[Native vitamin D in dialysis patients].

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NEPHRO-760; No. of Pages 11 Ne´phrologie & The´rapeutique xxx (2015) xxx–xxx

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ScienceDirect www.sciencedirect.com

Revue geńe´rale

Place de la vitamine D native en dialyse Native vitamin D in dialysis patients Pierre Delanaye a,*, Antoine Bouquegneau a, Jean-Marie Krzesinski a, E´tienne Cavalier b, Guillaume Jean c, Pablo Urena-Torres d,e, Jean-Claude Souberbielle d a

Service de ne´phrologie-dialyse, CHU Sart-Tilman, universite´ de Lie`ge, 4000 Lie`ge, Belgique Service de chimie clinique, CHU Sart-Tilman, universite´ de Lie`ge, 4000 Lie`ge, Belgique Ne´phrologie et dialyse, Nephrocare Tassin-Charcot, Sainte-Foy-les-Lyon, France d Laboratoire d’explorations fonctionnelles, Inserm U845, hoˆpital Necker-Enfants malades, Paris, France e Service de ne´phrologie et dialyse, clinique du Landy, Saint-Ouen, France b c

I N F O A R T I C L E

R E´ S U M E´

Historique de l’article : Reçu le 15 septembre 2014 Accepte´ le 14 octobre 2014 Disponible sur Internet le xxx

La maladie reńale chronique est une pathologie fre´quente et tre`s souvent responsable d’anomalies du me´tabolisme phosphocalcique et osseux. Ces anomalies sont responsables d’une morbi-mortalite´ importante chez les patients. La vitamine D native, pour devenir active, passe par une hydroxylation initialement he´patique et secondairement reńale. Les activite´s de la vitamine D sont ple´thoriques, d’une part sur le me´tabolisme phosphocalcique, et d’autre part aux niveaux cardiovasculaire, neurologique, immunitaire et meˆme cance´rologique. La maladie reńale chronique terminale est associeé a` une diminution de l’action de la vitamine D et ce, par l’interme´diaire de plusieurs mećanismes, notamment la majoration du phosphore plasmatique, la sećre´tion de FGF-23 et la diminution de l’activite´ 1a-hydroxylase. La pre´valence du de´ficit en 25 hydroxy-vitamine D en cas de maladie reńale chronique terminale de´pend des valeurs limites choisies pour de´finir cette de´ficience. Actuellement, il apparaıˆt important de substituer le de´ficit a` partir d’une concentration en 25 hydroxy-vitamine D infe´rieure a` 30 ng/mL. Le monitoring et le dosage de la 1,25 hydroxy-vitamine D ne sont pas recommande´s a` l’heure actuelle. Le but d’un traitement par vitamine D en situation de maladie reńale chronique terminale est de substituer le de´ficit observe´ et de pre´venir ou de traiter l’hyperparathyroı¨die. L’inte´reˆt d’utiliser la vitamine D native en premie`re intention semble de plus en plus e´tabli. Cet article de revue tend a` re´sumer l’ensemble du me´tabolisme, de la physiologie ainsi que du traitement par vitamine D native, en cas de maladie reńale chronique terminale. ß 2014 Association Socie´te´ de ne´phrologie. Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.

Mots cle´s : Cholećalcife´rol Ergocalcife´rol He´modialyse

A B S T R A C T

Keywords: Cholecalciferol Ergocalciferol Dialysis

Chronic kidney disease is frequent and usually responsible of mineral and bone disorder. These abnormalities lead to increased morbidity and mortality. To become active, native vitamin D needs a first hydroxylation in the liver, and a second one in the kidney. Next to its action on bone metabolism, vitamin D also possesses pleiotropic actions on cardiovascular, immune and neurological systems as well as antineoplastic activities. End-stage renal disease (ESRD) is also associated with a decrease in vitamin D activity by mechanisms including the increase of plasma phosphate concentration, secretion of FGF23 and decrease in 1a-hydroxylase activity. The prevalence of 25 hydroxy-vitamin D deficiency depends on the chosen cut-off value to define this lack. Currently it is well established that a patient has to be substituted when 25 hydroxy-vitamin D level is under 30 ng/mL. The use and monitoring of 1.25 hydroxy-vitamin D is still not recommended in routine practice. The goals of vitamin D treatment in case of ESRD are to substitute the deficiency and to prevent or treat hyperparathyroidism. Interest of native vitamin D in first intention is now well demonstrated. This review article describes the vitamin D metabolism and physiology and also the treatment for vitamin D deficiency in ESRD population. ß 2014 Association Socie´te´ de ne´phrologie. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P. Delanaye). http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2014.10.004 1769-7255/ß 2014 Association Socie´te´ de ne´phrologie. Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.

Pour citer cet article : Delanaye P, et al. Place de la vitamine D native en dialyse. Ne´phrol ther (2015), http://dx.doi.org/10.1016/ j.nephro.2014.10.004

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1. Introduction Le patient avec une maladie reńale chronique (MRC), et plus particulie`rement le patient arrivant aux stades avance´s de la MRC, voire nećessitant un traitement de suppleánce par dialyse, est sujet a` de nombreuses complications, notamment me´taboliques. Parmi ces complications, les anomalies du me´tabolisme mine´ral et osseux sont importantes et accompagneés d’une morbi-mortalite´ non ne´gligeable. Dans cet article de revue, nous reverrons le roˆle et la physiopathologie de la vitamine D en situation de dialyse. Des e´tudes anciennes avaient recommande´ l’usage de la vitamine D native chez ces patients. Au gre´ de l’ame´lioration des connaissances, cet usage est ensuite tombe´ quelque peu en de´sue´tude, notamment au profit de la vitamine D active, pour reprendre, finalement, une place importante dans notre arsenal the´rapeutique au cours de ces dernie`res anneés. 2. Rappels et justificatifs physiologiques 2.1. Physiologie classique et roˆle du rein Dans la physiologie classique, le rein joue un roˆle central dans la description du sche´ma d’action de la vitamine D (Fig. 1) [1]. En effet, la vitamine D, provenant des apports nutritionnels ou synthe´tiseé au niveau de la peau, doit beńe´ficier d’une double hydroxylation pour eˆtre pleinement active : la premie`re hydroxylation, en position 25, s’effectue dans le foie [2]. La 25-OH vitamine D (25VITD) se retrouve dans le plasma, en majorite´ lieé a` une proteíne de transport, la Vitamin D binding protein (VDBP) [3] ; ensuite, la seconde hydroxylation, en position 1, s’effectue sous l’action de la 1a-hydroxylase, principalement au niveau du tube contourne´ proximal reńal pour former le calcitriol qui sera relargue´ dans la circulation.

