[Neurobiology of attention deficit hyperactivity disorder].

Übersicht

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Neurobiologische Grundlagen der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung Neurobiology of Attention Deficit Hyperactivity Disorder

Autoren

B. Wankerl1, J. Hauser1, E. Makulska-Gertruda1, A. Reißmann1, T. A. Sontag1, O. Tucha2, K. W. Lange1

Institute

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Institut für Experimentelle Psychologie, Universität Regensburg Institut für Klinische und Entwicklungsneuropsychologie, Universität Groningen, Niederlande

Schlüsselwörter

Zusammenfassung

Abstract

"

!

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Bei der ADHS handelt es sich um eine multifaktoriell bedingte Störung, bei der die spezifischen neurobiologischen Ursachen bislang unbekannt sind. Die Monoamin-Defizithypothese hält eine Dysbalance von Dopamin, Noradrenalin und Serotonin für wahrscheinlich. Pathophysiologische Modellvorstellungen der ADHS postulieren dysfunktionale frontostriatale und frontozerebelläre Regelkreise, die sich durch bildgebende Befunde bestätigen lassen. Die strukturellen und funktionellen Auffälligkeiten sind bei Patienten mit ADHS jedoch bedeutend weitreichender, sodass heutzutage zahlreiche zentralnervöse Dysfunktionen das Erscheinungsbild der ADHS mitbedingen und insgesamt von einer Dysregulation funktioneller Konnektivität gesprochen werden muss. Die verfügbaren Tiermodelle der ADHS erlauben zwar, Rückschlüsse auf die Rolle einzelner Hirnstrukturen, auf die Funktion potenzieller Risikogene oder auf die pharmakologische Wirksamkeit bestimmter Medikamente zu ziehen, allerdings tragen sie bislang nicht zum besseren Verständnis ätiologischer Mechanismen bei. Bisher unternommene Versuche, konkrete Suszeptibilitätsgene mit genomweiter Signifikanz bzw. Risikoallele bestimmter genetischer Marker einwandfrei zu identifizieren, blieben bisher erfolglos. Vermehrt setzt sich die Vorstellung durch, dass die ADHS eine entwicklungsbiologische Störung darstellt, deren Verursachung allenfalls durch das Zusammenwirken multipler genetischer Variationen erklärbar ist. Angesichts des vielfältigen und heterogenen Phänotyps lassen sich etwaige Assoziationen mit den zugrunde liegenden Genotypen nur schwer abbilden. Daher empfiehlt es sich, valide (z. B. neuronale oder neuropsychologische) Endophänotypen zu definieren. Aus der neurobiologischen Forschung lassen sich gegenwärtig kaum therapeutische Implikationen ableiten.

The origin of ADHD is multifactorial and both the aetiology and pathophysiology of ADHD are as yet incompletely understood. The monoamine deficit hypothesis of ADHD postulates a dysbalance in the interaction of the neurotransmitters dopamine, noradrenaline and serotonin. Pathophysiological mechanisms involved in ADHD include alterations in fronto-striatal circuits. The currently proposed animal models of ADHD are heterogeneous with regard to their pathophysiological alterations and their ability to mimic behavioural symptoms and to predict response to medication. Some evidence points to a genetic basis for ADHD which is likely to involve many genes of small individual effects. In summary, specific neurobiological substrates of ADHD are unknown and multiple genetic and environmental factors appear to act together to create a spectrum of neurobiological liability.

● Aufmerksamkeitsdefizit-/ ● ● ● ● ● " " " " "

Hyperaktivitätsstörung ADHS Neurobiologie Pathophysiologie Genetik Tiermodelle

Key words

● attention deficit "

hyperactivity disorder

● ADHD ● neurobiology ● pathophysiology ● genetics ● animal models " " " " "

Bibliografie DOI http://dx.doi.org/ 10.1055/s-0033-1355710 Fortschr Neurol Psychiatr 2014; 82: 9–29 © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York · ISSN 0720-4299

Korrespondenzadresse Prof. Klaus W. Lange Institut für Experimentelle Psychologie, Universität Regensburg Universitätstr. 31 93040 Regensburg [email protected]

Wankerl B et al. Neurobiologische Grundlagen der … Fortschr Neurol Psychiatr 2014; 82: 9–29

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Übersicht

Einleitung !

Die Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) zählt mit einer Prävalenz von etwa 2 – 6 % bei Kindern im Schulalter zu den am häufigsten diagnostizierten psychiatrischen Störungen im Kindes- und Jugendalter [1, 2]. Es handelt sich um ein sehr heterogenes Störungsbild, das sich gemäß der aktuell erschienenen, fünften Revision des diagnostischen und statistischen Manuals psychischer Störungen [3] vor dem zwölften Lebensjahr manifestiert, aber meistens erst nach dem Schuleintritt zu Verhaltensauffälligkeiten und erheblichen Problemen führt. Die Störung ist durch Hypermotorik, Störungen der Aufmerksamkeit mit erhöhter Ablenkbarkeit, Impulsivität und Störungen der psychosozialen Anpassung gekennzeichnet (siehe z. B. [4, 5]). Die Kernsymptomatik verändert sich im Laufe der Entwicklung; während im Kindesalter vor allem hypermotorische Verhaltensweisen imponieren, herrschen ab dem Jugendalter andere Aspekte wie Impulsivität, Stimmungslabilität und dissoziale Verhaltenstendenzen vor. Nicht zuletzt wegen der hohen Persistenzrate der Erkrankung in das Erwachsenenalter von bis zu 65 % [6], der häufig anzutreffenden Komorbidität mit anderen psychischen Störungen [7] und den damit verbundenen Problemen in verschiedenen Lebenskontexten für den einzelnen Betroffenen [8] ist ein umfassendes Verständnis der Ätiopathogenese erforderlich. Dazu fehlen bislang jedoch umfassende Kenntnisse und damit auch ein einheitliches Störungskonzept. Ein multifaktorielles Erklärungsmodell mit verschiedenen Risikofaktoren gilt als wahrscheinlich [9]. Bei der Krankheitsentstehung geht man pathophysiologisch gesehen neben einer hereditären Komponente, die zahlreiche Adoptions- und Zwillingsstudien nachweisen konnten [10], von einer Dysregulation katecholaminerger frontostriataler und frontozerebellärer Regelkreise aus (z. B. [11]). Die vorliegende Übersicht befasst sich mit den wichtigsten Erkenntnissen zu den neurobiologischen Grundlagen der ADHS und diskutiert diese vor dem Hintergrund des aktuellen Forschungsstandes.

Neurochemische Untersuchungen bei ADHS !

In diesem Abschnitt werden Belege angeführt und diskutiert, die für eine kausale Rolle von Abnormitäten in Neurotransmittersystemen für die Pathophysiologie der ADHS sprechen. Hierbei werden Erkenntnisse vorgestellt, die der Psychopharmakologie wirksamer ADHS-Medikamente und der tierexperimentellen Grundlagenforschung zu Tiermodellen der ADHS entstammen. In diesem Kontext wird auch die Rolle der Neurotransmitter im Rahmen aktueller theoretischer Konzeptualisierungen der ADHS beschrieben und vor dem Hintergrund neuroanatomischer Erkenntnisse beleuchtet.

Die Rolle von Neurotransmittern bei der ADHS aus psychopharmakologischer Sicht Bereits 1937 konnte Charles Bradley in einer Stichprobe von 30 Kindern mit verschiedenen Verhaltensauffälligkeiten positive therapeutische Effekte des Stimulanz Benzedrin nachweisen [12]. Diese Befunde wurden in den Folgejahren, insbesondere auch für hyperkinetische Kinder, repliziert [13 – 15]. Hierbei gilt die Pharmakodynamik der Stimulanzien als weitgehend geklärt, im Kontext der ADHS wird vor allem auf deren Effekte auf das Dopamin-System (Dopamin in der Folge als DA abgekürzt) fokussiert [16, 17]. So wird die Blockade des dopaminergen Transportmoleküls (DAT) durch Stimulanzien wie Methylphenidat als einer der zentralen pharmakologischen Wirkmechanismen angesehen, durch den die therapeutischen Effekte dieser Substanzgruppe re-

sultieren [18]. Hierbei sei beispielhaft auf die diesbezügliche Forschung mit der Positronen-Emissions-Tomografie (PET) hingewiesen, die den DAT-Effekt von Methylphenidat wie auch einen pharmakoninduzierten Anstieg von extrazellulären DA-Spiegeln im menschlichen Gehirn in vivo nachweisen konnte [18 – 20]. So gilt es heute als unbestritten, dass es durch die Gabe von Stimulanzien wie Methylphenidat zu einer Blockade des DAT und in der Folge, aufgrund der ausbleibenden Wiederaufnahme des Neurotransmitters aus dem synaptischen Spalt, zu einer Erhöhung des extrazellulären DA-Spiegels kommt [18]. Diese Befunde lassen sich problemlos in eine DA-Defizithypothese der ADHS einbetten, wie sie beispielsweise von Grace [21, 22] ausformuliert wurde. Hierbei wird postuliert, dass die ADHS-Symptome bei Betroffenen aus Anomalien im DA-System resultieren [22] und somit eine Behandlung mit Stimulanzien der Ursache für die ADHSSymptomatik direkt entgegenwirkt. Die Überlegungen von Grace [21, 22] greifen hierbei die Unterscheidung zwischen einer tonischen und einer phasischen DAFreisetzung auf. Bei gesunden Menschen erfolgt nach Eintreffen eines Aktionspotenzials in der axonalen Endigung die phasische DA-Freisetzung in den synaptischen Spalt. Die Bezeichnung tonisch bezieht sich in diesem Kontext auf die Konzentration von DA im synaptischen Spalt, welche unter anderem aus der noch nicht durch den DAT in die Präsynapse wieder aufgenommenen Menge von DA sowie aus glutamaterg regulierten „Leckströmen“ von DA resultiert [21]. Zentral ist nun das folgende Postulat: Die Menge an phasisch ausgeschüttetem DA werde durch das tonische Niveau bestimmt. Da bei einer akuten/phasischen Freisetzung von DA die Menge des ausgeschütteten Neurotransmitters durch hemmende Autorezeptoren am präsynaptischen Neuron reguliert werde, entstehe eine wechselseitige Abhängigkeit zwischen der tonischen und der phasischen DA-Freisetzung. Dies, weil die Sensitivität der präsynaptischen Autorezeptoren durch das tonische DA-Niveau bestimmt werde, und die phasische DA-Freisetzung wiederum durch die präsynaptischen Autorezeptoren reguliert werde. Aus einer reduzierten tonischen DA-Konzentration – wie sie für Patienten mit ADHS postuliert wird – resultiere eine relative Hochregulation der phasischen DA-Freisetzung, da die hemmenden Autorezeptoren aufgrund des geringen DA-Tonus herunterreguliert sind. Diese übermäßige phasische DA-Freisetzung führe dann auf Verhaltensebene zu einer Hypersensitivität gegenüber Umweltreizen und zu schwerwiegenden kognitiven Symptomen wie einer gestörten Aufrechterhaltung der Aufmerksamkeit, erhöhter Ablenkbarkeit und zu übermäßiger Flexibilität [21, 22]. Diese Hypothese würde bei Gültigkeit auf elegante Weise für die Symptomatik verantwortliche Anomalien (reduzierter DA-Tonus, übermäßige phasische DA-Freisetzung) mit dem vermuteten pharmakologischen Wirkmechanismus von Stimulanzien verbinden, nämlich einer Erhöhung des DA-Tonus bei gleichzeitiger Reduktion der phasischen DA-Freisetzung. Tatsächlich lassen sich einige Belege aus der PET- und SPECT-Forschung (Einzelphotonen-Emissionscomputertomografie) anführen, die durchaus in Kongruenz zu der DA-Defizithypothese zu sehen sind, wie zum Beispiel der in einigen Studien erbrachte Nachweis einer Erhöhung der DAT-Dichte [23, 24] oder einer erhöhten D2-Rezeptordichte bei ADHS-Probanden [25]. Der reduzierte DA-Tonus könnte in Kongruenz zu den oben angeführten PET-/SPECT-Befunden auf eine erhöhte Dichte des DAT zurückgeführt werden, die in der Folge zu einem schnelleren und stärkeren Abtransport von im Extrazellularraum befindlichem DA führt. Durch die niedrigen extrazellulären DA-Konzentrationen könnte es dann zu



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einer relativen Down-Regulation hemmender DA-Autorezeptoren am präsynaptischen Neuron kommen, wodurch die infolge eines Aktionspotenzials an der Synapse ausgeschüttete Menge von DA aufgrund der ausbleibenden präsynaptischen Hemmung erhöht würde. Relativierend sei jedoch darauf hingewiesen, dass eine aktuelle Literaturübersicht der diesbezüglichen bildgebenden Forschung im Falle des DAT zu keinem eindeutigen Ergebnis kommt, da neben den schon angesprochenen erhöhten auch unveränderte und sogar reduzierte DAT-Dichten bei ADHS-Probanden beobachtet wurden [26]. Diese uneinheitlichen Befunde lassen sich eventuell mit den in einer aktuellen Metaanalyse diesbezüglicher Studien [27] gefundenen Hinweisen erklären, dass sich im querschnittlichen Vergleich bei erwachsenen ADHS-Populationen in Abhängigkeit von einer vorhergehenden Stimulanzienmedikation auf Ebene des Striatums erhöhte oder erniedrigte DAT-Dichten feststellen lassen – was die Interpretation der diesbezüglich ohnehin selten, an kleinen Stichproben und mit unterschiedlicher Methodik (Verwendung unterschiedlicher Radiotracer-Moleküle etc.) durchgeführten Untersuchungen deutlich erschwert. An dieser Stelle sei auch auf Befunde der Magnetresonanzspektroskopie (MRS) verwiesen, mit deren Hilfe in vivo und nicht invasiv die Konzentrationen verschiedener potenzieller Neurotransmittermetaboliten (Cholin enthaltende Moleküle, N-Acetylaspartat, Glutamat/Glutamin) erfasst werden können. Eine diesbezügliche Zusammenfassung der Literatur konstatiert für ADHS-Populationen in den zumeist auf hypothesengeleiteten „region of interest“-Analysen basierenden Befunden zahlreiche Auffälligkeiten auf Ebene des Striatums und des Frontalkortex [28]. Eine diesbezügliche Zusammenfassung der Literatur, deren Befunde zumeist auf hypothesengeleiteten „Region of Interest“-Analysen basieren, konstatiert für ADHS-Populationen zahlreiche Auffälligkeiten auf Ebene des Striatums und des Frontalkortex. In einer zusätzlich durchgeführten Metaanalyse der wenigen Befunde konnte als einziges signifikantes Ergebnis eine erhöhte Konzentration cholinhaltiger Moleküle abgesichert werden [28]. Der Beitrag dieser noch jungen Forschungsrichtung zur neurobiologischen Theorie der ADHS wird sich erst auf Basis einer größeren Anzahl diesbezüglicher Untersuchungen zeigen können. Während auch in neueren Untersuchungen bei der Charakterisierung der pharmakologischen Effekte von Stimulanzien wie Methylphenidat Affinitäten über das dopaminerge Transportmolekül (DAT) hinausgehend auch für den noradrenergen und serotonergen Transporter abgesichert wurden (z. B. [29]), haben große Teile der neurowissenschaftlichen Forschung zu den Effekten von Stimulanzien auf deren dopaminerge Effekte fokussiert (siehe hierzu die diebezügliche Kritik in [17]). Im Falle der PET-/ SPECT-Forschung ist diese Fokussierung der Befunde auf das DASystem jedoch auch einem Mangel an geeigneten Radioliganden, beispielsweise für das noradrenerge Neurotransmittersystem, geschuldet [26] und sollte nicht vorschnell auf eine übermäßige Bedeutung des DA-Systems bei der ADHS sowie bei den therapeutischen Effekten von Stimulanzien in der Behandlung der Störung schließen lassen. Gerade für die therapeutischen Dosen, wie sie im Rahmen der ADHS verabreicht werden, wird in der Literatur wiederholt auf die Bedeutung der noradrenergen Effekte der Stimulanzien hingewiesen [30 – 34]. Beispielsweise konnten Kuczenski und Segal [35] nachweisen, dass es infolge einer niedrigen Dosis von Methylphenidat vor allem zu einem Anstieg des extrazellulären Noradrenalinspiegels kommt (Noradrenalin in der Folge als NA abgekürzt). Diese Erkenntnisse sollten auch vor dem Hintergrund der Ineffektivität relativ selektiver dopaminer-

ger Agonisten wie L-Dopa, Piribel oder Amantadin bei der ADHS (zusammengefasst in [33]) in ihrer Tragweite nicht unterschätzt werden. Ebenso unterstreicht die Tatsache, dass unter anderem auch trizyklische Antidepressiva mit gemischt noradrenerg-serotonergem Wirkprofil und selektive NA-Wiederaufnahmehemmer wie Atomoxetin oder Reboxetin nachweislich positive therapeutische Effekte bei ADHS-Populationen erzielen [17, 32, 34, 36], die Bedeutung der monoaminergen Neurotransmittersysteme bei den therapeutischen Effekten von ADHS-Medikamenten, wobei die relative Bedeutung der einzelnen Neurotransmittersysteme unklar ist und vielfach diskutiert wird [33, 37, 38]. Bei Vorliegen bestimmter komorbider Störungsbilder, beispielsweise bei affektiven oder Angststörungen, wurde mehrfach darauf hingewiesen, dass die Gabe trizyklischer Antidepressiva zu besseren therapeutischen Effekten führen könne [32, 39]. Zusammenfassend lässt sich also feststellen, dass sich allein angesichts des pharmakologischen Wirkprofils wirksamer ADHSPharmaka auf neurochemischer Ebene ein überaus komplexes Störungsbild abzeichnet, bei welchem eine Beeinflussung der monoaminergen Neurotransmittersysteme zu positiven therapeutischen Effekten führen kann. Dieser Umstand sollte bei neurobiologischen Theorieansätzen zur ADHS entsprechend berücksichtigt werden. Es wird jedoch auch in der Fachliteratur wiederholt infrage gestellt, ob ausgehend von der bekannten Pharmakologie therapeutisch wirksamer Pharmaka wie der Stimulanzien automatisch im Sinne einer kausalen Schlussfolgerung auf Defizite in den von ihnen beeinflussten Neurotransmittersystemen geschlossen werden kann [40, 41]. Dieser Rückschluss beruht im Falle der ADHS in gewissem Grade auf den in Teilen der Fachliteratur als „paradox“ bezeichneten beruhigenden und fokussierenden Effekten von Stimulanzien, denen im Rahmen einer solchen Argumentation eine eigentlich aufputschende und agitierende Wirkung bei Normalgesunden zugesprochen wird [30]. Dass diese Annahme in dieser Form unhaltbar ist, zeigen Zusammenfassungen diesbezüglicher psychopharmakologischer Studien im Humanbereich, die für die geringen, bei der ADHS verwendeten therapeutischen Dosen qualitativ sehr ähnliche Effekte (Verbesserung der Konzentrationsfähigkeit etc.) auch bei Gesunden nachweisen [30, 40 – 42]. Dementsprechend ließen sich die pharmakologischen Effekte auf die monoaminergen Neurotransmittersysteme auch als eine Kompensation anderweitiger struktureller oder funktioneller Abnormitäten des Gehirns von ADHS-Patienten interpretieren [41]. Welcher von diesen beiden Interpretationsmöglichkeiten – also einerseits eine monoaminerge Dysfunktion als kausaler Faktor in der Pathophysiologie der ADHS, andererseits eine Modulation der monoaminergen Neurotransmittersysteme als reine Kompensation anderweitiger Abnormitäten im Gehirn von ADHS-Patienten – man eher folgen sollte, wird insbesondere im Kapitel zu den molekulargenetischen Befunden zur ADHS noch intensiver diskutiert.

