Leitthema Chirurg 2014 · 85:11–16 DOI 10.1007/s00104-013-2564-2 Online publiziert: 30. November 2013 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013
F. Lordick1 · M. Knödler1 · U. Hacker1 · M. Bartels2 1 Universitäres Krebszentrum (UCCL), Universitätsklinikum Leipzig 2 Klinik für Viszeral-, Transplantations-, Thorax- und Gefäßchirurgie, Universitätsklinikum Leipzig
Neoadjuvante Chemotherapie oder primäre Chirurgie bei kolorektalen Lebermetastasen Pro neoadjuvante Chemotherapie
Die Behandlung des kolorektalen Karzinoms im Stadium IV bietet kurative Chancen und ist deshalb eine besondere Herausforderung für interdisziplinäre Teams. Kurative Chancen bestehen allerdings nur dann, wenn das kritische Zeitfenster einer Oligometastasierung nicht verpasst wird. Der Begriff der Oligometastasierung wurde 1995 von Samuel Hellmann und Ralph R. Weichselbaum eingeführt [11]. Oligometastasierung bezeichnet das Zwischenstadium einer Krebserkrankung auf dem Weg von der lokalisierten Erkrankung zur systemischen Ausbreitung. Der Begriff entfernt sich damit von der klassischen Stadieneinteilung des TNMSystems. Neuere experimentelle Beobachtungen und molekulare Befunde ergänzen und stützen das mittlerweile 20 Jahre alte Konzept der Oligometastasierung [28]. . Abb. 1 illustriert in vereinfachter Form, welche Mechanismen beim Übergang von der lokalisierten zur systemischen Erkrankung Bedeutung haben.
Prognoseeinschätzung und Therapieziele Mit Zunahme der systemischen Tumorlast sinken die Chancen auf Kuration. Nichts anderes kommt in den mittlerweile zahlreich publizierten Prognosescores ko-
lorektaler Lebermetastasen nach kurativ intendierter Resektion zum Ausdruck [8, 18, 23]. In der Praxis hat sich v. a. der „Fong-Score“ aus dem Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York bewährt. Er wurde mittels multivariater Analyse anhand 1001 Patienten mit resezierten kolorektalen Lebermetastasen erarbeitet (. Infobox 1, . Abb. 2). In den Stadien II bis III des Kolonkarzinoms gilt als belegt, dass eine Chemotherapie die Chancen auf eine Kuration erhöht [16]. Chemotherapie kann auch in frühen Sta-
dien der Metastasierung kolorektaler Karzinome zur Kuration beitragen. Im individuellen Fall kann bislang, vergleichbar der Situation im Stadium III, allerdings nur näherungsweise bestimmt werden, ob ein Patient von einer zusätzlich zur Resek tion gegebenen Chemotherapie profitieren wird oder nicht. Bevor über die Indikation zur Chemotherapie entschieden wird, soll zunächst im multidisziplinären Board festgelegt werden, ob eine initial resektable Ausgangssituation, grenzwertige Re-
+ Kuratives Potenzial Lokalisierte Erkrankung
Evasion von Tumorzellen Überleben in Zirkulation Einnisten in Peripherie Tumor-Dormancy EMT Stammzell-Pool
Oligometastasierung
Systemische Erkrankung
Invasion in Peripherie Angiogenese Immun-Escape
Klonale Evolution
Potenzielle Chemotherapieresistenz
Genetische Heterogenität
Stammzellwirksame Tx Immunmodulatoren
Abb. 1 8 Kuratives Potenzial, biologische Mechanismen und potenzielle Faktoren einer Chemotherapieresistenz bei fortschreitender Ausbreitung kolorektaler Karzinome. EMT „epitheliale mesenchymale transition“, Tx Therapie Der Chirurg 1 · 2014
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Leitthema ScorePunkte
5-Jahres-Überleben
0
57%
1
57%
2
47%
3
16%
4
8%
5
0%
RESEKTABEL
IRRESEKTABEL
Ziel: Kuration
Ziel: Palliation
Neoadjuvante / perioperative Chemotherapie
Chemo + Antikörper
Ziel: Kuration ermöglichen
Abb. 2 8 Prognosescore nach dem Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, sog. „Fong-Score“. (Adaptiert nach [8]). Die Addition prognostisch ungünstiger Faktoren führt zu einer signifikanten Verschlechterung der Prognose bei resezierten kolorektalen Lebermetastasen
Konversionschemo-/ Antikörpertherapie Sekundäre Resektion
Resektion
≤ 4 Filiae < 5 cm Resektabel
Random n = 330
Primärer Endpunkt: PFS (HR 0,71; Power 80%; p zweiseitig 5 cm F Anzahl der Metastasen >1 F Krankheitsfreies Intervall 200 ng/ml
