Accepted Manuscript Title: Neurobiological effects of exercise on Major Depressive Disorder: A systematic review Author: Felipe Barreto Schuch Andrea Camaz Deslandes Brendon Stubbs Natan Pereira Gosmann Cristiano Tschiedel Belem da Silva Marcelo Pio de Almeida Fleck PII: DOI: Reference:

S0149-7634(15)30189-5 http://dx.doi.org/doi:10.1016/j.neubiorev.2015.11.012 NBR 2306

To appear in: Received date: Revised date: Accepted date:

21-9-2015 2-11-2015 23-11-2015

Please cite this article as: Schuch, F.B., Deslandes, A.C., Stubbs, B., Gosmann, N.P., Silva, C.T.B., Fleck, M.P.A.,Neurobiological effects of exercise on Major Depressive Disorder: A systematic review, Neuroscience and Biobehavioral Reviews (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.neubiorev.2015.11.012 This is a PDF file of an unedited manuscript that has been accepted for publication. As a service to our customers we are providing this early version of the manuscript. The manuscript will undergo copyediting, typesetting, and review of the resulting proof before it is published in its final form. Please note that during the production process errors may be discovered which could affect the content, and all legal disclaimers that apply to the journal pertain.

Highlights:  ‐ The precise neurobiological responses from exercise in people with depression are equivocal.   ‐ Acutely, exercise promotes changes on ANP, BNP, Copepetin and Growth hormone.  ‐ Long‐term exercise promotes changes on Copeptin, TBARS and cortical activity markers. 

Ac ce pt e

d

M

an

us

cr

ip t

 

Page 1 of 36

Neurobiological effects of exercise on Major Depressive Disorder: A systematic review

cr

ip t

Felipe Barreto Schuch1,2*, Andrea Camaz Deslandes 3, Brendon Stubbs 4,5, Natan Pereira Gosmann2, Cristiano Tschiedel Belem da Silva1,2, Marcelo Pio de Almeida Fleck1,2

1

2

us

Programa de Pós-graduação em Ciências Médicas: Psiquiatria, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, BR. Departamento de Psiquiatria, Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre, BR.

3

an

Programa de Pós-graduação em Ciências do Exercício e do Esporte, Universidade Estadual do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, BR.

4

Physiotherapy Department, South London and Maudsley NHS Foundation Trust, London, UK

Ac ce pt e

d

5

M

Health Service and Population Research Department, Institute of Psychiatry, King's College London, London, UK

Running title: Neurobiology of Exercise in Major Depressive Disorder

*

Corresponding author at: Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas: Psiquiatria, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil Tel: +55 51 33085624; Fax: +55 51 33085624. E-mail address: [email protected] (Felipe Barreto Schuch).

1   

Page 2 of 36

Abstract  Exercise  displays  promise  as  an  efficacious  treatment  for  people  with  depression.  However,  no  systematic review has evaluated the neurobiological effects of exercise among people with Major  Depressive  Disorder  (MDD).  The  aim  of  this  article  was  to  systematically  review  the  acute  and 

ip t

chronic  biological  responses  to  exercise  in  people  with  MDD.  Two  authors  conducted  searches  using Medline (PubMed), EMBASE and PsycINFO. From the searches, twenty studies were included  within  the  review,  representing  1,353  people  with  MDD.  The  results  demonstrate  that  a  single 

cr

bout  of  exercise  increases  Atrial  Natriuretic  Peptide(ANP),  Brain  Natriuretic  Peptide  (BNP),  Copepetin  and  Growth  hormone  among  people  with  MDD.  Exercise  also  potentially  promotes 

us

long‐term adaptations of Copeptin, Thiobarbituric Acid Reactive Species (TBARS) and Total Mean  Frequency(TMF).  However,  there  is  limited  evidence  that  exercise  promotes  adaptations  on 

an

neurogenesis,  inflammation  biomarkers  and  brain  structure.  Associations  between  depressive  symptoms  improvement  and  hippocampus  volume  and  IL‐1B  were  found.  Nevertheless,  the  paucity of studies and limitations presented within, precludes a more definitive conclusion of the 

M

underlying  neurobiological  explanation  for  the  antidepressant  effect  of  exercise  in  people  with  MDD. Further trials should utilize appropriate assessments of neurobiological markers in order to 

d

build upon the results of our review and further clarify the potential mechanisms associated with 

 

Ac ce pt e

the antidepressant effects of exercise.  