Die Rolle der Neurotransmitter im Rahmen von ADHSTheorien Wie schon weiter oben angesprochen, haben sich weite Teile der neurobiologischen Forschung auf eine mögliche Rolle des DASystems bei der ADHS fokussiert, was sich auch auf Theorieebene entsprechend widerspiegelt. Fast alle der neueren Theorien zu gestörten Hirnmechanismen betonen eine mögliche kausale Rolle eines gestörten DA-Systems bei der ADHS [43 – 51], während die hierbei jeweils postulierten Mechanismen unterschiedlich sind. So werden die primär gestörten Hirnprozesse von manchen Autoren in Arealen postuliert, die kritisch für die exekutiven/hö-


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Übersicht

Übersicht

heren kognitiven Verhaltensfunktionen sind, [43] von anderen hingegen in solchen Arealen, die beim Belohnungslernen und bei motivationalen Verhaltensfunktionen von Bedeutung sind [46, 50, 51], während wiederum andere Autoren von Anomalien in einem Netzwerk von Strukturen ausgehen, das für die zeitliche Taktung und Organisation von kognitiven und Verhaltensprozessen („timing“) von Bedeutung ist [47]. In integrativen Ansätzen wurde darüber hinaus die Möglichkeit von Defiziten in einem oder mehreren dieser Funktionsbereiche postuliert [44, 49, 52, 53], worin sich auch eine Würdigung des Konzepts der sogenannten Endophänotypen [54] widerspiegelt – das Postulat der Existenz von Subgruppen innerhalb einer deskriptiv-phänomenologisch identifizierten Störungsgruppe, die sich auf neuropsychologischer und eventuell auch auf neurobiologischer Ebene voneinander unterscheiden lassen. Aus diesen Modellen wurden jeweils auch Vorhersagen über testpsychologisch abzusichernde Abweichungen von ADHS-Populationen im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen abgeleitet. Die diesbezüglichen Befunde sind bereits an anderer Stelle in Form von Metaanalysen oder Zusammenfassungen der Literatur ausgewertet worden und werden im Rahmen dieser Arbeit nicht weiter abgehandelt [47, 55 – 57]. Die postulierten Hirnfunktionen werden hierbei den bildgebenden Befunden zur ADHS (siehe „Bildgebende Befunde“) sowie neueren neuroanatomischen Arbeiten [58] folgend vorwiegend in funktionell miteinander verbundenen Netzwerken lokalisiert [43, 49, 50]. Diese umfassen neben (fronto)kortikalen Strukturen auch funktionell und anatomisch voneinander abgrenzbare Bereiche des Striatums und des Thalamus und sind als „FeedbackSchleifen“ aufzufassen [58], die sogenannten kortikostriato-thalamokortikalen Schleifen (KSTK-Schleifen). Dieses Konzept geht davon aus, dass in striatalen Strukturen gebündelte und verarbeitete kortikale Informationsflüsse über thalamische Kerngebieten in funktionell wie auch anatomisch separaten Schleifen zu überwiegend (prä)frontalen Kortexbereichen weiter- beziehungsweise zurückverschaltet werden [58]. Da die einzelnen KSTKSchleifen sowohl anatomisch als auch funktionell voneinander getrennt zu betrachten sind [58], werden in neueren Arbeiten auch im Bereich der exekutiven Funktionen in gewissem Grade voneinander separierte KSTK-Schleifen postuliert [59, 60]: So sind dorsolateral gelegene Bereiche des präfrontalen Kortex (PFC) mitsamt den zugehörigen Schleifenelementen eher auf rein kognitive Aspekte exekutiver Hirnfunktionen spezialisiert (sog. „cool executive functions“), während eher medial und orbital gelegene Areale des PFC mitsamt den zugehörigen Schleifenelementen eine Rolle bei der Verhaltensregulation des Organismus unter Einbezug emotionaler und motivationaler Zustände spielen (sog. „hot executive functions“). Ebenso wird die angesprochene zeitliche Taktung von kognitiven und Verhaltensprozessen – unter Würdigung von Befunden zu den nicht motorischen Funktionen des Zerebellums [61] – in einem neuronalen Netzwerk von Strukturen lokalisiert, das sich als fronto(parieto-)zerebelläre Feedbackschleife auffassen lässt [62, 63]. Da der PFC und weite Teile des Striatums von dopaminergen Nervenfasern aus dem Mittelhirn innerviert werden [64] und es gemäß neuerer neuroanatomischer Arbeiten auch Hinweise auf eine funktionelle dopaminerge Innervation des Zerebellums gibt [65, 66], sind die theoretisch postulierten Anomalien im DA-System durchaus mit den Schleifenkonzeptualisierungen der ADHS vereinbar. Da jedoch auch das noradrenerge und das serotonerge System mit ihren jeweils weitläufigen und komplexen Projektionen weite Teile des Gehirns innervieren [64, 67], lässt sich eine

mögliche Bedeutung dieser Neurotransmitter für die Pathophysiologie der ADHS und die pharmakologischen Effekte wirksamer Pharmaka auch auf neuroanatomischer Ebene nicht ausschließen. Vielmehr wird diese von zahlreichen Befunden zu den pharmakologischen Effekten noradrenerg und/oder serotonerg wirkender Pharmaka impliziert, die eine Bedeutung dieser Neurotransmittersysteme für exekutive Funktionen, Lokomotorik und Impulsivität belegen [33, 37, 68, 69]. Weiterhin lässt die Forschung bezüglich der funktionellen Interaktion und Separierbarkeit der monoaminergen Neurotransmittersysteme an der herausragenden Bedeutung eines einzelnen dieser Neurotransmittersysteme zunehmend zweifeln. So konnte selbst bei Gabe von höchst selektiven Blockern des NA-Transporters (z. B. Atomoxetin) oder des DA-Transporters (z. B. AHN 2 – 005) auf Ebene des PFC jeweils ein Anstieg des extrazellulären Spiegels von NA und DA registriert werden [70 – 72], sodass im Falle des zur ADHSTherapie zugelassenen Atomoxetins nicht beurteilt werden kann, auf welchen (spezifischen) Neurotransmittereffekt die therapeutische Wirkung zurückzuführen ist. Ebenso kann auch für pharmakologisch induzierte Modulationen im Serotoninsystem davon ausgegangen werden, dass sie aufgrund der anatomischen und funktionellen Verschränkung der Neurotransmittersysteme auch zu akuten Veränderungen im DA-System führen [64, 73].

Tierexperimentelle Studien zur ADHS Die sogenannten Tiermodelle der ADHS basieren zum großen Teil auf den oben genannten Hypothesen zu den Neurotransmittern und ihren Wirkungen. Dieser Bezug wird als Konstruktvalidität bezeichnet und stellt ein wichtiges Kriterium zur Validierung von Tiermodellen dar. Ein weiteres Kriterium ist die Augenscheinvalidität. Sie basiert darauf, dass Tiere und Patienten mit ADHS die gleichen Symptome zeigen. Das letzte Validitätskriterium ist die Vorhersagevalidität, die es ermöglichen soll, mit dem Tiermodell Voraussagen hinsichtlich der Erkrankung machen zu können. Praktisch bedeutet dies, dass die klinisch wirksamen Pharmaka auch beim jeweiligen Tiermodell wirken sollen [74]. Auf Basis dieser Kriterien sind verschiedene Tiermodelle der ADHS vorgestellt worden. Diese Modelle beinhalten unter anderem neurotoxische Eingriffe [75 – 77] oder basieren auf genetischen Veränderungen wie beispielsweise die sogenannte spontan hypertensive Ratte (SHR), die DAT-Knockout-Maus oder die Coloboma-Maus. Allerdings erfüllen nur wenige Modelle die oben genannten Validitätskriterien ([78 – 84], siehe zur Übersicht ●" Tab. 1). Die meisten Tiermodelle sind durch die motorische Hyperaktivität validiert. Nur bei wenigen Tiermodellen liegen Daten zu Impulsivität und Aufmerksamkeit vor. Die SHR ist das wohl am besten untersuchte Tiermodell der ADHS. Diese Ratte erfüllt die Kriterien der Augenscheinvalidität, da sie motorische Hyperaktivität und Impulsivität zeigt [85 – 88]. Bei diesen Ratten ist die Freisetzung von DA im Nucleus accumbens, dem Nucleus caudatus und dem Putamen gestört [89 – 92], die Dichte der D1- und D5-Rezeptoren ist im Neostriatum und Nucleus accumbens erhöht [93] und die Expressionsrate des D4-Gens im PFC gesenkt [94]. Auch das DAT-gen ist bei diesen Ratten verändert [95]. Ebenso ist das noradrenerge System betroffen: De Vielliers [96] konnte beispielsweise eine erhöhte Menge an NA im Locus coeruleus, der Substantia nigra und dem PFC zeigen. Auch weitere Studien deuten auf eine insgesamt erhöhte noradrenerge Aktivität hin [97 – 99]. Damit ist für dieses Modell ebenfalls das Kriterium der Konstruktvalidität erfüllt. Auch das Kriterium der Vorhersagevalidität kann als erfüllt angesehen werden, da Impulsivität, Aufmerksamkeitsdefizite und



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Übersicht

Übersicht über Tiermodelle der ADHS (nach [79]).

Modell

Veränderungen

Augenscheinvalidität

Vorhersagevalidität

Konstruktvalidität

Anmerkungen und Probleme

Spontanously hypertensive rat (SHR)

auf Bluthochdruck gezüchtet

motorische Hyperaktivität, Impulsivität, Lerndefizite

alle Symptome können durch monoaminerge Agonisten verbessert werden

Funktionsstörungen im frontostriatalen System

Bluthochdruck, WKY-Ratte möglicherweise nicht für Kontrollvergleich geeignet

DAT-KO-Maus

Knock-out des Dopamintransporters

motorische Hyperaktivität, Defizite im räumlichen Lernen

Hyperaktivität kann durch Veränderungen im Psychostimulantien dopaminergen vermindert werden System

keine Hinweise auf reduzierte Anzahl des DAT bei Patienten mit ADHS

ColobomaMaus

Mutation am SNAP-25 Gen

motorische Hyperaktivität, Impulsivität

–

Veränderungen im dopaminergen und noradrenergen System

keine Daten zur Vorhersagevalidität

Naples-highexcitability rat

gezüchtet auf starke Erregbarkeit

motorische Hyperaktivität

–

Veränderungen im dopaminergen System

keine Daten zur Impulsivität und Vorhersagevalidität

Acallosal mouse

Reduktion des Corpus callosum

motorische Hyperaktivität, Lerndefizite

–

Reduktion des Corpus callosum bei Patienten mit ADHS

Funktion des Corpus callosum bei ADHS unklar

(TR)-beta(1) transgenic mouse

trägt mutiertes humanes TRß1-Gen

motorische Hyperaktivität, Impulsivität, Unaufmerksamkeit

alle Symptome werden durch Methylphenidat reduziert

Veränderungen im dopaminergen System

Rolle der Schilddrüsenfunktion bei ADHS unklar

Alpha-Synuclein lacking mouse

Fehlen des alpha- und gamma-Synucleins

motorische Hyperaktivität, Arbeitsgedächtnisdefizite

–

erhöhte Dopaminfreisetzung

keine Daten zu Vorhersagevalidität, Impulsivität und Aufmerksamkeit

Neonatale 6OHDA-Läsion

Läsion zentralnervöser Hyperaktivität dopaminerger Neurone

Hyperaktivität wird durch Veränderungen im Methylphenidat reduziert dopaminergen System

Neonatale Hypoxie

Hypoxie durch Stickstoff

motorische Hyperaktivität, Lerndefizite

Symptome werden durch Amphetamin verbessert

Veränderungen im keine Daten zu Impulsivität und dopaminergen, Aufmerksamkeit noradrenergen und serotonergen System

Developmental cerebellar stunting

Läsion des Zerebellum


–

Veränderung des Zerebellum bei Patienten mit ADHS

keine Daten zu Impulsivität und Aufmerksamkeit

Maternally stressed mouse

maternaler Stress


Hyperaktivität wird perinataler Stress ist durch Dopaminagonisten ein Risikofaktor für reduziert ADHS


motorische Hyperaktivität durch die Behandlung mit monoaminergen Agonisten reduziert werden können [100, 101]. Allerdings ist die SHR ursprünglich zur Untersuchung von Bluthochdruck gezüchtet worden [102]. Dementsprechend haben alle adulten SHR auch einen erhöhten Blutdruck. Ein erhöhter Blutdruck zeigt sich aber nicht bei Patienten mit ADHS. Welchen Einfluss der Bluthochdruck letztendlich auf das Verhalten der SHR hat, ist nach wie vor nicht geklärt und stellt daher das Modell grundsätzlich infrage. Ein weiteres Problem betrifft die häufig benutzten Kontrollen. In der Regel werden die SHR mit Wistar-Kyoto-Ratten (WKY) verglichen. Allerdings zeigen die WKY-Ratten grundsätzlich eine verminderte Aktivität [103 – 106], sie wurden sogar als Tiermodell der Depression diskutiert [107 – 109]. Daher stellt sich grundsätzlich die Frage, ob die SHR tatsächlich hyperaktiv sind, wenn man sich vor Augen führt, dass sie lediglich gegen hypoaktive Tiere verglichen werden. Ein anderes sehr häufig benutztes Modell, das auf Veränderungen im dopaminergen System basiert, ist die sog. DAT-Knockout-Maus (DAT-KO Mouse). Bei diesem Modell ist das Gen für den DAT dysfunktional. Auch dieses Modell zeigt spontan auftretende motorische Hyperaktivität [110]. Diese steht im Zusammenhang mit einer erhöhten Menge an verfügbarem DA an der Synapse, was sehr wahrscheinlich auf den Mangel an DAT zurückzuführen ist [111]. In diesem Tiermodell sind auch die


D1-und D2-Rezeptoren in den Basalganglien reduziert [112, 113]. Die motorische Hyperaktivität dieser Mäuse kann durch Dopaminagonisten wie Amphetamin, Methylphenidat und Kokain reduziert werden [111, 112, 114]. Das ist ein sehr bemerkenswerter Befund, da diese Substanzen vor allem über den DAT wirken [111, 112, 114] und der DAT bei der DAT-KO-Maus ausgeschaltet ist. Somit kann der Effekt der Dopaminagonisten nicht allein auf der Veränderung der dopaminergen Aktivität beruhen. Interessant ist darüber hinaus auch, dass sich die motorische Hyperaktivität durch den selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Fluoxetin reduzieren lässt [110]. Dies resultiert wahrscheinlich aus einer Reduzierung der dopaminergen Aktivität im Striatum, die durch eine erhöhte Serotoninaktivität ausgelöst wird [115]. Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass ein Zusammenspiel verschiedener Neurotransmittersysteme für die beobachtbare Symptomatik entscheidend ist. Zusammenfassend erfüllt auch dieses Modell Kriterien der Augenschein-, der Konstrukt- und der Vorhersagevalidität. Problematisch an diesem Modell ist die Rolle des DAT, da es keine eindeutigen Hinweise darauf gibt, dass der DAT bei Patienten mit ADHS tatsächlich reduziert ist [26]. In einigen Studien konnte sogar eine erhöhte DAT-Dichte bei Patienten nachgewiesen werden [23, 24]. Weiterhin zeigen die Untersuchungen an diesem Modell, dass auch Serotonin bei der Neurobiologie der ADHS eine Rolle



Tab. 1

13

Übersicht

spielen könnte. Dies wird auch durch Daten von Winstanley und Kollegen [116] bestätigt, die nachweisen konnten, dass normale Ratten, die mit einem serotonergen Neurotoxin (5,7-DHT) behandelt wurden, deutlich weniger auf D-Amphetamin in einem Impulsive-Choice-Paradigma ansprachen als die Kontrolltiere. Somit ist auch bei der Impulsivität das Zusammenspiel zwischen DA und Serotonin von zentraler Bedeutung. Dies mag eine Erklärung dafür sein, dass auch Medikamente mit einem serotonergen Wirkprofil einen therapeutischen Effekt bei der ADHS zeigen [32, 34]. Bemerkenswerterweise zeigen die oben beschriebenen SHR verglichen mit WKY-Ratten keine Unterschiede in Bezug auf die Serotoninkonzentrationen in verschiedenen Hirnregionen [117]. Dies lässt den Schluss zu, dass der gestörten Impulskontrolle dieser Tiere keine veränderte Serotoninaktivität zugrunde liegt. Dies widerspricht den Erkenntnissen zur DAT-KO-Maus und den Befunden von Winstanley und Kollegen [116]. Daraus lässt sich wiederum schlussfolgern, dass verschiedene neurobiologische Veränderungen in den Tiermodellen zu den beobachtbaren, der ADHS ähnlichen Symptomen führen können. Im Zusammenhang mit ADHS ermöglichen Tiermodelle, wie die SHR und die DAT-KO-Maus, die Funktion der Neurotransmitter bei der Entstehung der Symptome von ADHS näher zu untersuchen. Tierexperimentelle Studien bestätigen die modulatorische Wirkung der Monoamine auf die Symptome der ADHS. Allerdings zeigen Studien auch, dass dieser modulatorische Effekt jeweils auf andere neurobiologische Mechanismen zurückzuführen ist. Es ist daher davon auszugehen, dass keines der bis heute bekannten Tiermodelle die neurobiologischen Grundlagen der ADHS repräsentiert. Ein weiteres grundsätzliches Problem liegt in der Validierung der Tiermodelle. Wie weiter oben diskutiert, ist die Rolle der Monoamine in der ADHS nicht eindeutig geklärt. Auch genetische Untersuchungen stellen die Monoamine als kausale Faktoren der ADHS infrage [118]. Daher erlauben die meisten bekannten Tiermodelle auch keine klaren Rückschlüsse auf die Ätiologie der ADHS beim Menschen. Es ist daher sinnvoll, nach neuen Ansätzen im Bereich der Tiermodelle zu suchen, die über die Monoaminhypothese der ADHS hinausgehen. Hier sollten vor allem neue Erkenntnisse aus der molekulargenetischen Forschung einbezogen werden. Wie von Franke und Kollegen [118] vorgeschlagen, sollten sich diese Ansätze auf Prozesse wie Zellteilung, neuronale Migration oder neuronale Plastizität beziehen. Von besonderem Interesse könnte hier die Coloboma-Maus sein, die eine Mutation auf dem SNAP25 Gen aufweist [119, 120]. Beispielsweise konnten Barr und Kollegen [121] einen Zusammenhang zwischen einer Störung des SNAP-25 Gens und ADHS zeigen. Weitere Studien werden im folgenden Abschnitt diskutiert.

Genetische Untersuchungen !

Molekulargenetische Untersuchungen In der Literatur wird immer wieder berichtet, dass ADHS eine hohe Heritabilität aufweist und ein Großteil der phänotypischen Varianz dieser Erkrankung genetischen Ursprungs ist [122]. So zeigen beispielsweise Familienstudien, dass das Erkrankungsrisiko bei Verwandten ersten Grades eines juvenilen Patienten mit ADHS um das zwei- bis achtfache erhöht ist [123]. Zur besseren Differenzierung von genetischen und umweltbedingten Einflussfaktoren auf die Ätiologie der ADHS ist man jedoch auf Zwillingsund Adoptionsstudien angewiesen. Eine Analyse von 20 durchge-

führten Zwillingsstudien ergab eine Heritabilitätsschätzung von 76 % [124], wobei die Heritabilitätsschätzer mit zunehmendem Alter geringer ausfallen [125]. Außerdem ermittelten Studien für eineiige Zwillinge deutlich höhere Konkordanzraten als für zweieiige Zwillinge, was die Bedeutung genetischer Einflüsse zusätzlich unterstreicht [126]. Die vorliegenden Adoptionsstudien bestätigen die hohe genetische Komponente insofern, dass sie einheitlich von einem deutlich höheren Erkrankungsrisiko für biologische Verwandte im Vergleich zu Personen aus Adoptivfamilien berichten [127]. Auf Grundlage dieser Befunde verwundert es nicht, dass großes Interesse an der Aufklärung der komplexen, genetischen Architektur der ADHS bestand. Eine Herangehensweise besteht in der genomweiten Kopplungsanalyse, bei der Familien mit mehreren erkrankten Personen, insbesondere betroffene Zwillingspaare, mit dem Ziel untersucht werden, im Genom umfassende chromosomale Regionen zu bestimmen, in denen sich mögliche Suszeptibilitätsgene befinden [128]. Derartige Analysen beruhen auf der Tatsache, dass erkrankte Personen ein Risikoallel eines Gens überzufällig häufig besitzen, wenn dieses Allel mit einem Suszeptibilitätsgenlocus assoziiert ist. Genomweite Kopplungsanalysen wurden in großer Zahl durchgeführt [129 – 140]. Sieben dieser unabhängigen Untersuchungen wurden unlängst in einer Metaanalyse zusammengefasst [141]. Hierbei lieferten die einzelnen Studien heterogene Ergebnisse und für keine chromosomale Region wurden konsistente, positive Befunde gefunden, allerdings konnten über mehrere Studien hinweg verschiedene Chromosomenabschnitte repliziert werden: z. B. 5p13, 11q22 – 11q25 und 17p11 [142]. Die Metaanalyse von Zhou und Kollegen [141] ergab für neun grob kartierte Chromosomenabschnitte (sog. bins; nämlich bins 5.3; 6.3; 6.4; 7.3; 8.1; 9.4; 15.1; 16.3 und 17.1) ein auffälliges Kopplungssignal. Aufgrund der groben Auflösung der bins lassen sich aber keine Schlussfolgerungen auf potenzielle Kandidatengene ziehen. Eine Region auf Chromosom 16 (16q22 – 16q24) lieferte in dieser Metaanalyse den konsistentesten Befund einer vorhandenen Kopplung [141]. Das Problem von Kopplungsanalysen besteht darin, dass nur Genloci mit einem wesentlichen Einfluss auf die Erkrankung identifiziert werden können, d. h. Gene, die einen Varianzanteil von mehr als 15 % der Störung erklären können [142]. Zwei Schlussfolgerungen lassen sich daraus ziehen: Zum einen sprechen die Ergebnisse der Kopplungsanalysen dafür, dass offenbar keine Suszeptibilitätsgene mit größerer Effektstärke vorliegen und die Ätiologie durch mehrere Gene mit geringer Effektstärke bedingt ist, zum anderen ist daher die Anwendbarkeit dieser Methode für komplexe Erkrankungen wie die ADHS begrenzt, da Kopplungsanalysen aufgrund ihres Designs nur Aussagen über familienbezogene Risikogene erlauben, die allerdings nicht auf die Gesamtheit aller ADHS-Patienten übertragen werden können [142, 143]. Abgesehen von genomweiten, familienbasierten Kopplungsstudien verfolgten andere molekulargenetische Untersuchungen die hypothesengeleitete Suche nach Suszeptibilitätsgenen, deren Bedeutung für die Pathophysiologie der ADHS beispielsweise von tierexperimentellen, Bildgebungs- oder pharmakologischen Studien abgeleitet wurde [128, 144]. Dabei wird normalerweise die Häufigkeit verschiedener genetischer Marker bei erkrankten Personen und gesunden Kontrollen verglichen. Eine Übersicht zu den am besten untersuchten Genen im Zusammenhang mit " Tab. 2. Diese ist an aktuelle Daten der wissenADHS liefert ● schaftlichen Datenbank ADHDgene angelehnt (siehe hierzu [145]), die im Internet frei verfügbar ist (siehe: http://adhd. psych.ac.cn/).