allen korrekt eingeschlossenen Patienten und 9,2% (von 33,2–42,4%; HR 0,73; p=0,025) bei allen tatsächlich resezierten Patienten. 139 Patienten starben (64 in der perioperativen Chemotherapie-Gruppe vs. 75 in der Chirurgie-Gruppe). Reversible postoperative Komplikationen traten häufiger nach Chemotherapie auf (40/159 [25%] vs. 27/170 [16%]; p=0,04). Im Chirurgie-Arm wurden 2 postoperative Todesfälle berichtet im Vergleich zu einem postoperativen Todesfall im Chemotherapie-Arm. Die Autoren folgern, dass perioperative Chemotherapie mit FOLFOX4 mit Leberresektionen vereinbar ist und das Progressionsrisiko resezierter Patienten signifikant senkt. Die in The Lancet publizierte Studie wurde wegen der unterschiedlichen Ansätze, den primären Endpunkt (PFS) auszuwerten, kritisiert. Die Autoren argumentieren jedoch, dass die Bezugnahme auf die resezierten Patienten der eigentlichen klinischen Problemstellung am nächsten kommt, da Patienten, die nicht reseziert werden können, ohnehin Kandidaten für eine Chemotherapie sind und sich die Frage der Chemotherapie (ja vs. nein) ausschließlich für die tatsächlich resektablen Patienten stellt. Mittlerweile wurde auch der Überlebensunterschied zwischen den beiden Behandlungsarmen berichtet [20]. Die Studie war nicht darauf ausgerichtet, einen signifikanten Überlebensunterschied beweisen zu können. Es wurde dennoch ein Unterschied von 7 Monaten (median) und 3,4% absolut nach 5 Jahren beobachtet. Die Ergebnisse der EPOC-Studie prägen die Therapieempfehlungen in Europa nachhaltig. Expertengruppen unter dem Dach der EORTC und der European Society of Medical Oncology (ESMO) emp-
F. Lordick · M. Knödler · U. Hacker · M. Bartels
Neoadjuvante Chemotherapie oder primäre Chirurgie bei kolorektalen Lebermetastasen. Pro neoadjuvante Chemotherapie herbeiführen. In dieser Situation sind Kombinationen aus zytotoxischen Medikamenten und monoklonalen Antikörpern angezeigt. Bevacizumab und, bei Vorliegen eines unmutierten RAS-Status, die gegen den „epidermal growth factor receptor“ (EGFR) gerichteten Antikörper Cetuximab oder Panitumumab können zum Erreichen einer höheren Ansprechrate und eines verbesserten Überlebens mit einer Chemotherapie kombiniert werden. Entscheidend ist, die Behandlung kolorektaler Lebermetatastasen in ihren Möglichkeiten und Zielsetzungen im multidisziplinären Kontext zu evaluieren. Schlüsselwörter Kolonkarzinom · Rektumkarzinom · Lebermetastasen · Chemotherapie · Neoadjuvant
Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery for colorectal liver metastases. Pro adjuvant chemotherapy Abstract Medicinal treatment of colorectal cancer liver metastases has undergone significant deve lopments in the past two decades. Cytotoxic treatment regimens have demonstrated greater efficacy and contributed to a signifi cant improvement in survival. Perioperative therapy with FOLFOX has demonstrated progression-free survival benefits in resec table colorectal liver metastases in a prospective randomized controlled trial. The safety of perioperative chemotherapy was found to be acceptable and only a few patients showed initial progression. In general, preoperative chemotherapy should not extend beyond 3–4 months to avoid chemotherapy-associated liver damage. For patients with borderline resectable metastases, a response to chemo-
fehlen auf der Grundlage der berichteten Daten die perioperative Chemotherapie mit FOLFOX vor und nach Resektion kolorektaler Metastasen ([21, 24], . Abb. 5). In Deutschland wird zur Klärung der Frage perioperative oder adjuvante Chemotherapie derzeit die „Panter“-Studie durchgeführt („perioperative chemotherapy with FOLFOX plus Cetuximab versus adjuvant FOLFOX plus Cetuximab for patients with resectable liver metastases of
therapy can establish secondary resectability. Combinations of cytotoxic drugs are adequate in this situation. The addition of bevacizumab or anti-epidermal growth factor receptor (EGFR) antibodies for tumors without RAS mutations are reasonable choices for a better response and improved survival outcome. It is crucial that all treatment decisions for systemic colorectal liver metastases include correct definitions of treatment goals and endpoints and are derived based on appropriate multidisciplinary considerations. Keywords Colon cancer · Rectal cancer · Liver metastases · Chemotherapy · Neoadjuvant
colorectal carcinoma“, http://www.aioportal.de/index.php/studien.html).