D’autres segments du ne´phron, les cellules du tube distal et du canal collecteur, semblent e´galement capables d’hydroxyler la 25VITD en 1,25 vitamine D ([1,25]VITD), mais cette fois probablement pour des effets locaux [4–7]. Le complexe VDBPvitamine D est filtre´ par le glome´rule, puis endocyte´ au niveau tubulaire via la me´galine [4,8–10]. La forme active, ou la plus active, de la vitamine D est classiquement la [1,25]VITD. Cette [1,25]VITD exerce ses diffe´rents effets biologiques et ple´ıötropiques avant d’eˆtre cataboliseé, en majorite´, en 1,24,25-vitamine D sous l’action, entre autres, de la 24-hydroxylase reńale [11]. Les effets biologiques classiques de la forme active, dihydroxyleé, de la vitamine D sont la stimulation de l’absorption intestinale de calcium et de phosphore, de la reábsorption reńale du calcium, la re´sorption osseuse, ainsi que l’inhibition de l’expression du ge`ne de la parathormone (PTH), la stimulation de l’expression du ge`ne du Fibroblast growth factor (FGF-23). La PTH stimule la production de [1,25]VITD [12–17]. Un effet propre de l’activation des rećepteurs a` la vitamine D (VDR) au niveau osseux, avec des effets beńe´fiques en termes de mine´ralisation est actuellement de´montre´ [16,18–20]. 2.2. Roˆle de la [1,25]VITD et de la 25VITD Cette vision classique de la physiologie de la vitamine D a cependant e´volue´ au cours des dernie`res dećennies. Tout d’abord, le concept selon lequel, seule la [1,25]VITD est biologiquement active est remis en question [21]. Certes, l’affinite´ de la [1,25]VITD pour le VDR est pre`s de 2400 fois supe´rieure a` celle observeé pour la 25VITD [22,23]. In vitro, l’activite´ directe de la 25VITD serait 500 fois moindre que celle de la [1,25]VITD [23], mais in vivo, la diffe´rence ne pourrait plus eˆtre que d’un facteur 100 (par exemple, lorsque l’on e´tudie sa capacite´ a` augmenter la calce´mie) [15,24]. Il faut e´galement garder en me´moire qu’en situation physiologique, la concentration plasmatique de 25VITD est 500 a` 1000 fois plus

UVB solaire 7-Déhydrocholestérol

Pré-vitamine D3

Peau

Chaleur Vitamine D3

Alimentation : - Huiles - Poissons

Vitamine D Hydroxylation hépatique par la 25 hydroxylase hépatique

Majoration du calcium plasmatique P

-

+

-

FGF23 Klotho

+

PTH

+

25OH Vitamine D Hydroxylation rénale par la 1α-hydroxylase rénale

1,25OH Vitamine D

+

Hydroxylation par la 25 hydroxylase

Acide calcitroique Fig. 1. Re´sume´ du me´tabolisme de la vitamine D (effet positif en vert ; effet ne´gatif en rouge).


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e´leveé que celle de la [1,25]VITD [22,25]. Plusieurs donneés fondamentales et cliniques confirment un roˆle direct de la 25VITD, que ce soit via l’activation du VDR ou par un autre mećanisme [25– 27]. Dans le cadre de la MRC, il paraıˆt important de souligner qu’une action directe de la 25VITD, inde´pendante d’une 1ahydroxylation locale, a e´te´ de´montreé expe´rimentalement au niveau des cellules parathyroı¨diennes [25]. 2.3. Le roˆle du rein remis en cause Le second concept remis en cause concerne le roˆle du rein, pre´sente´ comme unique organe ou` la 1a-hydroxylation peut avoir lieu. En effet, cette enzyme est retrouveé dans de nombreux tissus sains [28,29], comme l’os [30] ou les cellules parathyroı¨diennes [31]. Ces donneés fondamentales sont corroboreés par des donneés cliniques. Ainsi, meˆme en cas de MRC avanceé (y compris les patients ane´phriques), des e´tudes meneés avec des mesures plus sensibles que celles utiliseés auparavant ont retrouve´ une concentration plasmatique, certes faible, mais pas nulle de [1,25]VITD [32,33]. De plus, une corre´lation faible mais significative est retrouveé entre les concentrations de 25VITD et de [1,25]VITD chez le patient avec MRC [34–39]. Le meilleur argument pour la pre´sence d’une 1a-hydroxylation extra-reńale est cependant la constatation, retrouveé par de nombreux auteurs, de l’augmentation des concentrations en [1,25]VITD apre`s administration de 25VITD ou de vitamine D native aux patients avec une MRC avanceé et chez les patients dialyse´s sans fonction reńale re´siduelle [35,39–44]. Toutes ces donneés sugge`rent donc la pre´sence et une action de la 1a-hydroxylase en dehors du rein. Le VDR e´tant, lui aussi, pre´sent dans de nombreuses cellules de l’organisme, la plupart des auteurs s’accordent sur un mode d’action de type paracrine et/ou autocrine de la vitamine D [11,22,25,45]. 2.4. Des nouveaute´s physiologiques Parmi les nouveaute´s physiologiques concernant la vitamine D, signalons la dećouverte d’un nouvel acteur, qui est, par ailleurs, aussi important dans le contexte de la MRC : le FGF-23 [46]. La description de´tailleé des de´terminants et de l’activite´ physiologiques de ce FGF-23 de´passe le cadre de cet article. Rappelons simplement que cette hormone a une action phosphaturiante qui est augmenteé prećocement en cas de MRC [47]. Plusieurs auteurs de´montrent que la vitamine D stimule fortement la sećre´tion du FGF-23 [48,49]. Le FGF-23 exerce, quant a` lui, un re´trocontroˆle ne´gatif sur l’activite´ de la [1,25]VITD en diminuant la production de [1,25]VITD via un effet inhibiteur de la 1a-hydroxylase, tout en activant son catabolisme via une activation de la 24-hydroxylase [49,50]. L’augmentation du FGF-23 pourrait jouer un roˆle important dans la diminution prećoce des concentrations de [1,25]VITD, observeé dans le cadre de la MRC [46]. 3. Liens entre vitamine D et anomalies du me´tabolisme phosphocalcique dans la MRC La MRC s’accompagne toujours d’une diminution de l’action de la vitamine D. Avec la diminution de la masse ne´phronique, l’activite´ de la 1a-hydroxylation est diminueé, meˆme si elle n’est pas annihileé. De plus, la re´tention de phosphore [51] et la sećre´tion de FGF-23 ont aussi un effet ne´gatif sur l’activite´ de la 1ahydroxylase [49]. De tre`s nombreuses e´tudes ont bien illustre´ la diminution de la concentration plasmatique de [1,25]VITD en fonction de la diminution du de´bit de filtration glome´rulaire (DFG) [32,33,52–54].

