Muskelrelaxation mit Atracurium bei Porphyria variegata Kasuistische Bemerkungen H. Schmidt, Th. Augenstein, H. Böhrer
Muscle Relaxation with Atracurium in a Patient with Variegate Porphyria Summary A case is presented involving the use of atracurium (120 mg) as a muscle relaxant in a patient with known variegate porphyria. The concentrations of urinary porphyrins and porphyrin precursors did not increase after this anaesthetic, and no exacerbation of the disease was noted. This single case suggests that atracurium can be used safely in patients with porphyria. Zusammenfassung: Im vorliegenden Fall wird über den Einsatz von Atracurium (120 mg) zur Muskelrelaxation bei einem Patienten mit Porphyria variegata berichtet. Intraund postoperativ traten keinerlei klinische oder labormägige Zeichen eines porphyrischen Schubes auf. Dies erscheint uns als Indiz einer sicheren Anwendbarkeit von Atracurium bei induzierbaren Porphyrien, jedoch sollte dies anhand weiterer Untersuchungen überprüft werden.
Während über die Verwendbarkeit von Anästhetika bei induzierbaren Porphyrien viele Daten vorliegen (2, 6-8, 14- 16), ist über den Einsatz insbesondere der neueren Muskelrelaxantien wenig bekannt. Pancuronium und Vecuronium werden aufgrund ihrer Steroidsuuktur zu den unsicheren Medikamenten gezählt, Atracurium dagegen soll neben Succinylcholin und Tubocurarin zu den sicheren Muskelrelaxantien gehören (8, 11). Im dokumentierten Fall wurde daher zur Relaxation eines Patienten mit Porphyria variegata Atracurium gewählt. Kasuistik Ein Sbjahriger, 75 kg schwerer Patient mußte sich nach totaler Thyreoidektomie bei medullärem Schilddrüsenkarzinom wegen eines loko-regionären Rezidivs der linken Halsseite einer Neck-dissection unterziehen. Die Diagnose Porphyria variegata war 5 Jahre zuvor aufgrund typischer Hautläsionen an beiden Händen, einer erhöhten Ausscheidung der Porphyrinvorstufen 6-Aminolävulinsäure und Porphobilinogen, einer erhöhten Gesamtporphyrinausscheidung und einem für die Porphyria variegata typischen Muster der Porphyrine bei der dünnschichtchromatographischen Auftrennung gestellt worden. Bei dem Patienten waren anamnestisch keine klinischen Symptome einer akuten porphyrischen Attacke eruierbar. Die vorher durchgeführte Thyreoidektomie war symptomlos verlaufen; damals waren Dehydrobenzperidol, Fentanyl, Succinylcholin und d-Tubocurarin zusammen mit N 2 0zur Anwendung gekommen.
Einleitung Unter Porphyrien versteht man eine Gruppe von Stoffwechsekankheiten, bei denen eine Störung der Hämbiosynthese vorliegt. Die Inzidenz wird weltweit mit 1:80 000 bis 1:100 000 angegeben, sie kann regional jedoch erheblich höher sein (10,18). Für den Anästhesisten bedeutsam ist die Gruppe der induzierbaren hepatischen Porphyrien. Hierzu gehören neben der Porphyria variegata die akute intermittierende Porphyrie und die hereditäre Koproporphyrie. Akute porphyrische Attacken können hierbei durch exogene Faktoren wie Alkohol, Streß, Hunger, Infektionen und Medikamente ausgelöst werden. Zu den auslösenden Noxen zählen eine Vielzahl der üblicherweise zur Anästhesie verwendeten Medikamente (Tab. 1).