Monoklonale Antikörper perioperativ Britische Untersucher berichteten jüngst über die Untersuchung von Cetuximab perioperativ bei resektablen Lebermetastasen. Sie wählten eine perioperative Chemotherapie analog der EORTC/EPOCDer Chirurg 1 · 2014
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Leitthema Leber- / Lungenmetastasen
RO-resektabel
Einzeln 2cm / Mehrere Met FOLFOX 3 Monate
Intensive CTx 3-4 (6) Monate Keine Resektion
RESEKTION FOLFOX 6 Monate
FOLFOX 3 Monate
Ctx bis 6 Mon. komplettieren
Alt. Ctx, ggf. Resektion später
Abb. 5 8 Aktuelle Empfehlung eines ESMO-Expertenpanels zur Behandlung kolorektaler Lebermetastasen. (Nach [24]). Alt. alternative, CTx Chemotherapie, Met Metastasen
Studie als Behandlungsstandard und verglichen randomisiert und kontrolliert mit einer perioperativen Chemotherapie in Kombination mit dem Anti-EGFR („epidermal growth factor receptor“) -Antikörper Cetuximab. Die Ergebnisse der sog. „New-EPOC“-Studie wurden auf dem Meeting der American Society of Medical Oncology (ASCO) berichtet [22]. Auch wenn die Einschlusskriterien der „New-EPOC“-Studie nicht komplett mit der EORTC/EPOC-Studie übereinstimmen, überraschte doch das Studienergebnis. „New EPOC“ zeigte einen negativen Effekt auf das progressionsfreie Überleben und eine tendenzielle Verschlechterung im Überleben zuungunsten der Cetuximab-Gruppe. Die Ergebnisse sind in der präsentierten Form schwer interpretierbar. Die Vollpublikation sollte abgewartet werden. Bis dahin sollen Patienten mit resektablen Lebermetastasen außerhalb klinischer Studien nicht mit EGFRAntikörpern behandelt werden. Die Kombination von Chemotherapie und Bevacizumab, einem gegen „vas cular endothelial growth factor“ (VEGF) gerichteten monoklonaler Antikörper mit antiangiogenen Eigenschaften, erwies sich als sicher, solange Bevacizumab zur Vermeidung von Blutungsrisiken und Wundheilungsstörungen spätestens 5 bis 8 Wochen präoperativ pausiert wird [10]. Bisher fehlt jedoch jeder Beweis, dass Bevacizumab in der neo-/adjuvanten Indikation
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Der Chirurg 1 · 2014
die Prognose von Patienten mit resezierbaren kolorektalen Metastasen verbessert.
Konversionschemotherapie und sekundäre Resektion Bereits vor 15 Jahren berichtete das erfahrene französische Leberzentrum Paris Paul-Brousse über sekundäre Metastasenresektionen. Es handelte sich um 151 Patienten mit kolorektalen Metastasen, die aufgrund von Größe (>5 cm), Zahl (>4) oder anatomischer Lokalisation als initial nicht resektabel eingeschätzt worden waren. Die Patienten unterzogen sich einer primären systemischen Chemotherapie mit Oxaliplatin/5-FU/Folinsäure. 89% der Patienten sprachen auf die Chemotherapie an im Sinne einer >50%igen Verkleinerung der Metastasendurchmesser. Bei 77 Patienten (51%) wurden nachfolgend Lebermetastasen reseziert; eine komplette Resektion der Lebermetastasen wurde bei 58 Patienten (38%) erreicht. Das mediane Überleben der 77 operierten Patienten betrug 48 Monate; die 5-Jahres-Überlebensrate war 50% [9]. Wenig später berichtete das gleiche Zentrum, dass sekundäre Metastasenresektionen bei initial nicht optimal resezierbaren Patienten zu vergleichbaren Langzeitüberlebenschancen führen wie primär durchgeführte Metastasenresektionen bei initial resektabel eingeschätzter Befundausdehnung [1]. Vergleichbare Erfahrungen wurden 10 Jahre
später auch in einer multizentrischen Studie aus Deutschland berichtet [7]. Die Vorgehensweise, eine initiale Chemotherapie einzusetzen, um eine sekundäre Resektion herzustellen, wird heute auch als „Konversionschemotherapie“ bezeichnet. Diese Herangehensweise wird mittlerweile aus zahlreichen Zentren und Studiennetzwerken berichtet. Dabei kommen unterschiedlichste Therapieschemata, teils mit hoher remissionsinduzierender Aktivität zum Einsatz: Eine französische Arbeitsgruppe berichtet über hohe Konversionsraten mit dem Viermedikamentenregime FOLFIRINOX (Oxaliplatin/Irinotecan/5-FU/Folinsäure; [29]). Eine italienische und eine chinesische Arbeitsgruppe beobachteten jeweils hohe Response- und sekundäre Resektions raten bei Kombination der EGFR-Antikörper Panitumumab oder Cetuximab mit Chemotherapie [15, 30]. Eine U.S.amerikanische Arbeitsgruppe aus New York veröffentliche jüngst positive Erfahrungen mit der Kombination aus systemischer Chemotherapie und intraarterieller hepatischer Chemoinfusion bei initial irresektabler Lebermetastasierung [2].
