Übersicht

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Myotone Dystrophien: Klinik, Pathogenese, Diagnostik und Therapie Myotonic Dystrophies: Clinical Presentation, Pathogenesis, Diagnostics and Therapy Autoren

J. Finsterer1, S. Rudnik-Schöneborn2

Institute

1

Krankenanstalt Rudolfstiftung, Wien Institut für Humangenetik, Uniklinik RWTH Aachen

Schlüsselwörter

Zusammenfassung

Abstract

"

!

!

Die autosomal dominanten dystrophischen Myotonien dystrophia myotonica Typ-1 (DM1, Curschmann-Steinert-Erkrankung) und dystrophia myotonica Typ-2 (DM2, proximale myotone Myopathie (PROMM)), sind im Gegensatz zu den nichtdystrophischen Myotonien progressive Multisystem-Erkrankungen. DM1 und DM2 gelten als die häufigsten Muskeldystrophien. Am stärksten ist bei beiden der Skelettmuskel betroffen (Parese, Atrophie, Myotonie, Myalgie). Zusätzlich manifestiert sich die Erkrankung am Auge, Herzmuskel, Hirn, endokrinen Drüsen, Gastrointestinaltrakt, Skelett, Haut bzw. Hautanhangsgebilden und peripheren Nerven. Bei der DM1 werden eine kongenitale, juvenile, klassische und eine spät manifestierende Form unterschieden. Die DM2 ist eine Erkrankung des mittleren und höheren Erwachsenenalters und verläuft in der Regel milder als die DM1. Ursache der DM1 ist eine CTG-Repeat-Expansion auf > 50 Repeats im 3‘ nicht-kodierenden Ende des DMPK-Gens. Ursache der DM2 ist eine CCTGRepeat-Expansion auf 75 – 11 000 Repeats in Intron 1 des CNBP/ZNF9 Gens. Die mutierte prä-mRNA beider Gene akkumuliert im Kern, setzt RNA-bindende Proteine frei und führt zu einer veränderten Proteinexpression über alternatives Spleißen von nachgeordneten Genen (toxische RNA-Erkrankungen). Bei der DM1 kommt es zu einer Repeatvermehrung von Generation zu Generation. Die DM1 verläuft umso schwerer, je höher die Repeat-Anzahl (Antizipation) ist. Bei der DM2 korrelieren die Schwere der Symptome und das Alter bei Beginn nicht mit der Repeat-Anzahl.

The autosomal-dominant myotonic dystrophies dystrophia myotonica type-1 (DM1, Curschmann-Steinert disease) and dystrophia myotonica type-2 (DM2, proximal myotonic myopathy (PROMM)), are, contrary to the non-dystrophic myotonias, progressive multisystem disorders. DM1 and DM2 are the most frequent of the muscular dystrophies. In both diseases the skeletal muscle is the most severely affected organ (weakness, wasting, myotonia, myalgia). Additionally, they manifest in the eye, heart, brain, endocrine glands, gastrointestinal tract, skin, skeleton, and peripheral nerves. Phenotypes of DM1 may be classified as congenital, juvenile, classical, or late onset. DM2 is a disorder of the middle or older age and usually has a milder course compared to DM1. DM1 is due to a CTG-repeat expansion > 50 repeats in the non-coding 3' UTR of the DMPKgene. DM2 is caused by a CCTG-repeat expansion to 75 – 11 000 repeats in intron-1 of the CNBP/ ZNF9 gene. Mutant pre-mRNAs of both genes aggregate within the nucleus (nuclear foci), which sequester RNA-binding proteins and result in an abnormal protein expression via alternative splicing in downstream effector genes (toxic RNA diseases). Other mechanisms seem to play an additional pathogenetic role. Clinical severity of DM1 increases from generation to generation (anticipation). The higher the repeat expansion the more severe the DM1 phenotype. In DM2 severity of symptoms and age at onset do not correlate with the expansion size. Contrary to DM2, there is a congenital form and anticipation in DM1.

● Myopathie ● Muskeldystrophie ● Myotonie ● myotone Dystrophie " " "

Key words

● myopathy ● muscular dystrophy ● myotonia ● myotonic dystrophy " " " "

Bibliografie DOI http://dx.doi.org/ 10.1055/s-0034-1385734 Fortschr Neurol Psychiatr 2015; 83: 9–17 © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York · ISSN 0720-4299 Korrespondenzadresse Dr. Josef Finsterer Krankenanstalt Rudolfstiftung Postfach 20 1180 Wien Österreich [email protected]

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Tab. 1

Charakteristika von DM1 und DM2.

Tab. 2

Klassifikation der DM1.

Parameter

DM1

DM2

Verlaufsform

Inzidenz [78]

1:10 000 – 1:20 000

1:10 000 – 1:20 000

Prämutation

Keine

37 – 50

Mild/spät-adult

Katarakt, subklinische Myotonie

50 – 150

Genotyp

Symptome

CTG-Repeatanzahl

Mutiertes Gen

DMPK

CNBP/ZNF9

Locus

19q13.3

3q21.3

CTG

CCTG

Klassisch (adult)

Muskelschwäche, Myotonie, Katarakt, Stirnglatze

100 – 1000

Verlängertes Repeat Abnorme Repeat-Anzahl

51 – 5000

75 – 11 000

Infantil/juvenil

500–> 2000

Prämutation

37 – 50

30 – 55

Antizipation

Ja

Nein

Muskelhypotonie, psychomotorische Retardierung, Gesichtsmuskelschwäche, Intelligenzminderung

Lokalisation der Expansion

3‘ UTR

Intron 1

Kongenital

Erkrankungsmodifizierendes Gen

Nein

ClCN1

Beginn

Jedes Alter

Mittleres Erwachsenenalter

Polyhydramnion, intrauterine Bewegungsarmut, angeborene Gelenkkontrakturen, Muskelhypotonie, Anpassungsstörungen, Trinkschwäche, Intelligenzminderung

