Luderschmidt u. a.: Mucopolysaccharidose l-S
Deutsche Medizinische Wochenscheift
Dtsch. med. Wschr. 104 (1979), 1482-1487 © Georg Thieme Verlag, Stuttgart
Mucopolysaccharidose I-S (Morbus Scheie)
Mucopolysaccharidosis I-S (Scheie's disease)
Ch. Luderschmidt, W.-B. Schill, D. Burg, K. von Figura, G. Hübner und D. Pongratz
Mucopolysaccharidosis i-S (Scheie's disease) was observed in two encygotic twin sisters. The disease is characterised by opacification of the cornea, hepatospenomegaly, carpal tunnel syndrome, flexion contractures of the fingers and toes, valvar heart disease, normal intelligence and essentially normal behaviour. The biochemical defect consists of a deficiency of the lysosomal hydrolase cz-L-iduronidase. Urinary dermatan-sulphate excretion is raised. The muscles are also involved: the electron microscope reveals interstitial storage of glycosaminoglycanlike substance. There is no specific treatment.
Dermatologische Klinik und Poliklinik der Universität München (Direktor: Prof. Dr. O. Braun-Falco), Institut der Friedrich-Bauer-Stiftung bei der Universität München (Vorstand: Prof. Dr. Dr. G. Bodechtel), Physiologisch-Chemisches Institut der Universität Münster (Vorstand: Prof. Dr. E. Buddecke(, Pathologisches Institut der Universität München (Vorstand: Prof. Dr. M. Eder) und Medizinische Klinik Innenstadt der Universität München (Direktor: Prof. Dr. E. Buchborn)
Bei eineiigen Zwillingsschwestern wurde eine Mucopolysaccharidose I-S (M. Scheie) beobachtet. Die Krankheit ist klinisch durch Corneatrübung, Hepatosplenomegalie, Karpaltunnelsyndrom, Flexionskontrakturen der Finger und Zehen, Herzklappenfehler, normale Intelligenz und annähernd normalen Habitus gekennzeichnet. Biochemisch liegt ein Mangel an der lysosomalen Hydrolase - L-Iduronidase vor. Im Urin wird vermehrt Dermatansulfat ausgeschieden. Die Muskulatur ist mitbeteiligt. Im Muskel konnten elektronenmikroskopisch in interstitiellen Zellen die für eine Speicherung von Glykosaminoglykanen typischen Speichervakuolen nachgewiesen werden. Eine ursächliche Therapie gibt es nicht. 0012-0472/79
1019 - 1482 $ 02.00 © 1979 Georg Thieme Publishers
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Nr. 42, 19. Oktober 1979, 104. Jg.
defizienz zugrunde liegt. Glykosaminoglykane, früher saure Mucopolysaccharide genannt, sind polyanionische Polysaccharide, die im Gewebe als Proteoglykane vorliegen. Sie werden bei den Mucopolysaccharidosen nicht oder unvollständig metabolisiert, intralysosomal in verschiedenen Geweben gespeichert oder im Urin vermehrt ausgeschieden. Die Summe der viszeralen, ophthalmologischen und neurologischen Veränderungen bildet je nach Enzymmangel oder gespeichertem Mucopolysaccharid ein
definiertes Krankheitsbild, das in der Ausprägung der Symptome Schwankungen unterliegen kann. Man unterscheidet heute neun verschiedene MucopolysaccharidoseTypen (2). Ober Klinik der Mucopolysaccharidosen, Biochemie und Ausscheidung der Glykosaminoglykane sind mehrere Obersichtsarbeiten erschienen (1, 2, 18, 20, 24, 28).
Die Mucopolysaccharidosen I-H (Hurlersche Krankheit) und I-S (Scheiesche Krankheit, früher Mucopolysaccharidose V) sind durch den gleichen lysosomalen Hydrolasenmangel gekennzeichnet. Bei beiden Erkrankun-
gen fehlt die a-L-Iduronidase, die die iduronidischen Bindungen des Dermatan- und Heparansulfats hydrolysiert. Intrazellulär kommt es zu einer Speicherung von Dermatan- und Heparansulfat-Fragmenten, die sich in kultivierten Fibroblasten nach Inkubation in Gegenwart von Radiosulfat nachweisen läßt (5). Die gleichen Glykosaminoglykan-Fragmente werden vermehrt im Urin ausgeschieden. Während die Mucopolysaccharidose I-H und I-S in der Cokultur andere Mucopolysaccharidosen korrigieren (6), kommt es bei Cokulturen der Mucopolysa.ccharidosen I-H und I-S wegen des gleichen Hydrolasenmangels nicht zu einer wechselseitigen metabolischen Korrektur (32). Die Mucopolysaccharidosen I-H und I-S werden autosomal rezessiv vererbt und sind phänotypisch eindeutig voneinander unterschieden. Während Patienten mit Hurlerscher Krankheit kleinwüchsig sind und einen großen Kopf mit auffallenden Gesichtszügen und eine ausgeprägte Lendenkyphose haben, weisen Patienten mit M. Scheie einen annähernd normalen Körperbau auf. Gemeinsam sind den beiden Mucopolysaccharidosen die Corneatrübung, die Hepatosplenomegalie, die Flexionskontrakturen der Finger und Zehen sowie die Neigung zu Hernien. Der wichtigste Unterschied liegt jedoch in der progressiven Verschlechterung und dem Intelligenzdefekt der Mucopolysaccharidose I-H, während Patienten mit Scheiescher Krankheit keine Intelligenzeinschränkung und eine normale Lebenserwartung haben (23, 24). Patienten, die an Mucopolysaccharidosen I-H oder I-S erkrankt sind, können klinisch und röntgenologisch nicht immer streng voneinander getrennt werden. In neuerer Zeit wurde ein sogenanntes I-H/I-S-Compoundsyndrom beschrieben, das zwischen beiden Erkrankungen steht (18).
Bisher wurden 22 Patienten mit Mucopolysaccharidose I Scheie in der Literatur mitgeteilt (24). In der Dermatologischen Poliklinik diagnostizierten wir bei
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eineiigen Zwillingsschwestern nach klinischen und biochemischen Kriterien eine Mucopolysaccharidose I Scheie, eine Schwester war zusätzlich an einer genital lokalisierten Akne conglobata erkrankt.
Kasuistik Die Patientin G. S. ist 34 Jahre alt; bei der Zwillingsschwester S.S., die gleichartige klinische Symptome aufweist, wurden nur die biochemischen Urinuntersuchungen durchgeführt.
