MUW researcher of the month Wien Klin Wochenschr (2015) 127:232–233 DOI 10.1007/s00508-015-0778-7
MedUni Wien Researcher of the month, März 2015 Die Jury „Researcher of the Month“ verleiht die Auszeichnung für diesen Monat Herrn Dr. Martin Bauer aus Anlass der im Top-Journal „Neurology“ (IF 8.303) erschienenen Arbeit „In vivo P-glycoprotein function before and after epilepsy surgery“ [1]. Die Arbeit entstand unter der Leitung von Priv.-Doz. Mag. Dr. O. Langer an der Universitätsklinik für Klinische Pharmakologie (Leitung: Univ.-Prof. Dr. M. Müller) in Zusammenarbeit mit dem Team der Klinischen Abteilung für Nuklearmedizin (Leitung: Univ.-Prof. Dr. M. Hacker) der Universitätsklinik für Radiologie und Nuklearmedizin, Ao Univ.-Prof.in Dr.in E. Pataraia von der Universitätsklinik für Neurologie und Ao Univ.-Prof. Mag. Dr. R. Karch vom Institut für Biosimulation und Bioinformatik der Medizinischen Universität Wien.
Dr. Martin Bauer
Die nicht-invasive Messung des Transporter Proteins (P-gp) an der Blut-Hirn-Schranke mittels PET ermöglicht eine bessere Voraussage des Therapieerfolges nach konservativer und operativer Epilepsiebehandlung An der Blut-Hirn-Schranke ist ein Transporter Protein namens P-glykoprotein (P-gp) exprimiert, welches viele Medikamente daran hindert, vom Blut ins Gehirn zu gelangen. Eine Änderung der Expression und Aktivität dieses „Arzneistoff-Transporters“ spielt bei pathologischen Prozessen wie z. B. bei neurologischen und Krebserkrankungen eine wichtige Rolle. Durch Transporter-Überexpression können Medikamente daran gehindert werden, in ausreichender Menge ihr Zielgewebe zu erreichen. Das diagnostische Verfahren der Positronen Emissionstomographie (PET) erlaubt es, die Aktivität von P-gp an der Blut-Hirn-Schranke nicht-invasiv zu bestimmen. Hierbei wird ein radioaktiv markiertes Substrat von P-gp (11C-Verapamil) intravenös appliziert und dessen Verteilung ins Gehirn mittels PET in ProbandInnen und PatientInnen gemessen. Bei etwa einem Drittel der PatientInnen mit Epilepsie kommt es zu einer unzureichenden Kontrolle der Anfälle trotz Einnahme von Antiepileptika. Ein möglicher Grund dafür ist eine Überexpression von P-gp an der Blut-HirnSchranke, wodurch Antiepileptika daran gehindert werden, vom Blut ins Gehirn zu gelangen. Die chirurgische Entfernung von Teilen des Temporallappens kann zu einer Abnahme der Anfälle in 60 % bis 75 % der PatientDr. M. Bauer () Universitätsklinik für Klinische Pharmakologie, Medizinische Universität Wien, Währinger Gürtel 18-20, 1090 Wien, Österreich E-Mail: [email protected]
232 MUW researcher of the month Online publiziert: 21. März 2015
Innen führen. Langfristige Anfallsfreiheit ist in nur 50 % der PatientInnen erreichbar, meistens nur unter weiterer Einnahme von Medikamenten. Im Rahmen der kürzlich veröffentlichten Studie wurden PatientInnen mit therapieresistenter Temporallappenepilepsie mit 11C-Verapamil PET vor und mehrere Jahre nach dem epilepsiechirurgischen Eingriff untersucht, um den Einfluss von Anfallsfreiheit und Medikation auf die P-gp Funktion zu bestimmen. Bei jenen Personen, welche durch die Epilepsiechirurgie anfallsfrei wurden, konnte ein Rückgang der P-gp Überexpression festgestellt werden. Die PatientInnen mit der höchsten P-gp Pumpfunktion vor der Operation profitierten am meisten vom chirurgischen Eingriff. Die Daten weisen darauf hin, dass in Zukunft die Verabreichung von Inhibitoren von P-gp ein möglicher Therapieansatz sein könnte, um in diesen PatientInnen eine verbesserte Anfallskontrolle durch Antiepileptika zu erzielen. Von besonderer klinischer Relevanz ist die mögliche Vorhersage der Anfallsfreiheit nach Epilepsiechirurgie anhand einer PET-Messung vor dem Eingriff. Die praktische Relevanz besteht darin, dass PatientInnen im Rahmen der vorbereitenden präoperativen Untersuchungen besser beraten werden können.