Myotonie

Häufig

Weniger häufig (meist proximal)

Myalgien

Selten

Häufig

Stirnglatze

Generell

Selten

Paresen

Distal > proximal

Proximal

Wadenhypertrophie

Selten

Vereinzelt

Tremor

Selten

Vereinzelt

Hypersomnie

Häufig

Selten

Kognitive Einschränkungen

Häufig

Selten

Kongenitale Form

Ja

Nein

Lebenserwartung

Im Mittel 55 Jahre

Normal

Phänotyp

Muskelhistologie Muskelfaseratrophie

Typ-1-Fasern

Typ-2-Fasern

Internalisierte Kerne

Ausgeprägt (distal)

Meist nur in Typ-2-Fasern

„Nuclear clump fibers“

Im späten Verlauf

Bereits subklinisch

Sarkoplasmatische Massen

Häufig (distal)

Selten

Ringfasern

Häufig

Gelegentlich

UTR: untranslated region.

Einleitung !

Die Myotonien werden zu den primären (genetischen) Muskelerkrankungen gezählt und in die dystrophischen und nicht-dystrophischen Myotonien unterteilt. Zu den nicht-dystrophischen Myotonien, auch als muskuläre Kanalerkrankungen bezeichnet, zählen die Chlorid-Kanal-Erkrankungen (Myotonia congenita Thomson und Becker), die Natrium-Kanal-Erkrankungen (hyperkaliämisch periodische Lähmung, Paramyotonia congenita, Myotonia fluctuans, Myotonia permanens), die Calcium-Kanal-Erkrankungen (hypokalämisch periodische Lähmung) und die Kalium-Kanal-Erkrankungen [1]. Zu den dystrophischen Myotonien zählen die myotone Dystrophie Typ-1 (Dystrophia myotonica-1 (DM1), CurschmannSteinert-Erkrankung, Steinert-Erkrankung) und die myotone Dys" Tab. 1). Thema dieser Übersichtsarbeit trophie Typ-II (PROMM) (● sind die dystrophischen Myotonien, für deren Bezeichnung die Hauptmerkmale der muskulären Symptome, die Myotonie und die Muskeldystrophie, herangezogen wurden, bei denen aber wesentlich mehr Organsysteme als der Muskel betroffen sind.

1000–> 5000

Myotone Dystrophie Typ-1 !

Die DM1 (OMIM #160 900) gilt als häufigste Muskeldystrophie des Erwachsenen [2], die 1:8000 kaukasische Individuen betrifft [3]. In der deutschen Bevölkerung liegt die Inzidenz der DM1 bei 1:10 000 – 1:20 000. Die myotone Dystrophie ist in Afrika praktisch unbekannt; als Ursache wird eine Erbgutveränderung vermutet, die nach der Migration des Homo sapiens vom afrikanischen Kontinent über Asien nach Europa eingetreten ist [1]. Der Vererbungsmodus der Erkrankung folgt einem autosomal dominanten Muster. Bei der DM1 handelt es sich um eine Multisystem-Erkrankung, die sich nicht nur im Muskel, sondern auch in anderen Organen manifestiert [2]. Die DM1 ist vom Verlauf her eine chronische, langsam progrediente Erkrankung beider Geschlechter.

Einteilung !

Der Zeitpunkt des Beginns der Erkrankung ist, wie der Schweregrad und der Verlauf, äußerst variabel und reicht von der Geburt bis zum späten Erwachsenenalter [4]. Entsprechend dem Alter bei Beginn der Erkrankung werden eine kongenitale DM1 (Polyhydramnion, verminderte Kindsbewegungen, Dysmorphien, floppy infant, Atemstörung, Saugschwäche), eine infantile/juvenile DM1 (zuerst geistige Retardierung, später Muskelsymptome), die klassische DM1 des Erwachsenenalters und eine spät-manifestierende, oligosymptomatische, milde Form (Ptose, Katarakt) unterschieden " Tab. 2) [5]. (●

Muskuläre Symptomatik !

Am Skelettmuskel manifestiert sich die DM1 klinisch in Form von Muskelschwäche (Paresen), Muskelschwund und Myotonie (verzögerte Muskelentspannung nach Kontraktion, bedingt durch eine Übererregbarkeit der Muskelzellmembran) [6]. Die muskulären Manifestationen beginnen häufig in den kleinen Handund Fußmuskeln, der Nacken- oder der Gesichtsmuskulatur und breiten sich langsam auf die gesamte Muskulatur aus. Die Paresen sind am deutlichsten im Bereich der Gesichtsmuskulatur, des M. levator palpebrae (Ptose), des M. orbicularis oculi, des

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Multiorganbeteiligung !

1. Herz Am Herzen manifestiert die DM1 in Form von Rhythmusstörungen [9] sowie einer Kardiomyopathie (KMP). Bei der KMP handelt es sich um eine hypertrophe KMP, eine dilatative KMP oder um eine linksventrikuläre Hypertrabekulierung [10]. Häufige Rhythmusstörungen sind ein verlängertes PR-Intervall, AV-Überleitungsstörungen [9], AV-Dissoziation, Schenkelblöcke oder ventrikuläre Tachykardien. In Einzelfällen wurde auch ein BrugadaSyndrom (seltene Kardiomyopathie, die mit ST-Hebungen in V1 + 2 sowie mit plötzlichem Herztod einhergeht) beschrieben. Pathoanatomisches Korrelat der Rhythmusstörungen und der KMP ist die Fibrose des Reizleitungssystems und des Myocards [11]. Innerhalb von 10 Jahren Krankheitsdauer benötigen 6 % der Patienten einen Schrittmacher [9]. Circa ein Viertel der Patienten hat eine verlängertes PR-Intervall > 240 ms oder eine verlängerte QRS-Dauer (≥ 120 ms) [12]. Die AV-Überleitungsstörung ist assoziiert mit höherem Lebensalter, begleitenden kardiovaskulären Erkrankungen, mit der Repeat-Länge und mit einer positiven Familienanamnese [12]. Das Risiko für eine kardiale Mitbeteiligung ist besonders hoch bei jungen Patienten und bleibt während des gesamten Lebens erhöht. Die mittlere Überlebenszeit ist bei DM1-Patienten auf 55 Lebensjahre verkürzt [9]. Die häufigsten Todesursachen sind plötzlicher Herztod und respiratorische Insuffizienz durch Beteiligung der Atemmuskulatur [9].

werden) darstellen lässt. Eine vestibuläre Hypästhesie (vermindertes Ansprechen auf kalorische Reize) findet sich bei circa zwei Dritteln der Patienten [15].