»
Zum Erreichen eines resektablen Zustands wird eine intensiv wirksame Therapie empfohlen Die Vielzahl an Publikationen auf diesem Gebiet belegt, dass der Konversions chemotherapie in den letzten Jahren besondere Beachtung geschenkt wurde. Sicherlich konnte auch durch die Anwendung verschiedener neuerer Chemotherapiekombinationen vergleichsweise häufig industrielle Förderung eingeworben werden. Dies hat, in der Summe betrachtet, zu sehr individuellen und heterogenen Vorgehensweisen bei der Oligometastasierung und der grenzwertigen Resektabilität geführt. Es lässt sich im Moment nur folgern, dass der Einsatz einer intensiv wirksamen Therapie zur Induktion eines Tumoransprechens und Erreichen eines resektablen Zustands empfohlen wird [24]. Je höher die Remissionsaktivität eines Therapieschemas ist, desto höher sind die Chancen auf sekundäre Resektion [6]. Die Auswahl des optimalen
Infobox 2 Argumente für eine neoadjuvante Therapie bei resek tablen Lebermetastasen F Signifikante Verbesserung der progressionsfreien Überlebenszeit
F Trend zu einem verbesserten Gesamt überleben
F Therapiesicherheit F Keine Steigerung der postoperativen Letalität
F „Biologisches Zeitfenster“ – Patienten mit rasch progredienter Erkrankung unter Chemotherapie profitieren wahrscheinlich nicht von einer Leberresektion F Beobachtung des Ansprechens auf medikamentöse Therapie möglich
Therapieregimes unterliegt tumorbiologischen (RAS-Status) und patientenabhängigen Gesichtspunkten, orientiert sich an der Komorbidität und Belastbarkeit des Patienten, an der Expertise des jeweiligen Zentrums und ist darüber hinaus Gegenstand laufender klinischer Studien. An deutschen Zentren läuft derzeit die „CELIM2“-Studie („Cetuximab/FOLFIRI with or without oxaliplatin and FOLFOXIRI with or without bevacizumab in neoadjuvant treatment of non-resectable colorectal liver metastases“, http://www.aio-portal.de/index.php/studien.html) zur Erarbeitung einer optimalen zeitgemäßen Konversionschemo-/Antikörpertherapie.
Argumente für eine neoadjuvante Chemotherapie Wie dargestellt, ist die neoadjuvante Therapie bei grenzwertig resektablen Lebermetastasen im Sinne einer Konversionschemotherapie als pragmatischer Standard zur Wahrung kurativer Behandlungschancen etabliert. Bei resektablen Lebermetastasen ist die Datenlage zur perioperativen Chemotherapie begrenzt. Als Argumente für eine neoadjuvante Chemotherapie (vor allem mit FOLFOX) können die in . Infobox 2 aufgeführten Gesichtspunkte herangezogen werden. Diese haben in der individuellen Entscheidungssituation für oder gegen eine neoadjuvante Therapie unterschiedliche und individuelle Gewichtung. Eine chemotherapieassoziierte Leberschädigung schließt das sinusoidale Ob-
struktionssyndrom („blue liver syndrome“, vor allem bei Oxaliplatin-Therapie) und die chemotherapieinduzierte Steatohepatitis (vor allem bei Irinotecan-Therapie) ein [26]. Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung stehen unter besonderem Risiko und sind keine guten Kandidaten für präoperative Chemotherapie. Vorbestehende Fettstoffwechselstörungen, Diabetes mellitus und Übergewicht prädisponieren zur Ausbildung einer Steatohepatitis. Die Kombination von Bevacizumab und FOLFOX scheint im Vergleich zu FOLFOX alleine die Rate an sinusoidalen Obstruktionssyndromen zu mindern [25] und gleichzeitig die Ansprechrate zu verbessern [13, 14]. Idealerweise sollte eine präoperative Chemotherapie nicht länger als 3 bis 4 Monate gegeben werden, da bei längerer Gabe das Risiko für Leberschädigungen und postoperative Komplikationen ansteigt, ohne dass die Rate des Ansprechens maßgeblich verbessert wird [12, 14]. Kontrovers wird die Frage diskutiert, wie mit Lebermetastasen, die unter neoadjuvanter Chemotherapie in eine komplette Remission gehen, verfahren werden soll. Die Daten gehen in dieser Situation weit auseinander. Während eine französische Arbeitsgruppe davon berichtet, dass in etwa 80% der Fälle innerhalb eines Jahres mit einer lokalen Progression an gleicher Stelle gerechnet werden muss [4], berichten nordamerikanische Untersucher, dass ca. 66% der Läsionen auch histopathologisch komplett rückgebildet sind oder (falls sie nicht reseziert werden) im weiteren Verlauf keine lokale Progression mehr zeigen [3]. Der Widerspruch zwischen diesen beiden wichtigen Arbeiten kann derzeit nicht aufgeklärt werden. In den europäischen Empfehlungen wird derzeit empfohlen, bei Einzelmetastasen