Wissenschaftliches Umfeld Wissenschaftlicher Schwerpunkt von Dr. Bauer ist die Messung der Gewebsverteilung von Arzneistoffen mit PET und die Erforschung von Faktoren, die diese beeinflussen können (Transporter Proteine, Arzneimittelinteraktionen, Erkrankungen). Seine wissenschaftliche Karriere begann gegen Ende des Medizinstudiums mit der Mitarbeit in der Arbeitsgruppe für klinische Pharmakokinetik/Pharmakogenetik und Imaging (Leitung Assoc. Prof. Priv.-Doz. Dr. M. Zeitlinger) an einer klinischen PET Studie, in der die Gehirnpenetration eines
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radioaktiv markierten Arzneistoffes mittels PET in Alzheimer-Patienten untersucht wurde [2]. Dieser Studie folgten zahlreiche weitere Arbeiten unter Leitung von Priv.-Doz. Mag. Dr. O. Langer, die in hochrangigen wissenschaftlichen Journalen publiziert wurden [3–10]. Ermöglicht wurde dieses innovative Forschungsgebiet des „pharmakologischen Imaging“ an der Medizinischen Universität Wien durch eine exzellente und langjährige Kooperation der Universitätsklinik für Klinische Pharmakologie mit der klinischen Abteilung für Nuklearmedizin der Universitätsklinik für Radiologie und Nuklearmedizin. Die Universitätsklinik für Klinische Pharmakologie ist Teil des Medical Imaging Clusters (MIC) an der Medizinischen Universität Wien (http://cluster.meduniwien. ac.at/mic/). Gefördert wurde diese Forschung durch den FWF Spezialforschungsbereich 35 „Transmembranäre Transporterproteine in Gesundheit und Krankheit“ (http://sfb35.at/) (Sprecher: Univ.-Prof. Dr. H. Sitte) und durch das 7. EU-Rahmenprogramm Projekt „EURIPIDES (EUropean Research initiative to develop Imaging Probes for early In-vivo Diagnosis and Evaluation of response to therapeutic Substances, http://www.euripides-europe.com/)“. Eine enge wissenschaftliche Kooperation zu diesem Thema besteht mit dem AIT Austrian Institute of Technology GmbH, dem University College London (Prof. M. Koepp) und University of Manchester (Dr.in M.-C. Asselin).
Literatur 1. Bauer M, Karch R, Zeitlinger M, Liu J, Koepp MJ, Asselin M-C, Sisodiya SM, Hainfellner JA, Wadsak W, Mitterhauser M, Müller M, Pataraia E, Langer O. In-vivo P-glycoprotein function before and after epilepsy surgery. Neurology. 2014. pii:10.1212/WNL.0000000000000858. [Epub ahead of print]. 2. Bauer M, Langer O, Dal-Bianco P, Karch R, Brunner M, Abrahim A, Lanzenberger R, Hofmann A, Joukhadar Ch, Carminati P, Ghirardi O, Piovesan P, Forloni G, Corrado ME, Lods N, Dudczak R, Auff E, Kletter K, Müller M. A positron emission tomography microdosing study with a potential antiamyloid drug in healthy volunteers and patients with Alzheimer’s disease. Clin Pharmacol Ther. 2006;80(3):216–27.