Anamnese. Die Patientin und ihre Zwillingsschwester wurden nach normaler Schwangerschaft komplikationslos geboren. Nach normaler frühkindlicher Entwicklung fiel etwa mit dem sechsten Lebensjahr auf, daß die Hände nicht zur Faust geschlossen werden können und die Supinationsbewegungen beider Unterarme behindert sind. Des weiteren wurde anläßlich der Schuluntersuchung ein Herzgeräusch registriert. In der Folgezeit entwickelte sich zunehmend ein Taubheitsgefühl in den drei medialen Fingern beider Hände. Schmerzen traten nicht auf. Seit 1970 ist eine Hepatosplenomegalie bekannt.
Klinischer Untersuchungsbefund. 34jährige kleine, untersetzte, mäßig adipöse Patientin (Abbildung 1) (Gewicht 70 kg, Größe 159 cm). Auffallend breites Gesicht mit schlitzförmigen Augen. Beid-
seitiger Epikanthus. Betonte Nasolabialfalte. Relativ großer Mund. Kurze plumpe Nase.
Beide Hände sind auffällig breit (Abbildung 2), in Form von Klauenhänden verbildet. Bewegungseinschränkung im Handgelenk und in den Fingern. Beugestellung der Endphalangen IIY. Faustschluß beiderseits nicht möglich, Handbeugung im Handgelenk beträgt maximal 200. Die Palma manus kann von den Fingerkuppen nicht erreicht werden. Die Supinationsbewegungen sind beiderseits gleichfalls erheblich eingeschränkt. Beiderseits fehlt der M. abductor pollicis brevis. Der Daumen kann nicht im rechten Winkel zur Hand
abduziert werden. Der übrige Thenar ist gut ausgebildet. Die Daumenopposition gelingt ohne Schwierigkeiten. Beiderseits findet sich eine ausgeprägte Hypästhesie im Medianus-Innervations.bereich. Im Bereich sämtlicher Zehen sieht man mäßige Flexionskontrakturen (Abbildung 3), die Beweglichkeit in den Zehenmittelgelenken ist aufgehoben. Alle Muskeldehnungsreflexe sind normal zu erhalten. Die Skelettmuskulatur ist allseits schmächtig ausgeprägt. Ent-
sprechend ist die grobe Kraft generalisiert - mit Betonung in der Schultermuskulatur - gering. Im Bereich der Augen fällt eine beidseitige ringförmige milchige Trübung der Hornhaut auf. Hirnnervenausfälle bestehen nicht. Bei der übrigen Untersuchung zeigt sich eine Struma diffusa Grad I.
Ober der Aorta und dem Erbschen Punkt mit Fortleitung in beide Carotiden findet sich ein vom ersten Herzton abgesetztes systolisches Geräusch. Die Leber ist mit 14 cm in der Mediokiavikularlinie mäßig vergrößert. Die Muz unterschreitet bei tiefer Inspiration den Rippenbogen um 4 cm.
Die Röntgenaufnahme der Thoraxorgane zeigt ein meßtechnisch noch im Normbereich gelegenes Herz mit leichter Vergrößerung vorwiegend des linken Ventrikels. Elektrokardiographisch ergibt sich kein sicher von der Norm abweichender Befund.
Klinisch-chemische Untersuchungen. Mittelgradig beschleunigte Blutsenkungsreaktion mit Werten von 30/60 mm (auch bei mehreren
Kontrollen), normochrome Anämie mit Hämoglobinwerten um 115 g/l und darunter, die Retikulozyten mit 24°/o nur geringgradig
vermehrt, l9%o der Granulozyten zeigen intrazelluläre Glykosaminoglykan-Einschlußkörper (Abbildung 4), Transaminasen, Nierenwerte und Elektrolyte im Normbereich. Die Elektrophorese zeigt bei einem Gesamteiweiß von 69 g/l eine Vermehrung der a2-Globuline auf 13°/o. Im Urin fanden sich keine pathologischen Bestandteile. Thrombozyten mit 180 X 10°/l sowie Gerinnungsstatus im Normbereich. Blutzuckertagesprofil unauffällig. Die Messung der Erythrozytenüberlebenszeit wies eine mit 18,5 Tagen deutlich verkürzte Halbwertszeit auf, wobei ein vermehrter Abbau in der Muz nachweisbar war.
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Mucopolysaccharidosen sind genetisch determinierte Stoffwechselerkrankungen, denen eine lysosomale Enzym-
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Luderschmidt u. a.: Mucopolysaccharidose I-S
Ophthalmologiet. Rechtes und linkes Auge: feinkörnige, nahezu alle Hornhautschichten erfassende Trübung, die zum Rande hin zu-
nimmt. Rechte und linke Vorderkammer sauber, Pupillen rund, reagieren prompt, Linse: zarte Caeruleatrübungen, kein Anhalt für Katarakt. Fundus unauffällig. Elektroretinogramm: kein Anhalt für Retinitis pigmentosa. Hals-Nasen-Ohren-Untersuchung. Unauffälliger Befund, kein Anhalt für Cochlearis- oder Vestibularisstörungen. Die Audiometerkurven für beide Ohren waren regelrecht. Bei fehlendem Spontan-, Lage- und Lockerungsnystagmus waren beide Ohrgleichgewichtsapparate thermisch seitengleich normal erregbar. Elektrophysiologischer Befund. Mit konzentrischer Nadelelektrode wurde aus mehreren Muskeln der oberen und unteren Extremitäten an verschiedenen Stellen abgeleitet. Dabei fand sich neben elektromyographisch intakter Muskulatur in inselförmigen Arealen ein auffälliger Befund mit deutlich vermehrt polyphasischen motorischen Einheiten (bis zu 500/o) mit teilweise verkürzter Potentialdauer und kurzen Potentialanteilen. Die motorische Nervenleitgeschwindigkeit des N. ulnaris rechts war mit 72 m/s bei einer distalen Latenz von 2,8 ms normal. Die motorische Nervenleitgeschwindigkeit des N. peronaeus rechts lag mit 44 m/s im unteren Normbereich. Die distale Latenz dieses Nerven betrug 6,6 ms bei einer Endstrecke von 6 cm.
Im M. abductor pollicis brevis ließen sich willkürlich und bei Elektrostimulation des N. medianus keine motorischen Einheiten aktivieren. Pathologische Spontanaktivität wurde nicht registriert. Der gesamte sonstige Thenar konnte mit Elektrostimulation des N. ulnaris aktiviert werden. Im M. opponens pollicis fanden sich verbreiterte und amplitudenüberhöhte sowie polyphasische motorische Einheiten.