Anästhesiol. Intensivmed. Notfallmed. Schmerzther. 26 (1991)311-314 O Georg Thieme Verlag Smttgart . New York
Die Prämedikation des Patienten erfolgte intramuskulär 45 Minuten vor Narkosebeginn mit Atropin 0,5 mg und Promethazin 75 mg. Die Narkose wurde durch fraktionierte Gabe von insgesamt 25 mg Dehydrobenzperidol und 0,s mg Fentanyl eingeleitet. Vier Minuten nach der Gabe von 40 mg Atracurium wurde der Patient endotracheal intubiert und anschliei3end kontrolliert beatmet mit einem Gemisch aus 30 O/o O2und 70 O/o NzO. Die weitere Narkosefiihrung erfolgte als klassische Neuroleptanästhesie mit Fentanyl und Dehydrobenzpendol. Wahrend der insgesamt finfstündigen Operation wurde die Muskelrelaxation mit ca. halbstündlichen Gaben von jeweils 10 mg Atracurium aufrechterhalten. Insgesamt erhielt der Patient dabei 120 mg Atracurium. Der intraoperative Verlauf gestaltete sich problemlos. Direkt nach Beendigung des operativen Eingriffes wurde der Patient komplikationslos extubiert. Eine Restrelaxation wurde durch intraoperativ durchgefuhrtes neuromuskuläres Monitorhg ausgeschlossen, so dai3 auf eine Antagonisierung der neuromuskulären Blockade irn Rahmen
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Klinik für Anäsrhesiologie der Universität Heidelberg
312 Anesthesiol. Intensivmed. Notfallmed. Schmerzther.
H. Schmidt, Th. Augenstein, H. Böhrer
Auflistung sicherer, umstrittener und unsicherer Medikamente bei akuten hepatischen Porphyrien (modifiziertnach 6-8,
Succinyl-CoA
Tab. 1
+
Glycin
13, 22).
Umstritten
Unsicher
Promethazin Droperidol
Ketamin Etomidat Propofol
Barbiturate Phenytoin Diazepam Clonazepam Flunitrazepam
Pethidin
Pentazocin
Morphin Fentanyl Sufentanyl? Alfentanil? Buprenorphin Kodein Paracetamol Acetylsalicylsäure Lachgas Diäthyläther
Etacrynsäure lndomethacin l buprofen
Koproporphyrinogen I
Koproporphyrinogen III
@
Pancuronium Vecuronium?
Lidocain Nifedipin Clonidin Methyldopa Theophyllin Chloramphenicol Tetrazykline
I
Sulfonamide Erythromycin Griseofulvin Danazol Östrogene Ergotalkaloide Metoclopramid Furosemid Diclofenac Äthanol Sulfonylharnstoffe
der Extubation verzichtet werden konnte. Die perioperative Antibiotikaprophylaxe wurde mit Cefuroxim durchgefiihrt. Als postoperatives A n a l g e t h kam Morphin zum Einsatz. In der postoperativen Phase traten weder eine abdominelle Symptomatik, noch sensible oder motorische Ausfde oder psychische Auffälligkeiten als Symptome einer akuten porphynschen Attacke auf. Im postoperativen 24-Stunden-Urin fand sich kein Anstieg der Porphyrine und ihrer Vorstufen im Vergleich zu den Ausgangswerten.
(ProtoporphyrinogenOxidase)
km Abb. 1
Procain Prilocain Bupivacain Nitroprussid Nitroglyzerin Labetalol Propranolol Digoxin
Oxytocin
Uroporphyrinogen III
Protoporphyrinogen IX
Atropin Neostigmin
Glukokoriikoide
Uroporphyrinogen I
Halothan Enfluran Isofluran?
Succinylcholin Gallamin Tubocurarin Atracurium?