14

Übersicht

Das Hauptaugenmerk lag dabei auf Genen, die in die Steuerung der dopaminergen, serotonergen und noradrenergen Neurotransmission involviert sind [146 – 148]. Nach einer aktuellen Metaanalyse von Gizer, Ficks und Waldman [149] sind Assoziationen zwischen einzelnen genetischen Markern und der Erkrankung nachweisbar, allerdings fallen die ermittelten Odds Ratios (OR) mit 1.12 – 1.33 relativ mäßig aus. In diesem Zusammenhang werden signifikante Assoziationen für mehrere Kandidatengene des dopaminergen und serotonergen Systems sowie für CHRNA4 " Tab. 3), bei vielen der analysierten Gene und SNAP25 berichtet (● wird allerdings auch eine große Heterogenität im Zusammenhang mit ADHS beobachtet (u. a. DAT1, DRD4, DRD5, DBH, ADRA2A, 5HTT, TPH2, MAOA, SNAP25). Dies könnte nach Meinung der Autoren auf den Einsatz unterschiedlicher Marker genauso wie auf Stichproben- oder andere methodische Unterschiede zurückzuführen sein. Ferner könnte die vermutete

Funktion und Relevanz bisher betrachteter Kandidatengene für die Ätiologie der ADHS nicht richtig verstanden sein, sodass diesem Ansatz auch aufgrund der großen Zahl an negativen Befunden – die vermuteten Assoziationen der potenziellen Kandidatengene mit der Erkrankung fallen bei Bobb und Kollegen [150] in fast der Hälfte der Fälle (47 %) negativ aus – mittlerweile mit einer gewissen Skepsis begegnet wird [149]. Auch wenn die Suche nach Kandidatengenen also sehr viel Forschung stimulierte und heute insgesamt 213 derartige, aus der wissenschaftlichen Literatur abgeleitete Gene vorliegen [151], ist es bisher jedoch nicht gelungen, Kandidatengene einwandfrei zu identifizieren und entsprechende Studienergebnisse zu replizieren. Manche Autoren (z. B. [143]) verweisen aufgrund der mäßigen OR darauf, dass selbst bedeutsame Genvarianten keinen prädiktiven Wert für die Erkrankung haben. Wenn überhaupt, scheinen einzelne Gene jeweils nur einen schwachen Effekt zu besitzen [125].

Übersicht über die am meisten untersuchten Gene im Zusammenhang mit ADHS in Anlehnung an ADHDgene (vgl. [145]).

Rang

Gen für

genaue Bezeichnung

Genlocus

Assoziationen ges.

pos.

neg.

Trend

1.

DRD4

Dopaminrezeptor D4

11p15.5

65

49

16

0

75 %

2.

SLC6A3

Dopamintransporter (Solute carrier family 6, member 3)

5p15.33

64

39

24

1

61 %

3.

SLC6A4

Serotonintransporter (Solute carrier family 6, member 4)

17q11.2

24

13

11

0

54 %

4.

COMT

Catechol-O-Methyltransferase

22q11.21

22

5

17

0

23 %

5.

DRD5

Dopaminrezeptor D5

4p16.1

20

14

5

1

70 %

6.

SNAP25

synaptosomal-assoziiertes Protein, 25kDa

20p12.2

17

12

5

0

71 %

7.

MAOA

Monoamin-Oxidase A

Xp11.3

17

11

6

0

65 %

8.

DBH

Dopamin-Betahydroxylase

9q34.2

16

9

7

0

56 %

9.

BDNF

brain-derived neurotrophic factor

11p14.1

13

8

5

0

62 %

10.

SLC6A2

Noradrenalintransporter (Solute carrier family 6, member 2)

16q12.2

13

8

4

1

62 %

11.

HTR1B

Serotoninrezeptor 1B

6q14.1

12

5

7

0

42 %

12.

HTR2A

Serotoninrezeptor 2A

13q14.2

11

5

6

0

45 %

13.

ADRA2A

adrenerger α2A-Rezeptor

10q25.2

11

4

7

0

36 %

14.

TPH2

Tryptophan-Hydroxylase 2

12q21.1

10

7

3

0

70 %

%

15.

DRD2

Dopaminrezeptor D2

11q23.2

9

3

6

0

33 %

16.

DRD3

Dopaminrezeptor D3

3q13.31

8

1

7

0

13 %

17.

CHRNA4

nikotinerger, cholinerger α4-Rezeptor

20q13.33

7

4

3

0

57 %

18.

DDC

Dopadecarboxylase

7p12.1

6

5

1

0

83 %

19.

DRD1

Dopaminrezeptor D1

5q35.2

6

4

2

0

67 % 33 %

20.

MAOB

Monoamin-Oxidase B

Xp11.3

6

2

4

0

TPH1

Tryptophan-Hydroxylase 2

11p15.1

6

2

4

0

33 %

22.

ADRA2C

adrenerger α2C-Rezeptor

4p16.3

6

2

3

1

33 %

23.

TH

Tyrosinhydroxylase

11q15.5

6

1

5

0

17 %

24.

HTR2C

Serotoninrezeptor 2C

Xq23

5

2

3

0

40 %

Gen für

kodiert

Polymorphismus

Risikoallel

OR

DRD4

Dopaminrezeptor D4

VNTR in Exon 3

7-repeat

1.33

Polymorphismus in Promoterregion

T-Allel

1.21

DAT 1

Dopamintransporter

VNTR in Intron 8

3-repeat

1.25

Polymorphismus in 3’UTR

G-Allel

1.20 1.12

VNTR in 3’UTR

10-repeat

Dopaminrezeptor D5

Dinukleotid-repeat in 5’flank

148-bp-Allel 1.23

5HTT

Serotonintransporter

5HTTLPR-Polymorphismus in der Promoterregion

langes Allel

1.17

HTR1B

Serotoninrezeptor 1B

Polymorphismus in Exon 1

G-Allel

1.11

SNAP25

synaptosomal-assoziiertes Protein

Polymorphismus in 3’UTR

unbekannt

1.15

CHRNA4

nikotinerger, cholinerger α4-Rezeptor

Polymorphismus in Exon 2

T-Allel

1.28

Polymorphismus in Intron 2

T-Allel

1.15

DRD5

Tab. 3 Übersicht über die wichtigsten Kandidatengene im Zusammenhang mit ADHS in Anlehnung an ADHDgene (vgl. [145]).

Anmerkungen: VNTR = variable number of tandem repeats, UTR = untranslated region, OR = Odds Ratios aus der Metaanalyse von [149].



Tab. 2

15

Übersicht

In genomweiten Assoziationsstudien wird versucht, überzufällig häufige Assoziationen von Genvarianten mit ADHS, die durch die hypothesengeleitete Suche nach Kandidatengenen nicht berücksichtigt worden wären, hypothesenfrei zu identifizieren. Es liegen bisher nur wenige derartige Untersuchungen und eine dazugehörige Metaanalyse vor [152 – 158]. Vielleicht ist dies auch der Grund dafür, dass bis heute keine Genvariante den statistischen Grenzwert für eine genomweite Signifikanz von p = 5 × 10-8 [159, 160] unterschritten hat – dieses sehr hohe Signifikanzniveau resultiert aus dem multiplen Testen, das durch Vergleiche von 500 000 – 1 Million genetischer Varianten erforderlich wird [143]. Zwei weitere Gründe für eine fehlende statistische Signifikanz werden ebenfalls diskutiert: Zum einen könnte diese daraus resultieren, dass für alle riskanten Genvarianten bezogen auf die Krankheitspopulation offensichtlich nur geringe OR von maximal 1.4 zu erwarten sind [158], zum anderen können unauffällige Ergebnisse aber auch durch die sehr geringen Fallzahlen bedingt sein – so wird beispielsweise in einer durchgeführten Metaanalyse zu genomweiten Assoziationsstudien [156] von weniger als 3000 untersuchten ADHS-Patienten berichtet. Im Falle anderer Erkrankungen wie Diabetes oder Schizophrenie waren deutlich größere Stichproben notwendig, damit die mit der Erkrankung assoziierten, genetischen Loci statistische genomweite Signifikanz erreichten – im Falle von Schizophrenie waren für 8 Loci etwa 18 000 Patienten, im Falle von Diabetes waren für 14 Genloci mehr als 8000 betroffene Personen notwendig [161, 162]. Künftige Studien sollten zur Klärung dieser Fragen beitragen, um die Bedeutung einzelner Gene eindeutig bestimmen zu können. Eine übergeordnete Rolle der Gene der dopaminergen, serotonergen und noradrenergen Neurotransmission wird von Franke, Neale und Faraone [118] kritisch beurteilt. Sie untersuchten die Ergebnisse vorliegender Assoziationsuntersuchungen, stellten eine direkte Beteiligung der von ihnen als „klassisch“ bezeichneten ADHS-Gene an der Ätiologie von ADHS mit einigen Ausnahmen (SLC9A9, NOS1 und CNR1) infrage und plädierten vielmehr dafür, den Fokus zu erweitern und andere Wege der Neurotransmission, interzelluläre Kommunikationswege sowie basalere zelluläre Prozesse als ätiologische Faktoren in Betracht zu ziehen. Als Beispiele werden Prozesse wie Zellteilung, Zelladhäsion (vor allem über Cadherine- und Integrinsysteme), neuronale Migration, neuronale Plastizität, Zellpolarität, Regulation der extrazellulären Matrix und Remodellierungsprozesse des Zytoskeletts genannt [11, 118]. Trotz fehlender positiver Befunde wird derzeit intensiv der Frage nachgegangen, wie ausgehend von genomweiten Assoziationsuntersuchungen gestörte Signalwege bei ADHS nachvollziehbar und umfassend beschrieben werden können. Dazu unternahmen Poelmans und Kollegen [163] den Versuch, die wichtigsten Befunde aus den fünf damals vorliegenden genomweiten Studien mittels aufwändiger Literaturrecherche und bioinformatischer Analysemethoden in einem funktionellen Netzwerk zu integrieren. 45 der 85 aussichtsreichsten Kandidatengene ließen sich in einem Netzwerk zusammenführen, das im Dienste des direkten Neuritenwachstums steht, wodurch gestörte Wachstumsprozesse als Bestandteil der Ätiologie der ADHS postuliert werden. Über die Sinnhaftigkeit dieses Forschungsansatzes wird allgemein kontrovers diskutiert. Einerseits wird die Identifikation unbekannter, neuer Risikogene zur besseren Erklärung ätiologischer Faktoren als notwendig erachtet. Auf diese Art konnten beispielsweise die von Poelmans und Kollegen [163] hervorgehobenen Gene beschrieben werden, die sich im Entwicklungskontext für die Steuerung basaler, zellulärer Prozesse verantwortlich

zeigen. Andererseits wird die Rolle regelmäßig auftretender Genvarianten teilweise infrage gestellt und auf die bis dato unterschätzte Relevanz seltener, genetischer Varianten hingewiesen, die auch für die Verursachung anderer psychiatrischer Störungsbilder in jüngster Zeit immer öfter diskutiert werden [164]. Welches Erklärungspotenzial besagte, selten vorkommende Genvarianten für die Ätiologie der ADHS besitzen, ist Gegenstand aktueller Forschung. Neben seltenen Anomalien in der Chromosomenzahl sowie Störungen einzelner Gene existieren auch weniger häufig vorkommende, strukturelle chromosomale Auffälligkeiten wie sog. Copy Number Variants (CNV), also submikroskopische strukturelle Veränderungen der Chromosomen in Form von Mikrodeletionen oder Mikroduplikationen [165]. Diese wurden in einigen Studien intensiv untersucht [166 – 171]. CNVs kommen bei allen Menschen vor, allerdings wird bei verschiedenen entwicklungsbedingten, psychischen Störungen wie Autismus, geistiger Behinderung oder Schizophrenie von einem größeren Ausmaß derartiger Variationen berichtet [172], sodass dieser Ansatz auch durchaus für ADHS vielversprechend erscheint. In den ersten durchgeführten Studien konnte kein höheres Ausmaß an seltenen CNVs nachgewiesen werden, allerdings deuten die Ergebnisse auf eine Störung entwicklungsbiologischer Signalwege hin [167, 168]. Interessante Ergebnisse lieferte die Studie der britischen Forschergruppe von Williams und Kollegen [170]. Bei Betrachtung größerer, seltener CNVs (> 500 kb) konnten mehr seltene Genvarianten im Vergleich zu gesunden Personen gefunden werden, deren Loci eine bedeutsame Übereinstimmung mit chromosomalen Regionen aufwiesen, die in früheren Studien bei Autismus und Schizophrenie beobachtet wurden. Dieses Ergebnis erhärtet die Vermutung, ADHS als entwicklungsbedingte Erkrankung anzusehen [173]. Eine Zusammenstellung der bisher durchgeführten genomwei" Tab. 4. ten Untersuchungen in Anlehnung an ADHDgene bietet ● Bei näherer Betrachtung der Befunde zu den genomweiten Assoziationsstudien muss bilanziert werden, dass diese Studien bisher nicht die in sie gesetzte Hoffnung bei der Suche nach Kandidatengenen erfüllen konnten [152]. Auch wenn der Ansatz bei komplexen Erkrankungen aussichtsreich erscheint, stößt er bei psychiatrischen Störungen offenbar an seine Grenzen. Bisher untersuchte Polymorphismen sind lediglich in der Lage, etwa 4.2 % der Heritabilität zu erklären [142]. Daher wurden Bestrebungen dahingehend unternommen, die genetische Grundlage der ADHS über die Untersuchung selten vorkommender genetischer Varianten zu ergründen. Inwieweit dieser Ansatz Früchte trägt, bleibt aufgrund der wenigen veröffentlichten Studien abzuwarten, allerdings berichten verschiedene Forschergruppen von bestimmten, bisher nicht replizierten CNVs, die bei Patienten mit ADHS überrepräsentiert sind. Dies und die Befunde, dass Einzelnukleotidpolymorphismen die gleichen biologischen Entwicklungspfade wie CNVs beeinflussen [169], eröffnen die Vorstellung eines komplexen genetischen Störungsgeschehens während der frühen Entwicklung des Nervensystems, in dem sowohl einzelne Gene mit jeweils mäßigem Effekt als auch multiple strukturelle Chromosomenvariationen wie CNVs Berücksichtigung finden müssen [125]. Einige Forscher empfehlen daher, beide Zugangswege miteinander zu kombinieren, um gewinnbringende Erkenntnisse auf dem Gebiet der Genetik erzielen zu können [143]. Da es sich bei ADHS um keine genetisch determinierte Erkrankung handelt – nach neueren Berechnungen kann etwa ein Viertel (ca. 20 – 25 %) der phänotypischen Varianz auf Umweltfaktoren zurückgeführt werden [10, 174] –, sollte die Bedeutung verschiedener Umwelteinflüsse sowie deren Interaktion



16

Übersicht

Chronologischer Überblick über bisher durchgeführte genomweite Studien im Zusammenhang mit ADHS in Anlehnung an ADHDgene (vgl. [145]).

Quelle genomweite Assoziationsstudien

genomweite Kopplungsstudien

genomweite CNV-Analysen

Studiendesign

Population

Altersgruppe

Stichprobengröße

Lesch et al. [154]

Case-Control

Europa

Erwachsene

343 Patienten, 304 Kontrollen

Neale et al. [158]

familienbasiert

Europa

Kinder/Jugendliche

958 Trios

Lasky-Su et al. [153]

familienbasiert

Europa

Kinder/Jugendliche

958 Trios

Mick et al. [155]

familienbasiert

USA

Kinder/Jugendliche

735 Trios

Neale et al. [157]

Case-Control

Europa/USA

Kinder/Jugendliche


Fisher et al. [134]

Zwillingspaare

USA

Kinder/Jugendliche

126 potenziell betroffene Zwillingspaare aus 104 Familien

Bakker et al. [132]

Zwillingspaare

Holland

Kinder/Jugendliche


Ogdie et al. [136]

Zwillingspaare

USA

Kinder/Jugendliche


Arcos-Burgos et al. [130]

multigenerational Pedigree

Kolumbien

Kinder, Jugendliche und Erwachsene

16 Familien mit mehreren Generationen 155 Zwillingspaare

Hebebrand et al. [135]

Zwillingspaare

Deutschland

Kinder/Jugendliche

Faraone et al. [133]

Zwillingspaare

USA

Kinder/Jugendliche

271 Familien, 1170 Personen

Asherson et al. [131]

Zwillingspaare

Europa

Kinder/Jugendliche

276 erkrankte Zwillinge

Romanos et al. [137]


Deutschland

Kinder/Jugendliche

8 Familien, 191 Personen

Rommelse et al. [138]

Zwillingspaare

Holland

Kinder/Jugendliche

238 Patienten und ihre 112 betroffenen sowie 195 nicht betroffenen Zwillinge

Amin et al. [129]


Holland

Kinder/Jugendliche

9 Patienten

Vegt et al. [140]


Holland

Kinder, Jugendliche und Erwachsene

24 Familienmitglieder

Saviouk et al. [139]

Zwillingspaare

Holland

Erwachsene

711 Familien mit insgesamt 3412 Personen

Elia et al. [167]

familienbasiert und Case-Control

USA

Kinder/Jugendliche

335 Trios, 2026 Kontrollen

Williams et al. [170]

Case-Control

Großbritannien

Kinder/Jugendliche


Lesch et al. [168]

familienbasiert und Case-Control

Deutschland

Kinder/Jugendliche

99 Patienten und ihre Familien, 100 Kontrollen

Stergiakouli et al. [169]

Case-Control

Großbritannien und Irland

Kinder/Jugendliche


Williams et al. [171]

Case-Control

Europa/USA

Kinder/Jugendliche


Elia et al. [166]

Case-Control

USA

Kinder/Jugendliche

Discovery Cohort: 1013 Patienten, 4105 Kontrollen; Replication Cohort: 2493 Patienten, 9222 Kontrollen

mit Genen für die Entstehung der Störung nicht unterschätzt werden.

Umwelteinflüsse und Gen-Umwelt-Interaktionen Umweltfaktoren im Sinne nicht genetischer Faktoren können prä-, peri- oder postnatal wirken und die Anfälligkeit für die Entstehung einer ADHS begünstigen. In der Forschung werden verschiedene, in der Entwicklung erworbene Umweltfaktoren diskutiert, die häufig komorbid mit ADHS auftreten und daher von " Tab. 5). Diese klinischer Relevanz für die Erkrankung sind (● Übersicht erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit, allerdings beinhaltet sie die im Zusammenhang mit ADHS relevantesten Umweltfaktoren, die von Millichap [175] benannt werden. Mütterliches Rauchen während der Schwangerschaft stellt den wohl am meisten untersuchten pränatalen Risikofaktor dar und zeigt über zahlreiche Studien hinweg positive Assoziationen [176]. Nach einer aktuellen Studie wird das erhöhte Erkrankungsrisiko mit einer OR von annähernd 2.4 beziffert [177]. Ein erhöhtes Erkrankungsrisiko scheint auch mit einem geringen Geburtsgewicht bzw. mit Frühgeburt einherzugehen: So wird beispielsweise von einer OR von 2.6 berichtet [178]. Eine aktuelle Case-Control-Studie in Taiwan an 195 Kindern bestätigt, dass ein niedriges Geburtsgewicht (in dieser Studie weniger als 2500

Tab. 5 Überblick über wichtige diskutierte, häufig komorbid auftretende, nicht genetische Faktoren mit klinischer Relevanz für ADHS in Abgrenzung zu genetischen Faktoren (in Anlehnung an [175]).