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3. Langer O, Bauer M, Hammers A, Karch R, Pataraia E, Koepp MJ, Abrahim A, Luurtsema G, Brunner M, Sunder-Plassmann R, Zimprich F, Joukhadar Ch, Gentzsch St, Dudczak R, Kletter K, Müller M, Baumgartner Ch. Pharmacoresistance in epilepsy: a pilot PET study with the P-glycoprotein substrate R-[11C]verapamil. Epilepsia. 2007;48(9):1774–84. 4. Bauer M, Karch R, Neumann F, Abrahim A, Wagner CC, Kletter K, Müller M, Zeitlinger M, Langer O. Age dependency of cerebral P-gp function measured with (R)-[11C] verapamil and PET. Eur J Clin Pharmacol. 2009;65(9):941– 6. (IF 2013 2.697). 5. Wagner CC, Bauer M, Karch R, Feurstein Th, Kopp St, Chiba P, Kletter K, Löscher W, Müller M, Zeitlinger M, Langer O. A pilot study to assess the efficacy of tariquidar to inhibit P-glycoprotein at the human blood-brain barrier with (R)11C-verapamil and PET. J Nucl Med. 2009;50(12):1954–61. 6. Bauer M, Karch R, Neumann F, Wagner CC, Kletter K, Müller M, Löscher W, Zeitlinger M, Langer O. Assessment of regional differences in tariquidar-induced P-glycoprotein modulation at the human blood-brain barrier. J Cereb Blood Flow Metab. 2010;30(3):510–5. 7. van Assema DME, Lubberink M, Bauer M, van der Flier WM, Schuit RC, Windhorst AD, Comans EFI, Hoetjes NJ, Tolboom N, Langer O, Müller M, Scheltens P, Lammertsma AA, van Berckel BNM. Blood-brain barrier P-glycoprotein function in Alzheimer’s disease. Brain. 2012;135(Pt 1):181–9. 8. Bauer M, Zeitlinger M, Karch R, Matzneller P, Stanek J, Jäger W, Böhmdorfer M, Wadsak W, Mitterhauser M, Bankstahl JP, Löscher W, Koepp M, Kuntner C, Müller M, Langer O. Pgp-mediated interaction between (R)-[11C]verapamil and tariquidar at the human blood-brain barrier: a comparison with rat data. Clin Pharmacol Ther. 2012;91(2):227–33. 9. Bauer M, Karch R, Zeitlinger M, Stanek J, Philippe C, Wadsak W, Mitterhauser M, Jäger W, Haslacher H, Müller M, Langer O. Interaction of 11C-tariquidar and 11C-elacridar with P-glycoprotein and breast cancer resistance protein at the human blood-brain barrier. J Nucl Med. 2013;54(8):1181–7. 10. Feldmann M, Asselin M-C, Liu J, Wang S, McMahon A, Anton-Rodriguez J, Walker M, Symms M, Brown G, Hinz R, Matthews J, Bauer M, Langer O, Thom M, Jones T, Vollmar Ch, Duncan JS, Sisodiya SM, Koepp MJ. P-glycoprotein expression and function in patients with temporal lobe epilepsy: a case-control study. Lancet Neurol. 2013;12(8): 777–85.
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MedUni Wien Researcher of the month, März 2015 Die Jury „Researcher of the Month“ verleiht die Auszeichnung für diesen Monat Herrn Dr. Martin Bauer aus Anlass der im Top-Journal „Neurology“ (IF 8.303) erschienenen Arbeit „In vivo P-glycoprotein function before and after epilepsy surgery“ [1]. Die Arbeit entstand unter der Leitung von Priv.-Doz. Mag. Dr. O. Langer an der Universitätsklinik für Klinische Pharmakologie (Leitung: Univ.-Prof. Dr. M. Müller) in Zusammenarbeit mit dem Team der Klinischen Abteilung für Nuklearmedizin (Leitung: Univ.-Prof. Dr. M. Hacker) der Universitätsklinik für Radiologie und Nuklearmedizin, Ao Univ.-Prof.in Dr.in E. Pataraia von der Universitätsklinik für Neurologie und Ao Univ.-Prof. Mag. Dr. R. Karch vom Institut für Biosimulation und Bioinformatik der Medizinischen Universität Wien.