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Cependant, il est important de rappeler qu’en cas de MRC, le substrat de la [1,25]VITD, a` savoir la 25VITD, est e´galement diminue´ et ce, meˆme si l’association entre diminution du DFG et des concentrations de 25VITD est moins forte que celle observeé entre DFG et [1,25]VITD [33]. Les causes d’un de´ficit en 25VITD chez le patient avec MRC sont multiples et la MRC, en elle-meˆme, favorise un de´ficit en 25VITD, inde´pendamment des autres facteurs de risque bien connus comme l’aˆge, l’ethnie, l’obe´site´, le diabe`te ou le fait de vivre sous des latitudes moins ensoleilleés [33,38]. Les patients avec une MRC pre´sentent aussi tre`s souvent de nombreuses comorbidite´s et par la`-meˆme, peuvent eˆtre plus susceptibles a` un de´ficit d’ensoleillement, a` une malnutrition, voire a` des troubles de l’absorption intestinale, conditions qui favorisent le de´ficit en 25VITD [22]. Le re´gime peu proteíne´ qui est classiquement recommande´ en cas de MRC se´ve`re a e´te´ incrimine´ par certains [55]. Des donneés sugge`rent que les patients avec une MRC avanceé peuvent avoir une capacite´ moindre a` synthe´tiser du cholećalcife´rol par photoproduction au niveau de la peau [11,56]. Des donneés animales rećentes sugge`rent e´galement que la synthe`se he´patique de 25VITD peut aussi eˆtre alte´reé en cas de MRC (via un effet de la PTH sur la 25-hydroxylation) [57]. Ce re´sultat doit cependant eˆtre confirme´ chez l’homme. Enfin, si la diminution de production de [1,25]VITD en cas de MRC est connue depuis longtemps, signalons que des donneés rećentes sugge`rent e´galement une diminution de son catabolisme par la 24hydroxylase [58]. Le de´ficit en 25VITD est aussi retrouve´ et favorise´ dans des situations pathologiques plus spećifiques comme les syndromes ne´phrotiques (suite a` la fuite urinaire de la VDBP) [54,59] ou les patients traite´s par dialyse pe´ritoneále (suite a` la perte de vitamine D et de VDBP dans le liquide de dialysat) [54,60,61]. La diminution de l’activite´ de la vitamine D entraıˆne une diminution de l’absorption intestinale de calcium, ce qui conduit a` une augmentation reáctionnelle de la sećre´tion de PTH. De nombreuses e´tudes de cohortes de patients avec MRC ont ainsi retrouve´ une association inverse entre les concentrations de vitamine D et celles de PTH [24,33,36,53,62,63]. Cette stimulation de PTH peut e´voluer vers une situation d’hyperparathyroı¨die secondaire, voire tertiaire, avec ses conse´quences ne´fastes pour le squelette (avec l’image radiologique et histologique classique de l’osteíte fibreuse), mais aussi pour les cellules de la paroi vasculaire (avec un effet potentiel sur le de´veloppement des calcifications vasculaires) [11,33,64–66]. 4. Pre´valence du de´ficit en 25VITD en cas de MRC Sur la base des donneés de la litte´rature, il apparaıˆt tout a` fait clair que la pre´valence du de´ficit en vitamine D en situation de MRC, et plus encore en cas de MRC terminale, est tre`s e´leveé. Il est cependant un peu plus difficile de donner des chiffres prećis de cette pre´valence. Ceux-ci varient en effet en fonction de nombreux parame`tres comme : la population e´tudieé (stade de la MRC) ; le moment du pre´le`vement (effet saisonnier) ; le lieu du pre´le`vement (latitude et ensoleillement, pre´sence d’aliments enrichis en vitamine D, coutume vestimentaire) ; les comorbidite´s ; l’ethnie ; l’aˆge. Un parame`tre non ne´gligeable pour expliquer les disparite´s entre les chiffres observe´s est bien entendu le choix du crite`re retenu pour de´finir un de´ficit en vitamine D, en l’occurrence le seuil de 25VITD qu’il faut atteindre pour eˆtre conside´re´ comme « non de´ficient ». Le de´bat a e´te´ intense, en population geńe´rale, entre les


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partisans d’un taux cible de 20 ou de 30 ng/mL [38,64]. Nous ne reviendrons pas sur les arguments des uns et des autres (arguments e´pide´miologiques versus physiologiques). Les donneés rećentes publieés par la cohorte NephroTest apportent des arguments physiologiques spećifiques a` la MRC. Chez les 929 patients avec MRC et un de´bit de filtration glome´rulaire (DFG) mesure´, les auteurs ont recherche´ la valeur de 25VITD a` partir de laquelle la PTH augmentait de manie`re significative et ils ont observe´ que c’e´tait le cas pour des concentrations en 25VITD entre 8 et 20 ng/mL et ce, apre`s ajustement pour l’aˆge, le DFG mesure´, le calcium ionise´ et l’ethnie. Une cible supe´rieure a` 20 ng/mL apparaıˆt comme un objectif minimal [64]. Dans un autre article sur la meˆme cohorte, ces auteurs ont e´galement de´montre´ que le pourcentage d’hypocalce´mies, de concentrations de PTH et de phosphatases alcalines osseuses hautes e´tait significativement plus bas pour les patients avec une concentration de 25VITD supe´rieure a` 30 ng/mL en comparaison aux patients ayant une concentration infe´rieure a` 30 ou a` 15 ng/mL [33]. D’autres e´tudes interventionnelles, bien que non randomiseés, sugge`rent qu’un traitement par vitamine D native n’est efficace sur la PTH que si des concentrations en 25VITD de plus de 30 ng/mL sont atteintes [67–71]. Toutes ces donneés renforcent les recommandations internationales de ne´phrologie (Kidney Disease Improving Global Outcome, ou KDIGO), qui sugge`rent de substituer le patient a` partir d’une concentration infe´rieure a` 30 ng/mL [72]. Bien entendu, seule une e´tude randomiseé, analysant diffe´rentes cibles de 25VITD, pourra re´pondre de´finitivement a` la question du choix de la cible requise. Signalons qu’il n’y a, a` ce jour, aucune recommandation claire concernant les valeurs hautes de 25VITD a` ne pas de´passer en cas de MRC, y compris terminale [73]. En population non MRC, peu d’effets secondaires sont dećrits avant une concentration supe´rieure a` 115 a` 200 ng/mL [74–79]. Dans le contexte de la MRC terminale, nous conseillons, (il ne s’agit que d’une suggestion vu l’absence d’e´vidence scientifique par des e´tudes controˆleés), la prudence a` partir de concentrations supe´rieures a` 40 ou 50 ng/mL, surtout si le patient est traite´ concomitamment par vitamine D active et/ou par des sels calciques. Le traitement par vitamine D native doit probablement eˆtre individualise´ en fonction des concentrations de 25VITD, mais e´galement en fonction de l’e´volution des autres parame`tres du me´tabolisme phosphocalcique que sont le calcium, le phosphore et la PTH. Nous allons maintenant illustrer cette pre´valence du de´ficit en 25VITD par l’analyse des donneés qui nous semblent les plus pertinentes. Ainsi, l’une des e´tudes e´pide´miologiques les plus inte´ressantes en dialyse est certainement celle publieé par Wolf et al. car, d’une part, ces auteurs ont conside´re´ les patients incidents en dialyse et, d’autre part, leur ećhantillon est important (825 patients) [80]. Dans cette cohorte, les auteurs dećrivent une concentration en 25VITD infe´rieure a` 30 ng/mL chez 78 % des sujets et une concentration infe´rieure a` 10 ng/mL chez 18 %. Les donneés publieés par Bhan et al. sont e´galement inte´ressantes. Les auteurs ont mesure´ la 25VITD chez 908 patients dialyse´s incidents aux E´tats-Unis et retrouvent une pre´valence de concentration en 25VITD infe´rieure a` 30 ng/mL chez 79 % des patients. Dans cette cohorte, quasiment tous les patients qui commencent la dialyse en hiver et qui pre´sentent, en plus, une hypoalbumine´mie auront des concentrations en 25VITD infe´rieures a` 30 et meˆme a` 20 ng/mL [81]. Jean et al., quant a` eux, montrent dans une cohorte française de 648 patients he´modialyse´s que 73 % des patients pre´sentent une concentration en 25VITD infe´rieure a` 30 ng/mL alors que seulement 22 % prennent effectivement de la vitamine D native [82].