3. Hirn Die zentralnervösen Manifestationen der DM1 werden in strukturelle und funktionelle unterteilt. Zu den häufigsten funktionellen Manifestationen zählen neuropsychologische Defizite wie exekutive und visuokonstruktive Schwierigkeiten, gestörte Emotionswahrnehmung, Vermeidungsverhalten, Abwehr und verminderte Krankheitseinsicht. Darüber hinaus entwickeln die Patienten eine kognitive Leistungsminderung, vor allem im Bereich der frontotemporalen Funktionen [16], Anhedonie, Depression, Ängstlichkeit, Verlangsamung und Antriebsminderung [1]. Bei der kongenitalen und infantilen DM1 steht initial eine motorische und sprachliche Entwicklungsverzögerung im Vordergrund, häufig folgen eine geistige Behinderung oder Lernstörungen, nicht selten begleitet von autistischen Verhaltensstörungen [17]. Strukturelle Veränderungen im Gehirn sind die supratentoriell betonte Leukenzephalopathie (periventrikulär, posteriores und superiores Trigonum, tiefe weiße Substanz), eine zerebrale Atrophie, durch Atrophie erweiterte perivaskuläre (Virchow-Robin) Räume („état criblé“), vereinfachte Gyrierung und Sulzierung, „stroke-like episodes“ und embolische Insulte oder Insult-ähnliche Episoden [13]. Läsionen der weißen Substanz im Bereich beider Temporalpole scheinen charakteristisch für die DM1 zu sein [17]. Untersuchungen mittels fMRI zeigten eine Zunahme der funktionalen Konnektivität beidseits in den posterioren Cingulum-Kernen und in den linksparietalen Kernen des „default mode network“ (Gehirnregionen, die beim Nichtstun aktiviert und beim Denken abgeschaltet werden) [18]. Ein für den Alltag wichtiger Befund ist die exzessive Tagesmüdigkeit, die bei etwa einem Drittel der Patienten auftritt. Weniger beachtet werden die Schlafapnoe, periodische Beinbewegungen im Schlaf und die Dysregulation der raschen Augenbewegungen [19]. Die vermehrte Tagesmüdigkeit von DM1-Patienten ist wahrscheinlich auf eine zentrale Dysfunktion der Schlafregulation zurückzuführen [19].

4. Gastrointestinal-Urogenital-Trakt 2. Auge Die häufigste okuläre Manifestation der DM1 ist die Katarakt [13]. Sie wird neben den Paresen und der Myotonie zu den drei Kardinalmanifestationen der DM1 gezählt [1]. Darüber hinaus wurden eine Keratitis, Pigmentabnormitäten, abnormale Dunkeladaptation, eine Makuladegeneration, eine verdickte Kornea und ein niedriger intraokulärer Druck beschrieben [3]. Auch Epiphora (vermehrter Tränenfluss), Licht-Nah-Dissoziation (ArgyllRobertson-Phänomen (erhaltene Akkomodationsreaktion, fehlende Lichtreaktion)), Retinitis pigmentosa, und eine Atrophie des N. opticus wurden beschrieben [14]. Tritt eine Katarakt vor dem 50. Lebensjahr auf, sollte das an eine DM1 denken lassen [1].

3. Innenohr Eine nachweisbare Hörminderung lässt sich bei etwa zwei Dritteln der DM1-Patienten nachweisen [15], die klinisch jedoch meist nicht von großer Bedeutung ist. Bei circa einem Drittel dieser Patienten finden sich abnorme akustisch evozierte Hirnstammpotenziale [15]. Subklinisch ist aber die Cochlea bei allen DM1-Patienten geschädigt, was sich an einer verminderten Amplitude der otoakustischen Emissionen (aktive akustische Aussendungen des Ohrs, die retrograd in den Gehörgang geleitet

Die Beteiligung des Gastrointestinaltrakts ist häufig [20] und äußert sich in Form einer Dysphagie, einer verminderten gastrointestinalen Motilität, verzögerter Magenentleerung bzw. einer Pseudoobstruktion (Diarrhoe oder Obstipation) [3, 20]. Vermehrt treten Gallenblasenerkrankungen auf. Die Beteiligung des Urogenitaltrakts manifestiert z. B. in Form einer Harninkontinenz oder einer Neigung zu Harnwegsinfektionen [21]. Verantwortlich dafür ist die Beteiligung der glatten Muskulatur des Gastrointestinal- bzw. Urogenitaltrakts, die unabhängig vom Grad der Skelettmuskelbeteiligung auftritt [20].

5. Endokrine Drüsen Endokrine Manifestationen sind ebenfalls häufig und treten in Form eines Diabetes mit Insulinresistenz [13], eines Hyperinsulinismus, einer Schilddrüsenunterfunktion, sehr selten einer Schilddrüsenüberfunktion, einer Endometriose [13] oder eines Hypogonadismus mit erektiler Dysfunktion bei bis zu drei Vierteln der betroffenen Männer mit DM1 auf [2].