Szenario

diskutierte nicht genetische Faktoren

Schwangerschaft und Geburt

zerebrale Entwicklungsstörungen, Chromosomenanomalien, virales Exanthem, Alkohol-, Nikotin-, Blei- und/ oder Kokainexposition, mütterliche Blutarmut, Hypothyreose, Jodmangel, Frühgeburt, geringes Geburtsgewicht, hypoxisch-ischämische Enzephalopathie, Meningitis, Enzephalitis, Steißgeburt, kleiner Kopfumfang, mütterlicher Stress

Erkrankungen des Kindes

virale Meningitis, Enzephalitis, zerebrales Trauma, Eisenmangel, Mangel an gesättigten Fettsäuren, Dysfunktion der Schilddrüse, Mittelohrentzündung, Anämie, Herzerkrankungen, Epilepsie, Autoimmunerkrankungen, Stoffwechselerkrankungen

andere

mit Frontallappenschädigungen einhergehende Kopfverletzungen, weitere Drogen, Gifte wie organische Schadstoffe oder Pestizide, weitere nahrungsbezogene Faktoren wie Nahrungsmittelzusätze und Nahrungsmittelallergien, Saccharose, Glutensensitivität, Mangelerscheinungen (z. B. Zink, Magnesium, mehrfach ungesättigte Fettsäuren)



Tab. 4

17

Übersicht

Gramm) mit einer stärker ausgeprägten ADHS-Symptomatik assoziiert ist [179]. Befunde zu etwaigen Zusammenhängen zwischen Alkoholexposition und ADHS sind hingegen – abgesehen vom fetalen Alkoholsyndrom – weniger zahlreich und inkonsistent [180, 181]. Diese und andere prä- und perinatalen Faktoren können nach aktuellem Stand nicht als ätiologische Faktoren für ADHS angesehen werden, bei einigen Faktoren wie z. B. bei mütterlichem Rauchen und Stress während der Schwangerschaft ist vielmehr davon auszugehen, dass deren Zusammenhänge zumindest teilweise über zugrunde liegende genetische oder intrafamiliäre Merkmale erklärt werden können [143]. Umweltgifte können sowohl prä- als auch postnatal wirken und die Entwicklung des Nervensystems stören [182]. Pestizide wurden im Kontext der ADHS bisher eher selten untersucht, allerdings bestehen Hinweise darauf, dass selbst geringe Konzentrationen von Pestiziden die normale Entwicklung beeinflussen können [183]. So untersuchten beispielsweise Bouchard, Bellinger, Wright und Weisskopf [184] bei 8- bis 15-jährigen Schülern die Urinkonzentrationen von Pestizidmetaboliten (vor allem Dimethyl-Alkylphosphate) und fanden heraus, dass Kinder mit einer höheren Metabolitenkonzentration wahrscheinlicher die Kriterien einer ADHS-Diagnose nach DSM-IV erfüllen. Eine aktuelle Übersichtsarbeit von Polanska und Kollegen [181] analysierte Studien zu Zusammenhängen zwischen verschiedenen giftigen Industrieprodukten wie Phthalaten, Bisphenol A, polyfluorierten Alkylverbindungen und polyzyklischen Kohlenwasserstoffen und ADHS: Abgesehen von Bisphenol A weisen Studien zwar vereinzelt auf positive Zusammenhänge derartiger chemischer Verbindungen mit ADHS-Symptomen und Aufmerksamkeitsproblemen hin, aber die derzeitige Datenlage lässt keine endgültigen Schlüsse zu. Assoziationen zwischen polychlorierten Diphenylen bzw. Bleiexposition und für ADHS typischen kognitiven Symptomen wie Störungen des Arbeitsgedächtnisses oder der kognitiven Flexibilität konnten sowohl im Tier- als auch im Humanbereich bestätigt werden [185, 186]. Der Einfluss nahrungsbezogener Faktoren wie Nahrungsmittelzusätze und Nahrungsmittelallergien, Saccharose, Glutensensitivität, Defizit an gesättigten Fettsäuren und Eisenmangel ist allgemein umstritten [175]. Untersuchungen zur Relevanz verschiedener Defizite wie z. B. ein Defizit an Zink [187], Magnesium [188] oder mehrfach ungesättigten Fettsäuren (PUFA, siehe hierzu [189]) existieren zwar, die Befunde begründen aber keine direkte Kausalität, sodass nahrungsbezogenen Faktoren eher eine untergeordnete Rolle zugesprochen wird [143]. Der Frage, ob und inwieweit restriktive Diäten und bestimmte Farbzusätze Einfluss auf eine bestehende ADHS-Symptomatik nehmen, wird in einer Metaanalyse von Nigg und Kollegen [190] nachgegangen. Die Autoren konstatieren darin, dass einige ADHS-Patienten durchaus von einer restriktiven Diät profitieren könnten, Aussagen zu Nahrungsmittelzusätzen bewerten sie allerdings aufgrund mangelnder Generalisierbarkeit eher zurückhaltend. Indikationen für eine diätetische Behandlung, insbesondere bei Versagen einer medikamentösen Therapie, gibt eine Übersichtsarbeit von Millichap und Yee [191]. Psychosoziale Belastungen, wie familiäre Konflikte, Misshandlungen oder niedriges Einkommen, gelten auch als mit ADHS assoziiert. Missbrauchte Kinder zeigen beispielsweise eine höhere Rate an ADHS und anderen komorbiden Störungsbildern [192]. Da psychosoziale Belastungen und deren Auswirkungen auf die Entstehung und den Verlauf der ADHS meist nicht getrennt voneinander betrachtet werden können, scheinen umfassendere Indizes niedriger bzw. hoher psychosozialer Belastung eine bessere Vorhersagekraft zu besitzen als einzelne Indikatoren [193].

Auf die Bedeutung schwerer früher Deprivation wird vermehrt, insbesondere nach der Veröffentlichung der sog. English and Romanian Adoptees study, hingewiesen: Die in der Studie untersuchten, adoptierten Kinder zeigten für ADHS wie für autistische Störungen typische Auffälligkeiten [194]. Untersuchungen auf diesem Gebiet gestalten sich allgemein schwierig, sodass nach aktuellem Stand bei psychosozialen Belastungen von keinem kausalen Krankheitsfaktor gesprochen werden kann [143]. Es besteht das grundsätzliche Problem, die eigentliche Wirkrichtung zu bestimmen: Zieht eine ADHS-Symptomatik psychosoziale Probleme nach sich oder bereiten diese erst den Boden für ein manifestes Störungsbild? Daher kann man zum aktuellen Zeitpunkt lediglich sagen, dass psychosoziale Belastungen die Krankheitsentstehung begünstigen und den Krankheitsverlauf negativ beeinflussen können [195]. Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass multiple Umwelteinflüsse mit jeweils nur geringen Effektstärken zur Ätiologie der ADHS beitragen [173]. Kausale Zusammenhänge lassen sich aufgrund methodischer und ethischer Grenzen nur selten ableiten, allerdings scheinen u. a. quasi-experimentelle und Längsschnittstudien immer besser in der Lage zu sein, viele der auftretenden Probleme zu beheben [196]. Hauptsächlich pränatale Faktoren scheinen die Anfälligkeit für ADHS zu erhöhen [142]. In einer der neuesten Übersichtsarbeiten, in der die wichtigsten Forschungsergebnisse aus dem Jahr 2010 diskutiert werden, wird allerdings zu Recht kritisiert, dass es bisher keine umfassende und systematische Übersicht potenzieller, für ADHS relevanter Umweltfaktoren gibt und Befunde daher zurückhaltend beurteilt und interpretiert werden sollten [197]. Einen ersten Versuch in der ganzheitlichen Erfassung wichtiger Umweltfaktoren hat Nigg [198] unternommen, der in seinem Buch relevante Faktoren auf Grundlage theoretischer und empirischer Überlegungen kritisch bewertet. In den letzten Jahren ist das Interesse am Zusammenspiel von Umwelt und Genen vermehrt in den Forschungsfokus gerückt und man ist davon abgekommen, genetische Marker und potenzielle Umweltfaktoren getrennt voneinander zu untersuchen [199, 200]. In diesem Zusammenhang könnten sowohl Studien zu Gen-Umwelt-Korrelationen als auch solche zu Gen-UmweltInteraktionen aufschlussreich sein [128]. Korrelationen liegen dann vor, wenn das Wirken von Umweltfaktoren (z. B. mütterliches Rauchen) von bestimmten genetischen Dispositionen (z. B. der Mutter) abhängt, d. h. beide Faktoren treten gemeinsam auf und können nicht getrennt voneinander betrachtet werden. Der Begriff der Interaktion beschreibt das Phänomen, dass ein genetischer Faktor in seiner Wirkung nur dann zum Tragen kommt, wenn das Individuum bestimmten Umweltfaktoren/-risiken ausgesetzt wird [142, 201]. Die Forschung auf diesem Gebiet wird dadurch erschwert, dass Gen-Umwelt-Korrelationen sich als Gen-Umwelt-Interaktionen tarnen können und so vermeintliche Effekte vor dem Hintergrund zugrunde liegender genetischer Mechanismen anders interpretiert werden müssen [202]. Die Forschung zu Gen-Umwelt-Interaktionen ist noch relativ jung und begann mit Untersuchungen von Caspi und Kollegen [203] zum Einfluss von Interaktionen zwischen MAOA und frühkindlichem Missbrauch auf späteres antisoziales Verhalten. Die mit diesem Forschungszweig verbundene Hoffnung besteht darin, ein besseres Verständnis für die vielschichtige Ätiologie psychischer Erkrankungen und spezifische Interaktionsmuster im Entwicklungsverlauf der Erkrankung zu entwickeln [200]. Bisherige Studien konzentrierten sich vor allem auf die Untersuchung gut abgesicherter Umwelteinflüsse (z. B. mütterliches Rauchen während der



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Schwangerschaft, Frühgeburt) und deren Interaktionen mit verschiedenen Polymorphismen der dopaminergen und teilweise auch der serotonergen Neurotransmission. Besonders zwei Polymorphismen wurde in diesem Kontext große Beachtung geschenkt, nämlich dem DRD4 Exon 3 VNTR sowie dem DAT1 3’UTR VNTR, die gemeinsam die Hälfte aller Veröffentlichungen zu GenUmwelt-Interaktionen auf dem Gebiet der ADHS ausmachen [192]. Einen guten Überblick über die aktuelle Forschung geben Pennington und Kollegen [204] sowie Nigg und Kollegen [200]. Letztere Gruppe fasst die Ergebnisse ihrer Übersichtsarbeit dahingehend zusammen, dass nach aktuellem Stand konsistente Befunde für Einflüsse von Interaktionen mit psychosozialen Faktoren (z. B. sozioökonomischer Status, Expressed Emotions in der Familie, Qualität der elterlichen Ehe) auf die Krankheitsentwicklung vorliegen, solche Befunde aber für prä- und perinatale Umweltfaktoren bisher nicht repliziert werden konnten oder negativ ausfielen. Über die bloße Gen-Umwelt-Interaktion hinaus können mögliche, im prä- wie postnatalen Entwicklungsverlauf auftretende, epigenetische Prozesse einen nicht unerheblichen Beitrag zur Pathophysiologie einer Erkrankung leisten [205]. Epigenetik beschreibt die Möglichkeit von Umweltfaktoren, die Genexpression und damit den Phänotypen mittels verschiedener Mechanismen wie Methylierung (biochemische Veränderungen der DNA), mehrerer Formen der Histonmodifikationen (physische Veränderung der Chromatinstruktur) und RNA-Interferenz (Veränderungen der Transkriptionsrate der mRNA) zu beeinflussen, ohne die DNA-Sequenz zu verändern, wobei die frühe Entwicklung eine besonders sensible Phase für epigenetische Prozesse ist [206]. Mill und Petronis [207] heben die potenzielle Bedeutung epigenetischer Abläufe im Rahmen vor allem prä- und perinataler, umweltbedingter Risikofaktoren für ADHS hervor und plädieren dafür, traditionelle, ätiologische Modelle der Erkrankung um Aspekte der Epigenetik zu erweitern.

Bildgebende Befunde !

Insgesamt erscheinen Befunde sowohl für strukturelle als auch für funktionelle bildgebende Studien sehr heterogen [165]. Morphologische Auffälligkeiten bei ADHS wurden zunächst in frontostriatalen Verbindungen verortet. Präfrontalen Kortexarealen werden sowohl die bei Personen mit ADHS beobachtbare mangelnde Impulskontrolle (orbitofrontal) als auch defizitäre Prozesse des Arbeitsgedächtnisses und der Aufmerksamkeitsleistung (dorsolateral) zugeschrieben, ebenso scheinen Störungen der Exekutivfunktionen mit Veränderungen in den Basalganglien assoziiert zu sein [208]. Diese Sichtweise wurde aber bald um eine Beteiligung des Kleinhirns an der Pathophysiologie der ADHS erweitert [209], was sich durch die vermutete Bedeutung des Zerebellums für motorische Kontrolle, die weiter oben angesprochene „timing“-Funktion und die Beteiligung an unterschiedlichen affektiven und kognitiven Prozessen erklären lässt [62, 63, 208]. Bildgebende Studien bestätigen die Rolle der genannten Strukturen durchaus, allerdings wurden darüber hinausgehende Befunde bis heute eher vernachlässigt [210]. So werden beispielsweise Auffälligkeiten in temporalen und parietalen Kortexarealen [211 – 213] sowie im Corpus callosum berichtet [214]. Neuere Metaanalysen zu Studien, die sich auf voxelbasierte morphometrische Methoden stützen, belegen einerseits eine umfassende Abnahme der kortikalen grauen Substanz, andererseits auffällige rechtsseitige Volumenreduktionen im Globus pallidus, im Putamen sowie im Nucleus caudatus [215, 216]. In neueren Studien

wird dem Entwicklungsverlauf der kortikalen Dickenabnahme immer mehr Beachtung geschenkt. Dieses Phänomen tritt auch bei gesunden Personen im Rahmen des kortikalen Wachstumsprozesses auf [217, 218]. Längsschnittstudien verdeutlichen, dass auffällige Abweichungen der kortikalen Dickenabnahme mit zunehmendem Alter verschwinden, sodass ADHS im Sinne einer Entwicklungsverzögerung aufgefasst werden könnte [219]. Im Vergleich zu gesunden Kontrollen weisen junge ADHS-Patienten aber in Querschnittsuntersuchungen eine umfassende, geringere kortikale (Schicht-)Dicke, insbesondere in frontalen Hirnregionen auf [220 – 223], sodass grundsätzlich auch von einem abnormen, kortikalen Entwicklungsverlauf ausgegangen werden könnte [224]. Dass letzterer Meinung eher zuzustimmen ist, verdeutlichen Ergebnisse aktueller Studien von Shaw und Kollegen [225]. Mittels einer prospektiv angelegten MRI-Untersuchung an 223 jungen ADHS-Patienten und einer parallelisierten Kontrollgruppe konnten sie einen abweichenden Entwicklungsverlauf skizzieren, der durch eine geringere kortikale Dicke im Alter von 8 Jahren, einen um drei Jahre später abgeschlossenen kortikalen Reifungsprozess mit gravierenden Abweichungen in mit kognitiver Kontrolle assoziierten, frontalen Regionen sowie eine zeitlich verzögerte und langsamere Abnahme der kortikalen Dicke gekennzeichnet ist. In einer aktuellen Studie konnte die Forschergruppe [226] diese Abweichungen durch einen Vergleich von gesunden Kindern mit einem unterschiedlichen Ausmaß an Hyperaktivität und Impulsivität bestätigen, d. h. gesunde Kinder mit stark ausgeprägten hyperaktiven und impulsiven Symptomen zeigen im Vergleich zu gesunden unauffälligen Kindern in ihrer Entwicklung einen ähnlichen Verlauf wie Kinder mit diagnostizierter ADHS. Abweichungen in der kortikalen Dickenabnahme werden entsprechend als neuroanatomischer Marker der ADHS betrachtet [221], und die Schwere eines Syndroms scheint mit einer zeitlich später erfolgenden Dickenabnahme assoziiert [226]. Neben Veränderungen der grauen Substanz werden auch etwaige Abnormitäten der weißen Substanz häufig untersucht. Auffälligkeiten zerebraler Faserverbindungen werden vor allem mittels der sog. Diffusion-Tensor-Bildgebung (DTI) erfasst; methodische Probleme verhinderten aber bisher einheitliche Befunde, auch wenn diese auf eine veränderte, strukturelle Konnektivität in solchen Verbindungen hindeuten, die an der Pathophysiologie der ADHS beteiligt sein könnten [227]. Eine aktuelle Metaanalyse über 15 Studien von van Ewijk und Kollegen [228] kam zu dem Schluss, dass Veränderungen der weißen Substanz in weit verbreiteten Hirnregionen beschrieben werden können, einheitliche Befunde jedoch am ehesten für die rechte anteriore Corona radiata und den rechten Forceps minor, bilateral für die Capsula interna sowie für das linke Zerebellum bestehen. Auch andere Autoren berichten von ähnlichen Befunden [229, 230], sodass sich auf Basis dieser Befundlage das Bild gestörter Entwicklungsverläufe in frontostriatalen, frontoparietalen und frontozerebellären Netzwerken skizzieren lässt. Funktionelle MRI-Studien ermöglichen einen Einblick in die neuronale Aktivität des menschlichen Gehirns sowohl im Aktivierungs- als auch im Ruheszustand. Untersuchungen zu Aktivierungsmustern bei kognitiv beanspruchenden Aufgaben (sog. task-based fMRI) verdeutlichen Unterschiede zwischen Patienten mit ADHS und gesunden Kontrollprobanden, die besonders in frontostriatalen und parietalen Hirnregionen evident werden [231, 232]. Neben Untersuchungen zu exekutiven Funktions- und Inhibitionsaufgaben befassen sich neuere Studien vor allem mit der Analyse verschiedener Aufmerksamkeitsleistungen [233]. 55


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Übersicht

Übersicht

fMRI-Studien (davon 39 bei Kindern und Jugendlichen mit ADHS) mit unterschiedlichen experimentellen Paradigmen wurden in der neuesten Metaanalyse von Cortese und Kollegen [227] ausgewertet. Die Befunde deuten auf eine verminderte biltaterale Aktivierung in mehreren frontalen Hirnregionen und im Putamen sowie – rechtsseitig – in temporoparietalen Hirnarealen hin. Da sich die Vorstellung von ADHS als komplexes Krankheitsgeschehen mit Problemen der funktionellen Konnektivität innerhalb und zwischen verschiedenen großflächigen neuronalen Systemen immer mehr durchsetzt [210, 234], diskutieren Cortese und Kollegen [227] die Ergebnisse ihrer Metaanalyse im Kontext einer jüngst postulierten Modellvorstellung von sieben übergeordneten funktionellen zerebralen Netzwerken [235]. Für ADHS identifizierte Regionen mit auffälliger Hypoaktivität lassen sich demnach in ein frontoparietales Netzwerk, das zentral an der Steuerung exekutiver Leistungen beteiligt ist, sowie ein ventral gelegenes Aufmerksamkeitsnetzwerk, das vorrangig mit der Aufmerksamkeitszuwendung auf saliente, externe Stimuli befasst ist, integrieren [227]. Die Metaanalyse ermittelte außerdem Hyperaktivität in anderen zerebralen Regionen, die Areale visuoräumlicher und motorischer Verarbeitungsprozesse sowie ein sogenanntes default mode-Netzwerk umfassen [227]. Ein default mode-Netzwerk beinhaltet mehrere Hirnstrukturen, die im Ruhezustand eine konzentrierte Aktivierung zeigen, bei aufmerksamkeitserfordernden Aufgaben allerdings eine verminderte Aktivität aufweisen. Probleme in diesem postulierten Netzwerk werden im Rahmen der ADHS seit jüngster Zeit als mögliche neurobiologische Erklärung immer wieder berichtet [236 – 238]. Abnorme Aktivierungsmuster könnten grundsätzlich aber auch als kompensatorische Mechanismen angesehen werden, bei diesen ist allerdings nicht geklärt, ob sie eher aufgabenspezifisch oder interindividuell unterschiedlich sind [233]. Alternativ zu den task-based fMRI-Studien wird in der Literatur auch immer häufiger von Untersuchungen im Ruhezustand berichtet, d. h. Untersuchungen in Intervallen eines Experiments, in denen ein Proband keine ihm von außen gestellten kognitiven Aufgaben erfüllen muss [208, 239]. Der Grund dafür ist in dem wiederholt replizierten Befund zu sehen, dass Personen im Ruhezustand ähnliche Muster spontaner, intrinsischer Aktivierung zeigen, die über zahlreiche, voneinander abgrenzbare neuronale Netzwerke hinweg synchronisiert ablaufen [240 – 242]. In neuen Studien mit ADHS-Probanden wird von einer verringerten Konnektivität zwischen frontalen Hirnregionen und striatalen, zerebellären und parietalen Arealen sowie in temporoparietalen Netzwerken berichtet [243, 244]. Erhöhte Konnektivität im Ruhezustand zeigen ADHS-Patienten dagegen in den primären und sekundären sensorischen Kortexarealen, was als Korrelat für die erhöhte Ablenkbarkeit bzw. Unaufmerksamkeit interpretiert werden könnte [245]. Zusammenfassend sei festgestellt, dass sich eine psychische Erkrankung wie ADHS mit ihrem komplexen Erscheinungsbild ausgehend von einem derartigen, funktionellen Konnektivitätsprinzip [235] besser beschreiben lässt als durch die alleinige Betrachtung einzelner Hirnstrukturen oder -verbindungen, da Defizite auf Verhaltensebene auf diese Weise besser erfasst und interpretiert werden können [210].