5. Re´percussions physiopathologiques et the´rapeutiques du de´ficit en 25VITD Sur la base de ces quelques exemples, il est parfaitement clair que le de´ficit en vitamine D est extreˆmement fre´quent au cours de la MRC et qu’il a des re´percussions physiopathologiques et the´rapeutiques majeures. Il paraıˆt donc pleinement justifie´, et il s’agit d’ailleurs d’une recommandation retrouveé dans les KDIGO, de mesurer la concentration de vitamine D chez le patient atteint de MRC. A` ce stade de la discussion, et avant d’aborder les the´rapeutiques disponibles, il semble important d’aborder le dosage de la vitamine D en cas de MRC. En effet, les recommandations actuelles sont de mesurer les re´serves en vitamine D et c’est le dosage de 25VITD qui est le plus utile dans ce contexte. Notons e´galement qu’a` ce jour, il n’y a pas de valeur cible recommandeé a` atteindre pour la concentration en [1,25]VITD [33,53]. Il n’existe, pour la pratique clinique quotidienne (en dehors des e´tudes cliniques), pas d’arguments pour justifier la mesure de la [1,25]VITD en situation de MRC, et encore moins pour monitoriser un traitement par vitamine D active [62,75]. ˆ t et son imprećision relative), La difficulte´ du dosage (son cou aussi bien que la courte demi-vie de la [1,25]VITD (8 a` 12 heures) sont les indications fre´quemment avanceés pour expliquer l’inutilite´ de la mesure plasmatique de la forme active [11,83]. A` l’inverse, la concentration de 25VITD, dont la demi-vie plasmatique est de 3 semaines, est un excellent reflet des re´serves en vitamine D. Le « monitoring » d’un e´ventuel traitement par vitamine D native semble e´galement justifie´ pour adapter au mieux le dosage. En cas de traitement par vitamine D active (ou de ses de´rive´s), l’adaptation posologique e´ventuelle ne se fait que sur la base des concentrations en calcium, en phosphore et en PTH. En effet, il est important d’e´viter l’apparition d’une hypercalce´mie et/ou d’une hyperphosphate´mie qui seront de´le´te`res [84]. De meˆme, une surcorrection des concentrations circulantes de PTH, aboutit, a` un risque d’os adynamique [22,85], situation ne´faste au niveau osseux [86], mais e´galement au niveau cardiovasculaire [87]. Dans le cadre du dosage plasmatique de la vitamine D, citons les travaux rećents de chercheurs qui proposent la mesure de la vitamine D biodisponible (qui correspond a` la vitamine D libre + la vitamine D lieé a` l’albumine) comme un meilleur reflet des re´serves et de l’activite´ biologique de la vitamine D par rapport aux mesures habituelles de [1,25]VITD et surtout de 25VITD [88,89]. Ces re´sultats inte´ressants me´riteraient cependant d’eˆtre confirme´s, notamment avec une mesure « vraie » et prećise de la vitamine D libre [90]. 6. Traitement par vitamine D en situation de MRC Le but d’un traitement par vitamine D en situation de MRC terminale est bien entendu de substituer le de´ficit observe´, et de pre´venir ou de traiter l’hyperparathyroı¨die et ses conse´quences ne´fastes, notamment pour l’os. En l’absence d’insuffisance he´patique, seul cas ou` la prescription de vitamine monohydroxyleé en position 25 se justifie, deux grands types de traitements peuvent eˆtre envisage´s : les vitamines D natives, ou nutritionnelles, parmi lesquelles le cholećalcife´rol ou l’ergocalcife´rol ; les vitamines D actives (soit la [1,25]VITD, soit la vitamine D 1a-hydroxyleé [1] vitamine, soit les nouveaux de´rive´s). Notre but est ici d’insister sur les effets de la vitamine D native. Les KDIGO recommandent actuellement de substituer en vitamine D native tous les patients avec MRC, y compris les patients dialyse´s, qui pre´sentent une concentration en 25VITD infe´rieure a` 30 ng/mL. Le niveau de preuve reste cependant peu e´leve´. Le Tableau 1 reprend les re´sultats des principales e´tudes


Dialyse pe´ritoneále Buccianti et al., 1990 [91]

He´modialyse Cohen et al., 2005 [124]

Nombre de patients

31

104

ˆ ge A moyen (anneé)

Valeur initiale de vitamine D

Valeur initiale de PTH

Traitement prescrit

NC

14 2 ng/mL

478 79 pg/mL

Calcife´diol 4000 U/j (100 mg/j)