6. Periphere Nerven Die meisten Patienten weisen bei Diagnosestellung keine Zeichen einer Neuropathie auf, aber ca. ein Drittel der DM1-Patienten

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M. temporalis (Facies myopathica), des M. sternokleidomastoideus, der distalen Unterarmmuskeln, der intrinsischen Handmuskeln und der Dorsal-Extensoren des Fußes ausgeprägt. Die Paresen gehen meist mit Atrophien einher. Die Myotonie manifestiert klinisch als Steifigkeit nach Muskelkontraktion (Greifmyotonie) oder als Perkussionsmyotonie (Zunge, idiomuskulärer Wulst, Dellenzeichen („dimpling sign“)). Die Myotonie kann durch Wiederholung der Kontraktion vermindert werden („warm-up“). Beteiligung der Zunge und des Larynx [7] führt zu Dysarthrie [1]. Häufig ist eine Schwäche der Atemmuskulatur, die zu lebensbedrohlicher Ateminsuffizienz führen kann [8].

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Übersicht

entwickelt im Verlauf eine Polyneuropathie [22]. Die Polyneuropathie tritt etwas häufiger bei Patienten mit Diabetes oder gestörter Glukosetoleranz als bei Nichtdiabetikern auf [22]. In drei Vierteln der Fälle handelt es sich um eine demyelinisierende Polyneuropathie mit Betonung der motorischen Nerven [22].

7. Haut- und Hautanhangsgebilde Häufig findet sich eine Stirnglatze oder Pilomatricomata (gutartige Tumoren der Haut, die von der Haarmatrix ausgehen) der Haut. Eine Alopezie [23] oder ein Pneumosinus dilatans (erweiterte Nasennebenhöhlen) sind selten [24].

Malignom-Risiko !

Ob DM1-Patienten ein erhöhtes Malignom-Risiko besitzen oder nicht, ist noch nicht endgültig geklärt. Es gibt aber aufgrund kleiner retrospektiver Studien Hinweise darauf, dass die Frequenz von Malignomen, vor allem des Thymoms, des Kolonkarzinoms, zerebraler Tumoren, gynäkologischer Tumoren und des Lungenkarzinoms, bei DM1-Patienten erhöht ist [25]. Eine weitere Studie konnte dies nicht bestätigen, fand aber eine erhöhte Rate an Schilddrüsentumoren und Melanomen, geringer auch an Hodenund Prostatakarzinomen [26].

Lebensführung !

Bei vielen Patienten addieren sich zusätzliche Risikofaktoren zu der ohnehin deutlich erhöhten Morbidität. Probleme stellen ein hoher Anteil an Adipositas, Nikotinkonsum und körperliche Inaktivität dar [27]. Es zeigt sich ein signifikanter Unterschied zwischen klassischer und milder Verlaufsform insofern, als bei der klassischen DM1 die negativen Lifestyle-Faktoren viel häufiger auftreten [27].

Genotyp !

1. DNA-Ebene: Trinukleotidrepeatvermehrung am DMPK-Gen Die DM1 wird durch die Verlängerung einer instabilen Microsatelliten-Trinukleotid-Wiederholungssequenz am nicht-kodierenden 3‘-Ende des dystrophia myotonica protein kinase (DMPK) Gens auf Chromosom 19q13.3 verursacht. Die DM1 ist daher eine sogenannte Trinukleotiderkrankung. Die normale Länge der CTG-Wiederholungssequenz beträgt 5 – 37. Eine Länge von 38 – 50 gilt als instabil (Prämutation) [14]. Eine Repeat-Länge von 51 – 100 gilt als Protomutation, die bereits geringe klinische Manifestationen " Tab. 2). Ausgeprägtere wie Katarakt oder Ptose verursacht [1] (● klinische Manifestationen der adulten DM1 entstehen bei einer Repeat-Länge von > 100 [1]. Das Alter bei Beginn und der Phänotyp, aber besonders die muskulären Manifestationen korrelieren gut mit der CTG-Repeat-Länge insofern, als mit zunehmender Länge der Schweregrad zunimmt und die Erkrankung in der Folgegeneration auch früher beginnt (Antizipation) [4, 28]. Die überwiegende Zahl der Patienten ist für die CTG-Repeat-Expansion heterozygot [28]. Nur 13 homozygote Patienten wurden bisher in der Literatur beschrieben [28]. Bei 6 % der Eltern-Kind-Paare kommt es zu einer Retraktion der Repeat-Länge in der Folgegeneration [1]. Insbesondere bei maternaler Vererbung besteht aber eine Tendenz zur Repeat-Verlängerung [1]. Die kongenitale DM1

wird fast ausschließlich über Mütter übertragen [1] und ist für einen Großteil an Schwangerschaftskomplikationen bei der DM1 verantwortlich [29]. Die verlängerten CTG-Repeats sind charakterisiert durch ausgeprägte geschlechtsspezifische Instabilität in Keimzellen und durch eine gewebsspezifische, expansionsorientierte, altersabhängige und individuelle Instabilität in Gewebszellen [4]. Die unterschiedlichen Repeatvermehrungen in männlichen und weiblichen Keimzellen werden für die Antizipation verantwortlich gemacht [4]. Das somatische Mosaik gilt als Ursache für die Progredienz der Erkrankung und die Gewebsspezifität [4]. Am ausgeprägtesten scheint die Instabilität des CTG-Repeats im Hirn zu sein, wo Repeat-Längen zw. 150 und 3000 im selben Individuum gefunden werden [17]. Zerebral finden sich die kürzesten CTGWiederholungssequenzen im Kleinhirn und die längsten in der weißen Substanz [30].