F. Lordick1 · M. Knödler1 · U. Hacker1 · M. Bartels2 1 Universitäres Krebszentrum (UCCL), Universitätsklinikum Leipzig 2 Klinik für Viszeral-, Transplantations-, Thorax- und Gefäßchirurgie, Universitätsklinikum Leipzig
Neoadjuvante Chemotherapie oder primäre Chirurgie bei kolorektalen Lebermetastasen Pro neoadjuvante Chemotherapie
Die Behandlung des kolorektalen Karzinoms im Stadium IV bietet kurative Chancen und ist deshalb eine besondere Herausforderung für interdisziplinäre Teams. Kurative Chancen bestehen allerdings nur dann, wenn das kritische Zeitfenster einer Oligometastasierung nicht verpasst wird. Der Begriff der Oligometastasierung wurde 1995 von Samuel Hellmann und Ralph R. Weichselbaum eingeführt [11]. Oligometastasierung bezeichnet das Zwischenstadium einer Krebserkrankung auf dem Weg von der lokalisierten Erkrankung zur systemischen Ausbreitung. Der Begriff entfernt sich damit von der klassischen Stadieneinteilung des TNMSystems. Neuere experimentelle Beobachtungen und molekulare Befunde ergänzen und stützen das mittlerweile 20 Jahre alte Konzept der Oligometastasierung [28]. . Abb. 1 illustriert in vereinfachter Form, welche Mechanismen beim Übergang von der lokalisierten zur systemischen Erkrankung Bedeutung haben.
Prognoseeinschätzung und Therapieziele Mit Zunahme der systemischen Tumorlast sinken die Chancen auf Kuration. Nichts anderes kommt in den mittlerweile zahlreich publizierten Prognosescores ko-
lorektaler Lebermetastasen nach kurativ intendierter Resektion zum Ausdruck [8, 18, 23]. In der Praxis hat sich v. a. der „Fong-Score“ aus dem Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York bewährt. Er wurde mittels multivariater Analyse anhand 1001 Patienten mit resezierten kolorektalen Lebermetastasen erarbeitet (. Infobox 1, . Abb. 2). In den Stadien II bis III des Kolonkarzinoms gilt als belegt, dass eine Chemotherapie die Chancen auf eine Kuration erhöht [16]. Chemotherapie kann auch in frühen Sta-
dien der Metastasierung kolorektaler Karzinome zur Kuration beitragen. Im individuellen Fall kann bislang, vergleichbar der Situation im Stadium III, allerdings nur näherungsweise bestimmt werden, ob ein Patient von einer zusätzlich zur Resek tion gegebenen Chemotherapie profitieren wird oder nicht. Bevor über die Indikation zur Chemotherapie entschieden wird, soll zunächst im multidisziplinären Board festgelegt werden, ob eine initial resektable Ausgangssituation, grenzwertige Re-
+ Kuratives Potenzial Lokalisierte Erkrankung
Evasion von Tumorzellen Überleben in Zirkulation Einnisten in Peripherie Tumor-Dormancy EMT Stammzell-Pool
Oligometastasierung
Systemische Erkrankung
Invasion in Peripherie Angiogenese Immun-Escape
Klonale Evolution
Potenzielle Chemotherapieresistenz
Genetische Heterogenität
Stammzellwirksame Tx Immunmodulatoren
Abb. 1 8 Kuratives Potenzial, biologische Mechanismen und potenzielle Faktoren einer Chemotherapieresistenz bei fortschreitender Ausbreitung kolorektaler Karzinome. EMT „epitheliale mesenchymale transition“, Tx Therapie Der Chirurg 1 · 2014
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5-Jahres-Überleben
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8%
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RESEKTABEL
IRRESEKTABEL
Ziel: Kuration
Ziel: Palliation
Neoadjuvante / perioperative Chemotherapie
Chemo + Antikörper
Ziel: Kuration ermöglichen
Abb. 2 8 Prognosescore nach dem Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, sog. „Fong-Score“. (Adaptiert nach [8]). Die Addition prognostisch ungünstiger Faktoren führt zu einer signifikanten Verschlechterung der Prognose bei resezierten kolorektalen Lebermetastasen
Konversionschemo-/ Antikörpertherapie Sekundäre Resektion
Resektion
≤ 4 Filiae < 5 cm Resektabel
Random n = 330
Primärer Endpunkt: PFS (HR 0,71; Power 80%; p zweiseitig 5 cm F Anzahl der Metastasen >1 F Krankheitsfreies Intervall 200 ng/ml