52,9 11,7

Divise´ en trois groupes 0–15 ng/mL 15–30 ng/mL > 30 ng/mL

En fonction de la vitamine D (non significatif) 490 494 pg/mL 670 627 pg/mL 489 436 pg/mL

47 13

23 patients : < 15 ng/mL

45–697 pg/mL

Quand vitamine D < 15 ng/mL Ergocalcife´rol 50 000 U par semaine, pendant 4 semaines

2,3 mois

25(OH) vitamine D de 7 a` 30 ng/mL 1,25(OH) vitamine D de 20 a` 26 pg/mL (non significatif) Calcium plasmatique, phosphate, et PTH identiques

Dureé de l’e´tude

Re´sultats principaux

25(OH) vitamine D 14 2 a` 43 18 ng/mL Calce´mie 8,5 a` 9,7 mg/dL 1,25(OH) vitamine D 23 9 a` 29 8 pg/mL PTH 478 79 a` 292 68 pg/mL Phosphate´mie stable Lien entre le taux de vitamine D (sous 20 ng/mL) et les parame`tres de turn over osseux

Dialyse pe´ritoneále Shah et al., 2005 [125]

29

He´modialyse Saab et al., 2007 [126]

119

59 (25–90)

16,9 8,5 ng/mL

304,29 299,76 pg/ mL

Ergocalcife´rol 50 000 U par mois

6 mois

25(OH) vitamine D de 17 9 a` 54 16 ng/mL Calcium plasmatique, phosphate et PTH identiques

He´modialyse Blair et al., 2008 [127]

171

61,9 16,3

18 9 ng/mL

NC

Ergocalcife´rol 50 000 U par semaine

6 mois

25(OH) vitamine D de 18 9 a` 42 25 ng/mL Calcium plasmatique diminue Phosphate et PTH identiques

NC

12 4 ng/mL

594 585 pg/mL

Ergocalcife´rol 41 440 U par semaine

4 semaines

25(OH) vitamine D de 12 4 a` 17 5 ng/mL Calcium plasmatique, phosphate et PTH identiques

Dialyse pe´ritoneále Bouchard et al., 2008 [128]

27

He´modialyse Jean et al., 2008 [129]

149

67 15

12 9 ng/mL

235 186 pg/mL

Calcife´diol: 400 U/J si 25(OH) vitamine D entre 20 et 30 ng/mL 400 a` 800 U/J si 25(OH) vitamine D entre 10 et 20 ng/mL 800 a` 1200 U/J si 25(OH) vitamine D < 10

6 mois

25(OH) vitamine D de 12 9 a` 50 19 ng/mL PTH 235 186 pg/mL a` 189 146 pg/mL Calcium plasmatique, phosphate identiques

He´modialyse Jean et al., 2009 [71]

107

66,4 15

13 5 ng/mL

295 (190–450) pg/ mL

Cholećalcife´rol 100 000 IU/mois

15 mois

25(OH) vitamine D de 13 5 ng/mL a` 42 11 ng/mL PTH 295 (180 435 a` 190) (110 273) pg/mL Phosphatases alcalines 21 9 a` 17 7 mg/L Calcium plasmatique, phosphate identiques

NC

7 4 ng/mL

217 217 pg/mL

Cholećalcife´rol 20 000 U/semaine

9 mois

25(OH) vitamine D de 7 4 a` 32 11 ng/mL Calce´mie 2,28 0,17 a` 2,37 0,19 mmol/L Phosphates et PTH identiques

62,8 14,8

22 12 ng/mL

233 pg/mL

Cholećalcife´rol 50 000 U par semaine si 25(OH)D < 15 ng/mL 10 000 U par semaine si 25(OH)D entre 16 et 30 ng/mL 2700 U 3 /semaine si > 30 ng/mL

1 an

25(OH) vitamine D de 22 12 ng/mL a` 42 12 ng/mL Calce´mie 8,6 0,8 a` 8,4 0,7 mg/dL Phosphates 4,7 1,3 a` 4,5 1,3 mg/dL PTH 233 a` 200 pg/mL Diminution CRP et BNP ainsi que des besoins en EPO et en vitamine D active Diminution de la masse du VG

He´modialyse Tokmak et al., 2008 [130]

He´modialyse Matias et al., 2010 [37,131]

64

158

G Model

NEPHRO-760; No. of Pages 11

E´tudes observationnelles et interventionnelles non randomiseés, anneé



Tableau 1 Re´sume´ des e´tudes interventionnelles non randomiseés sur l’effet de la vitamine D native en dialyse.

5

Nombre de patients

ˆ ge A moyen (anneé)



Traitement prescrit



He´modialyse Jakopin et al., 2011 [132]

101

63,3 13,5

12 7 ng/mL

307,3 236,9 pg/ mL

Cholećalcife´rol 40 000 U/mois, 3 mois, et si de´ficit encore apre`s 4 mois de suivi, nouveau traitement

2 ans

25(OH) vitamine D de 12 7 ng/mL a` 22 6 ng/mL Calce´mie 2,28 0,14 a` 2,16 0,17 mmol/L Phosphates et PTH identiques

30

59 15

18,1 6,6 ng/mL

165 80 pg/mL

Cholećalcife´rol 12 premie`res semaines 50 000 U/semaine 12 dernie`res semaines 20 000 U/semaine

6 mois

25(OH) vitamine D Apre`s 3 mois 18 7 a` 46 14 ng/mL Apre`s 6 mois stables 40 10 ng/mL Calce´mie Apre`s 6 mois 9 0,6 a` 9,4 0,6 mmol/L Phosphates et PTH identiques Effets positif sur CRP et la masse du VG

He´modialyse Porter et al., 2013 [134]

96

52,5 14,6

14,7 5,5 ng/mL

354 pg/mL

Ergocalcife´rol 50 000 U/semaine pendant 12 semaines, puis 1 /mois pendant 3 mois si la concentration est infe´rieure a` 5 ng/mL 50 000 U/semaine pendant 4 semaines, puis 1 /mois pendant 5 mois si la concentration se situe entre 5 et 15 ng/mL 50 000 U/mois pendant 6 mois si la concentration est situeé entre 15 et 30 ng/mL

6 mois

25(OH) vitamine D 14,7 5,5 a` 29 10 ng/mL Phosphates (diminuent mais ajout che´lateur calcique) et PTH identique

He´modialyse Daroux et al., 2013 [92]

