphragmaler Sitz des Tumors. Demgegenüber handelte es sich bei den Verstorbenen um primär metastasierende Neuro­

blastome, mit Alter der Patienten über 2 Jahre und infradiaphragmalem Sitz des Primärtumors. Neben Operation und Radiotherapie erhielten die Kinder fol­ gendes Polychemotherapieschema: Dacarbacine Cyclophosphamid Vincristin Alle 3 bis 4 Wochen

250 mg/qm Tag 1, 2, 3,4, 5 750 mg/qm Tag 1 1,5 mg/qm Tag 5

Aufschlüsselung unserer 10 Patienten nach Stadium und Sitz des Primärtumors siehe Tabelle 1. 3 Fälle sollen im folgenden gesondert vorgestellt werden. Fall I erscheint uns erwähnenswert, da dem Tumor eine soge­ nannte Myoklonusenzephalopathie vorausging. Bei Fall II könnte eine Spontanregression eingetreten sein, und Fall III erscheint uns wegen der operativen Radikalität erwähnens­ wert.

Fall I: L. R., männlich Mit 2 9/12 Jahren erfolgte die Aufnahme in unsere Klinik. Uncharakteristische Allgemeinbeschwerden, wie Inappetenz, Gewichtsabnahme und rezidivierende Bauchschmerzen, gin-

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Fallberichte

Rücker, Engels: Zur Problematik des Neuroblastoma sympathicum

Primärsitz

Abdomen Thorax

Stadium 1

II

2/2

2/2

Total III

IV

0/3

0/3

IV s 0/6 4/4

gen voraus. Besonders fiel auf, daß seit etwa 7 Monaten Gangstörungen und Wesensveränderungen bestanden. Im Status wurde ein im Oberbauch lokalisierter Tumor palpiert. Am auffälligsten allerdings war ein Vertikalnystagmus mit Opsomyoklonien. Beim Abdomen-leer-Röntgen fielen Ver­ kalkungen im Tumorbereich auf. Der La-Brosse-Test war positiv, und auch die in der Literatur erwähnte Zystathioninurie konnte nachgewiesen werden [29]. Das Kind wurde sofort laparotomiert, da aber vitale Strukturen vom Tumor umscheidet waren, konnte der Tumor primär nicht entfernt werden. Nach der Histologie mehrerer Probeexzisionen lautete die Diagnose: Neuroblastoma sympathicum, patholo­ gisches Stadium IV B, Grading III. Trotz nun intensiv einsetzender Radio- und Polychemotherapie war der Tumor bei der Second-look-Operation weiterhin inoperabel. Zu diesem Zeitpunkt mußten wir auch schon symmetrische metaphysäre osteolytische Metastasen an beiden proximalen Humerusköpfen und Tibiaköpfen diagnostizieren. Auch die Knochenbiopsie ergab einen Knochenmarksbefall mit in Rosettenform angeordneten PAS-negativen Neuroblastom­ zellnestern. Das Kind erhielt in 3wöchigen Abständen Polychemotherapie, weiters zur Schmerzlinderung palliative Radiotherapie der Knochenmetastasen. Dies alles konnte am Exitus 16 Monate nach Diagnosestellung nichts ändern. Fall II: D. S., weiblich Seit dem achten Lebensmonat bestand bei dem Säugling eine pflaumengroße Vorwölbung im Bereich der siebenten Rippe links, die besonders beim Schreien stark hervortrat. Das übrige klinische und neurologische Bild war unauffällig. Ein Thoraxröntgen zeigte im a/p-Strahlengang einen paraverte­ bralen spindelförmigen Tumor, der sich vom 7. bis 12. Brust­ wirbelkörper links erstreckte. Der Tumorschatten lag im Sei­ tenbild im dorsalen Mediastinum. Diese Lage sprach mit höchster Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen eines Neuro­ blastoms. Bei einer Thorakotomie konnte der Tumor nicht radikal entfernt werden, und so wurde nur eine Probeexzision entnommen. Das histologische Bild ergab ein Neuroblastoma sympathicum, Grading I, mit klinischem Stadium I. Die Vanillinmandelsäure und Homovanillinsäure lagen ganz mas­ siv über der Altersnorm. Da der Tumor nicht entfernbar war, wurde eine Röntgenbestrahlung von insgesamt 1000 rad durchgeführt. Zwei Wochen nach Beendigung der Radio­ therapie waren die Werte von Vanillinmandelsäure und Homovanillinsäure stark abgesunken und lagen nur noch ganz wenig über der Norm. Da das die Hauptkriterien für das gute Ansprechen auf die Therapie sind, wurde eine zytostatische Behandlung nicht durchgeführt, zumal die Thoraxröntgenkon­ trollen ein völliges Verschwinden des paravertebral gelegenen Tumors erbrachten. Auch jetzt, 7 Jahre nach der Diagnose, ist das Kind völlig gesund und beschwerdefrei.