allen korrekt eingeschlossenen Patienten und 9,2% (von 33,2–42,4%; HR 0,73; p=0,025) bei allen tatsächlich resezierten Patienten. 139 Patienten starben (64 in der perioperativen Chemotherapie-Gruppe vs. 75 in der Chirurgie-Gruppe). Reversible postoperative Komplikationen traten häufiger nach Chemotherapie auf (40/159 [25%] vs. 27/170 [16%]; p=0,04). Im Chirurgie-Arm wurden 2 postoperative Todesfälle berichtet im Vergleich zu einem postoperativen Todesfall im Chemotherapie-Arm. Die Autoren folgern, dass perioperative Chemotherapie mit FOLFOX4 mit Leberresektionen vereinbar ist und das Progressionsrisiko resezierter Patienten signifikant senkt. Die in The Lancet publizierte Studie wurde wegen der unterschiedlichen Ansätze, den primären Endpunkt (PFS) auszuwerten, kritisiert. Die Autoren argumentieren jedoch, dass die Bezugnahme auf die resezierten Patienten der eigentlichen klinischen Problemstellung am nächsten kommt, da Patienten, die nicht reseziert werden können, ohnehin Kandidaten für eine Chemotherapie sind und sich die Frage der Chemotherapie (ja vs. nein) ausschließlich für die tatsächlich resektablen Patienten stellt. Mittlerweile wurde auch der Überlebensunterschied zwischen den beiden Behandlungsarmen berichtet [20]. Die Studie war nicht darauf ausgerichtet, einen signifikanten Überlebensunterschied beweisen zu können. Es wurde dennoch ein Unterschied von 7 Monaten (median) und 3,4% absolut nach 5 Jahren beobachtet. Die Ergebnisse der EPOC-Studie prägen die Therapieempfehlungen in Europa nachhaltig. Expertengruppen unter dem Dach der EORTC und der European Society of Medical Oncology (ESMO) emp-
F. Lordick · M. Knödler · U. Hacker · M. Bartels
Neoadjuvante Chemotherapie oder primäre Chirurgie bei kolorektalen Lebermetastasen. Pro neoadjuvante Chemotherapie herbeiführen. In dieser Situation sind Kombinationen aus zytotoxischen Medikamenten und monoklonalen Antikörpern angezeigt. Bevacizumab und, bei Vorliegen eines unmutierten RAS-Status, die gegen den „epidermal growth factor receptor“ (EGFR) gerichteten Antikörper Cetuximab oder Panitumumab können zum Erreichen einer höheren Ansprechrate und eines verbesserten Überlebens mit einer Chemotherapie kombiniert werden. Entscheidend ist, die Behandlung kolorektaler Lebermetatastasen in ihren Möglichkeiten und Zielsetzungen im multidisziplinären Kontext zu evaluieren. Schlüsselwörter Kolonkarzinom · Rektumkarzinom · Lebermetastasen · Chemotherapie · Neoadjuvant
Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery for colorectal liver metastases. Pro adjuvant chemotherapy Abstract Medicinal treatment of colorectal cancer liver metastases has undergone significant deve lopments in the past two decades. Cytotoxic treatment regimens have demonstrated greater efficacy and contributed to a signifi cant improvement in survival. Perioperative therapy with FOLFOX has demonstrated progression-free survival benefits in resec table colorectal liver metastases in a prospective randomized controlled trial. The safety of perioperative chemotherapy was found to be acceptable and only a few patients showed initial progression. In general, preoperative chemotherapy should not extend beyond 3–4 months to avoid chemotherapy-associated liver damage. For patients with borderline resectable metastases, a response to chemo-
fehlen auf der Grundlage der berichteten Daten die perioperative Chemotherapie mit FOLFOX vor und nach Resektion kolorektaler Metastasen ([21, 24], . Abb. 5). In Deutschland wird zur Klärung der Frage perioperative oder adjuvante Chemotherapie derzeit die „Panter“-Studie durchgeführt („perioperative chemotherapy with FOLFOX plus Cetuximab versus adjuvant FOLFOX plus Cetuximab for patients with resectable liver metastases of
therapy can establish secondary resectability. Combinations of cytotoxic drugs are adequate in this situation. The addition of bevacizumab or anti-epidermal growth factor receptor (EGFR) antibodies for tumors without RAS mutations are reasonable choices for a better response and improved survival outcome. It is crucial that all treatment decisions for systemic colorectal liver metastases include correct definitions of treatment goals and endpoints and are derived based on appropriate multidisciplinary considerations. Keywords Colon cancer · Rectal cancer · Liver metastases · Chemotherapy · Neoadjuvant
colorectal carcinoma“, http://www.aioportal.de/index.php/studien.html).