2. mRNA-Ebene Die expandierten mRNA-Transkripte aggregieren im Kern zu nukleären Haufen („nuclear foci“), die RNA-bindende Proteine sequestrieren. Die Akkumulation von CUG-Wiederholungen verändert die biologische Aktivität der RNA-bindenden SpleißFaktoren „muscleblind-like 1 (MBNL1)“ Protein (reguliert das alternative Splicing) und „CUG-binding protein 1 (CUGBP1 / " Abb. 1) [1, 31]. Durch die verstärkte Freisetzung CELF1)“ (● von MBNL1 [32] kommt es vor allem zu einer Fehlregulation des alternativen Spleißens verschiedener prä-mRNAs (> 30 bekannt) [33]. Mithilfe des alternativen Spleißens werden von einem einzigen Gen mehrere Proteine (Isoformen) generiert. Dies geschieht durch den unterschiedlichen Einbau von Exons bei der Transkription von prä-mRNA zu mRNA. Fehlen in mRNAs bestimmte Exons, die zur normalen Funktion des Proteins benötigt werden, macht sich dies in den betroffenen Geweben entsprechend bemerkbar. Es entsteht also eine „Spleißopathie“ in nachgeordneten Genen, weswegen die DM1 auch zu den toxischen RNA-Erkrankungen gezählt wird [1]. Das pathogene DMPK-Transkript mit der CUG-Expansion und dem MBNL1Protein akkumuliert im Kern in den oben erwähnten ribonukleären Foci [34]. Generell sind Stabilität, Qualität und Lokalisation einer mRNA, der Export aus dem Kern und die Effizienz der Translation trotz der nicht-kodierenden Funktion dieses Abschnitts stark von der 3’UTR-Region abhängig [35]. Die Myotonie bei der DM1 ist durch gestörtes, aberrantes Splicing des muskulären Chlorid-Kanal-Gens (CLCN1) verursacht [36].

3. Weitere Mechanismen Obwohl die Zahl der CTG-Wiederholungen mit dem Alter bei Beginn der Erkrankung korreliert, wird geschätzt, dass die Zahl der CTG-Wiederholungen nur für 45 – 60 % der Variabilität des Schweregrads der Erkrankung verantwortlich ist. In einer Studie an 301 DM1-Patienten hat sich gezeigt, dass genetische Varianten im MBNL1-Gen ebenfalls zu einem geringen Anteil zur Variabilität des Schweregrads der Erkrankung beitragen [37]. Neben der toxischen RNA-Akkumulation werden daher noch andere Pathomechanismen (z. B. Translationsstörung) vermutet.

Diagnose !

Die Diagnose des klassischen Typs der DM1 ist bei voll ausgeprägtem Phänotyp eine Blickdiagnose. Goldstandard ist die molekulargenetische Diagnosesicherung aus einer Blutprobe. Durch eine

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Abb. 1 Schematische Darstellung der toxischen RNA-Pathogenese bzw. Spleißopathie bei myotonen Dystrophien. Transkription der expandierten CTG- oder CCTG-Repeats zu RNA-Strängen (dann wird T durch U ersetzt, d. h. CUG und CCUG), die sich in abnormer haarnadelähnlicher Doppelstrangstruktur als ribonukleäre Foci im Zellkern und Zytoplasma anreichern. Bindung von CUG-/CCUGBP- und MBNL-Protein an bestimmte Sequenzabschnitte, dadurch Überexpression der Spleißfaktoren CUGBP1/CCUGBP bzw. verminderte Wirkung von MBNL durch Bindung in den ribonukleären Foci. Auswirkung auf das alternative Spleißen zahlreicher Gene mit der bevorzugten Bildung embryonaler Protein-Isoformen. Organspezifische Funktionsstörungen in Abhängigkeit von den beteiligten Genen z. B. an Muskel,

Herz, Gehirn, Pankreas. Abkürzungen: APP Amyloidvorläuferprotein („amyloid precursor protein“); CLC1 Choridkanal-1-Gen; CUG-/CCUGBP CUG-/ CCUG-Bindeprotein (C Cytosin, U Uracil, G Guanin); DM1 myotone Dystrophie 1; DM2 myotone Dystrophie 2; DMPK Dystrophia-myotonica-ProteinKinase-Gen; INSR Insulinrezeptor; MAPT mikrotubuliassoziiertes Protein τ; MBNL „muscleblind-like“-Protein; MEF2A „myocyte enhancer protein 2A“; MTMR1 „myotubularin-related 1“; NMDAR1 N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor 1; RYR Ryanoidinrezeptor; SERCA sarkoplasmatische Kalzium-ATPase; TNNT2/3 kardiales Troponin T; ZASP Z-Bande assoziiertes S-Protein; ZNF9 Zinkfinger-9 (mit freundlicher Genehmigung aus Schoser und Grimm [78]).

normale PCR wird zunächst geprüft, ob zwei Fragmente unter 100 CTG-Repeats zu sehen sind. Ist anzunehmen, dass ein Allel über 100 Repeats aufweist, kommen die TP (triplet primed)-PCR oder Southern Blots von genomischer DNA oder von Long-Range-PCRProdukten zum Einsatz [38]. Für die Einordnung hilfreich sind außerdem die individuelle und familiäre Anamnese, der Neurostatus und zusätzliche Untersuchungen, die Laborwerte, die Augenuntersuchung und die Elektrophysiologie einschließen. Bei den serologischen Untersuchungen findet sich meist eine milde CK- und GGT-Erhöhung. Das Gesamt-IgG ist meist vermindert. Bei der Augenuntersuchung findet sich häufig eine Katarakt. Elektroneurografisch zeigen sich meist Normalbefunde. Elektromyografisch ist ein myopathisches Muster mit Spontanaktivität in Form von Fibrillationen oder myotonen Entladungen typisch. Die Muskelbiopsie ist für die Diagnose nicht erforderlich. Sie zeigt eine Typ-1-Muskelfaser-Atrophie und eine Zentralisierung der Kerne, alles stärker in distalen als proximalen Muskeln ausgeprägt. Im Muskel-MRT, das ebenfalls für die Diagnosestellung nicht benötigt wird, lässt sich nachvollziehen, dass der fettige Umbau im M. soleus und im medialen Gastrocnemius beginnt [1].