37

Trois groupes 68,5 14 65,3 14,3 66,4 18,6

Trois groupes 12 5 ng/mL 9 5 ng/mL 11 6 ng/mL

Trois groupes 135 43 pg/mL 240 150 pg/mL 277 197 pg/mL

Au total, 200 000 U/mois de vitamines D native diviseés en fonction des groupes Le premier groupe : ergocalcife´rol a` chaque seánce de dialyse Le deuxie`me groupe : dose unique mensuelle d’ergocalcife´rol Le troisie`me groupe : dose unique mensuelle de cholećalcife´rol

3 mois

25(OH) vitamine D variable en fonction des groupes 12 5 a` 25 9 ng/mL 9 5 a` 25 9 ng/mL 11 6 a` 40 13 ng/mL Calce´mie (seulement pour le troisie`me groupe) 2,21 0,15 a` 2,31 0,19 mmol/L

He´modialyse Armas et al., 2013 [135]

37

53,6 (45,8– 65,4)

14,2 ng/mL

325 pg/mL

Cholećalcife´rol sur absorption intestinale de calcium (calcium marque´) avant et apre`s avoir e´te´ re´ple´te´ en cholećalcife´rol (2000 U/ semaine pendant 12 a` 13 semaines)

12–13 semaines

25(OH) vitamine D de 14,2 a` 49,3 ng/mL 1,25(OH) vitamine D de 15,1 a` 20,5 pg/mL Pas d’effet sur l’absorption de calcium

He´modialyse Descombes et al., 2014 [136]

26

68 9,8

11 6 ng/mL

252,1 141,6 pg/ mL

Les deux premiers mois Tous les patients reçoivent 2000 IU de cholećalcife´rol apre`s chaque dialyse (= 6000 U/semaine) Ensuite, dose adapteé tous les deux mois (1 a` 6 cholećalcife´rol [2000 IU chaque] par semaine. Dose totale par semaine = 2000– 12 000 IU/semaine)

1 an

25(OH) vitamine D de 11 6 a` 38 8 pg/mL Pas de modification dans les autres parame`tres

NC : non communique´ ; PTH : parathormone ; CRP : proteíne C reáctive ; BNP : Brain natriuretic peptide ; EPO : e´rytropoıë´tine ; VG : ventricule gauche.


He´modialyse Bucharles et al., 2012 [133]

G Model

E´tudes observationnelles et interventionnelles non randomiseés, anneé


6


Tableau 1 (Suite )

Nombre de patients

ˆ ge moyen A (anneé)



Traitement prescrit



He´modialyse Wasse et al., 2012 [41]

27 (placebo)/ 25 (traite´s)

52 6/49 6

19 6 ng/mL 14,6 5,5 ng/mL

624 930 ng/mL 722 696 pg/mL

Cholećalcife´rol 200 000 U/semaine (pas de traitement par vitamine D native preálable)

3 semaines

Seul effet dans le groupe traite´ 25(OH) vitamine D 14,6 5,5 a` 52 18 ng/mL 1,25(OH) vitamine D 15 6 a` 29 17 pg/mL Phosphates, et calcium effet neutre

He´modialyse Armas et al., 2012 [42]


54,3 (45,1–67,3)/ 57,6 (47,2–64,2)

15,2 ng/mL 13,3 ng/mL

126,4 pg/mL 174,1 pg/mL

Cholećalcife´rol 10 000 U/semaine (traitement par vitamine D native ou active preálable)

15 semaines

Seul effet dans le groupe traite´ 25(OH) vitamine D : de 13 a` 24 ng/mL 1,25(OH) vitamine D 9,4 a` 15,5 pg/mL Phosphates, albumine, PTH et calcium effet neutre

He´modialyse Shirazian et al., 2013 [137]


66,2 13,7/ 66,1 14,7

20 10 ng/mL 15 7 ng/mL

313,1 169,7 pg/mL 287,6 165,5 pg/mL

Ergocalcife´rol 50 000 U/semaine

12 semaines

Seul effet dans le groupe traite´ 25(OH) vitamine D 15 7 a` 39 13 ng/mL 1,25(OH) vitamine D 18,4 9,6 a` 23,3 10,6 pg/mL Pas d’effet sur le prurit Phosphates, PTH et calcium effet neutre

He´modialyse Delanaye et al., 2013 [67]


73 12/75 9

12 6 ng/mL 12 5 ng/mL

240 (195–410) pg/mL 312 (206–447) pg/mL

Cholećalcife´rol 25 000 U/15 jours

1 an

Seul effet dans le groupe traite´ 25(OH) vitamine D : 12 5 a` 35 ng/mL PTH tendance a` diminuer : 312 a` 175 pg/mL Phosphates et calcium effet neutre Pas de majoration des calcifications vasculaires (Kauppila)

He´modialyse Hewitt et al., 2013 [138]


67 (54–72)/ 60 (53–71)

16 5 ng/mL 18 5 ng/mL

222 224 pg/mL 335 327 pg/mL

Cholećalcife´rol 50 000 U/semaine pendant 8 semaines, puis 50 000 U/mois pendant 4 mois

6 mois

Seul effet dans le groupe traite´ 25(OH) vitamine D 18 5 a` 35 9 ng/mL Effet positif sur 1,25(OH) vitamine D ainsi que sur les phosphates

He´modialyse Massart et al., 2014 [43]


66 12/ 62 12,3

18,4 7,9 ng/mL 17,1 6,4 ng/mL

426,9 207,6 pg/mL 414,1 281,9 pg/mL

Cholećalcife´rol : 25 000 U/semaine pendant 13 semaines

39 semaines

Seul effet dans le groupe traite´ 25(OH) vitamine D 17 6 a` 35 12 ng/mL 1,25(OH) vitamine D 23 a` 11 pg/mL Ame´lioration du score de calcification (Kauppila) Pas de fracture dans le groupe traite´ contrairement au groupe placebo (10 fractures chez 9 patients) Pas d’effet sur phosphates, PTH et calcium

PTH : parathormone.

G Model


E´tudes randomiseés, anneé



Tableau 2 Re´sume´ des e´tudes interventionnelles randomiseés sur l’effet de la vitamine D native en dialyse.