Dr. Martin Bauer
Die nicht-invasive Messung des Transporter Proteins (P-gp) an der Blut-Hirn-Schranke mittels PET ermöglicht eine bessere Voraussage des Therapieerfolges nach konservativer und operativer Epilepsiebehandlung An der Blut-Hirn-Schranke ist ein Transporter Protein namens P-glykoprotein (P-gp) exprimiert, welches viele Medikamente daran hindert, vom Blut ins Gehirn zu gelangen. Eine Änderung der Expression und Aktivität dieses „Arzneistoff-Transporters“ spielt bei pathologischen Prozessen wie z. B. bei neurologischen und Krebserkrankungen eine wichtige Rolle. Durch Transporter-Überexpression können Medikamente daran gehindert werden, in ausreichender Menge ihr Zielgewebe zu erreichen. Das diagnostische Verfahren der Positronen Emissionstomographie (PET) erlaubt es, die Aktivität von P-gp an der Blut-Hirn-Schranke nicht-invasiv zu bestimmen. Hierbei wird ein radioaktiv markiertes Substrat von P-gp (11C-Verapamil) intravenös appliziert und dessen Verteilung ins Gehirn mittels PET in ProbandInnen und PatientInnen gemessen. Bei etwa einem Drittel der PatientInnen mit Epilepsie kommt es zu einer unzureichenden Kontrolle der Anfälle trotz Einnahme von Antiepileptika. Ein möglicher Grund dafür ist eine Überexpression von P-gp an der Blut-HirnSchranke, wodurch Antiepileptika daran gehindert werden, vom Blut ins Gehirn zu gelangen. Die chirurgische Entfernung von Teilen des Temporallappens kann zu einer Abnahme der Anfälle in 60 % bis 75 % der PatientDr. M. Bauer () Universitätsklinik für Klinische Pharmakologie, Medizinische Universität Wien, Währinger Gürtel 18-20, 1090 Wien, Österreich E-Mail: [email protected]
232 MUW researcher of the month Online publiziert: 21. März 2015
Innen führen. Langfristige Anfallsfreiheit ist in nur 50 % der PatientInnen erreichbar, meistens nur unter weiterer Einnahme von Medikamenten. Im Rahmen der kürzlich veröffentlichten Studie wurden PatientInnen mit therapieresistenter Temporallappenepilepsie mit 11C-Verapamil PET vor und mehrere Jahre nach dem epilepsiechirurgischen Eingriff untersucht, um den Einfluss von Anfallsfreiheit und Medikation auf die P-gp Funktion zu bestimmen. Bei jenen Personen, welche durch die Epilepsiechirurgie anfallsfrei wurden, konnte ein Rückgang der P-gp Überexpression festgestellt werden. Die PatientInnen mit der höchsten P-gp Pumpfunktion vor der Operation profitierten am meisten vom chirurgischen Eingriff. Die Daten weisen darauf hin, dass in Zukunft die Verabreichung von Inhibitoren von P-gp ein möglicher Therapieansatz sein könnte, um in diesen PatientInnen eine verbesserte Anfallskontrolle durch Antiepileptika zu erzielen. Von besonderer klinischer Relevanz ist die mögliche Vorhersage der Anfallsfreiheit nach Epilepsiechirurgie anhand einer PET-Messung vor dem Eingriff. Die praktische Relevanz besteht darin, dass PatientInnen im Rahmen der vorbereitenden präoperativen Untersuchungen besser beraten werden können.
Wissenschaftliches Umfeld Wissenschaftlicher Schwerpunkt von Dr. Bauer ist die Messung der Gewebsverteilung von Arzneistoffen mit PET und die Erforschung von Faktoren, die diese beeinflussen können (Transporter Proteine, Arzneimittelinteraktionen, Erkrankungen). Seine wissenschaftliche Karriere begann gegen Ende des Medizinstudiums mit der Mitarbeit in der Arbeitsgruppe für klinische Pharmakokinetik/Pharmakogenetik und Imaging (Leitung Assoc. Prof. Priv.-Doz. Dr. M. Zeitlinger) an einer klinischen PET Studie, in der die Gehirnpenetration eines
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radioaktiv markierten Arzneistoffes mittels PET in Alzheimer-Patienten untersucht wurde [2]. Dieser Studie folgten zahlreiche weitere Arbeiten unter Leitung von Priv.-Doz. Mag. Dr. O. Langer, die in hochrangigen wissenschaftlichen Journalen publiziert wurden [3–10]. Ermöglicht wurde dieses innovative Forschungsgebiet des „pharmakologischen Imaging“ an der Medizinischen Universität Wien durch eine exzellente und langjährige Kooperation der Universitätsklinik für Klinische Pharmakologie mit der klinischen Abteilung für Nuklearmedizin der Universitätsklinik für Radiologie und Nuklearmedizin. Die Universitätsklinik für Klinische Pharmakologie ist Teil des Medical Imaging Clusters (MIC) an der Medizinischen Universität Wien (http://cluster.meduniwien. ac.at/mic/). Gefördert wurde diese Forschung durch den FWF Spezialforschungsbereich 35 „Transmembranäre Transporterproteine in Gesundheit und Krankheit“ (http://sfb35.at/) (Sprecher: Univ.-Prof. Dr. H. Sitte) und durch das 7. EU-Rahmenprogramm Projekt „EURIPIDES (EUropean Research initiative to develop Imaging Probes for early In-vivo Diagnosis and Evaluation of response to therapeutic Substances, http://www.euripides-europe.com/)“. Eine enge wissenschaftliche Kooperation zu diesem Thema besteht mit dem AIT Austrian Institute of Technology GmbH, dem University College London (Prof. M. Koepp) und University of Manchester (Dr.in M.-C. Asselin).