Penicilline Cephalosporine
Delta-Aminolävulinsäure
Enzymdefekte der Hämbiosynthese bei akuten Porphyrien
1 Akute intermittierende Porphyrie 2 Hereditäre Koproporphyrie 3 Porphyria variegata
Diskussion Bei den induzierbaren Porphyrien handelt es sich um autosomal dominant vererbte Enzymdefekte auf jeweils unterschiedlicher Ebene der Härnbiosynthese (Abb. 1).Durch Synthesesteigerungdes geschwindigkeitsregulierenden Enzyms, der GAminolävulinsäure-Synthaseam Anfang der Enzyrnkette kommt es zu einer vermehrten Produktion verschiedener Porphyrine und deren Vorstufen, die als Auslöser der akuten porphyrischen Attacke gelten. Da die 6-Arninolävulinsäure-Synthaseeinem negativen Feedback durch Häm unterliegt, nimmt man an, daß z.B. ein erhöhter Verbrauch von Hämoprotein-Isoenzymen wie Cytochrorn P-450 zu einer Aktivitätssteigerung der GAminoläwlinsäure-Spthase und damit beim prädisponierten Patienten zu einer porphyrischen Attacke führt (10, 12, 18). Ein erhöhter Verbrauch von Cytochrom P-450 liegt jedoch beim Abbau vieler Medikamente vor, wodurch eine latente Porphyrie symptomatisch werden kann. Die klinische Symptomatik kann dabei ä d e r s t vielfältig sein. Sie reicht von akuten abdominellen Symptomatiken, neurologischen Ausfällen und psychischen Auffagkeiten bis zu Oligurie, Hypertonie und Tachykardie (1, 15). Da akute porphyrische Attacken immer noch eine relativ hohe Letalität von ca. 9-30% beinhalten (10), ist die Vermeidung porphyrinogen wirkender Medikamente bei der Anästhesie von Patienten mit bekannter hepatischer Porphyrie äußerst wichtig, zumal uns keine kausale Therapie zur Verfügung steht. Sichere Substanzen sind in Tab. 1 aufgelistet. Als sicher bewertet sind hierbei Medika-
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Sicher
mente. bei deren Einsatz bisher weder klinisch die Auslösung einer porphyrischen Attacke noch laborchemische Veränderungen als Hinweis auf eine mögliche Porphyrinogenität beschrieben wurden. Bei den als umstritten klassifizierten Medikamenten finden sich in der Literatur widersprüchliche Angaben, sowohl der sichere klinische Einsatz als auch eine erhöhte Produktion von Porphyrinen wurden bei ihnen beschrieben. Als unsicher bezeichnet sind Medikamente mit entweder klinisch oder experimentell beschriebener Induktion einer akuten Porphyrie. Bei Allgemeinanästhesie wird empfohlen, eine klassische Neuroleptanästhesie mit Dehydrobenzperidol und Fentanyl unter Supplementierung von Lachgas durchzuführen (9). Auf ein Einleitungsanästhetik m sollte verzichtet werden, da alle gebräuchlichen S u b stanzen (Barbiturate, Etomidat, Ketamin, Benzodiazepine und potente volatile Anästhetika) als umstritten bzw. als unsicher eingestuft werden (7,8). Über die Sicherheit von Muskelrelaxantien bei Porphyriepatienten ist bisher nur wenig bekannt. Da Steroide und steroidahnliche Medikamente im Verdacht stehen, akute Porphyrien auszulösen (10), gelten Pancuronium und Vecuronium als unsicher und sollten bei bekannter Porphyrie vermieden werden. Ebenso wird Alcuronium als unsicher angesehen (22).Außer Succinylcholin zählen GalJamin und d-Tubocurarin zu den sicher einsetzbaren Relaxanzien, wobei die beiden letzteren wegen ihrer Nebenwirkungen (Histaminliberation, Tachykardie und Induzierung von Rhythmusstörungen) kaum noch klinisch angewandt werden. Atracurium als Muskelrelaxans bei induzierbaren Porphyrien wird in der Literatur erst zweimal erwähnt. Lin (11) berichtet in einem Leserbrief über den sicheren Einsatz von Atracurium bei einer Patientin mit akuter intermittierender Porphyrie, und Jackson (8) führt es in seiner Übersichtsarbeit in einer tabellarischen Auflistunp: als sicheres Medikament auf, ohne jedoch naher darauf e&zugehen. Auch aufgrund seiner Metabolisierung scheint Atracurium als Muskelrelaxans bei induzierbaren Porphyrien geeignet zu sein. Atracurium