Beurteilung: Neben völlig unauffälliger Muskulatur handelt es sich in inselförmigen Arealen um Veränderungen, die für eine generalisierte chronische Myopathie sprechen. Es besteht ein beidseitiges
Carpaltunnelsyndrom mit völliger Atrophie des M. abductor pollicis brevis und kollateraler Innervation des M. opponens pollicis über den N. ulnaris. Die distale Latenz des N. peronaeus ist gering verzögert. Muskelbiopsie. Aus dem linken M. tibialis anterior entnommene
Biopsien ergaben nach Fixation sowohl in gepuffertem Formalin als auch in der Heidenhain-Susaschen Lösung, Methacrylat-Einbettung nach der Methode von Hirsch und von Boellaard (10), modifiziert von Erbslöh und Dietel (4), und nachfolgender Durchführung einer Reihe histologischer Färbungen (Hämatoxylin-Eosin, van Gieson, modifizierte Trichromfärbung, PAS-Färbung, Orcein-Färbung, Azan-Färbung, Versilberung nach Gomori) insgesamt folgendes Bild: Der Muskel zeigt in der Übersicht einen weitgehend regelrechten
Aufbau. Im Querschnitt sind die Fasern stellenweise geringfügig abgerundet. Die Kalibervariationen erscheinen etwas betont, jedoch nicht eindeutig pathologisch vermehrt. Hinweise auf eine neuro-
Deutsche Medizinische Wochenschrift
Im interstitiellen Bindegewebe finden sich keine Infiltrationen. Die angeschnittenen Gefäße sind unauffällig. Lediglich in der PAS-Reaktion findet sich sowohl stellenweise subsarkolemmal innerhalb der Muskelfasern als auch insbesondere im Interstitium eine herdförmige leichte Vermehrung PAS-positiven Materials. Die an Kryostatschnitten durchgeführten enzymhistochemischen Untersuchungen (myofibrilläre Adenosintriphosphatase-Reaktion
nach der Methode von Padykula und Herman [211 bei pH 9,4, Nicotinamid - adenin - dinucleotid - Dehydrogenase - Reaktion nach Nachlas und Mitarbeitern [19]) lassen ein regelrechtes Schachbrett-
muster der Fasertypen mit normalen Größenrelationen zwischen Typ-I- und Typ-lT-Fasern erkennen. Besondere enzymhistochemisch faßbare Strukturanomalien von Muskelfasern liegen nicht vor. Insgesamt ergibt also die Lichtmikroskopie keinen sicher patho-
logisch wertbaren Befund. Auffällig ist lediglich die herdförmige Vermehrung PAS-positiven Materials, vor allem im Interstitium des Muskels. Elektronenmikroskopie. Für die elektronenmikroskopische Untersuchung wurde das Gewebe in 6,250/oig gepufferter Glutaraldehyd-
lösung fixiert, nach gründlicher Waschung mit 0,2 mol gepufferter Rohrzuckerlösung anschließend in 2°/oig gepufferter Osmiumsäúrelösung nachfixiert und in üblicher Weise in Epon eingebettet. Bei der lichtmikroskopischen Untersuchung der 1 xm dicken Semidünnschnitte erkennt man entsprechend den oben angeführten Befunden in den Muskelfasern eine herdförmige subsarkolemmale Glykogenvermehrung. Einzelne interstitielle Zellen zeigen im Zytoplasma eine Ansammlung kleinster optisch leerer Vakuolen. Elektronenmikroskopisch findet man in interstitiellen histiozytären Zellen bis zu 1,3 tm große rundliche oder ovale Vakuolen, die entweder optisch leer erscheinen oder herdförmig ein teils homogenes, teils faseriges strahlendichtes Material enthalten (Abbildung S). Die Vakuolenmembranen zeigen bei einer Dicke von etwa 7,5 nm den typischen dreischichtigen Aufbau einer Einheitsmembran. In den Skelettmuskelfasern findet sich bei sonst normalem Aufbau herdförmig vermehrt subsarkolemmal gelegenes Glykogen mit vereinzelten feinfaserigen, mehrere Mikrometer großen »cytoplasmic
bodiesc Perinukleär ist in den Muskelfasern eine Ansammlung von strahlendichten Pigmentgranula erkennbar. Eine Glykosaminoglykanspeicherung ist in den Muskelfasern nicht mit Sicherheit nachweisbar.
Chromosomenanalyse. Nach Zahl und Struktur unauffälliges Chromosomenbild: 46, XX (Prof. Dr. J.-D. Murken, Genetische Beratungsstelle der Kinder-Poliklinik der Universität München, Direktor: Prof. Dr. H. Spiess).
Röntgenbefund3. Rechte Hand: Dysplasie der rechten Handwurzel. Der distale Radius wirkt sehr klein, seine Gelenkfläche bildet
mit der Ulna zusammen eine V-Form. Die Handwurzelknochen,
gene Muskelatrophie liegen nicht vor. Die subsarkolemmalen Kerne sind zahlenmäßig und strukturell unauffällig. Nennenswerte degenerative Faserveränderungen sind nirgendwo zu erfassen.
insbesondere das Os naviculare und das Os lunatum, sind verglichen mit dem übrigen Handskelett unverhältnismäßig klein. Das Lunatum weist eine Strukturverdichtung auf (Abbildung 6). Biochemische Untersuchungen. Ausgeprägter a-L-IduronidaseMangel im Homogenat kultivierter Hautfibroblasten und Speiche-
Für die Überlassung der Befunde danken wir Dr. K. Schweyer, Augenklinik der Universität München (Direktor: Prof. Dr. 0.-E. Lund), °Dr. P. Kuttenkeuler, München.
Für die Überlassung des Röntgenbefundes danken wir Dr. E. Wirsching, Röntgenabteilung der Chirurgischen Universitätsklinik (leitender Arzt: Privatdozent Dr. K. J. Pfeifer).
rung von sulfatierten Glykosaminoglykanen in den kultivierten Hautfibroblasten (Tabelle 1). Der Abbau der sulfatierten Glykos-,
Tab. 1. Biochemische Untersuchungen an Hautfibroblasten der Patientin G. S.
«LIduronidaseaktivität* (U/g Zellprotein) intrazelluläre [a5S]Glykosaminoglykane** nach 72 h Inkubation in Gegenwart von Radiosulfat (in °/o der Kontrolle), n = 3
Abbau intrazellulärer [3sS]Glykosaminoglykane** während einer 24-h-Periode, n 2 * Bestimmung nach Hall und Neufeld (9) ** Bestimmung nach Fratantoni et al. (6)
0,05 287 (196-35 8) 48
(46-51)
(Kontrollzellen: 0,31-1,52)
(Mucopolysaccharidose IH> 600°/o) (Kontrollzellen > 70°/o, Mucopolysaccharidose IH < 20°/o)
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Abb. 4. Patientin G. S. mit M. Scheie: fluoreszenzmikroskopischer Nachweis von Mucopolysacchariden in einem Granulozyten nach der Methode von Suschke (29), darunter ein normaler Lymphozyt.