Key-words: Depression; Exercise; Inflammation; Hormones; Neurotrophines; Neuroplasticity; Neuronal Activity; Oxidative stress.  

Running title: Neurobiology of Exercise in Major Depressive Disorder           2   

Page 3 of 36

  1 Background   

Major Depressive Disorder (MDD) is a relatively common condition and a leading cause of 

ip t

years  lived  with  disability  across  the  world  (Ferrari  et  al.,  2013).  Several  models  have  been  proposed  to  explain  the  etiology  of  MDD,  with  one  original  hypothesis  being  attributed  to 

cr

“chemical  imbalance  in  the  brain”  (Schildkraut,  1965).  More  recently,  emerging  evidence  has 

us

demonstrated  that  MDD  has  a  more  complex  etiology,  involving  other  neurobiological  mechanisms such as neurotrophins, oxidative stress, inflammation, and changes in brain structure 

an

and activation (Belmaker and Agam, 2008; Furtado and Katzman, In Press; Rive et al., 2013).   In  summary,  several  studies  have  shown  that  Patients  with  MDD  present  with:  1) 

M

decreased levels peripheral (plasma and serum) Brain‐Derived Neurothrophic Factor (BDNF) levels,  a  marker  of  neurogenesis  (Brunoni  et  al.,  2008);  2)  increased  levels  of  peripheral  (plasma  and 

d

serum) pro‐inflammatory markers, such as Interleukin(IL)‐6 (Dowlati et al., 2010; Valkanova et al., 

Ac ce pt e

2013);  3)  increased  serum  oxidative  stress  markers,  such  as  superoxide  dismutase  (SOD)  and  decreased antioxidant enzymes, such as glutathione peroxidase (GPX) (Lopresti et al., 2014), and  4)  changes  in  brain  anatomy  (e.g:  decrease  in  the  hippocampus  volume)  and  activity  of  some  cortical  structures  (E.g:  abnormally  reduced  activity  in  lateral  prefrontal  cortices  during  explicit  voluntary  control  of  emotional  experiences)  (Hamilton  et  al.,  2012;  Soares  and  Mann,  1997;  Steffens  and  Krishnan,  1998).  Taken  together,  these  results  clearly  suggest  that  the  etiology  of  MDD  is  complex  and  multifaceted,  involving  numerous  interlined  neurobiological  systems  (Song  and Wang, 2011).     

 Physical  exercise  has  been  shown  to  be  an  efficacious  treatment  for  MDD,  with  effect 

sizes ranging from small (‐0.4) to very large (‐1.4) (Cooney et al., 2013; Craft and Landers, 1998; 

3   

Page 4 of 36

Daley,  2008;  Danielsson  et  al.,  2013;  Josefsson  et  al.,  2014;  Krogh  et  al.,  2011a;  Rethorst  et  al.,  2009; Silveira et al., 2013; Stathopoulou et al., 2006). Indeed, a number of studies have previously  demonstrated that exercise may offer comparable benefits to antidepressant medication in those 

ip t

with  depression  (Blumenthal  et  al.,  2007;  Blumenthal  et  al.,  1999).  Moreover,  exercise  is  efficacious  for  outpatients  (Dunn  et  al.,  2005;  Park  and  Yu,  2015)  and  inpatients  (Schuch  et  al., 

cr

2015). Despite its efficacy, the mediators or mechanisms underlying the antidepressant effects of 

us

exercise  in  MDD  are  unclear,  speculative  and  predominantly  derived  from  animal  studies  or  findings  from  studies  conducted  in  people  without  MDD  (Eyre  and  Baune,  2012b;  Fuqua  and 

an

Rogol, 2013; Knaepen et al., 2010; Pedersen and Hoffman‐Goetz, 2000; Radak et al., 2008a; Radak  et al., 2008b; Radak et al., 2001; Scheewe et al., 2013).   