7

G Model


8

interventionnelles, mais non controˆleés et non randomiseés, qui ont e´te´ publieés. L’ergo- ou le cholećalcife´rol e´taient utilise´s sur des pe´riodes variables et avec des protocoles tre`s diffe´rents. Le plus souvent, les auteurs retrouvent un effet positif du traitement sur les concentrations de 25VITD, meˆme si trop fre´quemment, les protocoles de traitement ne permettent pas aux patients de voir leur concentration de´passer la barre des 30 ng/mL. Un effet beńe´fique sur la diminution de PTH est retrouve´ dans quelques e´tudes en dialyse [37,71,73,91,92]. Par ailleurs, plusieurs e´tudes randomiseés contre placebo ont e´te´ publieés dans le contexte de la MRC terminale et sont re´sumeés dans le Tableau 2. Ces e´tudes sont limiteés dans leur interpre´tation par le faible ećhantillon [41– 43,67]. Une seule e´tude a analyse´ les patients sur une pe´riode plus longue d’un an [67]. Le traitement (a` savoir le cholećalcife´rol) se re´ve`le efficace pour augmenter la concentration en 25VITD et ce, sans conse´quence sur la calce´mie et la phosphate´mie [41– 43,67]. L’effet sur la PTH est plus limite´ dans ces e´tudes, meˆme si une tendance semble se de´gager pour ce parame`tre [67], dont la variabilite´ en dialyse, impose probablement des e´tudes sur un plus grand ećhantillon [41]. Une e´tude a e´galement sugge´re´ un effet beńe´fique en terme de survenue de fractures [43].

Les animaux invalide´s pour klotho ont une e´le´vation des concentrations circulantes de [1,25]VITD, conse´quence de la surexpression de la 1a-hydroxylase et de la diminution de l’expression de la 24-hydroxylase [101]. Ces deux enzymes sont normalement re´guleés par la vitamine D, mais cette re´gulation est de´faillante chez les animaux invalide´s pour klotho, sugge´rant ainsi que la pre´sence de klotho est indispensable pour le me´tabolisme normal de la vitamine D. Cette perte de re´gulation de la vitamine D serait responsable de l’augmentation de la mortalite´ chez les animaux invalide´s pour klotho ou FGF-23. Un pheńotype normal peut d’ailleurs eˆtre re´tabli chez ces animaux s’ils sont croise´s geńe´tiquement avec des animaux de´ficients en 1a-hydroxylase ou en VDR [102,103]. L’administration de vitamine D stimule l’expression et la production de klotho, alors que cette augmentation de klotho a un effet freinateur sur la synthe`se de vitamine D active. Ainsi, une e´tude observationnelle sugge`re qu’un variant geńe´tique particulier de klotho (rs577912) pourrait eˆtre associe´ a` une diminution de l’espe´rance de vie chez les patients dialyse´s traite´s par vitamine D active [104]. 7.3. Un effet positif sur l’hypertrophie ventriculaire gauche ?

7. Effets ple´¨ıotropiques de la vitamine D Outre ces effets classiques, des effets ple´ıötropiques ont e´te´ sugge´re´s pour la vitamine D [16,38]. En effet, il est ave´re´ que de tre`s nombreuses cellules de l’organisme, mais aussi des cellules pathologiques comme les cellules tumorales, expriment le VDR [11]. L’expression de ce VDR a stimule´ la recherche sur d’hypothe´tiques autres roˆles de la vitamine D. Ainsi, sont dećrits des effets potentiellement inte´ressants en cas de cancer, d’hypertension arte´rielle, de diabe`te, d’infection ou d’inflammation (immunomodulation), de syndrome me´tabolique, d’obe´site´ et de maladies cardiovasculaires, au sens large du terme mais aussi en terme de proteínurie et de progression de la MRC [16,34,93– 96]. Dans le contexte de la dialyse, l’effet ple´ıötropique le plus e´tudie´ est celui pouvant interfe´rer avec la surmortalite´ cardiovasculaire observeé chez ces patients [97]. L’explication de cette surmortalite´ lieé a` la MRC est complexe et probablement multifactorielle. Nous de´velopperons trois. 7.1. Anomalies du me´tabolisme phosphocalcique La premie`re raison la plus souvent e´voqueé est justement lieé aux anomalies du me´tabolisme phosphocalcique. Brie`vement, l’hypothe`se qui pre´vaut aujourd’hui serait un lien physiopathologique entre ces diffe´rentes anomalies et le risque de de´velopper et/ou d’acce´le´rer le de´veloppement des calcifications cardiovasculaires (coronaires, aortiques ou valvulaires), ces calcifications e´tant elles-meˆmes associeés, dans des e´tudes observationnelles, avec le risque accru de morbi-mortalite´ cardiovasculaire. Dans toute cette construction physiopathologique tre`s complexe, la vitamine D pourrait e´galement jouer un roˆle beńe´fique direct sur le de´veloppement de calcifications vasculaires, notamment dans certains mode`les expe´rimentaux [34,98]. Cependant, il faut aussi rappeler que la vitamine D peut favoriser le de´veloppement des calcifications vasculaires si elle est utiliseé a` fortes doses, en entraıˆnant une hypercalce´mie et une hyperphosphate´mie, qui semblent eˆtre des facteurs physiopathologiques importants pour le de´veloppement des calcifications vasculaires [34,98–100]. 7.2. Modulation de la proteíne klotho L’effet positif de la vitamine D sur la survie pourrait e´galement passer par la modulation de la proteíne klotho. En effet, la vitamine D et klotho se re´gulent rećiproquement.

L’effet beńe´fique de la vitamine D sur la morbi-mortalite´ cardiovasculaire est enfin aussi explique´, dans certains mode`les expe´rimentaux, par un effet positif suspecte´ sur l’hypertrophie ventriculaire gauche (HVG), mais la plupart des mode`les e´tudient la vitamine D active (ou des de´rive´s) [105–108]. Ceci dit, les re´sultats rećents de deux grandes e´tudes randomiseés ont ećhoue´ a` de´montrer un effet positif de la vitamine D (en l’occurrence le paricalcitol, un de´rive´ de la vitamine D active) sur cette HVG de patients avec une MRC [109,110]. En dehors des donneés fondamentales, de tre`s nombreuses donneés e´pide´miologiques sugge`rent un effet beńe´fique de la vitamine D sur la mortalite´. Ainsi, une concentration basse en 25VITD est associeé a` la mortalite´ globale, que ce soit en population MRC ou en population dialyseé [36,80,111–114]. De meˆme, des donneés purement observationnelles, et le plus souvent re´trospectives, sugge`rent qu’un traitement par vitamine D active [115–120] ou par de´rive´s de vitamine D active [118,120–122] est associe´ a` une moindre mortalite´. Malheureusement, tre`s peu de donneés sont disponibles avec la vitamine D native. De plus, ces donneés, certes encourageantes, doivent eˆtre confirmeés dans des e´tudes prospectives randomiseés ad hoc. En effet, les mode`les statistiques, quelques complique´s qu’ils soient, ne peuvent pas prendre en compte toutes les co-variables, et elles sont potentiellement nombreuses, pouvant interagir entre vitamine D et mortalite´. Ce ne serait pas, par ailleurs, la premie`re fois en ne´phrologie, que des donneés observationnelles ne sont pas confirmeés dans des essais prospectifs randomise´s. 8. Conclusions Notre connaissance des roˆles de la vitamine D chez le patient avec une MRC et/ou chez le patient dialyse´ n’a cesse´ de croıˆtre au cours du temps et au gre´ de l’e´volution des connaissances. Il semble justifie´ de nos jours, meˆme si le degre´ d’e´vidence (notamment pour les effets ple´ıötropiques) reste bas, de supple´menter en vitamine D native les patients qui pre´sentent une concentration plasmatique infe´rieure a` la cible rechercheé. Les ne´phrologues, y compris les ne´phrologues d’outreAtlantique (qui ont toujours e´te´ de grands consommateurs de vitamine D active) semblent redećouvrir les bienfaits de la vitamine D native. Le pourcentage de patients traite´s par vitamine D native passe en effet de 10 % en 2003 a` 44 % en 2011 chez les