Monoklonale Antikörper perioperativ Britische Untersucher berichteten jüngst über die Untersuchung von Cetuximab perioperativ bei resektablen Lebermetastasen. Sie wählten eine perioperative Chemotherapie analog der EORTC/EPOCDer Chirurg 1 · 2014
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Leitthema Leber- / Lungenmetastasen
RO-resektabel
Einzeln 2cm / Mehrere Met FOLFOX 3 Monate
Intensive CTx 3-4 (6) Monate Keine Resektion
RESEKTION FOLFOX 6 Monate
FOLFOX 3 Monate
Ctx bis 6 Mon. komplettieren
Alt. Ctx, ggf. Resektion später
Abb. 5 8 Aktuelle Empfehlung eines ESMO-Expertenpanels zur Behandlung kolorektaler Lebermetastasen. (Nach [24]). Alt. alternative, CTx Chemotherapie, Met Metastasen
Studie als Behandlungsstandard und verglichen randomisiert und kontrolliert mit einer perioperativen Chemotherapie in Kombination mit dem Anti-EGFR („epidermal growth factor receptor“) -Antikörper Cetuximab. Die Ergebnisse der sog. „New-EPOC“-Studie wurden auf dem Meeting der American Society of Medical Oncology (ASCO) berichtet [22]. Auch wenn die Einschlusskriterien der „New-EPOC“-Studie nicht komplett mit der EORTC/EPOC-Studie übereinstimmen, überraschte doch das Studienergebnis. „New EPOC“ zeigte einen negativen Effekt auf das progressionsfreie Überleben und eine tendenzielle Verschlechterung im Überleben zuungunsten der Cetuximab-Gruppe. Die Ergebnisse sind in der präsentierten Form schwer interpretierbar. Die Vollpublikation sollte abgewartet werden. Bis dahin sollen Patienten mit resektablen Lebermetastasen außerhalb klinischer Studien nicht mit EGFRAntikörpern behandelt werden. Die Kombination von Chemotherapie und Bevacizumab, einem gegen „vas cular endothelial growth factor“ (VEGF) gerichteten monoklonaler Antikörper mit antiangiogenen Eigenschaften, erwies sich als sicher, solange Bevacizumab zur Vermeidung von Blutungsrisiken und Wundheilungsstörungen spätestens 5 bis 8 Wochen präoperativ pausiert wird [10]. Bisher fehlt jedoch jeder Beweis, dass Bevacizumab in der neo-/adjuvanten Indikation
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die Prognose von Patienten mit resezierbaren kolorektalen Metastasen verbessert.
Konversionschemotherapie und sekundäre Resektion Bereits vor 15 Jahren berichtete das erfahrene französische Leberzentrum Paris Paul-Brousse über sekundäre Metastasenresektionen. Es handelte sich um 151 Patienten mit kolorektalen Metastasen, die aufgrund von Größe (>5 cm), Zahl (>4) oder anatomischer Lokalisation als initial nicht resektabel eingeschätzt worden waren. Die Patienten unterzogen sich einer primären systemischen Chemotherapie mit Oxaliplatin/5-FU/Folinsäure. 89% der Patienten sprachen auf die Chemotherapie an im Sinne einer >50%igen Verkleinerung der Metastasendurchmesser. Bei 77 Patienten (51%) wurden nachfolgend Lebermetastasen reseziert; eine komplette Resektion der Lebermetastasen wurde bei 58 Patienten (38%) erreicht. Das mediane Überleben der 77 operierten Patienten betrug 48 Monate; die 5-Jahres-Überlebensrate war 50% [9]. Wenig später berichtete das gleiche Zentrum, dass sekundäre Metastasenresektionen bei initial nicht optimal resezierbaren Patienten zu vergleichbaren Langzeitüberlebenschancen führen wie primär durchgeführte Metastasenresektionen bei initial resektabel eingeschätzter Befundausdehnung [1]. Vergleichbare Erfahrungen wurden 10 Jahre
später auch in einer multizentrischen Studie aus Deutschland berichtet [7]. Die Vorgehensweise, eine initiale Chemotherapie einzusetzen, um eine sekundäre Resektion herzustellen, wird heute auch als „Konversionschemotherapie“ bezeichnet. Diese Herangehensweise wird mittlerweile aus zahlreichen Zentren und Studiennetzwerken berichtet. Dabei kommen unterschiedlichste Therapieschemata, teils mit hoher remissionsinduzierender Aktivität zum Einsatz: Eine französische Arbeitsgruppe berichtet über hohe Konversionsraten mit dem Viermedikamentenregime FOLFIRINOX (Oxaliplatin/Irinotecan/5-FU/Folinsäure; [29]). Eine italienische und eine chinesische Arbeitsgruppe beobachteten jeweils hohe Response- und sekundäre Resektions raten bei Kombination der EGFR-Antikörper Panitumumab oder Cetuximab mit Chemotherapie [15, 30]. Eine U.S.amerikanische Arbeitsgruppe aus New York veröffentliche jüngst positive Erfahrungen mit der Kombination aus systemischer Chemotherapie und intraarterieller hepatischer Chemoinfusion bei initial irresektabler Lebermetastasierung [2].