M

It is essential that underlying mechanisms through which exercise exerts its antidepressant effects  are better understood, since this will enable more optimal targeted interventions to be developed. 

d

Current  hypotheses  for  the  antidepressant  effect  of  exercise  include  both  acute  (transient 

Ac ce pt e

responses  that  occur  during  or  immediately  after  the  exercise  bout)  and  chronic  responses  (adaptive  changes  following  a  training  period  of  two  or  more  consecutive  exercise  bouts)  that  influence  several  systems  such  as  neuroendocrine,  neurogenesis,  oxidative  stress,  auto‐immune  and  cortical structural changes (Eyre  and Baune,  2012b;  Fuqua and Rogol, 2013; Knaepen et  al.,  2010; Pedersen and Hoffman‐Goetz, 2000; Radak et al., 2008a; Radak et al., 2008b; Radak et al.,  2001;  Scheewe  et  al.,  2013).  It  is  important  that  acute  and  chronic  responses  are  considered  separately  due  to  the  fact  that  the  responses  to  exercise  may  be  different,  and  even  opposite  directions.  For  example,  acute  exercise  increases  some  pro‐inflammatory  and  oxidants,  while  chronic  responses  to  exercise  over  several  weeks  appears  to  decrease  pro‐inflammatory  and  oxidant  markers  (Pedersen  and  Hoffman‐Goetz,  2000;  Radak  et  al.,  2008a;  Radak  et  al.,  2008b;  Radak et al., 2001).    4   

Page 5 of 36

Research considering the neurobiological response to exercise among people with MDD is  equivocal. Given the rising burden of MDD and the promise of exercise as an intervention, there is  an  urgent  need  to  consider  the  plausible  mechanisms  underlying  the  antidepressant  response 

ip t

elicited  from  exercise.  To  our  knowledge,  no  systematic  review  has  addressed  this  gap  and  reviewed  studies  conducted  in  humans  with  MDD.  Given  the  aforementioned,  the  aim  of  the 

cr

present  study  was  to  systematically  review  studies  that  have  evaluated  acute  and  chronic 

us

biomarker  responses  to  exercise  across  five  current  biological  hypotheses  proposed  to  explain  MDD etiology including neuroendocrine, neurogenesis, oxidative stress, inflammation and cortical 

an

thickness and activity. The present study provides a comprehensive review of the main pathways  proposed to explain the antidepressant effects of exercise in subjects with MDD. 

 

M

 

             

Ac ce pt e

 

d

 

        5   

Page 6 of 36

  2 Methods   

The  present  systematic  review  was  conducted  according  to  the  PRISMA  (Moher  et  al., 

ip t

2009) statement.  

cr

2.1 Literature search 

Two  independent  authors  conducted  searches  of  Medline  (PubMed),  EMBASE  and 

us

PsycINFO  from  inception  till  January  2015.  The  following  search  strategy  was used (((("exercise"  OR  "physical  activity"))  AND  "depress*")  AND  ("cortical  activity"  OR  "nerve  growth  factors"  OR 

an

"oxidant" OR "anti‐oxidant" OR "oxidative" OR "endocrin*" OR "neurogenesis" OR "Immune*" OR  "immunol*"  OR  "inflammat*"  OR  "hormones"  OR  "hormona*"  OR  "oxidative  stress"  OR 

M

"Electroencephalography"  OR  "neurotrophin"  OR  "VGF"  OR  "BDNF"  OR  "alpha  asymmetry"  OR  "brain‐derived  neurotrophic  factor"  OR  "cytokines"  OR  "5HT2"  OR  "serotonin"  OR  "cortisol"  OR 

d

"Interleukin" OR "TBARS" OR "EEG" OR "GH" OR "FMRi" OR "magnetic functional resonance" OR 

Ac ce pt e

"growth‐hormone" OR "hpa axis" OR "endocannabinoid" OR "endorphin" OR "IGF‐1" OR "ANP" OR  "atrial  natriuretic"  OR  "Hypothalamic‐pituitary‐adrenal  axis"  OR  "prolactin"  OR  "adrenaline"  OR  "dopamine")) NOT ("mice" OR "rat" OR "hamster" OR "arthritis" OR "stroke" OR "fibromyalgia" OR  "diabetes" OR "cancer" OR "kidney" OR "coronary artery disease" OR "asthma" OR "parkins*" OR  "HIV" OR "multiple sclerosis" OR "chronic heart failure" OR "Spine*" OR "Spinal" OR "epilepsy" OR  "COPD"  OR "bowel"  OR "bipolar"). Reference lists  of  all included studies were also reviewed for  potentially eligible articles.      