Abb. 1. 34jährige Patientin G. S. mit Mucopolysaccharidose IS (M. Scheie): nur angedeutet gargoylartige Gesichtszüge mit pelzkappenartigem Haaransatz und Epikanthus.
In einer zwischen zwei Muskelfasern gelegenen interstitiellen Zelle finden sich im Zytoplasma zahlreiche optisch leere Vakuolen (V). Links neben dem Zellkern (N) Anschnitt einer weiteren interstitiellen Zelle mit zahlreichen Speichervakuolen (y), die herdförmig strahlendichtes MateAbb. S. Patientin G. S. mit M. Scheie:
rial enthalten. Vergrößerung 8500 1.
Abb. 2. Patientin G. S. mit M. Scheie: breite Hände in Form von Klauenhänden verbildet mit Beugestellung der Endphalangen IIV.
Abb. 3. Patientin G. S. mit M. Scheie: breite Füße mit Flexionskontrakturen der Endphalangen IIV.
Abb. 6. Patientin G. S. mit M. Scheie: Handskelett rechts mit Dysplasie der Handwurzel und V-förmiger Geienkfläche des Radioulnargelenkes bei sehr kleinem distalen Radius.
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Nr. 42, 19. Oktober 1979, 104. Jg.
Luderschmidt u. a. Mucopolysaccharidose I-S
Deutsche Medizinische Wochenschtift
aminoglykane erfolgt deutlich langsamer als in Kontrollen. Im Urin werden vermehrt Glykosaminoglykane ausgeschieden. Nach elektrophoretischer und dünnschichtchromatographischer Differenzierung der Uringlykosaminoglykane wird vermehrt Dermatansulfat ausgeschieden (Tabelle 2). Tab. 2. Ausscheidung und Differenzierung der Glykosaminoglykane der an Morbus Scheie erkrankten Zwillingsschwestern G. S. und S. S. Patientin G.S. Toluidinblau-Suchtest' (mg/24 h; Norm 20 mg/24 h) nach Dialyse mit Cetylpyridinchlorid fällbare Glykosaminoglykane (mg/24 h; Norm 10 mg/24 h) elektrophoretische Differenzierung der Glykosaminoglykane diinnschichtchromatographische Differenzierung der Glykosaminoglykane*5 Kreatinin (mg/24 h)
129
50
Patientin S.S.
95
44
Dermatansulfat Dermatansulfat
Dermatansulfat Dermatansulfat
1132
1218
Modifikation der Methode von Wollensack (33) ** nach Kresse und Buddecke (16) nach Humbel und Chamoles (12)
Diskussion Bei den eineiigen Zwillingsschwestern wurde klinisch und biochemisch eine Mucopolysaccharidose I Scheie diagnostiziert. Die Scheiesche Krankheit ist biochemisch durch die Dermatansulfaturie und den cx-L-Iduronidase-Man-
gel, klinisch durch normale Intelligenz und annähernd normalen Habitus, Corneatrübung, Hepatosplenomegalie, Karpaltunnelsyndrom, Flexionskontrakturen der Finger und Zehen sowie Herzklappenfehler gekennzeichnet (23, 24). Durch den Mangel an cL-L-Iduronidase, die Iduronsäurebindungen in Dermatan- und Heparansulfat spaltet, kommt es zu intralysosomaler Speicherung von
unvollständig abgebauten Dermatan- und Heparansulfatbruchstücken und deren vermehrter Ausscheidung im Urin. Elektronenmikroskopisch wurden in interstitiel-
len histiozytären Zellen große rundliche oder ovale Vakuolen gefunden, die entweder optisch leer erscheinen
oder herdförmig ein teils homogenes, teils faseriges strahlendichtes Material enthalten und mit lysosomaler Glykosaminoglykanspeicherung, wie sie auch bei Mucopolysaccharidose I-H gefunden wurden (11), gut vereinbar sind. Auf diese vakuolisierten Zellen bei Mucopolysaccharidosen wiesen in neuerer Zeit Gebhart (7) sowie Tabone und Mitarbeiter (30) hin. In tJbereinstimmung mit den bisher mitgeteilten Fällen (13, 23, 24) scheiden auch unsere zwei Patienten Dermatansulfat im Urin aus. Von einigen Autoren wird das Fehlen der Heparansulfatfraktion im Urin mit der normalen Intelligenz der Patienten mit Scheiescher Krank-
heit in Zusammenhang gebracht (13). Diese Ansicht wird durch Fallberichte von den durchwegs dementen Patienten mit Mucopolysaccharidose III A, B (Sanfilippo
A, B, [25]), die Heparansulfat, und von den dementen Patienten mit Mucopolysaccharidose I Hurler und II Hunter, die neben Dermatansulfat auch Hep aransulfat ausscheiden, gestützt. Bei Mucopolysaccharidose III läßt
sich eine vermehrte Heparansulfatspeicherung im Gehirn
nachweisen (8, 14). Andererseits zeigen Patienten mit Mucopolysaccharidose VI Maroteaux-Lamy bei überwiegender Dermatansulfaturie keinen Intelligenzdefekt (24). Die Entstehung der Oligophrenie ist jedoch bislang nicht geklärt, da es neben der Speicherung von Glykosaminoglykanen stets auch zu einer sekundären Ablagerung von Glykolipiden kommt (3, 15). Kultivierte Fibroblasten von Patienten mit Mucopolysaccharidosen weisen eine pathologisch hohe Speicherung von sulfatierten Glykosaminoglykanen auf (6). Die Akkumulation von 35SO4-markierten Glykosaminoglykanen wurde anfänglich auf eine Mehrsynthese dieser Substanzen zurückgeführt (17). Heute weiß man, daß der Mucopolysaccharidspeicherung eine lysosomale Abbaustörung
zugrunde liegt (6). Obwohl unsere Patientin einen
aus-
geprägten CL-L-Iduronidase-Mangel aufweist, ist die Spei-
cherung sulfatierter Mucopolysaccharide deutlich geringer und die Abbaurate deutlich höher als bei der Mucopolysaccharidose I-H, bei der ebenfalls die u-L-Iduronidase defizient ist. Die bei unserer Patientin geringer als bei der Hurlerschen Krankheit ausgeprägte Abbaustörung und das Fehlen einer vermehrten Heparansulfatausscheidung weisen auf eine höhere Restaktivität der
a-L-Iduronidase gegenüber Dermatansulfat und vor allem Heparansulfat unter In-vivo-Bedingungen hin. Eine höhere Restaktivität gegenüber den iduronidischen Bindungen in den natürlichen Substraten, die mit dem synthetischen Substrat Phenyl-u-L-iduronid unter Invitro-Bedingungen nicht erfaßbar ist, könnte den milderen Verlauf des ct-L-Iduronidase-Mangels bei der Scheieschen Krankheit erklären. Klinisch zeigen beide Patientinnen alle Symptome der von Ullrich 1941 (31) und später von Scheie 1962 (26) beschriebenen Mucopolysaccharidose I-S. Ullrich stellte im Rahmen einer Klinikvisite 1941 den ersten Fall einer Mucopolysaccharidose IS vor und trennte dieses Krankheitsbild von der damals bekannten Mucopolysaccharidose IH ab (31). Im Schrifttum blieb diese Vorstellung weitgehend unbekannt, so daß ein von Scheie 1962 vorgestellter Patient mit Mucopolysaccha-
ridose IS als neue Entitit aufgefaßt und nach ihm benannt wurde (26).