Fall III: R. E., weiblich Wegen Verdachtes auf Hepatosplenomegalie und druck­ schmerzhafter, harter, höckriger Resistenz im linken Ober­ und Unterbauch wurde die Patientin aufgenommen. Auffal­ lend waren eine allgemeine Antriebslosigkeit und ziehende Schmerzen in den unteren Extremitäten. Ein intravenöses Pyelogramm ergab eine deutliche Verdrängung der linken Niere nach lateral. Die Ausscheidungsfunktion war unauf­ fällig. Vanillinmandelsäure und Homovanillinsäure waren deutlich über der Norm. Ein Skelettbefall konnte nicht nach­ gewiesen werden. Bei der Operation fand sich ein rétropéri­ tonéal gelegener, die Mittellinie überschreitender, derb höckriger Tumor. Über dessen Oberfläche war die Vena renalis ausgespannt, während die Arteria renalis durch den Tumor durchtrat. Nierenaortensegment und Tumor wurden en bloc entfernt, nach Anlegen eines thorako-abdominellen, aorto-aortalen Cacron-Bypasses wurde die rechte Nierenar­ terie End-zu-Seit reimplantiert. Die Patientin kam aber einige Stunden nach Beendigung der Operation unter dem Bild eines irreversiblen Operationsschocks ad exitum. Im histologischen Bild fanden sich in der Geschwulst mehrere sympathogonienartige Nester sowie Zeichen der Ausreifungsform eines Neuroblastoms.

Diskussion So gut der Allgemeinzustand bei riesigem Bauchtumor beim Wilms-Tumor ist, so irritiert und chronisch krank wirken Kin­ der mit kaum palpablem Neuroblastomtumor [22]. Zwei Drittel der Neuroblastompatienten klagen über starke Knochenschmerzen als klinisches Korrelat ihrer Knochen­ metastasen, ohne daß der Primärtumor selbst Beschwerden macht. Deshalb sind bei symmetrischen Knochenmetastasen oft aufwendige Untersuchungen nötig (i.v.P., Wirbelsäulen­ tomographien, Mediastinumtomographien, Computertomo­ graphien, Arteriographien, Sonographien und evtl. Myelo­ graphien sowie nuklearmedizinische Untersuchungen), um den Primärtumor ausfindig zu machen [19], Obwohl in der Literatur eine dem Tumor vorausgehende Myoklonusenzephalopathie einen sehr günstigen prognosti­ schen Faktor darstellt (von 28 Patienten starben nur 2), mußten wir bei unserem Fall I trotz vorangegangener Myo­ klonusenzephalopathie ein metastasierendes, tödlich verlau­ fendes Neuroblastom diagnostizieren [2]. Die dabei anzu­ treffenden Symptome, wie Dysmetrie, zerebellare Ataxie, Myoklonien, Nystagmus, Wesensveränderung und Opsoklonus werden auf vier mögliche Ursachen zurückgeführt [30, 2]: 1. Zerebellare Schädigung durch ein neurotropes Virus. 2. Toxische Schädigung des Kleinhirns durch einen Metaboli­ ten der Neuroblastomzellen. 3. Gegen die Neuroblastomzellen gerichtete Antikörper rea­ gieren auch mit einem Kleinhirnantigen und zerstören das Kleinhirn. 4. Gemeinsamer kongenitaler Defekt verursacht Myoklonus und Neuroblastom. Sitz des Tumors ist am häufigsten das Nebennierenmark, wei­ ters der Truncus sympathicus, die sympathischen Ganglien sowie selten das Jakobson- und Zuckerkandl-Ganglion (hier

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Tabelle I. Stadium und Sitz des Primärtumors.