EKG-Ableitungen zur klinischen Supervision. Bei vielen Patienten ist die Implantation eines Schrittmachers erforderlich. Werden ventrikuläre Tachykardien nachgewiesen, ist die Implantation eines Defibrillators zu erwägen. Bei Patienten mit 2-KammerSchrittmacher wegen AV-Block 1 oder 2 kann „atrial preference pacing“ (Form der Schrittmacherprogrammierung, bei der maximales atriales Pacing angestrebt wird, um spontane atriale Tachyarrhythmien zu vermeiden) das Auftreten von paroxysmalem Vorhofflimmern vermindern [41]. Die koronare Herzkrankheit ist ein weit verbreitetes Problem bei der DM1 und ist als Folge von Diabetes und Hyperlipidämie zu sehen. Die Katarakt erfordert eine operative Sanierung. Die Allgemeinanästhesie bei DM1 ist aber häufig mit Komplikationen verbunden [1]. Hormonelle Störungen müssen entsprechend substituiert werden. Es muss auf eine zufriedenstellende Diabeteseinstellung und Normalisierung der Lipide geachtet werden. Statine sollten dabei möglichst vermieden werden. Muskelschmerzen sind nur schwer analgetisch zu behandeln. Im Fall einer schlafassoziierten Atemfunktionsstörung ist die nächtliche nichtinvasive mechanische Beatmung obligat [19]. Eine genetische Beratung betroffener Familien ist wichtig, da das Risiko einer deutlichen Verschlechterung in folgenden Generationen, vor allem bei Vererbung über die Mutter, in der Regel nicht bekannt ist.

Therapie und klinische Supervision !

Eine ursächliche Therapie der DM1 steht nicht zur Verfügung [39]. Daher basiert das therapeutische Management von DM1Patienten auf der Anwendung von symptomatischen Maßnahmen und der Behandlung von Komplikationen [40]. Da Arrhythmien eine Haupttodesursache bei DM1 sind, gehören jährliche

Kausale Therapieansätze !

Experimentelle therapeutische Ansätze zielen darauf ab, die Zahl der toxischen Repeat-Transkripte zu reduzieren. Dies gelingt im

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Übersicht

Übersicht

Tiermodell z. B. mit Antisense-Oligonukleotiden (AON). Dabei handelt es sich um kurze, synthetische, einzelsträngige DNA-Abschnitte mit einer Basensequenz, die zu einer funktionalen mRNA entgegengesetzt ist. AONs binden an eine komplementäre mRNA und blockieren so die Translation. Eine weitere Möglichkeit ist die Injektion von Morpholinos, synthetischer DNA, die das Splicing oder ebenfalls die Translation hemmt [1]. Andere Therapieansätze konzentrieren sich auf die Aufregulierung von MBNL oder die Hinunterregulierung von CELF1. In aktuellen Studien wurde geprüft, ob kleine Moleküle in der Lage sind, das Spleißen der prä-mRNA zu beeinflussen [33]. Manumycin A wird im Tiermodell eingesetzt, um das alternative Splicing des muskulären Chlorid-Kanals zu korrigieren [36].

Myotone Dystrophie Typ-2 !

Die autosomal dominante myotone Dystrophie Typ-2 (DM2, proximal myotonic myopathy (PROMM), proximal myotonic dystrophy, OMIM #602 688) ist wie die DM1 durch eine progrediente Myopathie mit Multisystembeteiligung (Hirn, endokrine Organe, Auge, Herz) charakterisiert [1, 42]. Auch wenn DM1 und DM2 eine ähnliche Pathogenese aufweisen, sind klinische und diag" Tab. 1) [43]. Die DM2 nostische Unterschiede sehr deutlich (● kommt häufig in Ost- und Nordeuropa, aber kaum in Asien oder Afrika vor [1]. In der deutschen Bevölkerung beträgt die Inzidenz der DM2 1:10 000 – 1:20 000.

Klinisches Bild !

Unterschiedliche Phänotypen mit variablem Beginn werden bei der DM2 nicht beobachtet. Die Erkrankung beginnt üblicherweise im mittleren Erwachsenenalter (durchschnittlich 40. Lebensjahr), nur in Einzelfällen zwischen dem 10. und dem 20. Lebensjahr [44]. Ob einzelne Fallberichte von Patienten mit angeborenen Klumpfüßen tatsächlich einer kongenitalen DM2 entsprechen [45], ist bis heute nicht ausreichend belegt. Im Vergleich mit der DM1 ist der Verlauf der DM2 milder ausgeprägt [46]. Die muskuläre Beteiligung beginnt in der proximalen Muskulatur mit Paresen und Myalgien [47]. Die Myotonie ist meist nur sehr gering ausgeprägt, proximal betont und klinisch und elektromyografisch schwieriger nachzuweisen als bei der DM1 [47]. Ein klinischer Hinweis auf eine proximale Myotonie ist das „Trapezius myotonia percussion sign“ (Beklopfen des Trapeziusoberrands löst eine klinisch myotone Reaktion aus) [47]. Bis zu zwei Drittel der Patienten entwickeln zumindest einmal im Verlauf behandlungsbedürftige Myalgien, die sich meist unter Bewegung bessern [48]. Vereinzelt findet sich eine Pseudohypertrophie der Waden. Fast alle Patienten haben eine Katarakt [47]. Kognitive Defizite sind im Vergleich zur DM1 seltener und nicht so ausgeprägt [49]. Circa 60 % der Patienten entwickeln ein Restless-leg-Syndrom [50]. Auch exzessive Tagesmüdigkeit (75 % der Patienten), Schlaflosigkeit (60 % der Patienten) und rasche Ermüdbarkeit (50 % der Patienten) sind häufige Symptome [50, 51]. Über die Häufigkeit des Schlafapnoe-Syndroms liegen kontroverse Angaben vor. Die Schlafqualität ist bei DM2-Patienten schlechter als bei DM1-Patienten [52]. Bei DM2-Patienten ist vor allem der REM-Schlaf gestört [53], was zu häufigem Erwachen führt [54]. Kardiale Manifestationen der DM2 sind Rhythmusstörungen und eine KMP (dilatative KMP, linksventrikuläre Hypertrabekulierung) [55]. Anfänglich ist die KMP subklinisch und zeigt histologisch eine Hypertrophie von Kardiomyozyten mit beglei-