Besonders eindrucksvoll sind die Flexionskontrakturen
der Finger und Zehen, das Karpaltunnelsyndrom mit kompletter Medianusparese, der plumpe Körperbau mit der X-Beinstellung und das plumpe Gesicht. Bisher nicht beschrieben ist die Beteiligung der Skelettmuskulatur, die bei unserer Patientin klinisch durch eine generalisierte Verminderung der groben Kraft mit Betonung in der Schultergürtelmuskulatur bei schmächtig ausgeprägtem Muskelprofil und bei normalen Muskeldehnungsreflexen in Erscheinung tritt. Objektiviert werden konnten die Veränderungen durch den elektromyographischen Nachweis eines pathologischen Innervationsmusters in inselförmiger Verteilung mit Veränderungen, die für einen myogenen Prozeß sprechen. Morphologisch gelang der Nachweis einer interstitiellen Speicherung von Substanzen, die mit Glykosaminoglykanen vereinbar sind. Eine konstant über mehrere Jahre beschleunigte Blutsenkungsreaktion ist in den bisherigen Beschreibungen
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Luderschmidt u. a.: Mucopolysaccharidose I-S
der Mucopolysaccharidosen nicht mitgeteilt worden. Glykosaminoglykane kommen im Serum an Trägerproteme gekoppelt vor. Es wäre denkbar, daß diese großmolekularen Serumbestandteile ein beschleunigtes Absinken der Erythrozyten bewirken, wie es zum Beispiel bei der Applikation von Heparin bekannt ist (27). Die verminderte Erythrozytenüberlebenszeit ist nicht geklärt. Bemerkenswert ist bei Mucopolysaccharidosen der fluoreszenzmikroskopische Nachweis von Glykosaminoglykanen in den Erythroblasten des Knochenmarks (29). Ob sie in den peripheren Erythrozyten, wie wir dies bei
den Granulozyten nachweisen konnten, vorkommen, was dann zu einer verkürzten Erythrozytenüberlebenszeit führen könnte, ließ sich aus methodischen Gründen nicht klären, da ein fluoreszenzmikroskopischer Nachweis von Glykosaminoglykanen in Erythrozyten wegen
des hohen Eisengehaltes und der damit verbundenen Eigenfluoreszenz nicht möglich ist. Für das Zustandekommen der Anämie spielt zusätzlich der vermehrte Erythrozytenabbau in der vergößerten Milz eine wichtige Rolle.
Die Progressivität der Mucopolysaccharidose I-S liegt
bei unseren Patientinnen in erster Linie in der Verschlechterung der Sehfähigkeit. Erblindungen sind beschrieben (22). Daher wäre eine baldige Therapie angezeigt. Therapeutisch ist die Enzymsubstitution mit gereinigter ct-L-Iduronidase allerdings noch nicht einsetzbar. Es fehlen zum einen bislang Möglichkeiten, dieses Enzym in ausreichenden Mengen zu reinigen, und zum anderen
sind bisher alle Enzymsubstitutionsversuche bei Mucopolysaccharidose-Patienten vom klinischen Standpunkt aus gesehen fehlgeschlagen. Literatur Cantz, M., J. Gehier: The mucopolysaccharidoses: inborn errors of glycosaminglycan catabolism. Hum. Genet. 32 (1976), 233.
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Dr. Chr. Luderschmidt, Privatdozent Dr. W.-B. Schi!! Dermatologische Universitätsklinik 8000 München 2, Frauen!obstr. 9-11
Dr. D. Burg Institut der Friedrich-Baut-Stiftung bei der Universität 8000 München 2, Ziemssenstr. 1 Prof. Dr. K. y. Figura Physiologisch-Chemisches Institut der Universität 4400 Münster, Waldeyerstr. 15
Prof. Dr. G. Hübner Pathologisches Institut der Universität 8000 München 2, Tha!kirchner Str. 36 Privatdozent Dr. D. Pongratz Medizinische Klinik Innenstadt der Universität 8000 München 2, Ziemssenstr. 1
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Nr. 42, 19. Oktober 1979, 104. Jg.
Deutsche Medizinische Wochenscheift
Dtsch. med. Wschr. 104 (1979), 1482-1487 © Georg Thieme Verlag, Stuttgart
Mucopolysaccharidose I-S (Morbus Scheie)
Mucopolysaccharidosis I-S (Scheie's disease)
Ch. Luderschmidt, W.-B. Schill, D. Burg, K. von Figura, G. Hübner und D. Pongratz
Mucopolysaccharidosis i-S (Scheie's disease) was observed in two encygotic twin sisters. The disease is characterised by opacification of the cornea, hepatospenomegaly, carpal tunnel syndrome, flexion contractures of the fingers and toes, valvar heart disease, normal intelligence and essentially normal behaviour. The biochemical defect consists of a deficiency of the lysosomal hydrolase cz-L-iduronidase. Urinary dermatan-sulphate excretion is raised. The muscles are also involved: the electron microscope reveals interstitial storage of glycosaminoglycanlike substance. There is no specific treatment.
Dermatologische Klinik und Poliklinik der Universität München (Direktor: Prof. Dr. O. Braun-Falco), Institut der Friedrich-Bauer-Stiftung bei der Universität München (Vorstand: Prof. Dr. Dr. G. Bodechtel), Physiologisch-Chemisches Institut der Universität Münster (Vorstand: Prof. Dr. E. Buddecke(, Pathologisches Institut der Universität München (Vorstand: Prof. Dr. M. Eder) und Medizinische Klinik Innenstadt der Universität München (Direktor: Prof. Dr. E. Buchborn)
Bei eineiigen Zwillingsschwestern wurde eine Mucopolysaccharidose I-S (M. Scheie) beobachtet. Die Krankheit ist klinisch durch Corneatrübung, Hepatosplenomegalie, Karpaltunnelsyndrom, Flexionskontrakturen der Finger und Zehen, Herzklappenfehler, normale Intelligenz und annähernd normalen Habitus gekennzeichnet. Biochemisch liegt ein Mangel an der lysosomalen Hydrolase - L-Iduronidase vor. Im Urin wird vermehrt Dermatansulfat ausgeschieden. Die Muskulatur ist mitbeteiligt. Im Muskel konnten elektronenmikroskopisch in interstitiellen Zellen die für eine Speicherung von Glykosaminoglykanen typischen Speichervakuolen nachgewiesen werden. Eine ursächliche Therapie gibt es nicht. 0012-0472/79
1019 - 1482 $ 02.00 © 1979 Georg Thieme Publishers
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Nr. 42, 19. Oktober 1979, 104. Jg.