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Rücker, Engels: Zur Problematik des Neuroblastoma sympathicum

Tabelle II. Histologische Beurteilung der Tumorzellen.

Tabelle III. Polychemotherapie im Stadium IV s.

Grad

Tumormasse

Vincristin Cyclophosphamid

I II III IV

Uber 50 % differenzierte Zellen Zwischen 5 und 50 % differenzierte Zellen Differenzierte Zellen vorhanden, aber unter 5 % Vollkommen undifferenziert, keine erkennbare Neurogenese

handelt es sich meistens um einen Non-secreting-Mittellinientumor). 75 % der Neuroblastome sind endokrin aktiv. In diesen Fällen findet man vermehrt Norepinephrin und seine Metaboliten Normetanephrin und Vanillinmandelsäure sowie Dopamin mit seinem Metaboliten Homovanillinmandelsäure [32], Nach einer Zusammenstellung von La B rosse et al., Milden­ berger und Williams et al. waren bei 289 Neuroblastom­ patienten in 75% Vanillinmandelsäure und in 80% Homo­ vanillinmandelsäure signifikant erhöht. Laufende Katecholaminmetabolitenbestimmungen werden von diesen Autoren im Trendverlauf als prognostisch wichtiger Faktor betont [21,25,32], A hdevaara et al. verweisen in einer Zusammenstellung von 13 Patienten auf MPHG (3-methoxy-4-hydroxyl-phenylglycol) als den wichtigsten intrazerebralen Metaboliten und auf die Bestimmung des Dopac (3,4-dihydroxy-phenylacetic acid) im Liquor zum Nachweis eines primär zerebralen Neuro­ blastoms [1]. Im Fall II handelt es sich um ein supradiaphragmales Neuro­ blastom Stadium I, Grading I mit möglicher Spontanheilung. Dazu folgende Überlegungen: Die Tumormasse ist histologisch meist ungleich. Darauf wird im histophatologischen Grading Rücksicht genommen und ein hoher Anteil von ausgereiften Zellen als gutes prognostisches Kriterium gewertet [24] (Tabelle II). Der Nachweis einer Spontanheilung ist schwierig. Hinter einer 2-Jahres-Heilung kann eine Spontanregression, weiters eine Spontankonversion in einen gutartigen Tumor und schließlich eine therapiebedingte Heilung stecken [4, 27], Es wird auch von anderen Autoren beschrieben, daß Neuroblastomtumor­ zellen in vitro bis hin zu Ganglienzellen ausgereift sind [11]. Neben dieser Ausreifung gibt es aber auch andere immunolo­ gische Phänomene. H ellström et al. berichten, daß In-vitroLymphozyten von Neuroblastompatienten und deren engsten Verwandten Neuroblastomzellkulturen zerstören. Dagegen wird bei Zugabe von Serum von metastasierenden Neuro­ blastompatienten diese zellvermittelte Toxizität scheinbar durch Antikörper blockiert. Weiters fanden Peckwith und P errin bei der Autopsie junger Säuglinge als Zufallsbefund 40- bis 50mal öfter ein sogenanntes Neuroblastoma in situ als die Zahl später manifest werdender Neuroblastome. Weiters sieht man immer wieder die Regression von Metastasen nach Entfernung des Primärtumors. Diese Spontanrückbildungs­ tendenz wird allerdings nur bei Neugeborenen und jungen Säuglingen beobachtet. Das geht auch aus einer Statistik nach B reslow hervor mit einer 2-Jahres-Überlebenszeit von 74 % bei Säuglingen von unter 1 Jahr, 26 % bei 1- bis 2jährigen, 12 % bei über 2jährigen.