G Model


3939 sujets d’une grande cohorte de patients avec MRC (mais non dialyse´s) aux E´tats-Unis. Sur la meˆme pe´riode, la prescription en vitamine D active est resteé stable (2 a` 3 %). De manie`re inte´ressante, on constate que l’ergocalcife´rol e´tait prescrit chez 69 % des patients traite´s en 2003 alors qu’en 2010, 77 % des patients traite´s l’e´taient par du cholećalcife´rol [123]. Sur la base des donneés dećrites dans cet article, et a` la suite de la me´ta-analyse publieé par Kandula et al. [68], on peut raisonnablement affirmer qu’en cas de MRC terminale, un traitement par vitamine D native est efficace pour : augmenter la concentration plasmatique de 25VITD ; augmenter les concentrations de [1,25]VITD ; probablement diminuer la PTH, ceci sans effet ne´faste sur la calce´mie ni la phosphate´mie. Les e´pisodes d’hypercalce´mie et d’hyperphosphate´mie apparaissent rares [68]. Comme en population geńe´rale, le cholećalcife´rol semble plus efficace que l’ergocalcife´rol [92]. Ces re´sultats doivent cependant eˆtre comple´te´s et renforce´s par des e´tudes randomiseés incluant un plus grand nombre de patients et avec une dureé de suivi plus longue. Sur base des e´tudes pre´senteés dans les Tableaux 1 et 2, deux types de prescriptions, a` la fois simples et efficaces, peuvent eˆtre sugge´reés (a` de´faut d’eˆtre reéllement recommandeés), a` savoir 25 000 unite´s de cholećalcife´rol par semaine [43,67] ou 100 000 unite´s par mois [71]. La dose peut ensuite eˆtre adapteé en fonction des concentrations mensuelles sanguines de 25VITD, sachant qu’un plateau ne sera pas atteint, lorsqu’un traitement est initie´, avant trois mois [67]. Enfin, et la question peut se poser, notamment du point de vue pharmaco-ećonomique, nous attendons avec impatience des e´tudes comparant prospectivement et de manie`re randomiseé, les effets de la vitamine D native et de la vitamine active (ou des de´rive´s), en situation de MRC et de MRC terminale, que ce soit avec des crite`res de jugement « phosphocalciques » ou des crite`res de jugement plus durs, base´s sur les e´ventuels effets ple´ıötropiques. ˆ ts Dećlaration d’inte´re Les auteurs dećlarent ne pas avoir de conflits d’inte´reˆts en relation avec cet article. Re´fe´rences [1] Gray R, Boyle I, Deluca HF. Vitamin D metabolism: the role of kidney tissue. Science 1971;172:1232–4. [2] Ponchon G, Deluca HF. The role of the liver in the metabolism of vitamin D. J Clin Invest 1969;48:1273–9. [3] Bikle DD, Gee E, Halloran B, Kowalski MA, Ryzen E, Haddad JG. Assessment of the free fraction of 25-hydroxyvitamin D in serum and its regulation by albumin and the vitamin D-binding protein. J Clin Endocrinol Metab 1986;63:954–9. [4] Nigwekar SU, Bhan I, Thadhani R. Ergocalciferol and cholecalciferol in CKD. Am J Kidney Dis 2012;60:139–56. [5] Hewison M, Zehnder D, Bland R, Stewart PM. 1alpha-Hydroxylase and the action of vitamin D. J Mol Endocrinol 2000;25:141–8. [6] Zehnder D, Bland R, Walker EA, Bradwell AR, Howie AJ, Hewison M, et al. Expression of 25-hydroxyvitamin D3-1alpha-hydroxylase in the human kidney. J Am Soc Nephrol 1999;10:2465–73. [7] Bland R, Zehnder D, Hughes SV, Ronco PM, Stewart PM, Hewison M. Regulation of vitamin D-1alpha-hydroxylase in a human cortical collecting duct cell line. Kidney Int 2001;60:1277–86. [8] Fraser DR, Kodicek E. Unique biosynthesis by kidney of a biological active vitamin D metabolite. Nature 1970;228:764–6. [9] Lawson DE, Fraser DR, Kodicek E, Morris HR, Williams DH. Identification of 1,25-dihydroxycholecalciferol, a new kidney hormone controlling calcium metabolism. Nature 1971;230:228–30. [10] Nykjaer A, Dragun D, Walther D, Vorum H, Jacobsen C, Herz J, et al. An endocytic pathway essential for renal uptake and activation of the steroid 25(OH) vitamin D3. Cell 1999;96:507–15. [11] Holick MF. Vitamin D and the kidney. Kidney Int 1987;32:912–29. [12] Myrtle JF, Norman AW. Vitamin D: A cholecalciferol metabolite highly active in promoting intestinal calcium transport. Science 1971;171:79–82.

9

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Hypercalcaemia in patients receiving dialysis.

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Dialysis patients and nitrates.

Children of dialysis patients and selection of dialysis setting.

Oral Tori in Chronic Peritoneal Dialysis Patients.

Advanced wasting in peritoneal dialysis patients.

Severe Aortic Stenosis in Dialysis Patients.

Prothrombotic effect of erythropoietin in dialysis patients.

[Peritonitis in pediatric patients receiving peritoneal dialysis].

Metabolic syndrome in peritoneal dialysis patients.

Cytomegalovirus infection in dialysis patients and personnel.

Bisphosphonate use in patients undergoing dialysis.

Sudden death in incident dialysis patients.

Tuberculosis in patients on maintenance dialysis.

[Hepatitis B vaccination in dialysis patients].

Soft tissue calcification in chronic dialysis patients.

Hydrolysis of cefamandole nafate in dialysis patients.

Nervous system disorders in dialysis patients.

Colon-cancer screening in dialysis patients.