2.2 Study selection  Two  independent  reviewers  (FBS)  and  (NPG)  selected  the  articles  deemed  potentially 

eligible  at  the  title  and  abstract  level.  The  inclusion  criteria  were:  1)  published  in  English;  2) 

6   

Page 7 of 36

present original data; 3) involve clinically depressed patients (individuals with a diagnosis of MDD  according  the  Diagnostic  and  Statistical  Manual  for  Mental  Disorders  (DSM),  International  Classification  of  Diseases  (ICD)  or  Research  Diagnostic  Criteria  (RDC)  criteria,  assessed  by 

ip t

psychiatrists  and/or  through  the  use  of  standardized  instruments  such  as  Mini  International  Neuropsychiatric Interview (MINI), Composite International Diagnostic interview (CIDI), Structured 

cr

Clinical Interview (SCID)); 4) evaluate the effects of an exercise‐based intervention (a single bout or 

us

a  training  intervention)  on  biological  outcomes  as  hormones,  neurotrophines,  inflammation  biomarkers, oxidative stress and cortical plasticity and activity. 

an

Articles were excluded that: 1) included patients with clinical comorbidities (for instance  stroke);  or  2)  included  patients  other  psychiatric  diagnosis  (e.g.  bipolar  disorder)  or  if  the  study 

M

included  participants  with  subthreshold  depressive  symptoms.  If  we  encountered  studies  presenting  data  from  the  same  sample  but  reported  different  biomarkers,  both  studies  were 

2.3 Extraction of data 

Ac ce pt e

 

d

included.  

Two  independent  reviewers  (FBS)  and  (NPG)  extracted  the  data  on  a  predetermined 

database. The data extracted from each study included: study design, participant characteristics,  exercise  intervention details and biomarker response  results. Studies presenting both acute and  chronic effects of exercise were analyzed as different studies. Whenever a disagreement arose, a  third reviewer was available for mediation.   2.4 Outcomes measures 

 

Our  primary  outcome  measure  was  the  acute  or  chronic  response  from  exercise  within 

neurogenesis,  biomarkers  of  neuroendocrine  responses,  inflammation  and  oxidative  stress,  neuroimaging  and  electroencephalogram  (EEG).  Any  technique  of  neuroimaging  (functional,  structural and molecular) or EEG were considered. We defined acute as a single bout of exercise 

7   

Page 8 of 36

(Acute  studies)  and  chronic  as  studies  that  evaluated  the  adaptations  in  longer  interventions  of  two or more sessions of exercise.     2.5 Analysis 

 

The  Standardized  Mean  Difference  (SMD)  test  was  used  to  calculate  the  effect  sizes  of 

ip t

 

each mediator (Hedges and Olkin, 2014). For studies evaluating the acute effects of exercise, the 

cr

effect size was calculated through the change from pre to post‐test. The baseline or rest measure 

us

prior  to  exercise  value  was  used  as  the  pre‐test  value.  For  post‐test,  the  measure  acquired  immediately  after  exercise  was  used.  The  chronic  effects  were  calculated  through  the  mean 

an

difference between exercise and control groups at the end of the intervention. When two or more  studies evaluated the same outcome, the data was pooled using the random‐effects analysis. If we 

M

encountered  a  study  presents  in  which  the  authors  included  two  exercise  groups,  both  groups  were included separately in our analyses. Effect sizes were interpreted according Cohen`s criteria 

d

(Cohen, 1988) including : small   (SMD=0.2), medium (SMD=0.5), and large effects (SMD=0.8). All 

    

Ac ce pt e

the analyses were performed using Review Manager (Version 5.3). 