tender Myokardfibrose [56, 57]. Die subklinische KMP ist durch verspätetes Kontrastmittel-Enhancement 10 – 20 Minuten nach Applikation nachweisbar [57]. Siebzehn Prozent der Patienten haben ein verlängertes PR-Intervall > 240 ms oder eine verlängerte QRS-Dauer von ≥ 120 ms [12]. Sechs Prozent der Patienten benötigen einen Schrittmacher nach 7 Jahren Krankheitsdauer [58]. In einer anderen Studie an 25 Patienten benötigten 12 % einen Schrittmacher oder einen implantierbaren Defibrillator [12]. Fatale Arrhythmien kommen vor, sind aber selten [1]. Endokrine Manifestationen der DM2 sind der Insulin-resistente Diabetes, der Hyperparathyreoidismus [59] und die Hodenatrophie [55]. Die manuellen Fertigkeiten (Grob- und Feinmotorik) bleiben meist intakt. Komplikationen während einer Allgemeinanästhesie, wie Rhabdomyolyse, Hyperthermie, Muskelschwäche oder Niereninsuffizienz, treten nur selten auf [1]. In einer Studie an 86 DM2-Patienten war das Risiko, ein Schildrüsenkarzinom, ein Melanom, oder einen Prostatakrebs zu entwickeln, geringfügig erhöht [26]. Obwohl in einer Studie an 1081 DM1-Patienten das Malignomrisiko ebenfalls erhöht war [60], sind dazu weitere Studien erforderlich.

1. DNA-Ebene: Tetranukleotidrepeat im CNBP-Gen Die DM2 ist bedingt durch eine Verlängerung der Wiederholungen des Tetranukleotids CCTG im Intron 1 des CNBP-Gens (früher ZNF9-Gen) auf Chromosom 3q21.3. Die DM2 ist also eine Tetranukleotid-Erkrankung [1]. Stabile Repeat-Längen in der Normalbevölkerung liegen unter 26 – 30, während die Zahl der Repeats bei Erkrankten zwischen 75 und 11 000 beträgt [14]. Instabile Prämutationsallele haben eine CCTG-Repeat-Anzahl von 30 bis 55 [61]. Bei der DM2 gibt es keine Antizipation, es besteht also keine Korrelation zwischen Expansionslänge und Alter bei Beginn oder dem Schweregrad der klinischen Manifestationen [1]. Im Gegensatz zur DM1 nimmt die Zahl der Repeats zwischen den Generationen meist ab [62]. Im Gegensatz zur DM1 gibt es bei 5 % der finnischen und deutschen DM2-Patienten ein erkrankungsmodifizierendes Gen, CLCN1, das im Fall von heterozygoten Mutationen die Myotonie und Myalgien verstärkt [63]. Dadurch erklärt sich wahrscheinlich auch eine ungewöhnlich frühe Manifestation bei einer Patientin mit Beginn in der 2. Dekade [44]. Bei dieser Patientin und ihrer ebenfalls betroffenen Mutter lag zusätzlich zu einer CCTG-Repeat-Vermehrung eine heterozygote Mutation im CLCN1-Gen vor [44].

2. RNA-Ebene Wie CUG bei der DM1 wird bei der DM2 das CCUG-Repeat transkribiert und bildet haarnadelartige Strukturen. Auch bei der DM2 aggregiert prä-RNA mit verlängerten CCUG-Repeats in Form ribonukleärer Foci, sehr vergleichbar mit denen der DM1 " Abb. 1). Die dadurch freigesetzten RNA-bindenden Proteine (● (z. B. MBNL1) sind als MBNL1-positive Foci in ca. 50 % der Kerne von Adipozyten, „vascular smooth muscle cells“ (VSMCs), Endothelzellen, Schwann-Zellen oder Muskelzellen nachweisbar [64]. Die Frequenz von Kernen mit Foci, das Expressionsmuster von MBNL1 und die Sequestrierung von MBNL1 durch CCUG-Repeats ist aber in Muskelzellen, Endothelzellen, Schwann-Zellen, Adipozyten und Hautzellen unterschiedlich hoch [64]. Im Kern kommen MBNL1-enthaltende Foci nur während der Interphase vor, sie sind in der Mitose im Zytoplasma zu finden und werden in der frühen G1-Phase abgebaut [65]. Die Größe der Foci in sich nicht teilenden Muskelzellen nimmt mit fortschreitendem Alter zu. Diese Beobachtung erklärt, warum vor allem nicht erneuerbare Zellen von der Erkrankung betroffen sind [65]. Wie bei der

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Übersicht

3. Protein-Ebene CNBP (ZNF9) ist ein RNA und DNA bindendes Protein [68], das wahrscheinlich die Funktion eines Translationsfaktors (reguliert die Translation) ausübt [69, 70]. Auch wenn toxische RNA-Effekte die phänotypische Variabilität der DM2 erklären, trägt wahrscheinlich auch die verminderte Expression von CNBP zum Phänotyp bei [71]. Unterstützt wird diese Hypothese durch die Tatsache, dass ZNF9-mRNA und ZNF9-Protein bei DM2 vermindert sind, dass das ZNF9-Protein nicht im Zytoplasma, sondern membrangebunden vorkommt und dass die mutierten Sequenzen im Intron 1 persistieren [71]. Die Verminderung des Proteins ist wahrscheinlich durch gestörtes Spleißen des mutierten Transkripts bedingt [71].

Diagnose !