0,75 mg/qm i.v. 1 x wöchentlich 300 mg/qm i.v. 1 X wöchentlich

Somit kann man folgende günstige prognostische Kriterien anführen: 1. niederes Stadium und niederes Grading, 2. Alter bei Diagnosestellung unter 1 Jahr, 3. supradiaphragmaler Sitz des Primärtumors, 4. postoperative Normalisierung der Katecholaminmeta­ boliten, 5. hohe periphere Lymphozytenzahl, 6. dem Tumor vorausgehende Myoklonusenzephalopathie (sogenanntes Dancing-eyes-and-feet-Syndrom), 7. Stadium IV s mit Tumorausbreitungen entsprechend den Stadien I oder II, jedoch Befall der Leber, der Haut oder des Knochenmarks ohne röntgenologisch nachweisbare Knochenmetastasen (kompletter Skelettstatus). Wir verwenden die Stadieneinteilung nach E vans, D’A ngio und R andolph und unterteilen das metastasierende Neuro­ blastom nach G rosfeld in Stadium IV M (nur Knochen­ markbefall), in Stadium IV B (zusätzlich Knochenkortex be­ fallen) und das oben erwähnte Stadium IV s. Aufgrund dieser Überlegungen haben wir in unserer Thera­ pieform sowohl auf das Alter als auch auf das Stadium Rück­ sicht genommen. Zur sogenannten Low-risk-Gruppe zählen wir Neugeborene jeglichen Stadiums, weiters Stadium I jeglichen Alters, dann Säuglinge im Stadium II und Stadium IV s. Bei dieser Lowrisk-Gruppe werden nur Probeexzisionen bzw. eine Radikal­ operation durchgeführt. Beim Stadium IV s (s. Tabelle III) greift man erst dann zur Radiochemotherapie, falls der Tumor zu Stauungserscheinungen (Hepatomegalie, Venacavakompression) oder Dyspnoe führt. Operation, Radiotherapie und Polychemotherapie erhält die sogenannte High-risk-Gruppe. Dazu zählen Säuglinge im Sta­ dium III und IV sowie alle Patienten über 1 Jahr im Stadium II, III und IV. Dies entspricht auch den Empfehlungen der CCSG-Gruppe um E vans. Unser Fall HI sollte Anlaß zur Diskussion sein, ob man bei so­ genannten inoperablen Tumoren, die lebenswichtige Organe umgeben, diese nicht samt dem Tumor en bloc entfernen sollte: Aortensegment, linke Niere und Durchtrennung der rechten Nierenarterie. Anschließend könnten die lebensnot­ wendigen Organe aus der Tumormasse herauspräpariert und wieder reimplantiert werden. Neuerdings verwenden wir ein modifiziertes Schema vom Sidney Färber Cancer Center, Boston (s. Tabelle IV). Tabelle IV. Neues Schema zur Behandlung der High-risk-Gruppe. Dacarbacine Adriblastin* Methyl-Bis Oncovin Alle 3 Wochen

850 mg/qm Tag 1 40 mg/qm Tag 1 6 mg/qm Tag 1 1,5 mg/qm Tag 1 plus 5

* Wegen der Gefahr einer Myokardiopathie darf die AdriblastinGesamtdosis 550 mg/qm bzw. bei zusätzlicher Mediastinalbestrahlung 300 mg/qm nicht überschreiten.