Personen als auch solche zwischen einzelnen Subgruppen des Syndroms hinsichtlich der kortikalen Gehirnaktivität sichtbar zu machen. Typischerweise werden in quantitativen EEG-Untersuchungen entweder Poweranalysen verschiedener Frequenzbereiche durchgeführt oder ereigniskorrelierte Potenziale (ERP) als Reaktion auf visuelle, auditive oder somatosensorische Ereignisse analysiert [199, 246].

Quantitative Befunde zum Ruhe-EEG Konsistent wird bei Patienten mit ADHS immer wieder von einer über frontozentrale Elektroden abgeleiteten, erhöhten Power des Theta-Frequenzbandes im Ruhezustand berichtet, was möglicherweise auf eine kortikale (prä-)frontale Hypoaktivität, ein allgemein erniedrigtes Arousal und somit auf eine Entwicklungsverzögerung hindeutet [247, 248]. Dieser Befund konnte in einer Metaanalyse von Snyder und Hall [249] bestätigt werden: Im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen wiesen Kinder mit ADHS eine deutlich erhöhte Theta-Aktivität auf, die sich in einem durchschnittlich errechneten Anstieg der Aktivität um 32 % und einer gepoolten Effektstärke von 1.31 ausdrückte. Ähnliche Effekte kann man auch im Jugend- und Erwachsenenalter beobachten [250]. Eine erhöhte Theta-Aktivität weist aber wohl auf einen unspezifischen Marker einer allgemeinen kortikalen Dysfunktion hin, der sich auch bei anderen Erkrankungen, wie z. B. Epilepsie, bipolarer Störung oder multiplem Substanzmissbrauch finden lässt [251]. Da in manchen Studien auch von einer verminderten Beta-Aktivität bei ADHS-Patienten berichtet wurde [252, 253], wurde vielfach darüber spekuliert, ob der Quotient aus Theta- und BetaPower im Ruhezustand bei ADHS-Patienten allgemein erhöht ist. Hinweise auf eine verminderte Beta-Aktivität würden mit Underarousal-Theorien bei ADHS in Einklang stehen, da eine verstärkte Aktivität in diesem Frequenzband vor allem bei mentaler Aktivität und Konzentration zum Tragen kommt [254]. Neuere Arbeiten belegen allerdings, dass nur etwa ein Drittel der ADHSPatienten einen im Vergleich zu gesunden Kontrollen signifikant erhöhten Theta/Beta-Quotienten aufweist (von 26 % bei [255] bis zu 38 % bei [256]), was früherer Forschung widerspricht, die von erhöhten Quotienten bei etwa 90 % der untersuchten Patienten mit ADHS berichtet [257, 258]. Es scheint also einen gewissen Prozentsatz an Patienten zu geben, bei denen diese Auffälligkeiten vorliegen. Diese spezifische Subgruppe lässt nach aktueller Befundlage ein gutes Ansprechen auf eine pharmakologische Behandlung erwarten [259, 260]. Trotz dieses prognostischen Mehrwerts wird in einer jüngeren Metaanalyse insgesamt davon abgeraten, den Theta/Beta-Quotienten als reliablen diagnostischen Parameter heranzuziehen [261]. Die bisherige Befundlage wird zudem durch Studien erschwert, die bei etwa 10 – 15 % der Patienten eine erhöhte Beta-Aktivität nachgewiesen haben [260, 262, 263]. Die Datenlage zur AlphaAktivität bei Menschen mit ADHS ist ähnlich gemischt [254], sie verweist wie die abweichenden Ergebnisse zur Beta-Aktivität darauf, dass bei näherer Betrachtung von Befunden mögliche konfundierende Aspekte wie Alter, genetische Unterschiede, ADHSSubtypen oder psychiatrische Komorbiditäten stärker als bisher berücksichtigt werden müssen (z. B. [264]).

Quantitative Befunde aus ERP-Studien Neurophysiologie !

Die Methode der Elektroenzephalografie (EEG) erlaubt es, sowohl Unterschiede zwischen Patienten mit ADHS und gesunden

Wichtige ERP-Studien im Zusammenhang mit ADHS bei Kindern und Jugendlichen werden von Johnstone, Barry und Clarke [265] zusammengefasst. Im Vergleich zu ihrer ersten Übersichtsarbeit zu diesem Thema [266] stellen die Autoren fest, dass in jüngerer



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Übersicht

tungsschritten gewähren und damit über Verhaltensparameter hinausgehende Informationen zu störungsspezifischen Prozessen liefern. Diese sind allerdings nur dann hilfreich und zielführend, wenn Replikationsstudien mit ausreichend großen Populationen durchgeführt werden und dabei stärker als bisher auf eine passende Stichprobenzusammensetzung (z. B. Alter, Geschlecht, Medikation, Komorbiditäten, Subtypen, Familienanamnese) sowie auf einheitliche methodische Standards (z. B. Stimulusmodalität, -qualität und -schwierigkeit) geachtet wird [265].

Neurofeedback-Training Auf Grundlage der oben genannten, quantitativen EEG-Befunde hat sich in den letzten Jahren das sogenannte Neurofeedback als Verfahren zur Behandlung der ADHS zunehmend etabliert [278]. In Trainings sollen Patienten angeleitet werden, bestimmte hirnelektrische Muster unter Zuhilfenahme der operanten Verstärkung gezielt zu verändern, sodass es ihnen nach dem Training gelingt, die gelernte Regulationskompetenz in Form von Selbstinstruktionsstrategien in den Alltag zu überführen [273]. Zur Behandlung der ADHS bei Kindern werden zwei unterschiedliche Trainingsprotokolle eingesetzt [254, 279, 280]: Einerseits das Theta/Beta-Training mit dem Fokus auf tonischen Aspekten kortikaler Aktivierung, bei dem Patienten Aktivität im Theta-Bereich zu reduzieren und Aktivität im Beta-Bereich zu erhöhen lernen, andererseits das Training langsamer kortikaler Potenziale mit dem Fokus auf phasischen Aspekten kortikaler Erregbarkeit, bei dem Patienten die Aufgabe haben, Potenzialverschiebungen in positiver oder negativer Richtung über dem sensomotorischen Kortex zu generieren (Positivierung: Abnahme der kortikalen Erregbarkeit; Negativierung: Zunahme der kortikalen Erregbarkeit). Eine aktuelle Metaanalyse von Arns und Kollegen [281] quantifiziert die Effekte: Fasst man die bisherige Datenlage zusammen, so erbringt das Neurofeedback-Training eine bedeutsame Abnahme in den Bereichen Unaufmerksamkeit (Effektstärke = 0.8), Impulsivität (0.69) sowie in geringerem Ausmaß auch für den Bereich hyperaktiven Verhaltens (0.4). Trotz einer geringen Dropout-Rate bei solchen Trainings und ersten erfreulichen Wirksamkeitsnachweisen dieser Methode mahnen Gevensleben und Kollegen [273] an, dass sich Studien in diesem Bereich erst an der kritischen Überprüfung der klinischen Evidenzbasierung messen lassen müssen, damit ihre Aussagekraft tatsächlich bestätigt werden kann. Ähnlich argumentieren die Autoren einer jüngst durchgeführten Metaanalyse [282], nach der positive Behandlungseffekte in Studien mit Neurofeedback abhängig von den herangezogenen Parametern zur Erfassung der Veränderungen der ADHS-Symptomatik mit berichteten Effektstärken von 0.29 – 0.59 eher gering ausfallen. Für eine weitergehende Auseinandersetzung mit der Thematik wird an dieser Stelle auf aktuelle Übersichtsarbeiten verwiesen, die sich mit methodischen Problemen und Fragen nach dem diagnostischen Nutzen von Neurofeedback befassen [283 – 285].

Fazit !

Bei der ADHS handelt es sich um eine multifaktoriell bedingte Störung, bei der genetische Faktoren bedeutsam sein können. Nach Jahren intensiver Forschung ist es bisher jedoch nicht gelungen, die spezifischen neurobiologischen Ursachen dieser Erkrankung aufzuklären. Dies liegt unter anderem daran, dass eine eindeutige Identifizierung neurobiologischer Substrate dadurch erschwert wird, dass die ADHS ein sehr heterogenes Er-



Zeit der Schwerpunkt der meisten Veröffentlichungen weniger auf unterschiedlichen Aufmerksamkeitsaspekten liegt. Stattdessen rücken zunehmend empirische Arbeiten zu Aspekten der Inhibitionskontrolle sowie verschiedener Monitoringprozesse in den Vordergrund. Häufig eingesetzte Untersuchungsparadigmen in derartigen Studien sind Go-Nogo-Aufgaben, bei der die Person auf einen bestimmten Zielreiz eine motorische Reaktion zeigen, bei einem anderen Zielreiz diese Reaktion hingegen unterdrücken soll (z. B. [267]). Außerdem kommen häufig sogenannte „Oddball“-Aufgaben zur Anwendung, bei denen der Proband eine Taste drücken soll, wenn er einen abweichenden Zielreiz in einem Umfeld von Distraktoren entdeckt (z. B. [268]). Abschließend kommen Johnstone und Kollegen [265] zu dem Schluss, dass junge Patienten mit ADHS bei Studien zu Aufmerksamkeitsleistungen Defizite im Bereich der Aufmerksamkeitsselektion und Ressourcenallokation (Auffälligkeiten in Latenz und Amplitude der P300-Komponente) sowie im Bereich der Reizdiskrimination und der Reizevaluation (insbesondere Auffälligkeiten der N200- und P300-Komponente) zeigen. Stop-Signal-Aufgaben verdeutlichen wie Go-Nogo-Aufgaben Defizite der Antwortinhibition, die sich durch Abweichungen der N200 und P300, zumeist assoziiert mit vorherigen Abweichungen früherer ERP-Komponenten, äußern (z. B. atypische frühe sensorische Informationsverarbeitung der Stop-Signale, die sich in veränderten N100- und P200Komponenten zeigen). Eine beeinträchtigte Fehlerdetektion und/ oder Fehlerevaluation kann nach Johnstone und Kollegen [265] auf abgeschwächte Error-related Negativity (ERN)- und ErrorPositivity-Komponenten zurückgeführt werden. Eine ähnliche Befundlage in den erwähnten Leistungsbereichen ergibt sich auch in den untersuchten erwachsenen ADHS-Populationen [269, 270], was eine gewisse Stabilität der Symptomatik bis ins Erwachsenenalter vermuten lässt. Der methodische Zugang über quantitative EEG-Messungen ermöglicht ferner auch eine über die Verhaltenseffekte wirksamer ADHS-Pharmaka hinausgehende Analyse von Effekten auf die Informationsverarbeitung auf Kortexebene [271, 272]. Interessant erscheinen im Rahmen der ADHS-Forschung auch Studien, die sich mit Auffälligkeiten bei langsamen kortikalen Potenzialen (sog. „Slow Cortical Potentials“, SCP) befassen [246, 273]. SCPs bilden Änderungen der elektrischen kortikalen Aktivität im Bereich von einigen hundert Millisekunden bis zu mehreren Sekunden ab, die eine kurzzeitige Mobilisierung aufgabenabhängiger, kortikaler Verarbeitungskapazitäten widerspiegeln [274]. Als wichtiger Vertreter derartiger Potenziale kann die kontingente negative Variation (sog. „Contingent Negative Variation“, CNV) angesehen werden, deren Ausprägung in der Forschung als neurophysiologisches Korrelat antizipatorischer bzw. präparatorischer kognitiver Prozesse gilt [275]. Negative SCPs stehen allgemein für eine erhöhte Aktivitätsbereitschaft beispielsweise in Erwartung einer Aufmerksamkeit erfordernden Aufgabe [274]. Bei Personen mit ADHS wird bei unterschiedlichen experimentellen Paradigmen mit Warnreiz (z. B. Continous Performance Task mit Warnreiz) häufig eine Abnahme der CNV nach einem erfolgten Warnreiz beobachtet [276]. Eine reduzierte Amplitude dieser und anderer Potenziale ist assoziiert mit einer verminderten Aktivierung kortikaler Regionen, die an der Aufmerksamkeitszuwendung beteiligt sind [246], und bekräftigt theoretische Überlegungen von Sergeant [277], dass bei Patienten mit ADHS offenbar eine dysfunktionale Regulation energetischer Verarbeitungsressourcen besteht. Die Vorzüge ereigniskorrelierter Potenziale liegen darin, dass sie einen Einblick in die räumlichen und zeitlichen Aspekte der neuronalen kortikalen Aktivität bei verschiedenen kognitiven Verarbei-

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scheinungsbild aufweist und sowohl komorbide Störungsbilder als auch geschlechtsspezifische Merkmale das Auftreten der Symptomatik beeinflussen können [286]. Darüber hinaus wird auch diskutiert, dass unter der Bezeichnung ADHS Verhalten beschrieben wird, das sich unter Annahme eines dimensionalen Modells am Rande des normalen Verhaltensspektrums befindet und, dass ADHS somit keine Störungsentität darstellt, sondern vielmehr eine Symptomgruppe, bei der es sich um die Verhaltensendstrecke einer Vielzahl von emotionalen, psychischen oder Lernproblemen handelt [287]. Die meisten verfügbaren Forschungsarbeiten beziehen sich auf klinische Stichproben, die besonders stark betroffen sind bzw. bei denen die Diagnose sehr strikt gestellt wird; eine Generalisierung auf Probanden, die nicht im klinischen Kontext diagnostiziert oder behandelt werden, ist daher nicht notwendigerweise valide. Die DA-Defizithypothese der ADHS, die ihre Bekanntheit vor allem Belegen der therapeutischen Wirksamkeit von Stimulanzien wie Methylphenidat bei Patienten mit ADHS verdankt, findet selbst heute noch großen Anklang, auch wenn sie dem komplexen Störungsgeschehen bei ADHS nicht gerecht wird [17]. Aus diesem Grund wurde diese Hypothese um die noradrenergen und serotonergen Transmittersysteme erweitert, um mit der sogenannten Monoamin-Defizithypothese einer vermuteten Dysbalance dieser Neurotransmitter bei der ADHS Ausdruck zu verleihen. In dieser Arbeit diskutierte Tiermodelle der ADHS erlauben zwar, aus Läsions- oder Knock-out-Studien Rückschlüsse auf die Rolle einzelner Hirnstrukturen, auf die Funktion potenzieller Risikogene oder auf die pharmakologische Wirksamkeit bestimmter Medikamente zu ziehen, allerdings helfen sie in keiner Weise dabei, die der ADHS zugrunde liegenden ätiologischen Mechanismen besser zu verstehen. Somit ist die Bedeutsamkeit derartiger Modelle in Bezug auf therapeutische Empfehlungen eher als gering einzustufen. Neuere Tiermodelle wie die Coloboma-Maus, deren Mutation das SNAP-25-Gen und damit unmittelbar Prozesse der synaptischen Transmission betrifft [121], könnten jedoch Abhilfe schaffen und dazu beitragen, die Erkrankung vor dem Hintergrund entwicklungsbedingter Dysfunktionen differenzierter aufzufassen. Diese Überlegung steht im Einklang mit den hier berichteten Ergebnissen verhaltensgenetischer Studien, denn bisher unternommene Versuche, konkrete Suszeptibilitätsgene mit genomweiter Signifikanz bzw. Risikoallele bestimmter genetischer Marker einwandfrei zu identifizieren, blieben bisher erfolglos. Auch diesbezügliche Anfänge gehen auf die Suche nach solchen Kandidatengenen zurück, die für katecholaminerge Signalwege verantwortlich sind. Weder dieser Ansatz noch andere hypothesengeleitete Ansätze, wie familienbasierte Kopplungsanalysen, konnten Risikogene über verschiedene Studien hinweg replizieren, sodass mittels genomweiter Assoziationsuntersuchungen sowie Untersuchungen zu selten vorkommenden Chromosomenanomalien neue Wege beschritten wurden, die trotz bisher wenig befriedigender Ergebnisse das Potenzial haben, die genetische Komplexität bei ADHS besser zu beschreiben. Auf Grundlage dieser Studien setzt sich immer mehr die Vorstellung durch, dass ADHS eine entwicklungsbiologische Störung darstellt, deren Verursachung nur durch das Zusammenwirken multipler genetischer Variationen erklärbar ist. Da eine deutliche Überlappung betroffener Chromosomenabschnitte mit anderen entwicklungsbedingten Krankheiten wie Autismus, Dyslexie oder Schizophrenie besteht [163, 170], stellt sich zudem die Frage, inwieweit berichtete positive Befunde als spezifisch für ADHS anzusehen sind. Die Untersu-

chung riskanter Umweltfaktoren, insbesondere im Rahmen von Untersuchungen zu Gen-Umwelt-Interaktionen, wird künftig noch mehr in den wissenschaftlichen Fokus rücken, da das bessere Wissen um genetische und umweltbedingte Risikofaktoren eine bessere Aufklärung betroffener Familien, aber auch eine sachgerechte Diskussion über die Thematik in der Öffentlichkeit ermöglicht [288]. Die gegenwärtige Forschung hält eine vorwiegend neurobiologische Herangehensweise an die ADHS für nicht angemessen, sondern betont, dass Umweltfaktoren, insbesondere in Bezug auf den Entwicklungsverlauf einer Erkrankung, stärker berücksichtigt werden müssen [289]. Die klassischen ätiologischen Modellvorstellungen der ADHS postulieren dysfunktionale frontostriatale Regelkreise, die sich durch bildgebende Befunde im Grundsatz bestätigen lassen. Die strukturellen und funktionellen Auffälligkeiten sind bei Patienten mit ADHS jedoch bedeutend weitreichender, sodass heutzutage zahlreiche kortikale Dysfunktionen das Erscheinungsbild der ADHS mitbedingen und insgesamt von einer Dysregulation funktioneller Konnektivität gesprochen werden muss, die viele verschiedene inhibitorische wie exzitatorische Netzwerke, die über das viel zitierte frontostriatale Netzwerk hinausgehen, betrifft [165, 210]. Auswirkungen derartiger Auffälligkeiten werden vorwiegend auf der Ebene des Phänotyps betrachtet. Dieser stellt sich aber, sei es im klinischen Querschnitt oder in der längsschnittlichen Betrachtung, äußerst vielfältig und heterogen dar, sodass sich etwaige Assoziationen auf phänotypischer Ebene mit den zugrunde liegenden Genotypen von Patienten nur schwer abbilden lassen. Um diese Lücke in unserem Verständnis zu schließen, empfiehlt es sich, valide (z. B. neuronale oder neuropsychologische) Endophänotypen zu generieren, um die Leistungsfähigkeit genetischer Studien zu verbessern und Auswirkungen neurobiologischer Abweichungen besser nachvollziehen zu können [290]. Eine diesbezügliche Möglichkeit beschreiben Durston und Kollegen mit ihren Untersuchungen zu Variationen dopaminerger Gene und deren Auswirkungen auf die kognitive Kontrolle bei ADHS [291 – 293]. Valide Endophänotypen stehen allerdings bisher noch nicht in ausreichender Zahl zur Verfügung, sodass in diesem Forschungsbereich dringender Handlungsbedarf besteht [142]. Weiterhin ist es als problematisch zu erachten, dass die derzeit gültigen Störungsdiagnosen nach DSM-IV bzw. DSM-V und ICD-10 atheoretisch definiert sind und ADHS lediglich auf einer deskriptiv-phänomenologischen Ebene betrachtet wird, d. h. es fehlt auch nach jahrzehntelangen Forschungsbemühungen an einem ausreichenden Verständnis der Ätiologie der ADHS, mit dessen Hilfe Abweichungen von der Norm eindeutig erkannt und benannt werden können. Auf die Tatsache, dass die physiologischen Grundlagen von Aufmerksamkeitsprozessen allgemein nicht vollständig verstanden werden, soll hier nicht weiter eingegangen werden. Bemühungen in der ADHS-Forschung müssen daher auch eine Verbesserung des Wissens um die neurobiologischen Grundlagen von Bewusstsein und Aufmerksamkeit einschließen. Aus der bisherigen Forschung lassen sich kaum therapeutische Implikationen ableiten. Es bleibt daher zu wünschen, dass die Erforschung der grundlegenden neurobiologischen Aspekte der ADHS in naher Zukunft ihren Beitrag dazu liefert, bessere medikamentöse Behandlungsformen zu entwickeln, die jedem Patienten eine individualisierte Pharmakotherapie im Rahmen einer multimodalen Therapiestrategie [294] ermöglicht. Das Feld der Psychopharmakokinetik bietet hier neue Ansätze der Identifizierung von Genotypen und Ableitungen für therapeutische Interventionsmöglichkeiten [295]. Dopaminerge (wie auch serotonerge) Kandidatengene scheinen dabei die hohen in sie gesetzten



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Erwartungen bei der Behandlung mit Methylphenidat nicht zu erfüllen [296]. Abschließend sei außerdem noch einmal darauf hingewiesen, dass Erkenntnisse aus der Erforschung riskanter Umweltfaktoren in den therapeutischen Prozess integriert werden sollten, um Patienten mit dieser psychischen Störung eine Therapie unter Berücksichtigung ihres Lebensumfeldes anbieten zu können.