selbst wird extrahepatisch metabolisiert (5,17,20). Neben der enzymatischen Esterhydrolyse h Plasma unterliegt es der Hofmann Elimination, einer spontanen chemischen Degradation (5,20). Hauptmetabolit beider Abbauwege ist das Laudanosin (5, 20), das zum Teil unverändert renal und biliär ausgeschieden wird (4), zum Teil einer N-Demethylierung (19), einer Phase-I-Reaktion, in der Leber unterliegt. Nach Untersuchungen von Marks und Mitarb. (12) ist jedoch eine Porphyrieinduktion durch Substanzen, die einem Phase-I- oder Phase-11-Metabolismus unterliegen, unwahrscheinlich. Auch ist eine Interaktion von Atracurium oder seinen Metaboliten mit Cytochrom-P-450-Isoenzymen bisher nicht bekannt. Im vorliegenden Einsatz von Atracurium bei nachgewiesener Porphyria variegata kam es nicht zu der Entwicklung einer klinischen Symptomatik, die auf eine akute porphyrische Attacke hindeutete. Zusammen mit den postoperativ unauffälligen Laborparametern erscheint uns dies als Indiz einer sicheren Anwendbarkeit von Atracurium bei induzierbaren Porphyrien, jedoch sollte eine Verifizierung anhand experimenteller Untersuchungen erfolgen, die neben ciner quantitativen Bestimmung von Porphyrinen und Porphyrinpräkursoren insbesondere auf eine Induzierbarkeit von Cytochrom P-450
Anesthesiol. Intensivmed. Notfallmed. Schmerzther. 313 und eine Aktivitätssteigerung der GArninolävulinsäuren-Synthase abheben. Das intraoperative Monitoring von Patienten mit induzierbarer Porphyrie sollte obligat die Überwachung der neuromuskulären Blockadetiefe beinhalten, um eine sich irn Rahmen einer akuten Exazerbation der Porphyrie entwickelnde senso-motorische Störung mit konsekutiver res~iratorischerInsuffizienz von einem RelaxantienÜberhang differenzieren zu können. Sollte es trotz aller Vorsichtsmaßnahmen zu einem akuten Porphyrieschub kommen, sollten große Mengen von Kohlehydraten angewandt werden (3). Diese üben eine günstige Wirkung auf den A b lauf des Schubes aus („glucose effectu). Eine zweite Therapieform stellt die intravenöse Applikation von Hämatin dar (21, 22), wobei Hämatin ähnlich wie das endogene Häm über einen Feedback-Mechanismus die Aktivität der &Aminolävulinsäure-Synthase inhibieren soll. Da diese Maßnahmen in keinster Weise einer Kausalthera~iegleichkommen. mui3 die Bedeutung einer adäquaten Prophylaxe erneut betont werden. Auch erscheint es wichtig. ", den behandelnden operativen Kollegen auf das Vorliegen einer hepatischen Porphyrie und deren Bedeutung für die Pharmakotherapie hinzuweisen.
.
Literatur
' Beattie, A. D., M. R Moore, A. GoIdberg R. L. Ward: Amte intermittent porphyna: response of tachycardia and hypertension to propranolol. Br. Med. J. 111 (1973) 257-260 B l e b h o r s t , G. H., G. G. Harrison, E. S. Cook, L. Eales: Screening of certain anaesthetic agents for their ability to elicit acute porphyric phases in susceptible patients. Br. J. Anaesth. 52 (1980) 759-762 DOSS,M., F. Sixel-Dietrich, F. Verspohl: "Glucose effect" and rate limiting function of uroporphyrinogen synthase on porphyrin metabolism in hepatocyte ~Ulture:relationship with human acute hepatic porphyrias. J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 23 (1985) 505-513 Hennis, P. ]., M. R Fahey, P. C. Canfell, W. Shi, R D. Miller: Pharmacology of laudanosine in dogs. Anesthesiology 65 (1986) 56-60 Hughes, H.: Atracurium: an overview. Br. J. Anaesth. 58 (1986) 2s - 5s Ippen, H., C. A. Pierach: Verhütung und Behandlung von Attacken induzierbarer Porphyrien. Deutsches Arzteblatt 80 (1983) 43-51 Ippm, H., T. Fuchs: Anästhesiologische Probleme bei induzierbaren Porphyrien. Krankenhausarzt 57 (1984) 1165-1 174 ]ackson, S. H.: Hereditary hepatic porphyrias. In: Kam, J., J. L. Benumof, L. B. Kadis (eds.): Anesthesia and Uncommon Diseases. W. B. Saunders, Philadelphia (1990) pp. 84-99 Jacob, R, T. Albrecht, K. F. Rothe: Anästhesie bei induzierbaren Porphyrien. Anästh. Intensivmed. 