defizienz zugrunde liegt. Glykosaminoglykane, früher saure Mucopolysaccharide genannt, sind polyanionische Polysaccharide, die im Gewebe als Proteoglykane vorliegen. Sie werden bei den Mucopolysaccharidosen nicht oder unvollständig metabolisiert, intralysosomal in verschiedenen Geweben gespeichert oder im Urin vermehrt ausgeschieden. Die Summe der viszeralen, ophthalmologischen und neurologischen Veränderungen bildet je nach Enzymmangel oder gespeichertem Mucopolysaccharid ein
definiertes Krankheitsbild, das in der Ausprägung der Symptome Schwankungen unterliegen kann. Man unterscheidet heute neun verschiedene MucopolysaccharidoseTypen (2). Ober Klinik der Mucopolysaccharidosen, Biochemie und Ausscheidung der Glykosaminoglykane sind mehrere Obersichtsarbeiten erschienen (1, 2, 18, 20, 24, 28).
Die Mucopolysaccharidosen I-H (Hurlersche Krankheit) und I-S (Scheiesche Krankheit, früher Mucopolysaccharidose V) sind durch den gleichen lysosomalen Hydrolasenmangel gekennzeichnet. Bei beiden Erkrankun-
gen fehlt die a-L-Iduronidase, die die iduronidischen Bindungen des Dermatan- und Heparansulfats hydrolysiert. Intrazellulär kommt es zu einer Speicherung von Dermatan- und Heparansulfat-Fragmenten, die sich in kultivierten Fibroblasten nach Inkubation in Gegenwart von Radiosulfat nachweisen läßt (5). Die gleichen Glykosaminoglykan-Fragmente werden vermehrt im Urin ausgeschieden. Während die Mucopolysaccharidose I-H und I-S in der Cokultur andere Mucopolysaccharidosen korrigieren (6), kommt es bei Cokulturen der Mucopolysa.ccharidosen I-H und I-S wegen des gleichen Hydrolasenmangels nicht zu einer wechselseitigen metabolischen Korrektur (32). Die Mucopolysaccharidosen I-H und I-S werden autosomal rezessiv vererbt und sind phänotypisch eindeutig voneinander unterschieden. Während Patienten mit Hurlerscher Krankheit kleinwüchsig sind und einen großen Kopf mit auffallenden Gesichtszügen und eine ausgeprägte Lendenkyphose haben, weisen Patienten mit M. Scheie einen annähernd normalen Körperbau auf. Gemeinsam sind den beiden Mucopolysaccharidosen die Corneatrübung, die Hepatosplenomegalie, die Flexionskontrakturen der Finger und Zehen sowie die Neigung zu Hernien. Der wichtigste Unterschied liegt jedoch in der progressiven Verschlechterung und dem Intelligenzdefekt der Mucopolysaccharidose I-H, während Patienten mit Scheiescher Krankheit keine Intelligenzeinschränkung und eine normale Lebenserwartung haben (23, 24). Patienten, die an Mucopolysaccharidosen I-H oder I-S erkrankt sind, können klinisch und röntgenologisch nicht immer streng voneinander getrennt werden. In neuerer Zeit wurde ein sogenanntes I-H/I-S-Compoundsyndrom beschrieben, das zwischen beiden Erkrankungen steht (18).
Bisher wurden 22 Patienten mit Mucopolysaccharidose I Scheie in der Literatur mitgeteilt (24). In der Dermatologischen Poliklinik diagnostizierten wir bei
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eineiigen Zwillingsschwestern nach klinischen und biochemischen Kriterien eine Mucopolysaccharidose I Scheie, eine Schwester war zusätzlich an einer genital lokalisierten Akne conglobata erkrankt.
Kasuistik Die Patientin G. S. ist 34 Jahre alt; bei der Zwillingsschwester S.S., die gleichartige klinische Symptome aufweist, wurden nur die biochemischen Urinuntersuchungen durchgeführt.
Anamnese. Die Patientin und ihre Zwillingsschwester wurden nach normaler Schwangerschaft komplikationslos geboren. Nach normaler frühkindlicher Entwicklung fiel etwa mit dem sechsten Lebensjahr auf, daß die Hände nicht zur Faust geschlossen werden können und die Supinationsbewegungen beider Unterarme behindert sind. Des weiteren wurde anläßlich der Schuluntersuchung ein Herzgeräusch registriert. In der Folgezeit entwickelte sich zunehmend ein Taubheitsgefühl in den drei medialen Fingern beider Hände. Schmerzen traten nicht auf. Seit 1970 ist eine Hepatosplenomegalie bekannt.
Klinischer Untersuchungsbefund. 34jährige kleine, untersetzte, mäßig adipöse Patientin (Abbildung 1) (Gewicht 70 kg, Größe 159 cm). Auffallend breites Gesicht mit schlitzförmigen Augen. Beid-
seitiger Epikanthus. Betonte Nasolabialfalte. Relativ großer Mund. Kurze plumpe Nase.
Beide Hände sind auffällig breit (Abbildung 2), in Form von Klauenhänden verbildet. Bewegungseinschränkung im Handgelenk und in den Fingern. Beugestellung der Endphalangen IIY. Faustschluß beiderseits nicht möglich, Handbeugung im Handgelenk beträgt maximal 200. Die Palma manus kann von den Fingerkuppen nicht erreicht werden. Die Supinationsbewegungen sind beiderseits gleichfalls erheblich eingeschränkt. Beiderseits fehlt der M. abductor pollicis brevis. Der Daumen kann nicht im rechten Winkel zur Hand
abduziert werden. Der übrige Thenar ist gut ausgebildet. Die Daumenopposition gelingt ohne Schwierigkeiten. Beiderseits findet sich eine ausgeprägte Hypästhesie im Medianus-Innervations.bereich. Im Bereich sämtlicher Zehen sieht man mäßige Flexionskontrakturen (Abbildung 3), die Beweglichkeit in den Zehenmittelgelenken ist aufgehoben. Alle Muskeldehnungsreflexe sind normal zu erhalten. Die Skelettmuskulatur ist allseits schmächtig ausgeprägt. Ent-
sprechend ist die grobe Kraft generalisiert - mit Betonung in der Schultermuskulatur - gering. Im Bereich der Augen fällt eine beidseitige ringförmige milchige Trübung der Hornhaut auf. Hirnnervenausfälle bestehen nicht. Bei der übrigen Untersuchung zeigt sich eine Struma diffusa Grad I.