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16 17

A hdevaara , P. et ai: Differentiating intracerebral neuro­ blastoma. Cancer 40:784-788 (1977). A ltmann, J. et al.: Favorable prognosis for survival in children with coincident opso-myoclonus and neuroblastoma. Cancer 37: 846-852(1976). A nders, D.; F rick, R. und Kindermann, G.: Metastasierendes Neuroblastom des Feten mit Aussaat in die Plazenta. Geburtsh. Frauenheilk. 30:969-975 (1979). Bill, H. A., jr.: The regression of neuroblastoma. J. pediat. Surg. 3: 103-106(1968). B uschmann, O. und W illich, E.: Röntgendiagnostik und Ra­ diotherapie der Neuroblastome. Röntgenfortschr. 101: 1-12 (1964). B ruce, C. et ai: Effects of 5-(3,3-dimethyl-l-triazene) imidazole-4-carboxamide on neuroblastome cells in culture. Biochem. biophys. Res. Commun. 76:3 (1977). E ngert, J. und H olschneider, A.: Beitrag zur Klinik intra­ thorakaler, hormonaktiver Neuroblastome. Z. Kinderchir. 11: \ (1972). E vans, A. E. et ai: A proposed staging for children with neuro­ blastoma. Cancer 27:374-378 (1971). E vans, A. E. et ai: Cyclophosphamide treatment of patients with localized and regional neuroblastoma. Cancer 38: 655-660 (1976). E vans, A. E. et ai: Factors influencing survival of children with nonmetastatic neuroblastoma. Cancer 38:661-666 (1976). G oldstein , M. N. et ai: Long term tissue culture of neuro­ blastoma. II. Morphologic evidence for differentiation and maturation. J. natn. Cancer Inst. 32:165-199 (1964). G ross, R. E. et ai: Neuroblastoma sympathicum. Pediatrics 23: 1179-1191 (1959). H elson, L. et ai: A rationale for the treatment of metastatic neuroblastoma. J. natn. Cancer Inst. 57:3 (1976). H olschneider, A. M. et ai: Spätfolgen beim Neuroblastom: Paraneoplastische Erkrankungen und Therapiefolgen. Mschr. Kinderheilk. 125:69-73 (1977). H owanietz , et ai: Chirurgie der Wilms-Tumoren und Neuro­ blastome unter besonderer Berücksichtigung der Stadienein­ teilung. Klin. Wschr. 89:suppl. 67 (1977). K ilton, L. J. et ai: Ganglioneuroblastoma in adults. Cancer 37: 974-983(1976). Koop , C. E. et ai: Neuroblastoma: experience with 100 cases in children. Surgery 56:726-733 (1964).

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26 27

28 29

30 31 32

33

34

Koop , C. E. el ai: Progress in pediatric surgery, vol. I (Urban & Schwarzenberg, München/Berlin/Wien 1972). Kurz , R. et ai: Neuroblastom: Diagnose, Therapie und Pro­ gnose an Hand von 56 Patienten. J entzsch, K.: Die Strahlentherapie des Neuroblastoms. L a B rosse, E. et ai: Catecholamine metabolism in neuro­ blastoma. J. natn. Cancer Inst. 57:3 (1976). Lampert, F.: Hämatologische Befunde im Kindesalter. Pädiat. Prax. 15:233-236 (1975). Lampert, F.: Krebs im Kindesalter (Urban & Schwarzenberg, München/Berlin/Wien 1970). L aughlin, J. E. et ai: Maturing neuroblastoma and ganglioneuroblastoma. J. Path. 1977:121. M ildenberger , Ch.: Die Bedeutung therapeutischer Eingriffe und biologischer Eigenschaften für die Prognose des Neuro­ blastoms. Päd. Fortbild. K. Praxis, vol. 36, pp. 165-172 (Karger, Basel 1973). N esbit, M. E. et ai: Immunotherapy and chemotherapy in children with neuroblastoma. J. natn. Cancer Inst. 57:3 (1976). Nuss, J. D.; P udifin , D. J.; P inie, D., and M ichel, R. E.: Cultural characteristics of mesoblastic nephroms. J. pediat. Surg. 12:4(1977). O elsnitz, G. et ai: Aktuelle Therapie des Neuroblastoms. Mschr. Kinderheilk. 123:380-382 (1975). P löchl, E.: Sekundäre Cystathioninurie durch Vitamin BöMangel beim familiären Neuroblastom. Päd. Pädol. 2: 444-468 (1976) . R upprecht, L. et ai: Cerebelläre Bewegungsstörung und Neuroblastom. Mschr. Kinderheilk. 123:392-393 (1975). Vaage , S.: Neuroblastoma in childhood. Z. Kinderheilk. 21: 4 (1977) . W illiams, C. M. et ai: Homovanillic acid and vanilmandelic acid in diagnosis of neuroblastoma. J. natn. Cancer Inst. 183: 134-138. W urnig, P.: Maligne Tumoren im Kindesalter. Chirurgie der Gegenwart. Varia, vol. 7 (Urban & Schwarzenberg, München/ Berlin/Wien 1978). Z eder , B. et ai: Zur Chemotherapie nicht radikal resezierbarer Neuroblastome in den ersten 18 Lebensmonaten. Helv. paediat. Acta 29:95-104 (1974).

Sonderdruckbestcllungen an: OA Dr. M. E ngels, Landeskranken­ anstalten Salzburg, Kinderchirurgische Abteilung, A-5020 Salzburg

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Literatur