28 (1987) 374-378 'O Kappas, A., S.Sassa, R A. Galbraith, Y. Nordmann: The porphyrias. In: Scriver, C. R., A. L. Beaudet, W. S. Sly, D. Valle (eds.): The Metabolic Basis of Inherited Disease. McGraw-Hill, New York (1989) pp. 1305- 1365 ' I Lin, Y., L. Chen: Atracurium in a patient with acute intermittent porphyria (letter). Anesth. Analg. 71 (1990) 440-441 l2 Marks, G. S., S. A. McCluskey, J. E. Mackie, D. S. Riddick, C. A. James: Interaction of chemicals with cytochrome P-450: Implications for the porphyrinogenicity of dmgs. Clin. Biochem. 22 (1989) 169-175 " Moore, M. R, K. E. L. McCoU: Therapy of the amte porphyrias. Clin. Biochem. 22 (1989) 181- 188 l4 Mtrstajoki, P., J. Heinonm: General anesthesia in "inducible" porphyrias. Anesthesi~log~ 53 (1980) 15-20 l5 Orkin, F. K.: Exacerbation of inducible porphyria. In: Orkin, F. K., L. H. Cooperman (eds.): Complications in Anesthesiology. J. B. Lippincott, Philadelphia (1983) pp. 505-520 l6 Parikh, R K.,M. R Moore: Effect of certain anaesthetic agents on the activity of rat hepatic Gaminolaevulinate synthase. Br. J. Anaesth. 50 (1978) 1099-1103
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Muskelrelaxation mit Atracurium
'' Pittet, J.-F.,E. Tassonyi, C. Schopfer, D. R Morei, G. Mentha, M .
l9
20
2'
"
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H. Schmidt und Mitarb.: Muskelrehxaktion Dr. H. Schmidt Klinik für Anästhesiolode
Im Neuenheimer Feld 10 6900 Heidelberg
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Muscle Relaxation with Atracurium in a Patient with Variegate Porphyria Summary A case is presented involving the use of atracurium (120 mg) as a muscle relaxant in a patient with known variegate porphyria. The concentrations of urinary porphyrins and porphyrin precursors did not increase after this anaesthetic, and no exacerbation of the disease was noted. This single case suggests that atracurium can be used safely in patients with porphyria. Zusammenfassung: Im vorliegenden Fall wird über den Einsatz von Atracurium (120 mg) zur Muskelrelaxation bei einem Patienten mit Porphyria variegata berichtet. Intraund postoperativ traten keinerlei klinische oder labormägige Zeichen eines porphyrischen Schubes auf. Dies erscheint uns als Indiz einer sicheren Anwendbarkeit von Atracurium bei induzierbaren Porphyrien, jedoch sollte dies anhand weiterer Untersuchungen überprüft werden.
Während über die Verwendbarkeit von Anästhetika bei induzierbaren Porphyrien viele Daten vorliegen (2, 6-8, 14- 16), ist über den Einsatz insbesondere der neueren Muskelrelaxantien wenig bekannt. Pancuronium und Vecuronium werden aufgrund ihrer Steroidsuuktur zu den unsicheren Medikamenten gezählt, Atracurium dagegen soll neben Succinylcholin und Tubocurarin zu den sicheren Muskelrelaxantien gehören (8, 11). Im dokumentierten Fall wurde daher zur Relaxation eines Patienten mit Porphyria variegata Atracurium gewählt. Kasuistik Ein Sbjahriger, 75 kg schwerer Patient mußte sich nach totaler Thyreoidektomie bei medullärem Schilddrüsenkarzinom wegen eines loko-regionären Rezidivs der linken Halsseite einer Neck-dissection unterziehen. Die Diagnose Porphyria variegata war 5 Jahre zuvor aufgrund typischer Hautläsionen an beiden Händen, einer erhöhten Ausscheidung der Porphyrinvorstufen 6-Aminolävulinsäure und Porphobilinogen, einer erhöhten Gesamtporphyrinausscheidung und einem für die Porphyria variegata typischen Muster der Porphyrine bei der dünnschichtchromatographischen Auftrennung gestellt worden. Bei dem Patienten waren anamnestisch keine klinischen Symptome einer akuten porphyrischen Attacke eruierbar. Die vorher durchgeführte Thyreoidektomie war symptomlos verlaufen; damals waren Dehydrobenzperidol, Fentanyl, Succinylcholin und d-Tubocurarin zusammen mit N 2 0zur Anwendung gekommen.