Ober der Aorta und dem Erbschen Punkt mit Fortleitung in beide Carotiden findet sich ein vom ersten Herzton abgesetztes systolisches Geräusch. Die Leber ist mit 14 cm in der Mediokiavikularlinie mäßig vergrößert. Die Muz unterschreitet bei tiefer Inspiration den Rippenbogen um 4 cm.
Die Röntgenaufnahme der Thoraxorgane zeigt ein meßtechnisch noch im Normbereich gelegenes Herz mit leichter Vergrößerung vorwiegend des linken Ventrikels. Elektrokardiographisch ergibt sich kein sicher von der Norm abweichender Befund.
Klinisch-chemische Untersuchungen. Mittelgradig beschleunigte Blutsenkungsreaktion mit Werten von 30/60 mm (auch bei mehreren
Kontrollen), normochrome Anämie mit Hämoglobinwerten um 115 g/l und darunter, die Retikulozyten mit 24°/o nur geringgradig
vermehrt, l9%o der Granulozyten zeigen intrazelluläre Glykosaminoglykan-Einschlußkörper (Abbildung 4), Transaminasen, Nierenwerte und Elektrolyte im Normbereich. Die Elektrophorese zeigt bei einem Gesamteiweiß von 69 g/l eine Vermehrung der a2-Globuline auf 13°/o. Im Urin fanden sich keine pathologischen Bestandteile. Thrombozyten mit 180 X 10°/l sowie Gerinnungsstatus im Normbereich. Blutzuckertagesprofil unauffällig. Die Messung der Erythrozytenüberlebenszeit wies eine mit 18,5 Tagen deutlich verkürzte Halbwertszeit auf, wobei ein vermehrter Abbau in der Muz nachweisbar war.
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Mucopolysaccharidosen sind genetisch determinierte Stoffwechselerkrankungen, denen eine lysosomale Enzym-
Luderschmidt u. a. Mucopolysaccharidose I-5
Luderschmidt u. a.: Mucopolysaccharidose I-S
Ophthalmologiet. Rechtes und linkes Auge: feinkörnige, nahezu alle Hornhautschichten erfassende Trübung, die zum Rande hin zu-
nimmt. Rechte und linke Vorderkammer sauber, Pupillen rund, reagieren prompt, Linse: zarte Caeruleatrübungen, kein Anhalt für Katarakt. Fundus unauffällig. Elektroretinogramm: kein Anhalt für Retinitis pigmentosa. Hals-Nasen-Ohren-Untersuchung. Unauffälliger Befund, kein Anhalt für Cochlearis- oder Vestibularisstörungen. Die Audiometerkurven für beide Ohren waren regelrecht. Bei fehlendem Spontan-, Lage- und Lockerungsnystagmus waren beide Ohrgleichgewichtsapparate thermisch seitengleich normal erregbar. Elektrophysiologischer Befund. Mit konzentrischer Nadelelektrode wurde aus mehreren Muskeln der oberen und unteren Extremitäten an verschiedenen Stellen abgeleitet. Dabei fand sich neben elektromyographisch intakter Muskulatur in inselförmigen Arealen ein auffälliger Befund mit deutlich vermehrt polyphasischen motorischen Einheiten (bis zu 500/o) mit teilweise verkürzter Potentialdauer und kurzen Potentialanteilen. Die motorische Nervenleitgeschwindigkeit des N. ulnaris rechts war mit 72 m/s bei einer distalen Latenz von 2,8 ms normal. Die motorische Nervenleitgeschwindigkeit des N. peronaeus rechts lag mit 44 m/s im unteren Normbereich. Die distale Latenz dieses Nerven betrug 6,6 ms bei einer Endstrecke von 6 cm.
Im M. abductor pollicis brevis ließen sich willkürlich und bei Elektrostimulation des N. medianus keine motorischen Einheiten aktivieren. Pathologische Spontanaktivität wurde nicht registriert. Der gesamte sonstige Thenar konnte mit Elektrostimulation des N. ulnaris aktiviert werden. Im M. opponens pollicis fanden sich verbreiterte und amplitudenüberhöhte sowie polyphasische motorische Einheiten.
Beurteilung: Neben völlig unauffälliger Muskulatur handelt es sich in inselförmigen Arealen um Veränderungen, die für eine generalisierte chronische Myopathie sprechen. Es besteht ein beidseitiges
Carpaltunnelsyndrom mit völliger Atrophie des M. abductor pollicis brevis und kollateraler Innervation des M. opponens pollicis über den N. ulnaris. Die distale Latenz des N. peronaeus ist gering verzögert. Muskelbiopsie. Aus dem linken M. tibialis anterior entnommene
Biopsien ergaben nach Fixation sowohl in gepuffertem Formalin als auch in der Heidenhain-Susaschen Lösung, Methacrylat-Einbettung nach der Methode von Hirsch und von Boellaard (10), modifiziert von Erbslöh und Dietel (4), und nachfolgender Durchführung einer Reihe histologischer Färbungen (Hämatoxylin-Eosin, van Gieson, modifizierte Trichromfärbung, PAS-Färbung, Orcein-Färbung, Azan-Färbung, Versilberung nach Gomori) insgesamt folgendes Bild: Der Muskel zeigt in der Übersicht einen weitgehend regelrechten
Aufbau. Im Querschnitt sind die Fasern stellenweise geringfügig abgerundet. Die Kalibervariationen erscheinen etwas betont, jedoch nicht eindeutig pathologisch vermehrt. Hinweise auf eine neuro-
Deutsche Medizinische Wochenschrift
Im interstitiellen Bindegewebe finden sich keine Infiltrationen. Die angeschnittenen Gefäße sind unauffällig. Lediglich in der PAS-Reaktion findet sich sowohl stellenweise subsarkolemmal innerhalb der Muskelfasern als auch insbesondere im Interstitium eine herdförmige leichte Vermehrung PAS-positiven Materials. Die an Kryostatschnitten durchgeführten enzymhistochemischen Untersuchungen (myofibrilläre Adenosintriphosphatase-Reaktion
nach der Methode von Padykula und Herman [211 bei pH 9,4, Nicotinamid - adenin - dinucleotid - Dehydrogenase - Reaktion nach Nachlas und Mitarbeitern [19]) lassen ein regelrechtes Schachbrett-
muster der Fasertypen mit normalen Größenrelationen zwischen Typ-I- und Typ-lT-Fasern erkennen. Besondere enzymhistochemisch faßbare Strukturanomalien von Muskelfasern liegen nicht vor. Insgesamt ergibt also die Lichtmikroskopie keinen sicher patho-
logisch wertbaren Befund. Auffällig ist lediglich die herdförmige Vermehrung PAS-positiven Materials, vor allem im Interstitium des Muskels. Elektronenmikroskopie. Für die elektronenmikroskopische Untersuchung wurde das Gewebe in 6,250/oig gepufferter Glutaraldehyd-
lösung fixiert, nach gründlicher Waschung mit 0,2 mol gepufferter Rohrzuckerlösung anschließend in 2°/oig gepufferter Osmiumsäúrelösung nachfixiert und in üblicher Weise in Epon eingebettet. Bei der lichtmikroskopischen Untersuchung der 1 xm dicken Semidünnschnitte erkennt man entsprechend den oben angeführten Befunden in den Muskelfasern eine herdförmige subsarkolemmale Glykogenvermehrung. Einzelne interstitielle Zellen zeigen im Zytoplasma eine Ansammlung kleinster optisch leerer Vakuolen. Elektronenmikroskopisch findet man in interstitiellen histiozytären Zellen bis zu 1,3 tm große rundliche oder ovale Vakuolen, die entweder optisch leer erscheinen oder herdförmig ein teils homogenes, teils faseriges strahlendichtes Material enthalten (Abbildung S). Die Vakuolenmembranen zeigen bei einer Dicke von etwa 7,5 nm den typischen dreischichtigen Aufbau einer Einheitsmembran. In den Skelettmuskelfasern findet sich bei sonst normalem Aufbau herdförmig vermehrt subsarkolemmal gelegenes Glykogen mit vereinzelten feinfaserigen, mehrere Mikrometer großen »cytoplasmic
bodiesc Perinukleär ist in den Muskelfasern eine Ansammlung von strahlendichten Pigmentgranula erkennbar. Eine Glykosaminoglykanspeicherung ist in den Muskelfasern nicht mit Sicherheit nachweisbar.