Literatur 1. Bauer M, Karch R, Zeitlinger M, Liu J, Koepp MJ, Asselin M-C, Sisodiya SM, Hainfellner JA, Wadsak W, Mitterhauser M, Müller M, Pataraia E, Langer O. In-vivo P-glycoprotein function before and after epilepsy surgery. Neurology. 2014. pii:10.1212/WNL.0000000000000858. [Epub ahead of print]. 2. Bauer M, Langer O, Dal-Bianco P, Karch R, Brunner M, Abrahim A, Lanzenberger R, Hofmann A, Joukhadar Ch, Carminati P, Ghirardi O, Piovesan P, Forloni G, Corrado ME, Lods N, Dudczak R, Auff E, Kletter K, Müller M. A positron emission tomography microdosing study with a potential antiamyloid drug in healthy volunteers and patients with Alzheimer’s disease. Clin Pharmacol Ther. 2006;80(3):216–27.
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3. Langer O, Bauer M, Hammers A, Karch R, Pataraia E, Koepp MJ, Abrahim A, Luurtsema G, Brunner M, Sunder-Plassmann R, Zimprich F, Joukhadar Ch, Gentzsch St, Dudczak R, Kletter K, Müller M, Baumgartner Ch. Pharmacoresistance in epilepsy: a pilot PET study with the P-glycoprotein substrate R-[11C]verapamil. Epilepsia. 2007;48(9):1774–84. 4. Bauer M, Karch R, Neumann F, Abrahim A, Wagner CC, Kletter K, Müller M, Zeitlinger M, Langer O. Age dependency of cerebral P-gp function measured with (R)-[11C] verapamil and PET. Eur J Clin Pharmacol. 2009;65(9):941– 6. (IF 2013 2.697). 5. Wagner CC, Bauer M, Karch R, Feurstein Th, Kopp St, Chiba P, Kletter K, Löscher W, Müller M, Zeitlinger M, Langer O. A pilot study to assess the efficacy of tariquidar to inhibit P-glycoprotein at the human blood-brain barrier with (R)11C-verapamil and PET. J Nucl Med. 2009;50(12):1954–61. 6. Bauer M, Karch R, Neumann F, Wagner CC, Kletter K, Müller M, Löscher W, Zeitlinger M, Langer O. Assessment of regional differences in tariquidar-induced P-glycoprotein modulation at the human blood-brain barrier. J Cereb Blood Flow Metab. 2010;30(3):510–5. 7. van Assema DME, Lubberink M, Bauer M, van der Flier WM, Schuit RC, Windhorst AD, Comans EFI, Hoetjes NJ, Tolboom N, Langer O, Müller M, Scheltens P, Lammertsma AA, van Berckel BNM. Blood-brain barrier P-glycoprotein function in Alzheimer’s disease. Brain. 2012;135(Pt 1):181–9. 8. Bauer M, Zeitlinger M, Karch R, Matzneller P, Stanek J, Jäger W, Böhmdorfer M, Wadsak W, Mitterhauser M, Bankstahl JP, Löscher W, Koepp M, Kuntner C, Müller M, Langer O. Pgp-mediated interaction between (R)-[11C]verapamil and tariquidar at the human blood-brain barrier: a comparison with rat data. Clin Pharmacol Ther. 2012;91(2):227–33. 9. Bauer M, Karch R, Zeitlinger M, Stanek J, Philippe C, Wadsak W, Mitterhauser M, Jäger W, Haslacher H, Müller M, Langer O. Interaction of 11C-tariquidar and 11C-elacridar with P-glycoprotein and breast cancer resistance protein at the human blood-brain barrier. J Nucl Med. 2013;54(8):1181–7. 10. Feldmann M, Asselin M-C, Liu J, Wang S, McMahon A, Anton-Rodriguez J, Walker M, Symms M, Brown G, Hinz R, Matthews J, Bauer M, Langer O, Thom M, Jones T, Vollmar Ch, Duncan JS, Sisodiya SM, Koepp MJ. P-glycoprotein expression and function in patients with temporal lobe epilepsy: a case-control study. Lancet Neurol. 2013;12(8): 777–85.
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