Einleitung Unter Porphyrien versteht man eine Gruppe von Stoffwechsekankheiten, bei denen eine Störung der Hämbiosynthese vorliegt. Die Inzidenz wird weltweit mit 1:80 000 bis 1:100 000 angegeben, sie kann regional jedoch erheblich höher sein (10,18). Für den Anästhesisten bedeutsam ist die Gruppe der induzierbaren hepatischen Porphyrien. Hierzu gehören neben der Porphyria variegata die akute intermittierende Porphyrie und die hereditäre Koproporphyrie. Akute porphyrische Attacken können hierbei durch exogene Faktoren wie Alkohol, Streß, Hunger, Infektionen und Medikamente ausgelöst werden. Zu den auslösenden Noxen zählen eine Vielzahl der üblicherweise zur Anästhesie verwendeten Medikamente (Tab. 1).
Anästhesiol. Intensivmed. Notfallmed. Schmerzther. 26 (1991)311-314 O Georg Thieme Verlag Smttgart . New York
Die Prämedikation des Patienten erfolgte intramuskulär 45 Minuten vor Narkosebeginn mit Atropin 0,5 mg und Promethazin 75 mg. Die Narkose wurde durch fraktionierte Gabe von insgesamt 25 mg Dehydrobenzperidol und 0,s mg Fentanyl eingeleitet. Vier Minuten nach der Gabe von 40 mg Atracurium wurde der Patient endotracheal intubiert und anschliei3end kontrolliert beatmet mit einem Gemisch aus 30 O/o O2und 70 O/o NzO. Die weitere Narkosefiihrung erfolgte als klassische Neuroleptanästhesie mit Fentanyl und Dehydrobenzpendol. Wahrend der insgesamt finfstündigen Operation wurde die Muskelrelaxation mit ca. halbstündlichen Gaben von jeweils 10 mg Atracurium aufrechterhalten. Insgesamt erhielt der Patient dabei 120 mg Atracurium. Der intraoperative Verlauf gestaltete sich problemlos. Direkt nach Beendigung des operativen Eingriffes wurde der Patient komplikationslos extubiert. Eine Restrelaxation wurde durch intraoperativ durchgefuhrtes neuromuskuläres Monitorhg ausgeschlossen, so dai3 auf eine Antagonisierung der neuromuskulären Blockade irn Rahmen
Dieses Dokument wurde zum persönlichen Gebrauch heruntergeladen. Vervielfältigung nur mit Zustimmung des Verlages.
Klinik für Anäsrhesiologie der Universität Heidelberg
312 Anesthesiol. Intensivmed. Notfallmed. Schmerzther.
H. Schmidt, Th. Augenstein, H. Böhrer
Auflistung sicherer, umstrittener und unsicherer Medikamente bei akuten hepatischen Porphyrien (modifiziertnach 6-8,
Succinyl-CoA
Tab. 1
+
Glycin
13, 22).
Umstritten
Unsicher
Promethazin Droperidol
Ketamin Etomidat Propofol
Barbiturate Phenytoin Diazepam Clonazepam Flunitrazepam
Pethidin
Pentazocin
Morphin Fentanyl Sufentanyl? Alfentanil? Buprenorphin Kodein Paracetamol Acetylsalicylsäure Lachgas Diäthyläther
Etacrynsäure lndomethacin l buprofen
Koproporphyrinogen I
Koproporphyrinogen III
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Pancuronium Vecuronium?
Lidocain Nifedipin Clonidin Methyldopa Theophyllin Chloramphenicol Tetrazykline
I
Sulfonamide Erythromycin Griseofulvin Danazol Östrogene Ergotalkaloide Metoclopramid Furosemid Diclofenac Äthanol Sulfonylharnstoffe
der Extubation verzichtet werden konnte. Die perioperative Antibiotikaprophylaxe wurde mit Cefuroxim durchgefiihrt. Als postoperatives A n a l g e t h kam Morphin zum Einsatz. In der postoperativen Phase traten weder eine abdominelle Symptomatik, noch sensible oder motorische Ausfde oder psychische Auffälligkeiten als Symptome einer akuten porphynschen Attacke auf. Im postoperativen 24-Stunden-Urin fand sich kein Anstieg der Porphyrine und ihrer Vorstufen im Vergleich zu den Ausgangswerten.