Take Home Message Spezifische neurobiologische Ursachen der ADHS sind unbekannt. Konkrete Suszeptibilitätsgene mit genomweiter Signifikanz bzw. definierte genetische Marker sind nicht einwandfrei identifiziert. Pathophysiologisch werden dysfunktionale frontostriatale und frontozerebelläre Regelkreise diskutiert. Hinsichtlich neurochemischer Veränderungen im Gehirn steht die Monoamin-Defizithypothese im Vordergrund, die ein Ungleichgewicht in der Aktivität der Neurotransmitter Dopamin, Noradrenalin und Serotonin postuliert. Aus den neurobiologischen Forschungsergebnissen lassen sich bislang kaum therapeutische Implikationen ableiten.

Interessenkonflikt: Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Literatur 01 Posner K, Melvin GA, Murray DW et al. Clinical presentation of attention-deficit/hyperactivity disorder in preschool children: the Preschoolers with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Treatment Study (PATS). J Child Adolesc Psychopharmacol 2007; 17: 547 – 562 02 Schlack R, Holling H, Kurth BM et al. Die Prävalenz der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) bei Kindern und Jugendlichen in Deutschland. Erste Ergebnisse aus dem Kinder- und Jugendgesundheitssurvey (KiGGs). Bundesgesundheitsblatt, Gesundheitsforschung, Gesundheitsschutz 2007; 50: 827 – 835 03 American Psychiatric Association (APA). Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 5. Aufl. Washington, DC: American Psychiatric Association; 2013 04 Lange KW, Reichl S, Lange KM et al. The history of attention deficit hyperactivity disorder. Atten Defic Hyperact Disord 2010; 2: 241 – 255 05 Lange KW, Tucha L, Walitza S et al. Interaction of attention and graphomotor functions in children with attention deficit hyperactivity disorder. J Neural Transm (Suppl.) 2007; 72: 249 – 259 06 Faraone SV, Biederman J, Mick E. The age-dependent decline of attention deficit hyperactivity disorder: a meta-analysis of follow-up studies. Psychol Med 2006; 36: 159 – 165 07 Pliszka SR. Comorbidity of attention-deficit/hyperactivity disorder with psychiatric disorder: An overview. J Clin Psychiat 1998; 59: 50 – 58 08 Danckaerts M, Sonuga-Barke EJS, Banaschewski T et al. The quality of life of children with attention deficit/hyperactivity disorder: a systematic review. Eur Child Adolesc Psychiatry 2010; 19: 83 – 105 09 Gerlach M, Deckert J, Rothenberger A et al. Pathogenesis and pathophysiology of attention-deficit/hyperactivity disorder: from childhood to adulthood. J Neural Transm 2008; 115: 151 – 153 10 Mick E, Faraone SV. Genetics of attention deficit hyperactivity disorder. Child Adolesc Psychiatr Cl N Am 2008; 17: 261 – 284 11 Banaschewski T, Becker K, Scherag S et al. Molecular genetics of attention-deficit/hyperactivity disorder: an overview. Eur Child Adolesc Psychiatry 2010; 19: 237 – 257 12 Bradley C. Behavior of children receiving Benzedrine. Am J Psychiatry 1937; 94: 577 – 585 13 Bradley C. Benzedrine and dexedrine in the treatment of children’s behavior disorders. Pediatrics 1950; 5: 24 – 37 14 Conners CK. Recent Drug Studies with hyperkinetic Children. J Learn Disabil 1971; 4: 476 – 483 15 Denhoff E, Laufer MW, Solomons G. Hyperkinetic impulse disorder in children's behavior problems. Psychosom Med 1957; 19: 38 – 49

16 Genro JP, Kieling C, Rohde LA et al. Attention-deficit/hyperactivity disorder and the dopaminergic hypotheses. Expert Rev Neurother 2010; 10: 587 – 601 17 Gonon F. The dopaminergic hypothesis of attention-deficit/hyperactivity disorder needs re-examining. Trends Neurosci 2009; 32: 2 – 8 18 Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS et al. Imaging the effects of methylphenidate on brain dopamine: new model on its therapeutic actions for attention-deficit/hyperactivity disorder. Biol Psychiatry 2005; 57: 1410 – 1415 19 Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS et al. Relationship between blockade of dopamine transporters by oral methylphenidate and the increases in extracellular dopamine: therapeutic implications. Synapse 2002; 43: 181 – 187 20 Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS et al. Therapeutic doses of oral methylphenidate significantly increase extracellular dopamine in the human brain. J Neurosci 2001; 21: U1 – U5 21 Grace AA. The tonic/phasic model of dopamine system regulation and its implications for understanding alcohol and psychostimulant craving. Addiction 2000; 95 (Suppl 2): S119 – 128 22 Grace AA. Psychostimulant Actions on Dopamine and Limbic System Function: Relevance to the Pathophysiology and Treatment of ADHD. In: Solanto MV, Arnsten AT, Castellanos FX, Hrsg. Stimulant Drugs and ADHD: Basic and Clinical Neuroscience Oxford [u. a.]: Oxford University Press; 2001: 134 – 157 23 Dresel S, Krause J, Krause KH et al. Attention deficit hyperactivity disorder: binding of [99mTc]TRODAT-1 to the dopamine transporter before and after methylphenidate treatment. Eur J Nucl Med 2000; 27: 1518 – 1524 24 Krause KH, Dresel SH, Krause J et al. Increased striatal dopamine transporter in adult patients with attention deficit hyperactivity disorder: effects of methylphenidate as measured by single photon emission computed tomography. Neurosci Lett 2000; 285: 107 – 110 25 Ilgin N, Senol S, Gucuyener K et al. Is increased D2 receptor availability associated with response to stimulant medication in ADHD. Dev Med Child Neurol 2001; 43: 755 – 760 26 Zimmer L. Positron emission tomography neuroimaging for a better understanding of the biology of ADHD. Neuropharmacology 2009; 57: 601 – 607 27 Fusar-Poli P, Rubia K, Rossi G et al. Striatal Dopamine Transporter Alterations in ADHD: Pathophysiology or Adaptation to Psychostimulants? A Meta-Analysis. Am J Psychiatry 2012; 169: 264 – 272 28 Perlov E, Philipsen A, Matthies S et al. Spectroscopic findings in attention-deficit/hyperactivity disorder: Review and meta-analysis. World J Biol Psychiatry 2009; 10: 355 – 365 29 Kuczenski R, Segal DS. Effects of methylphenidate on extracellular dopamine, serotonin, and norepinephrine: Comparison with amphetamine. J Neurochem 1997; 68: 2032 – 2037 30 Arnsten AF. Stimulants: Therapeutic actions in ADHD. Neuropsychopharmacology 2006; 31: 2376 – 2383 31 Berridge CW. Arousal- and Attention-Related Actions of the Locus-Coeruleus-Noradrenergic System: Potential Target in the Therapeutic Actions of Amphetamin-Like Stimulants. In: Solanto MV, Arnsten AT, Castellanos FX, Hrsg. Stimulant Drugs and ADHD: Basic and Clinical Neuroscience Oxford [u. a.]: Oxford University Press; 2001: 158 – 184 32 Häßler F, Dück A, Reis O et al. Substanzgebundene Alternativen in der Therapie bei ADHS. Z Kinder Jugendpsychiatr Psychother 2009; 37: 13 – 24 33 Pliszka SR. The neuropsychopharmacology of attention-deficit/hyperactivity disorder. Biol Psychiatry 2005; 57: 1385 – 1390 34 Wilens TE. Mechanism of action of agents used in attention-deficit/hyperactivity disorder. J Clin Psychiatry 2006; 67: 32 – 37 35 Kuczenski R, Segal DS. Exposure of adolescent rats to oral methylphenidate: Preferential effects on extracellular norepinephrine and absence of sensitization and cross-sensitization to metamphetamine. J Neurosci 2002; 22: 7264 – 7271 36 Ratner S, Laor N, Bronstein Y et al. Six-week open-label reboxetine treatment in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2005; 44: 428 – 433 37 Oades RD. Role of the serotonin system in ADHD: treatment implications. Expert Rev Neurother 2007; 7: 1357 – 1374 38 Oades RD, Sadile AG, Sagvolden T et al. The control of responsiveness in ADHD by catecholamines: evidence for dopaminergic, noradrenergic and interactive roles. Dev Sci 2005; 8: 122 – 131


23


Übersicht

Übersicht

39 Jensen PS, Martin D, Cantwell DP. Comorbidity in ADHD: Implications for research, practice, and DSM-V. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1997; 36: 1065 – 1079 40 Mehta MA, Sahakian BL, Robbins TW. Comparative Psychopharmacology of Methylphenidate and Related Drugs in Human Volunteers, Patients with ADHD, and Experimental Animals. In: Solanto MV, Arnsten AT, Castellanos FX Hrsg. Stimulant Drugs and ADHD: Basic and Clinical Neuroscience Oxford [u. a.]: Oxford University Press; 2001: 303 – 331 41 Solanto MV. Neuropsychopharmacological mechanisms of stimulant drug action in attention-deficit hyperactivity disorder: a review and integration. Behav Brain Res 1998; 94: 127 – 152 42 Berridge CW, Devilbiss DM. Psychostimulants as Cognitive Enhancers: The Prefrontal Cortex, Catecholamines, and Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. Biol Psychiatry 2011; 69: E101 – E111 43 Castellanos FX. Toward a pathophysiology of attention-deficit/hyperactivity disorder. Clin Pediatr 1997; 36: 381 – 393 44 Levy F. The dopamine theory of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). Aust N Z J Psychiatry 1991; 25: 277 – 283 45 Nigg JT, Casey BJ. An integrative theory of attention-deficit/hyperactivity disorder based on the cognitive and affective neurosciences. Dev Psychopathol 2005; 17: 785 – 806 46 Sagvolden T, Johansen EB, Aase H et al. A dynamic developmental theory of attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) predominantly hyperactive/impulsive and combined subtypes. Behav Brain Sci 2005; 28: 397 – 419 47 Rubia K, Halari R, Christakou A et al. Impulsiveness as a timing disturbance: neurocognitive abnormalities in attention-deficit hyperactivity disorder during temporal processes and normalization with methylphenidate. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2009; 364: 1919 – 1931 48 Sikstrom S, Soderlund G. Stimulus-dependent dopamine release in attention-deficit/hyperactivity disorder. Psychol Rev 2007; 114: 1047 – 1075 49 Sonuga-Barke EJ. The dual pathway model of AD/HD: an elaboration of neuro-developmental characteristics. Neurosci Biobehav Rev 2003; 27: 593 – 604 50 Tripp G, Wickens JR. Research Review: Dopamine transfer deficit: a neurobiological theory of altered reinforcement mechanisms in ADHD. J Child Psychol Psychiatry 2008; 49: 691 – 704 51 Tripp G, Wickens JR. Neurobiology of ADHD. Neuropharmacology 2009; 57: 579 – 589 52 Sonuga-Barke E, Bitsakou P, Thompson M. Beyond the dual pathway model: evidence for the dissociation of timing, inhibitory, and delayrelated impairments in attention-deficit/hyperactivity disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2010; 49: 345 – 355 53 Sonuga-Barke EJ. Psychological heterogeneity in AD/HD-a dual pathway model of behaviour and cognition. Behav Brain Res 2002; 130: 29 – 36 54 Castellanos FX, Tannock R. Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: The search for endophenotypes. Nat Rev Neurosci 2002; 3: 617 – 628 55 Luman M, Oosterlaan J, Sergeant JA. The impact of reinforcement contingencies on AD/HD: a review and theoretical appraisal. Clin Psychol Rev 2005; 25: 183 – 213 56 Martinussen R, Hayden J, Hogg-Johnson S et al. A meta-analysis of working memory impairments in children with attention-deficit/hyperactivity disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2005; 44: 377 – 384 57 Willcutt EG, Doyle AE, Nigg JT et al. Validity of the executive function theory of attention-deficit/hyperactivity disorder: A meta-analytic review. Biol Psychiatry 2005; 57: 1336 – 1346 58 Alexander GE, Delong MR, Strick PL. Parallel Organization of Functionally Segregated Circuits Linking Basal Ganglia and Cortex. Annu Rev Neurosci 1986; 9: 357 – 381 59 Castellanos FX, Sonuga-Barke EJS, Milham MP et al. Characterizing cognition in ADHD: beyond executive dysfunction. Trends Cogn Sci 2006; 10: 117 – 123 60 Zelazo PD, Müller U. Executive Function in Typical and Atypical Development. In: Goswami UC Hrsg The Wiley-Blackwell Handbook of Childhood Cognitive Development 2nd. ed. Malden, MA: Wiley-Blackwell; 2010: 574 – 603 61 Strick PL, Dum RP, Fiez JA. Cerebellum and Nonmotor Function. Annu Rev Neurosci 2009; 32: 413 – 434

62 Durston S, van Belle J, de Zeeuw P. Differentiating frontostriatal and fronto-cerebellar circuits in attention-deficit/hyperactivity disorder. Biol Psychiatry 2011; 69: 1178 – 1184 63 Hart H, Radua J, Mataix-Cols D et al. Meta-analysis of fMRI studies of timing in attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD). Neurosci Biobehav Rev 2012; 36: 2248 – 2256 64 Feldman RS, Meyer JS, Quenzer LF. Principles of neuropsychopharmacology. Sunderland, Mass.: Sinauer Associates; 1997 65 Hurley MJ, Mash DC, Jenner P. Markers for dopaminergic neurotransmission in the cerebellum in normal individuals and patients with Parkinson’s disease examined by RT-PCR. Eur J Neurosci 2003; 18: 2668 – 2672 66 Melchitzky DS, Lewis DA. Tyrosine hydroxylase- and dopamine transporter-immunoreactive axons in the primate cerebellum – Evidence for a lobular- and laminar-specific dopamine innervation. Neuropsychopharmacology 2000; 22: 466 – 472 67 Berridge CW, Waterhouse BD. The locus coeruleus-noradrenergic system: modulation of behavioral state and state-dependent cognitive processes. Brain Res Rev 2003; 42: 33 – 84 68 Arnsten AF. Modulation of prefrontal cortical-striatal circuits: relevance to therapeutic treatments for Tourette syndrome and attention-deficit hyperactivity disorder. Adv Neurol 2001; 85: 333 – 341 69 Pattij T, Vanderschuren LJ. The neuropharmacology of impulsive behaviour. Trends Pharmacol Sci 2008; 29: 192 – 199 70 Schmeichel BE, Zemlan FP, Berridge CW. A selective dopamine reuptake inhibitor improves prefrontal cortex-dependent cognitive function: Potential relevance to attention deficit hyperactivity disorder. Neuropharmacology 2013; 64: 321 – 328 71 Swanson CJ, Perry KW, Koch-Krueger S et al. Effect of the attention deficit/hyperactivity disorder drug atomoxetine on extracellular concentrations of norepinephrine and dopamine in several brain regions of the rat. Neuropharmacology 2006; 50: 755 – 760 72 Bymaster FP, Katner JS, Nelson DL et al. Atomoxetine increases extracellular levels of norepinephrine and dopamine in prefrontal cortex of rat: A potential mechanism for efficacy in Attention Deficit/Hyperactivity Disorder. Neuropsychopharmacology 2002; 27: 699 – 711 73 Oades RD. The Role of Serotonin in Attention-Deficit Hyperactivity Disorder. In: Müller CP, Jacobs BL, Hrsg. Handbook of the Behavioral Neurobiology of Serotonin. 1st. ed. Oxford: Elsevier; 2008: 565 – 584 74 Willner P. Behavioural Models in Psychopharmacology. In: Willner P, Hrsg Behavioural Models in Psychopharmacology: Theoretical, Industrial, and Clinical Perspective Cambridge: University Press; 1991: 3 – 18 75 Sontag TA, Hauser J, Tucha O et al. Effects of DSP4 and methylphenidate on spatial memory performance in rats. Atten Def Hyperact Dis 2011; 3: 351 – 358 76 Sontag TA, Hauser J, Kaunzinger I et al. Effects of the noradrenergic neurotoxin DSP4 on spatial memory in the rat. J Neural Transm 2008; 115: 299 – 303 77 Hauser J, Sontag TA, Tucha O et al. The effects of the neurotoxin DSP4 on spatial learning and memory in Wistar rats. Atten Def Hyperact Dis 2012; 4: 93 – 99 78 Davids E, Zhang K, Tarazi FI et al. Animal models of attention-deficit hyperactivity disorder. Brain Res Brain Res Rev 2003; 42: 1 – 21 79 Sontag TA, Tucha O, Walitza S et al. Animal models of attention deficit/ hyperactivity disorder (ADHD): a critical review. Atten Def Hyperact Dis 2010; 2: 1 – 20 80 Meneses A, Perez-Garcia G, Ponce-Lopez T et al. Spontaneously hypertensive rat (SHR) as an animal model for ADHD: a short overview. Rev Neurosci 2011; 22: 365 – 371 81 Kostrzewa RM, Kostrzewa JP, Kostrzewa RA et al. Pharmacological models of ADHD. J Neural Transm 2008; 115: 287 – 298 82 Sagvolden T, Russell VA, Aase H et al. Rodent models of attention-deficit/hyperactivity disorder. Biol Psychiatry 2005; 57: 1239 – 1247 83 Russell VA, Sagvolden T, Johansen EB. Animal models of attention-deficit hyperactivity disorder. Behav Brain Funct 2005; 1: 9 84 van der Kooij MA, Glennon JC. Animal models concerning the role of dopamine in attention-deficit hyperactivity disorder. Neurosci Biobehav Rev 2007; 31: 597 – 618 85 Moser MB, Moser EI, Wultz B et al. Component analyses differentiate between exploratory behaviour of spontaneously hypertensive rats and Wistar Kyoto rats in a two-compartment free-exploration open field. Scand J Psychol 1988; 29: 200 – 206