3 Results 

3.1 Characteristics of Included Studies and Samples 

 

Initially,  4174  studies  were  localized  as  potentially  relevant.  Following  the  application  of 

the eligibility criteria, twenty studies were included for review (Boettger et al., 2010; Deslandes et  al.,  2010;  Filser  et  al.,  1988;  Foley  et  al.,  2008;  Gustafsson  et  al.,  2009;  Hallberg  et  al.,  2010;  Hennings et al., 2013; Kiive et al., 2004; Krogh et al., 2014a; Krogh et al., 2013; Krogh et al., 2010;  Krogh  et  al.,  2014b;  Krogh  et  al.,  2011b;  Lechin  et  al.,  1995;  Rethorst  et  al.,  2013;  Salehi  et  al.,  2014; Schuch et al., 2014; Silveira et al., 2010; Toups et al., 2011; Wisén et al., 2011).  Full details  of the search results, including reasons for exclusion are summarized in figure 1.  8   

Page 9 of 36

Figure 1 here.   3.2 Summary of included studies 

ip t

 Overall,  1,353  people  with  MDD  were  represented  across  the  included  studies.  Eight  studies evaluated acute response to exercise (Boettger et al., 2010; Filser et al., 1988; Gustafsson 

cr

et al., 2009; Hallberg et al., 2010; Kiive et al., 2004; Krogh et al., 2011b; Lechin et al., 1995; Wisén  et al., 2011), ten evaluated chronic response (Deslandes et al., 2010; Foley et al., 2008; Hennings 

us

et  al.,  2013;  Krogh  et  al.,  2014a;  Krogh  et  al.,  2014b;  Rethorst  et  al.,  2013;  Salehi  et  al.,  2014;  Schuch et al., 2014; Silveira et al., 2010; Toups et al., 2011) and two evaluated acute and chronic 

an

response  to  exercise  (Krogh  et  al.,  2013;  Krogh  et  al.,  2010).  The  most  commonly  considered  biomarker  was  hormones  (n=9),  followed  by  neurogenesis  biomarkers  (n=5),  inflammatory 

M

biomarkers (n=5), cortical activity (n=2), structural neuroimaging (n=1) and oxidative stress (n=1).  The  distribution  of  the  articles  per  decade  is  shown  in  Figure  2.  Further  details  of  the  included 

Ac ce pt e

d

studies are presented in table 1 and 2 for acute and chronic responses respectively. Across the 20  included studies, 4 did not provide sufficient data for analysis and the authors could not provide  supplementary data upon request (Boettger et al., 2010; Filser et al., 1988; Gustafsson et al., 2009;  Lechin et al., 1995).  

Figure 2 here 

3.3 Acute response to exercise 

 

The  studies  considering  acute  response  to  exercise  predominantly  included  adults  with 

mild  to  severe  MDD  episodes,  as  judged  by  symptom  severity  checklists.  The  acute  studies  primarily focused on hormonal, inflammatory, and neurogenesis biomarker responses to exercise.  No  study  evaluated  the  acute  responses  to  exercise  on  oxidative  stress  or  cortical  activity.  Data 

9   

Page 10 of 36

were  not  evaluable  for  serotonin,  dopamine,  epinephrine  and  BDNF  effect  size  estimation.  A  detailed description of the studies is provided in Table 1. The effect sizes can be seen in the Table  2.  The acute response to exercise will now briefly be explored across the five main neurobiological 

Insert Table 1 here 

cr

 

ip t

systems.   

us

Insert Table 2 here 

3.3.1.1 Atrial Natriuretic Peptide (ANP) 

an

3.3.1 Neuroendocrine hypothesis 

M

Two studies evaluated acute responses of exercise in ANP (Krogh et al., 2011b; Wisén et  al., 2011). The pooled analysis revealed that exercise results in a large reduction in ANP (SMD=‐

d

1.22,p=0.0002).  

Ac ce pt e

3.3.1.2 Bain Natriuretic Peptide (BNP) 

A large and significant reduction in BNP levels among people with MDD was found (SMD=‐

0.88, 95% CI [‐1.58, ‐0.17] p=0.02).  3.3.1.3 Copeptin 

The  Copeptin  acute  response  to  exercise  was  evaluated  in  one  study  across  two  groups 

(aerobic  x  anaerobic)  before  and  after  16  weeks  of  exercise  training  (Krogh  et  al.,  2013).  The  pooled data demonstrated a significant increase in copeptin with medium effect size (SMD=0.56,  p

Neurobiological effects of exercise on major depressive disorder: A systematic review.

Exercise displays promise as an efficacious treatment for people with depression. However, no systematic review has evaluated the neurobiological effe...
566B Sizes 0 Downloads 6 Views