Die Diagnose der DM2 basiert auf Anamnese, Neurostatus und letztlich auf der molekulargenetischen Diagnose [39]. Da die Symptomatik sehr variabel sein kann, ist die Zeit zwischen Beginn der Symptome und Diagnosestellung bei DM2 mit 14,4 Jahren doppelt so hoch wie bei der DM1 (7,3 Jahre) [72]. Häufige initiale Symptome sind Beinschwäche, Armschwäche, generalisierte Schwäche, proximale Myotonie oder Muskelschmerzen [72]. In den serologischen Untersuchungen sind bei den meisten Patienten CK und GGT erhöht [73]. Bei einem Viertel der Patienten ist das Testosteron vermindert, bei zwei Dritteln ist das FSH erhöht, und bei drei Vierteln besteht eine Insulinresistenz [73]. Rheumatologische Parameter und das Lipidprofil können ebenfalls ausgelenkt sein [1]. Ultraschalluntersuchungen zeigen in allen Muskeln eine erhöhte Echogenität und bei fast einem Viertel der Patienten eine Atrophie des M. masseter bzw. des M. rectus femoris [74]. Die Atrophie ist zumindest initial in der proximalen Muskulatur stärker als distal ausgeprägt [74]. Das Muskel-MRT zeigt fibrös-fettige Veränderungen auf T1 und FLAIR vor allem der vorderen Vastus-Gruppe mit relativer Aussparung des M. rectus femoris [75]. Bildgebende Untersuchungen sind zur Diagnosestellung ebenso wenig zielführend wie eine Muskelbiopsie. Im EMG finden sich initial oft keine Auffälligkeiten, erst nach längerem Verlauf treten myopathische Veränderungen bzw. myotone Entladungen auf [76]. Myotone Entladungen lassen sich durch Perkussion, Kontraktion oder Kälte provozieren, sind aber insgesamt weniger häufig als bei DM1 [54]. Die Muskelbiopsie zeigt entweder nur unspezifische Veränderungen [76] oder eine Prädominanz von Typ-2-Muskelfasern, pyknotische nukleäre Klumpen, eine Internalisierung der Kerne, starke Faseratrophien oder eine Akkumulation von Lipofuszin [1, 77]. Als frühes Zeichen gelten die „nuclear clump fibers“ (atrophe Fasern, die fast nur Kerne enthalten), welche auch in asymptomatischen Muskeln gefunden werden. [1]. Die Immunhistologie zeigt Fasertypengruppierung und eine hochgradige Atrophie von Typ-2-Fasern [1]. Die genetische Diagnostik erfolgt nach einem zweischrittigen Protokoll:

Zunächst wird durch eine herkömmliche PCR geprüft, ob zwei Allele mit normalen Repeat-Längen vorhanden sind. Damit ist eine DM2 ausgeschlossen. Ist nur ein Allel nachweisbar, wird eine QPPCR, „long-range PCR“ oder ein Southern Blot angeschlossen, um das expandierte Allel nachzuweisen [39, 44, 78].

Therapie !

Auch für die DM2 steht derzeit nur eine symptomatische Therapie, wie bei der DM1 beschrieben, zur Verfügung. Obwohl ventrikuläre Arrhythmien bei DM2 seltener sind als bei DM1, sollten kardiale Kontrollen regelmäßig wie bei der DM1 erfolgen [79]. Experimentell gibt es vergleichbare Ansätze z. B. mit AONs wie bei der DM1, jedoch werden hier erst die Erfahrungen aus DM1Studien abgewartet [1]. Inwieweit der Einsatz kleiner Moleküle zur Hemmung der Interaktion zwischen den CCUG-Repeats und MBNL1 Einzug in die klinische Praxis halten wird, ist noch ungewiss [80].

Zusammenfassung !

Obwohl seit Entdeckung der CTG- bzw. der CCTG-Repeat-Expansion im DMPK- bzw. CNBP-Gen einige Jahre vergangen sind, ist die exakte Pathogenese der DM1 bzw. DM2 noch immer nicht vollständig aufgeklärt. Voraussetzung für die Entwicklung effektiver Therapien ist aber, dass die der Erkrankung zugrunde liegenden Mechanismen vollständig aufgeklärt werden. Neben dem toxischen RNA-Modell scheinen auch die Genexpression und verschiedene zelluläre Stressmechanismen, die sich auch im Zytoplasma auswirken, eine entscheidende Rolle zu spielen. Solange keine kausale Therapie zur Verfügung steht, sind das klinische Monitoring von möglichen Komplikationen und deren Behandlung von großer Bedeutung.

Take Home Message Die myotonen Dystrophien sind Multisystemerkrankungen mit ähnlichen Manifestationen der beteiligten Organsysteme. Das klinische Bild der DM1 ist aufgrund der Zunahme des Schweregrads von Generation zu Generation sehr viel schwerwiegender als das der DM2. Die myotonen Dystrophien sind Repeat-Erkrankungen, bei denen die transkribierten Repeats eine Störung des alternativen Spleißens von präRNAs anderer Gene verursachen, wenngleich weitere Pathomechanismen ebenfalls eine Rolle spielen. In der klinischen Begleitung von Patienten mit myotoner Dystrophie stehen regelmäßige kardiologische Kontrollen, die operative Therapie der Katarakt, ggfs. die medikamentöse Behandlung von Myotonie und Tagesmüdigkeit und serologische Kontrollen von Blutzucker, Blutfetten, Schilddrüsen- und Geschlechtshormonen im Vordergrund. Da wahrscheinlich das allgemeine Krebsrisiko geringfügig erhöht ist, sollten entsprechende Vorsorgeuntersuchungen wahrgenommen werden.

Interessenkonflikt: Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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DM1 ist das alternative Spleißen nachgeordneter Gene gestört, was zumindest teilweise die Multiorganbeteiligung erklärt, aber deutlich seltener als bei DM1 vorkommt [1]. Wie bei der DM1 ist auch bei der DM2 die Expression von micro-RNAs gestört und micro-RNA-dysregulierte mRNA scheint auch in der Pathogenese der DM2 eine Rolle zu spielen [42]. Auch die Regenerationskapazität von Myoblasten ist bei DM2-Patienten vermindert [66]. Es gibt Hinweise darauf, dass eine Störung der Myogenese zur Pathogenese beiträgt [67].

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Übersicht

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