24

86 Sagvolden T, Aase H, Zeiner P et al. Altered reinforcement mechanisms in attention-deficit/hyperactivity disorder. Behav Brain Res 1998; 94: 61 – 71 87 Sagvolden T, Metzger MA, Schiorbeck HK et al. The Spontaneously Hypertensive Rat (Shr) as an Animal-Model of Childhood Hyperactivity (Adhd) – Changed Reactivity to Reinforcers and to Psychomotor Stimulants. Behav Neural Biol 1992; 58: 103 – 112 88 Sagvolden T. Behavioral validation of the spontaneously hypertensive rat (SHR) as an animal model of attention-deficit/hyperactivity disorder (AD/HD). Neurosci Biobehav Rev 2000; 24: 31 – 39 89 Deutch AY, Roth RH. The determinants of stress-induced activation of the prefrontal cortical dopamine system. Prog Brain Res 1990; 85: 367 – 402 90 Jones SR, Garris PA, Kilts CD et al. Comparison of Dopamine Uptake in the Basolateral Amygdaloid Nucleus, Caudate-Putamen, and NucleusAccumbens of the Rat. J Neurochem 1995; 64: 2581 – 2589 91 Myers MM, Whittemore SR, Hendley ED. Changes in catecholamine neuronal uptake and receptor binding in the brains of spontaneously hypertensive rats (SHR). Brain Res 1981; 220: 325 – 338 92 Russell V, Devilliers A, Sagvolden T et al. Altered Dopaminergic Function in the Prefrontal Cortex, Nucleus-Accumbens and Caudate-Putamen of an Animal-Model of Attention-Deficit Hyperactivity Disorder – the Spontaneously Hypertensive Rat. Brain Res 1995; 676: 343 – 351 93 Carey MP, Diewald LM, Esposito FJ et al. Differential distribution, affinity and plasticity of dopamine D-1 and D-2 receptors in the target sites of the mesolimbic system in an animal model of ADHD. Behav Brain Res 1998; 94: 173 – 185 94 Li Q, Lu G, Antonio GE et al. The usefulness of the spontaneously hypertensive rat to model attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) may be explained by the differential expression of dopamine-related genes in the brain. Neurochem Int 2007; 50: 848 – 857 95 Mill J, Sagvolden T, Asherson P. Sequence analysis of Drd2, Drd4, and Dat1 in SHR and WKY rat strains. Behav Brain Funct 2005; 1: 24 96 de Villiers AS, Russell VA, Sagvolden T et al. Alpha 2-adrenoceptor mediated inhibition of [3H]dopamine release from nucleus accumbens slices and monoamine levels in a rat model for attention-deficit hyperactivity disorder. Neurochem Res 1995; 20: 427 – 433 97 Reja V, Goodchild AK, Pilowsky PM. Catecholamine-related gene expression correlates with blood pressures in SHR. Hypertension 2002; 40: 342 – 347 98 Russell VA, Wiggins TM. Increased glutamate-stimulated norepinephrine release from prefrontal cortex slices of spontaneously hypertensive rats. Metab Brain Dis 2000; 15: 297 – 304 99 Tsuda K, Tsuda S, Masuyama Y et al. Norepinephrine Release and Neuropeptide-Y in Medulla-Oblongata of Spontaneously Hypertensive Rats. Hypertension 1990; 15: 784 – 790 100 Boix F, Qiao SW, Kolpus T et al. Chronic L-deprenyl treatment alters brain monoamine levels and reduces impulsiveness in an animal model of Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. Behav Brain Res 1998; 94: 153 – 162 101 Myers MM, Musty RE, Hendley ED. Attenuation of hyperactivity in the spontaneously hypertensive rat by amphetamine. Behav Neural Biol 1982; 34: 42 – 54 102 Okamoto K, Aoki K. Development of a strain of spontaneously hypertensive rats. Jpn Circ J 1963; 27: 282 – 293 103 McCarty R, Kirby RF. Spontaneous Hypertension and Open-Field Behavior. Behav Neural Biol 1982; 34: 450 – 452 104 Pare WP. Stress ulcer and open-field behavior of spontaneously hypertensive, normotensive, and Wistar rats. Pavlov J Biol Sci 1989; 24: 54 – 57 105 Sagvolden T, Pettersen MB, Larsen MC. Spontaneously hypertensive rats (SHR) as a putative animal model of childhood hyperkinesis: SHR behavior compared to four other rat strains. Physiol Behav 1993; 54: 1047 – 1055 106 Schaefer CF, Brackett DJ, Gunn CG et al. Behavioral hyperreactivity in the spontaneously hypertensive rat compared to its normotensive progenitor. Pavlov J Biol Sci 1978; 13: 211 – 216 107 Lahmame A, delArco C, Pazos A et al. Are Wistar-Kyoto rats a genetic animal model of depression resistant to antidepressants? Eur J Pharmacol 1997; 337: 115 – 123 108 Malkesman O, Weller A. Two different putative genetic animal models of childhood depression-a review. Prog Neurobiol 2009; 88: 153 – 169 109 Overstreet DH. Modeling depression in animal models. Methods Mol Biol 2012; 829: 125 – 144

110 Gainetdinov RR, Wetsel WC, Jones SR et al. Role of serotonin in the paradoxical calming effect of psychostimulants on hyperactivity. Science 1999; 283: 397 – 401 111 Jones SR, Gainetdinov RR, Jaber M et al. Profound neuronal plasticity in response to inactivation of the dopamine transporter. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 4029 – 4034 112 Gainetdinov RR, Jones SR, Fumagalli F et al. Re-evaluation of the role of the dopamine transporter in dopamine system homeostasis. Brain Res Rev 1998; 26: 148 – 153 113 Jaber M, Dumartin B, Sagne C et al. Differential regulation of tyrosine hydroxylase in the basal ganglia of mice lacking the dopamine transporter. Eu J Neurosci 1999; 11: 3499 – 3511 114 Gainetdinov RR, Caron MC. Genetics of childhood disorders: XXIV. ADHD, part 8: Hyperdopaminergic mice as an animal model of ADHD. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2001; 40: 380 – 382 115 Hawi Z, Dring M, Kirley A et al. Serotonergic system and attention deficit hyperactivity disorder (ADHD): a potential susceptibility locus at the 5-HT(1B) receptor gene in 273 nuclear families from a multi-centre sample. Mol Psychiatry 2002; 7: 718 – 725 116 Winstanley CA, Dalley JW, Theobald DE et al. Global 5-HT depletion attenuates the ability of amphetamine to decrease impulsive choice on a delay-discounting task in rats. Psychopharmacology 2003; 170: 320 – 331 117 Russell VA. Neurobiology of animal models of attention-deficit hyperactivity disorder. J Neurosci Methods 2007; 161: 185 – 198 118 Franke B, Neale BM, Faraone SV. Genome-wide association studies in ADHD. Hum Genet 2009; 126: 13 – 50 119 Hess EJ, Jinnah HA, Kozak CA et al. Spontaneous locomotor hyperactivity in a mouse mutant with a deletion including the Snap gene on chromosome 2. J Neurosci 1992; 12: 2865 – 2874 120 Hess EJ, Collins KA, Wilson MC. Mouse model of hyperkinesis implicates SNAP-25 in behavioral regulation. J Neurosci 1996; 16: 3104 – 3111 121 Barr CL, Feng Y, Wigg K et al. Identification of DNA variants in the SNAP-25 gene and linkage study of these polymorphisms and attention-deficit hyperactivity disorder. Mol Psychiatry 2000; 5: 405 – 409 122 Thapar A, Holmes J, Poulton K et al. Genetic basis of attention deficit and hyperactivity. Brit J Psychiatry 1999; 174: 105 – 111 123 Faraone SV, Perlis RH, Doyle AE et al. Molecular genetics of attentiondeficit/hyperactivity disorder. Biol Psychiatry 2005; 57: 1313 – 1323 124 Faraone SV, Mick E. Molecular Genetics of Attention Deficit Hyperactivity Disorder. Psychiatr Clin N Am 2010; 33: 159 – 180 125 Elia J, Sackett J, Turner T et al. Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Genomics: Update for Clinicians. Curr Psychiatry Rep 2012; 14: 579 – 589 126 Goodman R, Stevenson J. A twin study of hyperactivity-II. The aetiological role of genes, family relationships and perinatal adversity. J Child Psychol Psychiatry 1989; 30: 691 – 709 127 Sprich S, Biederman J, Crawford MH et al. Adoptive and biological families of children and adolescents with ADHD. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2000; 39: 1432 – 1437 128 Stergiakouli E, Thapar A. Fitting the pieces together: current research on the genetic basis of attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD). Neuropsychiatr Dis Treat 2010; 6: 551 – 560 129 Amin N, Aulchenko YS, Dekker MC et al. Suggestive linkage of ADHD to chromosome 18q22 in a young genetically isolated Dutch population. Eur J Hum Genet 2009; 17: 958 – 966 130 Arcos-Burgos M, Castellanos FX, Pineda D et al. Attention-deficit/hyperactivity disorder in a population isolate: linkage to loci at 4q13.2, 5q33.3, 11q22, and 17p11. Am J Hum Genet 2004; 75: 998 – 1014 131 Asherson P, Zhou K, Anney RJL et al. A high-density SNP linkage scan with 142 combined subtype ADHD sib pairs identifies linkage regions on chromosomes 9 and 16. Mol Psychiatry 2008; 13: 514 – 521 132 Bakker SC, van der Meulen EM, Buitelaar JK et al. A whole-genome scan in 164 Dutch sib pairs with attention-deficit/hyperactivity disorder: Suggestive evidence for linkage on chromosomes 7p and 15q. Am J Hum Genet 2003; 72: 1251 – 1260 133 Faraone SV, Doyle AE, Lasky-Su J et al. Linkage Analysis of Attention Deficit Hyperactivity Disorder. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2008; 147B: 1387 – 1391 134 Fisher SE, Francks C, McCracken JT et al. A genomewide scan for loci involved in attention-deficit hyperactivity disorder. Am J Hum Genet 2002; 70: 1183 – 1196


25


Übersicht

Übersicht

135 Hebebrand J, Dempfle A, Saar K et al. A genome-wide scan for attention-deficit/hyperactivity disorder in 155 German sib-pairs. Mol Psychiatry 2006; 11: 196 – 205 136 Ogdie MN, Macphie IL, Minassian SL et al. A genomewide scan for attention-deficit/hyperactivity disorder in an extended sample: Suggestive linkage on 17p11. Am J Hum Genet 2003; 72: 1268 – 1279 137 Romanos M, Freitag C, Jacob C et al. Genome-wide linkage analysis of ADHD using high-density SNP arrays: novel loci at 5q13.1 and 14q12. Mol Psychiatry 2008; 13: 522 – 530 138 Rommelse NNJ, Arias-Vasquez A, Altink ME et al. Neuropsychological endophenotype approach to genome-wide linkage analysis identifies susceptibility loci for ADHD on 2q21.1 and 13q12.11. Am J Hum Genet 2008; 83: 99 – 105 139 Saviouk V, Hottenga JJ, Slagboom EP et al. ADHD in Dutch Adults: Heritability and Linkage Study. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2011; 156B: 352 – 362 140 Vegt R, Bertoli-Avella AM, Tulen JHM et al. Genome-wide linkage analysis in a Dutch multigenerational family with attention deficit hyperactivity disorder. Eur J Hum Genet 2010; 18: 206 – 211 141 Zhou KX, Dempfle A, Arcos-Burgos M et al. Meta-Analysis of GenomeWide Linkage Scans of Attention Deficit Hyperactivity Disorder. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2008; 147B: 1392 – 1398 142 Coghill D, Banaschewski T. The genetics of attention-deficit/hyperactivity disorder. Expert Rev Neurother 2009; 9: 1547 – 1565 143 Thapar A, Cooper M, Eyre O et al. Practitioner Review: What have we learnt about the causes of ADHD? J Child Psychol Psychiatry 2013; 54: 3 – 16 144 Spencer TJ, Biederman J, Madras BK et al. In vivo neuroreceptor Imaging in attention-deficit/hyperactivity disorder: A focus on the dopamine transporter. Biol Psychiatry 2005; 57: 1293 – 1300 145 Zhang LY, Chang SH, Li Z et al. ADHDgene: a genetic database for attention deficit hyperactivity disorder. Nucleic Acids Res 2012; 40: D1003 – D1009 146 Brookes K, Xu X, Chen W et al. The analysis of 51 genes in DSM-IV combined type attention deficit hyperactivity disorder: association signals in DRD4, DAT1 and 16 other genes. Mol Psychiatry 2006; 11: 934 – 953 147 Guan L, Wang B, Chen Y et al. A high-density single-nucleotide polymorphism screen of 23 candidate genes in attention deficit hyperactivity disorder: suggesting multiple susceptibility genes among Chinese Han population. Mol Psychiatry 2009; 14: 546 – 554 148 DiMaio S, Grizenko N, Joober R. Dopamine genes and attention-deficit hyperactivity disorder: a review. J Psychiatry Neurosci 2003; 28: 27 – 38 149 Gizer IR, Ficks C, Waldman ID. Candidate gene studies of ADHD: a meta-analytic review. Hum Genet 2009; 126: 51 – 90 150 Bobb AJ, Castellanos FX, Addington AM et al. Molecular genetic studies of ADHD: 1991 to 2004. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2005; 132B: 109 – 125 151 Chang SH, Zhang WN, Gao L et al. Prioritization of candidate genes for attention deficit hyperactivity disorder by computational analysis of multiple data sources. Protein Cell 2012; 3: 526 – 534 152 Hinney A, Scherag A, Jarick I et al. Genome-wide association study in German patients with attention deficit/hyperactivity disorder. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2011; 156B: 888 – 897 153 Lasky-Su J, Neale BM, Franke B et al. Genome-wide association scan of quantitative traits for attention deficit hyperactivity disorder identifies novel associations and confirms candidate gene associations. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2008; 147B: 1345 – 1354 154 Lesch K-P, Timmesfeld N, Renner TJ et al. Molecular genetics of adult ADHD: converging evidence from genome-wide association and extended pedigree linkage studies. J Neural Transm 2008; 115: 1573 – 1585 155 Mick E, Todorov A, Smalley S et al. Family-Based Genome-Wide Association Scan of Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2010; 49: 898 – 905 156 Neale BM, Medland SE, Ripke S et al. Meta-Analysis of Genome-Wide Association Studies of Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2010; 49: 884 – 897 157 Neale BM, Medland S, Ripke S et al. Case-Control Genome-Wide Association Study of Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2010; 49: 906 – 920 158 Neale BM, Lasky-Su J, Anney R et al. Genome-Wide Association Scan of Attention Deficit Hyperactivity Disorder. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2008; 147B: 1337 – 1344

159 Dudbridge F, Gusnanto A. Estimation of significance thresholds for genomewide association scans. Genet Epidemiol 2008; 32: 227 – 234 160 Pe'er I, Yelensky R, Altshuler D et al. Estimation of the multiple testing burden for genomewide association studies of nearly all common variants. Genet Epidemiol 2008; 32: 381 – 385 161 Kim YJ, Zerwas S, Trace SE et al. Schizophrenia Genetics: Where Next? Schizophr Bull 2011; 37: 456 – 463 162 Zeggini E, Scott LJ, Saxena R et al. Meta-analysis of genome-wide association data and large-scale replication identifies additional susceptibility loci for type 2 diabetes. Nat Genet 2008; 40: 638 – 645 163 Poelmans G, Pauls DL, Buitelaar JK et al. Integrated Genome-Wide Association Study Findings: Identification of a Neurodevelopmental Network for Attention Deficit Hyperactivity Disorder. Am J Psychiatry 2011; 168: 365 – 377 164 Rucker JJH, McGuffin P. Genomic structural variation in psychiatric disorders. Dev Psychopathol 2012; 24: 1335 – 1344 165 Renner TJ, Gerlach M, Romanos M et al. Neurobiologie des Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätssyndroms. Nervenarzt 2008; 79: 771 – 781 166 Elia J, Glessner JT, Wang K et al. Genome-wide copy number variation study associates metabotropic glutamate receptor gene networks with attention deficit hyperactivity disorder. Nat Genet 2011; 44: 78 – 84 167 Elia J, Gai X, Xie HM et al. Rare structural variants found in attentiondeficit hyperactivity disorder are preferentially associated with neurodevelopmental genes. Mol Psychiatry 2010; 15: 1122 – 1122 168 Lesch KP, Selch S, Renner TJ et al. Genome-wide copy number variation analysis in attention-deficit/hyperactivity disorder: association with neuropeptide Y gene dosage in an extended pedigree. Mol Psychiatry 2011; 16: 491 – 503 169 Stergiakouli E, Hamshere M, Holmans P et al. Investigating the Contribution of Common Genetic Variants to the Risk and Pathogenesis of ADHD. Am J Psychiatry 2012; 169: 186 – 194 170 Williams NM, Zaharieva I, Martin A et al. Rare chromosomal deletions and duplications in attention-deficit hyperactivity disorder: a genome-wide analysis. Lancet 2010; 376: 1401 – 1408 171 Williams NM, Franke B, Mick E et al. Genome-Wide Analysis of Copy Number Variants in Attention Deficit Hyperactivity Disorder: The Role of Rare Variants and Duplications at 15q13. 3. Am J Psychiatry 2012; 169: 195 – 204 172 Grayton HM, Fernandes C, Rujescu D et al. Copy number variations in neurodevelopmental disorders. Prog Neurobiol 2012; 99: 81 – 91 173 Thapar A, Cooper M, Jefferies R et al. What causes attention deficit hyperactivity disorder? Arch Dis Child 2012; 97: 260 – 265 174 Waldman ID, Gizer IR. The genetics of attention deficit hyperactivity disorder. Clin Psychol Rev 2006; 26: 396 – 432 175 Millichap JG. Etiologic classification of attention-deficit/hyperactivity disorder. Pediatrics 2008; 121: e358 – 365 176 Linnet KM, Dalsgaard S, Obel C et al. Maternal lifestyle factors in pregnancy risk of attention deficit hyperactivity disorder and associated behaviors: review of the current evidence. Am J Psychiatry 2003; 160: 1028 – 1040 177 Langley K, Rice F, van den Bree MBM et al. Maternal smoking during pregnancy as an environmental risk factor for attention deficit hyperactivity disorder behaviour. A review. Minerva Pediatr 2005; 57: 359 – 371 178 Bhutta AT, Cleves MA, Casey PH et al. Cognitive and behavioral outcomes of school-aged children who were born preterm – A meta-analysis. JAMA 2002; 288: 728 – 737 179 Chu SM, Tsai MH, Hwang FM et al. The relationship between attention deficit hyperactivity disorder and premature infants in Taiwanese: a case control study. BMC Psychiatry 2012; 12: 85 180 Burger PH, Goecke TW, Fasching PA et al. Einfluss des mütterlichen während der Schwangerschaft auf die Entwicklung von ADHS beim Kind. Fortschr Neurol Psychiatr 2011; 79: 500 – 506 181 Polanska K, Jurewicz J, Hanke W. Exposure to environmental and lifestyle factors and attention-deficit / hyperactivity disorder in children – A review of epidemiological studies. Int J Occup Med Environ Health 2012; 25: 330 – 355 182 Nigg JT. ADHD, lead exposure and prevention: how much lead or how much evidence is needed? Expert Rev Neurother 2008; 8: 519 – 521 183 Liu J, Schelar E. Pesticide exposure and child neurodevelopment: summary and implications. Workplace Health Saf 2012; 60: 235 – 242



26

184 Bouchard MF, Bellinger DC, Wright RO et al. Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder and Urinary Metabolites of Organophosphate Pesticides. Pediatrics 2010; 125: E1270 – E1277 185 Eubig PA, Aguiar A, Schantz SL. Lead and PCBs as Risk Factors for Attention Deficit/Hyperactivity Disorder. Environ Health Perspect 2010; 118: 1654 – 1667 186 Sagiv SK, Thurston SW, Bellinger DC et al. Prenatal Organochlorine Exposure and Behaviors Associated With Attention Deficit Hyperactivity Disorder in School-Aged Children. Am J Epidemiol 2010; 171: 593 – 601 187 Arnold LE, DiSilvestro RA. Zinc in attention-deficit/hyperactivity disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol 2005; 15: 619 – 627 188 Kozielec T, Starobrat-Hermelin B. Assessment of magnesium levels in children with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). Magnes Res 1997; 10: 143 – 148 189 Spahis S, Vanasse M, Belanger SA et al. Lipid profile, fatty acid composition and pro- and anti-oxidant status in pediatric patients with attention-deficit/hyperactivity disorder. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2008; 79: 47 – 53 190 Nigg JT, Lewis K, Edinger T et al. Meta-Analysis of Attention-Deficit/ Hyperactivity Disorder or Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Symptoms, Restriction Diet, and Synthetic Food Color Additives. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2012; 51: 86 – 97 191 Millichap JG, Yee MM. The diet factor in attention-deficit/hyperactivity disorder. Pediatrics 2012; 129: 330 – 337 192 Ficks CA, Waldman ID. Gene-Environment Interactions in AttentionDeficit/Hyperactivity Disorder. Curr Psychiatry Rep 2009; 11: 387 – 392 193 Banerjee T, Middleton F, Faraone SV. Environmental risk factors for attention-deficit hyperactivity disorder. Acta Paediatr 2007; 96: 1269 – 1274 194 Rutter M, Beckett C, Castle J et al. Effects of profound early institutional deprivation: An overview of findings from a UK longitudinal study of Romanian adoptees. Eur J Dev Psychol 2007; 4: 332 – 350 195 Langley K, Fowler T, Ford T et al. Adolescent clinical outcomes for young people with attention-deficit hyperactivity disorder. Br J Psychiatry 2010; 196: 235 – 240 196 Lahey BB, D'Onofrio BM, Waldman ID. Using epidemiologic methods to test hypotheses regarding causal influences on child and adolescent mental disorders. J Child Psychol Psychiatry 2009; 50: 53 – 62 197 Froehlich TE, Anixt JS, Loe IM et al. Update on Environmental Risk Factors for Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. Curr Psychiatry Rep 2011; 13: 333 – 344 198 Nigg JT. What causes ADHD? Understanding what goes wrong and why. New York: Guilford Press; 2006 199 Cortese S. The neurobiology and genetics of Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD): What every clinician should know. Eur J Paediatr Neurol 2012; 16: 422 – 433 200 Nigg J, Nikolas M, Burt SA. Measured Gene-by-Environment Interaction in Relation to Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2010; 49: 863 – 873 201 Thapar A, Harold G, Rice F et al. The contribution of gene-environment interaction to psychopathology. Dev Psychopathol 2007; 19: 989 – 1004 202 Purcell S. Variance components models for gene-environment interaction in twin analysis. Twin Res 2002; 5: 554 – 571 203 Caspi A, McClay J, Moffitt TE et al. Role of genotype in the cycle of violence in maltreated children. Science 2002; 297: 851 – 854 204 Pennington BF, McGrath LM, Rosenberg J et al. Gene × Environment Interactions in Reading Disability and Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. Dev Psychol 2009; 45: 77 – 89 205 Henikoff S, Matzke MA. Exploring and explaining epigenetic effects. Trends Genet 1997; 13: 293 – 295 206 Groom A, Elliott HR, Embleton ND et al. Epigenetics and child health: basic principles. Arch Dis Child 2011; 96: 863 – 869 207 Mill J, Petronis A. Pre- and peri-natal environmental risks for attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD): the potential role of epigenetic processes in mediating susceptibility. J Child Psychol Psychiatry 2008; 49: 1020 – 1030 208 Steinmann E, Siniatchkin M, Petermann F et al. ADHS im Kindesalter: ätiologische und therapeutische Ansätze mit dem Schwerpunkt der Bildgebung. Z Neuropsychol 2012; 23: 193 – 203 209 Krain AL, Castellanos FX. Brain development and ADHD. Clin Psychol Rev 2006; 26: 433 – 444