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Zum Erreichen eines resektablen Zustands wird eine intensiv wirksame Therapie empfohlen Die Vielzahl an Publikationen auf diesem Gebiet belegt, dass der Konversions chemotherapie in den letzten Jahren besondere Beachtung geschenkt wurde. Sicherlich konnte auch durch die Anwendung verschiedener neuerer Chemotherapiekombinationen vergleichsweise häufig industrielle Förderung eingeworben werden. Dies hat, in der Summe betrachtet, zu sehr individuellen und heterogenen Vorgehensweisen bei der Oligometastasierung und der grenzwertigen Resektabilität geführt. Es lässt sich im Moment nur folgern, dass der Einsatz einer intensiv wirksamen Therapie zur Induktion eines Tumoransprechens und Erreichen eines resektablen Zustands empfohlen wird [24]. Je höher die Remissionsaktivität eines Therapieschemas ist, desto höher sind die Chancen auf sekundäre Resektion [6]. Die Auswahl des optimalen
Infobox 2 Argumente für eine neoadjuvante Therapie bei resek tablen Lebermetastasen F Signifikante Verbesserung der progressionsfreien Überlebenszeit
F Trend zu einem verbesserten Gesamt überleben
F Therapiesicherheit F Keine Steigerung der postoperativen Letalität
F „Biologisches Zeitfenster“ – Patienten mit rasch progredienter Erkrankung unter Chemotherapie profitieren wahrscheinlich nicht von einer Leberresektion F Beobachtung des Ansprechens auf medikamentöse Therapie möglich
Therapieregimes unterliegt tumorbiologischen (RAS-Status) und patientenabhängigen Gesichtspunkten, orientiert sich an der Komorbidität und Belastbarkeit des Patienten, an der Expertise des jeweiligen Zentrums und ist darüber hinaus Gegenstand laufender klinischer Studien. An deutschen Zentren läuft derzeit die „CELIM2“-Studie („Cetuximab/FOLFIRI with or without oxaliplatin and FOLFOXIRI with or without bevacizumab in neoadjuvant treatment of non-resectable colorectal liver metastases“, http://www.aio-portal.de/index.php/studien.html) zur Erarbeitung einer optimalen zeitgemäßen Konversionschemo-/Antikörpertherapie.
Argumente für eine neoadjuvante Chemotherapie Wie dargestellt, ist die neoadjuvante Therapie bei grenzwertig resektablen Lebermetastasen im Sinne einer Konversionschemotherapie als pragmatischer Standard zur Wahrung kurativer Behandlungschancen etabliert. Bei resektablen Lebermetastasen ist die Datenlage zur perioperativen Chemotherapie begrenzt. Als Argumente für eine neoadjuvante Chemotherapie (vor allem mit FOLFOX) können die in . Infobox 2 aufgeführten Gesichtspunkte herangezogen werden. Diese haben in der individuellen Entscheidungssituation für oder gegen eine neoadjuvante Therapie unterschiedliche und individuelle Gewichtung. Eine chemotherapieassoziierte Leberschädigung schließt das sinusoidale Ob-
struktionssyndrom („blue liver syndrome“, vor allem bei Oxaliplatin-Therapie) und die chemotherapieinduzierte Steatohepatitis (vor allem bei Irinotecan-Therapie) ein [26]. Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung stehen unter besonderem Risiko und sind keine guten Kandidaten für präoperative Chemotherapie. Vorbestehende Fettstoffwechselstörungen, Diabetes mellitus und Übergewicht prädisponieren zur Ausbildung einer Steatohepatitis. Die Kombination von Bevacizumab und FOLFOX scheint im Vergleich zu FOLFOX alleine die Rate an sinusoidalen Obstruktionssyndromen zu mindern [25] und gleichzeitig die Ansprechrate zu verbessern [13, 14]. Idealerweise sollte eine präoperative Chemotherapie nicht länger als 3 bis 4 Monate gegeben werden, da bei längerer Gabe das Risiko für Leberschädigungen und postoperative Komplikationen ansteigt, ohne dass die Rate des Ansprechens maßgeblich verbessert wird [12, 14]. Kontrovers wird die Frage diskutiert, wie mit Lebermetastasen, die unter neoadjuvanter Chemotherapie in eine komplette Remission gehen, verfahren werden soll. Die Daten gehen in dieser Situation weit auseinander. Während eine französische Arbeitsgruppe davon berichtet, dass in etwa 80% der Fälle innerhalb eines Jahres mit einer lokalen Progression an gleicher Stelle gerechnet werden muss [4], berichten nordamerikanische Untersucher, dass ca. 66% der Läsionen auch histopathologisch komplett rückgebildet sind oder (falls sie nicht reseziert werden) im weiteren Verlauf keine lokale Progression mehr zeigen [3]. Der Widerspruch zwischen diesen beiden wichtigen Arbeiten kann derzeit nicht aufgeklärt werden. In den europäischen Empfehlungen wird derzeit empfohlen, bei Einzelmetastasen