(ProtoporphyrinogenOxidase)
km Abb. 1
Procain Prilocain Bupivacain Nitroprussid Nitroglyzerin Labetalol Propranolol Digoxin
Oxytocin
Uroporphyrinogen III
Protoporphyrinogen IX
Atropin Neostigmin
Glukokoriikoide
Uroporphyrinogen I
Halothan Enfluran Isofluran?
Succinylcholin Gallamin Tubocurarin Atracurium?
Penicilline Cephalosporine
Delta-Aminolävulinsäure
Enzymdefekte der Hämbiosynthese bei akuten Porphyrien
1 Akute intermittierende Porphyrie 2 Hereditäre Koproporphyrie 3 Porphyria variegata
Diskussion Bei den induzierbaren Porphyrien handelt es sich um autosomal dominant vererbte Enzymdefekte auf jeweils unterschiedlicher Ebene der Härnbiosynthese (Abb. 1).Durch Synthesesteigerungdes geschwindigkeitsregulierenden Enzyms, der GAminolävulinsäure-Synthaseam Anfang der Enzyrnkette kommt es zu einer vermehrten Produktion verschiedener Porphyrine und deren Vorstufen, die als Auslöser der akuten porphyrischen Attacke gelten. Da die 6-Arninolävulinsäure-Synthaseeinem negativen Feedback durch Häm unterliegt, nimmt man an, daß z.B. ein erhöhter Verbrauch von Hämoprotein-Isoenzymen wie Cytochrorn P-450 zu einer Aktivitätssteigerung der GAminoläwlinsäure-Spthase und damit beim prädisponierten Patienten zu einer porphyrischen Attacke führt (10, 12, 18). Ein erhöhter Verbrauch von Cytochrom P-450 liegt jedoch beim Abbau vieler Medikamente vor, wodurch eine latente Porphyrie symptomatisch werden kann. Die klinische Symptomatik kann dabei ä d e r s t vielfältig sein. Sie reicht von akuten abdominellen Symptomatiken, neurologischen Ausfällen und psychischen Auffagkeiten bis zu Oligurie, Hypertonie und Tachykardie (1, 15). Da akute porphyrische Attacken immer noch eine relativ hohe Letalität von ca. 9-30% beinhalten (10), ist die Vermeidung porphyrinogen wirkender Medikamente bei der Anästhesie von Patienten mit bekannter hepatischer Porphyrie äußerst wichtig, zumal uns keine kausale Therapie zur Verfügung steht. Sichere Substanzen sind in Tab. 1 aufgelistet. Als sicher bewertet sind hierbei Medika-
Dieses Dokument wurde zum persönlichen Gebrauch heruntergeladen. Vervielfältigung nur mit Zustimmung des Verlages.
Sicher
mente. bei deren Einsatz bisher weder klinisch die Auslösung einer porphyrischen Attacke noch laborchemische Veränderungen als Hinweis auf eine mögliche Porphyrinogenität beschrieben wurden. Bei den als umstritten klassifizierten Medikamenten finden sich in der Literatur widersprüchliche Angaben, sowohl der sichere klinische Einsatz als auch eine erhöhte Produktion von Porphyrinen wurden bei ihnen beschrieben. Als unsicher bezeichnet sind Medikamente mit entweder klinisch oder experimentell beschriebener Induktion einer akuten Porphyrie. Bei Allgemeinanästhesie wird empfohlen, eine klassische Neuroleptanästhesie mit Dehydrobenzperidol und Fentanyl unter Supplementierung von Lachgas durchzuführen (9). Auf ein Einleitungsanästhetik m sollte verzichtet werden, da alle gebräuchlichen S u b stanzen (Barbiturate, Etomidat, Ketamin, Benzodiazepine und potente volatile Anästhetika) als umstritten bzw. als unsicher eingestuft werden (7,8). Über die Sicherheit von Muskelrelaxantien bei Porphyriepatienten ist bisher nur wenig bekannt. Da Steroide und steroidahnliche Medikamente im Verdacht stehen, akute Porphyrien auszulösen (10), gelten Pancuronium und Vecuronium als unsicher und sollten bei bekannter Porphyrie vermieden werden. Ebenso wird Alcuronium als unsicher angesehen (22).Außer Succinylcholin zählen GalJamin und d-Tubocurarin zu den sicher einsetzbaren Relaxanzien, wobei die beiden letzteren wegen ihrer Nebenwirkungen (Histaminliberation, Tachykardie und Induzierung von Rhythmusstörungen) kaum noch klinisch angewandt werden. Atracurium als Muskelrelaxans bei induzierbaren Porphyrien wird in der Literatur erst zweimal erwähnt. Lin (11) berichtet in einem Leserbrief über den sicheren Einsatz von Atracurium bei einer Patientin mit akuter intermittierender Porphyrie, und Jackson (8) führt es in seiner Übersichtsarbeit in einer tabellarischen Auflistunp: als sicheres Medikament auf, ohne jedoch naher darauf e&zugehen. Auch aufgrund seiner Metabolisierung scheint Atracurium als Muskelrelaxans bei induzierbaren Porphyrien geeignet zu sein. Atracurium selbst wird extrahepatisch metabolisiert (5,17,20). Neben der enzymatischen Esterhydrolyse h Plasma unterliegt es der Hofmann Elimination, einer spontanen chemischen Degradation (5,20). Hauptmetabolit beider Abbauwege ist das Laudanosin (5, 20), das zum Teil unverändert renal und biliär ausgeschieden wird (4), zum Teil einer N-Demethylierung (19), einer Phase-I-Reaktion, in der Leber unterliegt. Nach Untersuchungen von Marks und Mitarb. (12) ist jedoch eine Porphyrieinduktion durch Substanzen, die einem Phase-I- oder Phase-11-Metabolismus unterliegen, unwahrscheinlich. Auch ist eine Interaktion von Atracurium oder seinen Metaboliten mit Cytochrom-P-450-Isoenzymen bisher nicht bekannt. Im vorliegenden Einsatz von Atracurium bei nachgewiesener Porphyria variegata kam es nicht zu der Entwicklung einer klinischen Symptomatik, die auf eine akute porphyrische Attacke hindeutete. Zusammen mit den postoperativ unauffälligen Laborparametern erscheint uns dies als Indiz einer sicheren Anwendbarkeit von Atracurium bei induzierbaren Porphyrien, jedoch sollte eine Verifizierung anhand experimenteller Untersuchungen erfolgen, die neben ciner quantitativen Bestimmung von Porphyrinen und Porphyrinpräkursoren insbesondere auf eine Induzierbarkeit von Cytochrom P-450
Anesthesiol. Intensivmed. Notfallmed. Schmerzther. 313 und eine Aktivitätssteigerung der GArninolävulinsäuren-Synthase abheben. Das intraoperative Monitoring von Patienten mit induzierbarer Porphyrie sollte obligat die Überwachung der neuromuskulären Blockadetiefe beinhalten, um eine sich irn Rahmen einer akuten Exazerbation der Porphyrie entwickelnde senso-motorische Störung mit konsekutiver res~iratorischerInsuffizienz von einem RelaxantienÜberhang differenzieren zu können. Sollte es trotz aller Vorsichtsmaßnahmen zu einem akuten Porphyrieschub kommen, sollten große Mengen von Kohlehydraten angewandt werden (3). Diese üben eine günstige Wirkung auf den A b lauf des Schubes aus („glucose effectu). Eine zweite Therapieform stellt die intravenöse Applikation von Hämatin dar (21, 22), wobei Hämatin ähnlich wie das endogene Häm über einen Feedback-Mechanismus die Aktivität der &Aminolävulinsäure-Synthase inhibieren soll. Da diese Maßnahmen in keinster Weise einer Kausalthera~iegleichkommen. mui3 die Bedeutung einer adäquaten Prophylaxe erneut betont werden. Auch erscheint es wichtig. ", den behandelnden operativen Kollegen auf das Vorliegen einer hepatischen Porphyrie und deren Bedeutung für die Pharmakotherapie hinzuweisen.
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Literatur
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Muskelrelaxation mit Atracurium
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H. Schmidt und Mitarb.: Muskelrehxaktion Dr. H. Schmidt Klinik für Anästhesiolode
Im Neuenheimer Feld 10 6900 Heidelberg
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314 Anesthesiol. Intensivmed. Notfallmed. Schmerzther.