210 Castellanos FX, Proal E. Large-scale brain systems in ADHD: beyond the prefrontal-striatal model. Trends Cogn Sci 2012; 16: 17 – 26 211 Cherkasova MV, Hechtman L. Neuroimaging in Attention-Deficit Hyperactivity Disorder: Beyond the Frontostriatal Circuitry. Can J Psychiatry 2009; 54: 651 – 664 212 Ellison-Wright I, Ellison-Wright Z, Bullmore E. Structural brain change in Attention Deficit Hyperactivity Disorder identified by meta-analysis. BMC Psychiatry 2008; 8: 51 213 Kobel M, Bechtel N, Specht K et al. Structural and functional imaging approaches in attention deficit/hyperactivity disorder: Does the temporal lobe play a key role? Psychiatry Res 2010; 183: 230 – 236 214 Giedd JN, Rapoport JL. Structural MRI of Pediatric Brain Development: What Have We Learned and Where Are We Going? Neuron 2010; 67: 728 – 734 215 Frodl T, Skokauskas N. Meta-analysis of structural MRI studies in children and adults with attention deficit hyperactivity disorder indicates treatment effects. Acta Psychiatr Scand 2012; 125: 114 – 126 216 Nakao T, Radua J, Rubia K et al. Gray matter volume abnormalities in ADHD: voxel-based meta-analysis exploring the effects of age and stimulant medication. Am J Psychiatry 2011; 168: 1154 – 1163 217 Fjell AM, Westlye LT, Amlien I et al. High Consistency of Regional Cortical Thinning in Aging across Multiple Samples. Cereb Cortex 2009; 19: 2001 – 2012 218 Salat DH, Buckner RL, Snyder AZ et al. Thinning of the cerebral cortex in aging. Cereb Cortex 2004; 14: 721 – 730 219 Castellanos FX, Lee PP, Sharp W et al. Developmental trajectories of brain volume abnormalities in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder. JAMA 2002; 288: 1740 – 1748 220 Makris N, Biederman J, Valera EM et al. Cortical thinning of the attention and executive function networks in adults with attention-deficit/hyperactivity disorder. Cereb Cortex 2007; 17: 1364 – 1375 221 Narr KL, Woods RP, Lin J et al. Widespread Cortical Thinning Is a Robust Anatomical Marker for Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2009; 48: 1014 – 1022 222 Qiu MG, Ye Z, Li QY et al. Changes of Brain Structure and Function in ADHD Children. Brain Topogr 2011; 24: 243 – 252 223 Shaw P, Lerch J, Greenstein D et al. Longitudinal mapping of cortical thickness and clinical outcome in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder. Arch Gen Psychiatry 2006; 63: 540 – 549 224 Almeida Montes LG, Prado Alcantara H, Martinez Garcia RB et al. Brain Cortical Thickness in ADHD: Age, Sex, and Clinical Correlations. J Atten Disord DOI: . DOI: 10.1177/1087054711434351 225 Shaw P, Eckstrand K, Sharp W et al. Attention-deficit/hyperactivity disorder is characterized by a delay in cortical maturation. Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104: 19649 – 19654 226 Shaw P, Gilliam M, Liverpool M et al. Cortical Development in Typically Developing Children With Symptoms of Hyperactivity and Impulsivity: Support for a Dimensional View of Attention Deficit Hyperactivity Disorder. Am J Psychiatry 2011; 168: 143 – 151 227 Cortese S, Kelly C, Chabernaud C et al. Toward Systems Neuroscience of ADHD: A Meta-Analysis of 55 fMRI Studies. Am J Psychiatry 2012; 169: 1038 – 1055 228 van Ewijk H, Heslenfeld DJ, Zwiers MP et al. Diffusion tensor imaging in attention deficit/hyperactivity disorder: A systematic review and meta-analysis. Neurosci Biobehav Rev 2012; 36: 1093 – 1106 229 Silk TJ, Vance A, Rinehart N et al. White-matter abnormalities in attention deficit hyperactivity disorder: a diffusion tensor imaging study. Hum Brain Mapp 2009; 30: 2757 – 2765 230 Tamm L, Barnea-Goraly N, Reiss AL. Diffusion tensor imaging reveals white matter abnormalities in Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. Psychiatry Res 2012; 202: 150 – 154 231 Bush G, Valera EM, Seidman LJ. Functional neuroimaging of attentiondeficit/hyperactivity disorder: A review and suggested future directions. Biol Psychiatry 2005; 57: 1273 – 1284 232 Dickstein SG, Bannon K, Castellanos FX et al. The neural correlates of attention deficit hyperactivity disorder: an ALE meta-analysis. J Child Psychol Psychiatry 2006; 47: 1051 – 1062 233 Vloet TD, Neufang S, Herpertz-Dahlmann B et al. Bildgebungsbefunde bei Kindern und Jugendlichen mit ADHS, Tic-Störungen und Zwangserkrankungen. Z Kinder Jugendpsychiatr Psychother 2006; 34: 343 – 355 234 Makris N, Biederman J, Monuteaux MC et al. Towards conceptualizing a neural systems-based anatomy of attention-deficit/hyperactivity disorder. Dev Neurosci 2009; 31: 36 – 49


27


Übersicht

Übersicht

235 Yeo BTT, Krienen FM, Sepulcre J et al. The organization of the human cerebral cortex estimated by intrinsic functional connectivity. J Neurophysiol 2011; 106: 1125 – 1165 236 Bush G. Cingulate, Frontal, and Parietal Cortical Dysfunction in Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. Biol Psychiatry 2011; 69: 1160 – 1167 237 Sonuga-Barke EJ, Castellanos FX. Spontaneous attentional fluctuations in impaired states and pathological conditions: a neurobiological hypothesis. Neurosci Biobehav Rev 2007; 31: 977 – 986 238 Thome J, Ehlis AC, Fallgatter AJ et al. Biomarkers for attention-deficit/ hyperactivity disorder (ADHD). A consensus report of the WFSBP task force on biological markers and the World Federation of ADHD. World J Biol Psychiatry 2012; 13: 379 – 400 239 Castellanos FX, Kelly C, Milham MP. The Restless Brain: Attention-Deficit Hyperactivity Disorder, Resting-State Functional Connectivity, and Intrasubject Variability. Can J Psychiatry 2009; 54: 665 – 672 240 Buckner RL, Vincent JL. Unrest at rest: Default activity and spontaneous network correlations. Neuroimage 2007; 37: 1091 – 1096 241 Damoiseaux JS, Rombouts SA, Barkhof F et al. Consistent resting-state networks across healthy subjects. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: 13848 – 13853 242 Fox MD, Snyder AZ, Vincent JL et al. The human brain is intrinsically organized into dynamic, anticorrelated functional networks. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 9673 – 9678 243 Cao XH, Cao QJ, Long XY et al. Abnormal resting-state functional connectivity patterns of the putamen in medication-naive children with attention deficit hyperactivity disorder. Brain Res 2009; 1303: 195 – 206 244 Zang YF, He Y, Zhu CZ et al. Altered baseline brain activity in children with ADHD revealed by resting-state functional MRI. Brain Dev 2007; 29: 83 – 91 245 Tian LX, Jiang TZ, Liang M et al. Enhanced resting-state brain activities in ADHD patients: A fMRI study. Brain Dev 2008; 30: 342 – 348 246 Monastra VJ. Quantitative electroencephalography and attention-deficit/hyperactivity disorder: implications for clinical practice. Curr Psychiatry Rep 2008; 10: 432 – 438 247 Boutros N, Fraenkel L, Feingold A. A four-step approach for developing diagnostic tests in psychiatry: EEG in ADHD as a test case. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2005; 17: 455 – 464 248 Lazzaro I, Gordon E, Li W et al. Simultaneous EEG and EDA measures in adolescent attention deficit hyperactivity disorder. Int J Psychophysiol 1999; 34: 123 – 134 249 Snyder SM, Hall JR. A meta-analysis of quantitative EEG power associated with attention-deficit hyperactivity disorder. J Clin Neurophysiol 2006; 23: 440 – 455 250 Bresnahan SM, Barry RJ. Specificity of quantitative EEG analysis in adults with attention deficit hyperactivity disorder. Psychiatry Res 2002; 112: 133 – 144 251 Coutin-Churchman P, Anez Y, Uzcategui M et al. Quantitative spectral analysis of EEG in psychiatry revisited: drawing signs out of numbers in a clinical setting. Clin Neurophysiol 2003; 114: 2294 – 2306 252 Mann CA, Lubar JF, Zimmerman AW et al. Quantitative analysis of EEG in boys with attention-deficit-hyperactivity disorder: controlled study with clinical implications. Pediatr Neurol 1992; 8: 30 – 36 253 Matsuura M, Okubo Y, Toru M et al. A Cross-National EEg Study of Children with Emotional and Behavioral-Problems – a Who Collaborative Study in the Western Pacific Region. Biol Psychiatry 1993; 34: 59 – 65 254 Loo SK, Makeig S. Clinical utility of EEG in attention-deficit/hyperactivity disorder: a research update. Neurotherapeutics 2012; 9: 569 – 587 255 Ogrim G, Kropotov J, Hestad K. The quantitative EEG theta/beta ratio in attention deficit/hyperactivity disorder and normal controls: Sensitivity, specificity, and behavioral correlates. Psychiatry Res 2012; 198: 482 – 488 256 Arns M, Drinkenburg W, Leon Kenemans J. The effects of QEEG-informed neurofeedback in ADHD: an open-label pilot study. Appl Psychophysiol Biofeedback 2012; 37: 171 – 180 257 Chabot RJ, di Michele F, Prichep L. The role of quantitative electroencephalography in child and adolescent psychiatric disorders. Child Adolesc Psychiatr Clin N Am 2005; 14: 21 – 53 258 Monastra VJ. Electroencephalographic biofeedback (neurotherapy) as a treatment for attention deficit hyperactivity disorder: rationale and empirical foundation. Child Adolesc Psychiatr Clin N Am 2005; 14: 55 – 82

259 Arns M, Gunkelman J, Breteler M et al. EEG phenotypes predict treatment outcome to stimulants in children with ADHD. J Integr Neurosci 2008; 7: 421 – 438 260 Clarke AR, Barry RJ, McCarthy R et al. EEG evidence for a new conceptualisation of attention deficit hyperactivity disorder. Clin Neurophysiol 2002; 113: 1036 – 1044 261 Arns M, Conners CK, Kraemer HC. A Decade of EEG Theta/Beta Ratio Research in ADHD: A Meta-Analysis. J Atten Disord 2013; 17: 374 – 383 262 Chabot RJ, Serfontein G. Quantitative electroencephalographic profiles of children with attention deficit disorder. Biol Psychiatry 1996; 40: 951 – 963 263 Clarke AR, Barry RJ, Dupuy FE et al. Behavioural differences between EEG-defined subgroups of children with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. Clin Neurophysiol 2011; 122: 1333 – 1341 264 Loo SK, Hale ST, Hanada G et al. Familial clustering and DRD4 effects on electroencephalogram measures in multiplex families with attention deficit/hyperactivity disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2010; 49: 368 – 377 265 Johnstone SJ, Barry RJ, Clarke AR. Ten years on: A follow-up review of ERP research in attention-deficit/hyperactivity disorder. Clin Neurophysiol 2013; 124: 644 – 657 266 Barry RJ, Johnstone SJ, Clarke AR. A review of electrophysiology in attention-deficit/hyperactivity disorder: II. Event-related potentials. Clin Neurophysiol 2003; 114: 184 – 198 267 Van De Voorde S, Roeyers H, Wiersema JR. Error monitoring in children with ADHD or reading disorder: An event-related potential study. Biol Psychol 2010; 84: 176 – 185 268 Burgio-Murphy A, Klorman R, Shaywitz SE et al. Error-related eventrelated potentials in children with attention-deficit hyperactivity disorder, oppositional defiant disorder, reading disorder, and math disorder. Biol Psychol 2007; 75: 75 – 86 269 McLoughlin G, Albrecht B, Banaschewski T et al. Electrophysiological evidence for abnormal preparatory states and inhibitory processing in adult ADHD. Behav Brain Funct 2010; 6: 66 270 Szuromi B, Czobor P, Komlosi S et al. P300 deficits in adults with attention deficit hyperactivity disorder: a meta-analysis. Psychol Med 2011; 41: 1529 – 1538 271 Clarke AR, Barry RJ, McCarthy R et al. Effects of stimulant medications on the EEG of girls with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. Clin Neurophysiol 2007; 118: 2700 – 2708 272 Pliszka SR, Liotti M, Bailey BY et al. Electrophysiological effects of stimulant treatment on inhibitory control in children with attentiondeficit/hyperactivity disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol 2007; 17: 356 – 366 273 Gevensleben H, Moll G, Heinrich H. Neurofeedback-Training bei Kindern mit Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS). Effekte auf Verhaltens- und neurophysiologischer Ebene. Z Kinder Jugendpsychiatr Psychother 2010; 38: 409 – 420 274 Birbaumer N, Elbert T, Canavan AGM et al. Slow Potentials of the Cerebral-Cortex and Behavior. Physiol Rev 1990; 70: 1 – 41 275 Banaschewski T, Brandeis D. Annotation: What electrical brain activity tells us about brain function that other techniques cannot tell us – a child psychiatric perspective. J Child Psychol Psychiatry 2007; 48: 415 – 435 276 Doehnert M, Brandeis D, Straub M et al. Slow cortical potential neurofeedback in attention deficit hyperactivity disorder: is there neurophysiological evidence for specific effects? J Neural Transm 2008; 115: 1445 – 1456 277 Sergeant J. The cognitive-energetic model: an empirical approach to Attention-Deficit Hyperactivity Disorder. Neurosci Biobehav Rev 2000; 24: 7 – 12 278 Rothenberger A. Brain oscillations forever – neurophysiology in future research of child psychiatric problems. J Child Psychol Psychiatry 2009; 50: 79 – 86 279 Heinrich H, Gevensleben H, Strehl U. Annotation: Neurofeedback – train your brain to train behaviour. J Child Psychol Psychiatry 2007; 48: 3 – 16 280 Leins U, Hinterberger T, Kaller S et al. Neurofeedback der langsamen kortikalen Potenziale und der Theta/Beta-Aktivität für Kinder mit einer ADHS: ein kontrollierter Vergleich. Prax Kinderpsychol Kinderpsychiatr 2006; 55: 384 – 407 281 Arns M, de Ridder S, Strehl U et al. Efficacy of neurofeedback treatment in ADHD: the effects on inattention, impulsivity and hyperactivity: a meta-analysis. Clin EEG Neurosci 2009; 40: 180 – 189



28

Übersicht 289 Sonuga-Barke EJ. Editorial: “It’s the environment stupid!” On epigenetics, programming and plasticity in child mental health. J Child Psychol Psychiatry 2010; 51: 113 – 115 290 Purper-Ouakil D, Ramoz N, Lepagnol-Bestel AM et al. Neurobiology of attention deficit/hyperactivity disorder. Pediatr Res 2011; 69: 69R – 76R 291 Durston S. Imaging genetics in ADHD. Neuroimage 2010; 53: 832 – 838 292 Durston S, de Zeeuw P, Staal WG. Imaging genetics in ADHD: a focus on cognitive control. Neurosci Biobehav Rev 2009; 33: 674 – 689 293 Del CampoN, Muller U, Sahakian BJ. Neural and behavioral endophenotypes in ADHD. Curr Top Behav Neurosci 2012; 11: 65 – 91 294 Taylor E, Dopfner M, Sergeant J et al. European clinical guidelines for hyperkinetic disorder – first upgrade. Eur Child Adolesc Psychiatry 2004; 13: 7 – 30 295 Martin N, McDougall M, Hay DA. What are the key directions in the genetics of attention deficit hyperactivity disorder? Curr Opin Psychiatry 2008; 21: 356 – 361 296 Zeni CP, Guimaraes AP, Polanczyk GV et al. No significant association between response to methylphenidate and genes of the dopaminergic and serotonergic systems in a sample of Brazilian children with attention-deficit/hyperactivity disorder. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2007; 144B: 391 – 394


282 Sonuga-Barke EJ, Brandeis D, Cortese S et al. Nonpharmacological Interventions for ADHD: Systematic Review and Meta-Analyses of Randomized Controlled Trials of Dietary and Psychological Treatments. Am J Psychiatry 2013; 170: 275 – 289 283 Gevensleben H, Rothenberger A, Moll GH et al. Neurofeedback in children with ADHD: validation and challenges. Expert Rev Neurother 2012; 12: 447 – 460 284 Lofthouse N, Arnold LE, Hurt E. Current status of neurofeedback for attention-deficit/hyperactivity disorder. Curr Psychiatry Rep 2012; 14: 536 – 542 285 Moriyama TS, Polanczyk G, Caye A et al. Evidence-Based Information on the Clinical Use of Neurofeedback for ADHD. Neurotherapeutics 2012; 9: 588 – 598 286 Steinhausen HC. The heterogeneity of causes and courses of attentiondeficit/hyperactivity disorder. Acta Psychiatr Scand 2009; 120: 392 – 399 287 Furman L. What is attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD)? J Child Neurol 2005; 20: 994 – 1002 288 Gonon F, Bezard E, Boraud T. What Should Be Said to the Lay Public Regarding ADHD Etiology. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2011; 156B: 989 – 991

29

Wankerl B et al. Neurobiologische Grundlagen der … 2014; 82: 9–29

Hyperactivity Disorder.

hyperactivity disorder.

The misnomer of attention-deficit hyperactivity disorder.

hyperactivity disorder.

Adult Attention Deficit Hyperactivity Disorder and comorbidity.

Treating children with attention-deficit hyperactivity disorder.

Proprioceptive diagnostics in attention deficit hyperactivity disorder.

hyperactivity disorder treatment.

Emotion dysregulation in attention deficit hyperactivity disorder.

hyperactivity disorder in postsecondary students.

Driving and attention deficit hyperactivity disorder.

Attention deficit hyperactivity disorder: clinical update.

Attention deficit hyperactivity disorder: the differential diagnosis.

Comorbidity of attention-deficit hyperactivity disorder and overanxious disorder.

Raising attention to attention deficit hyperactivity disorder in schizophrenia.

Does mindfulness meditation improve attention in attention deficit hyperactivity disorder?

Connectivity supporting attention in children with attention deficit hyperactivity disorder.

or bipolar disorder?].

Sleep in Autism Spectrum Disorder and Attention Deficit Hyperactivity Disorder.

Hyperactivity Disorder.

Why the Diagnosis of Attention Deficit Hyperactivity Disorder Matters.

hyperactivity disorder: assessing outcomes.

Prevalence of Adult Attention Deficit Hyperactivity Disorder (Adult ADHD): Tabriz.

Prevalence of Attention Deficit Hyperactivity Disorder in primary school children.