Chromosomenanalyse. Nach Zahl und Struktur unauffälliges Chromosomenbild: 46, XX (Prof. Dr. J.-D. Murken, Genetische Beratungsstelle der Kinder-Poliklinik der Universität München, Direktor: Prof. Dr. H. Spiess).
Röntgenbefund3. Rechte Hand: Dysplasie der rechten Handwurzel. Der distale Radius wirkt sehr klein, seine Gelenkfläche bildet
mit der Ulna zusammen eine V-Form. Die Handwurzelknochen,
gene Muskelatrophie liegen nicht vor. Die subsarkolemmalen Kerne sind zahlenmäßig und strukturell unauffällig. Nennenswerte degenerative Faserveränderungen sind nirgendwo zu erfassen.
insbesondere das Os naviculare und das Os lunatum, sind verglichen mit dem übrigen Handskelett unverhältnismäßig klein. Das Lunatum weist eine Strukturverdichtung auf (Abbildung 6). Biochemische Untersuchungen. Ausgeprägter a-L-IduronidaseMangel im Homogenat kultivierter Hautfibroblasten und Speiche-
Für die Überlassung der Befunde danken wir Dr. K. Schweyer, Augenklinik der Universität München (Direktor: Prof. Dr. 0.-E. Lund), °Dr. P. Kuttenkeuler, München.
Für die Überlassung des Röntgenbefundes danken wir Dr. E. Wirsching, Röntgenabteilung der Chirurgischen Universitätsklinik (leitender Arzt: Privatdozent Dr. K. J. Pfeifer).
rung von sulfatierten Glykosaminoglykanen in den kultivierten Hautfibroblasten (Tabelle 1). Der Abbau der sulfatierten Glykos-,
Tab. 1. Biochemische Untersuchungen an Hautfibroblasten der Patientin G. S.
«LIduronidaseaktivität* (U/g Zellprotein) intrazelluläre [a5S]Glykosaminoglykane** nach 72 h Inkubation in Gegenwart von Radiosulfat (in °/o der Kontrolle), n = 3
Abbau intrazellulärer [3sS]Glykosaminoglykane** während einer 24-h-Periode, n 2 * Bestimmung nach Hall und Neufeld (9) ** Bestimmung nach Fratantoni et al. (6)
0,05 287 (196-35 8) 48
(46-51)
(Kontrollzellen: 0,31-1,52)
(Mucopolysaccharidose IH> 600°/o) (Kontrollzellen > 70°/o, Mucopolysaccharidose IH < 20°/o)
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Luderschmidt u. a.: Mucopolysaccharidose I-S
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Abb. 4. Patientin G. S. mit M. Scheie: fluoreszenzmikroskopischer Nachweis von Mucopolysacchariden in einem Granulozyten nach der Methode von Suschke (29), darunter ein normaler Lymphozyt.
Abb. 1. 34jährige Patientin G. S. mit Mucopolysaccharidose IS (M. Scheie): nur angedeutet gargoylartige Gesichtszüge mit pelzkappenartigem Haaransatz und Epikanthus.
In einer zwischen zwei Muskelfasern gelegenen interstitiellen Zelle finden sich im Zytoplasma zahlreiche optisch leere Vakuolen (V). Links neben dem Zellkern (N) Anschnitt einer weiteren interstitiellen Zelle mit zahlreichen Speichervakuolen (y), die herdförmig strahlendichtes MateAbb. S. Patientin G. S. mit M. Scheie:
rial enthalten. Vergrößerung 8500 1.
Abb. 2. Patientin G. S. mit M. Scheie: breite Hände in Form von Klauenhänden verbildet mit Beugestellung der Endphalangen IIV.
Abb. 3. Patientin G. S. mit M. Scheie: breite Füße mit Flexionskontrakturen der Endphalangen IIV.
Abb. 6. Patientin G. S. mit M. Scheie: Handskelett rechts mit Dysplasie der Handwurzel und V-förmiger Geienkfläche des Radioulnargelenkes bei sehr kleinem distalen Radius.
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Nr. 42, 19. Oktober 1979, 104. Jg.
Luderschmidt u. a. Mucopolysaccharidose I-S
Deutsche Medizinische Wochenschtift
aminoglykane erfolgt deutlich langsamer als in Kontrollen. Im Urin werden vermehrt Glykosaminoglykane ausgeschieden. Nach elektrophoretischer und dünnschichtchromatographischer Differenzierung der Uringlykosaminoglykane wird vermehrt Dermatansulfat ausgeschieden (Tabelle 2). Tab. 2. Ausscheidung und Differenzierung der Glykosaminoglykane der an Morbus Scheie erkrankten Zwillingsschwestern G. S. und S. S. Patientin G.S. Toluidinblau-Suchtest' (mg/24 h; Norm 20 mg/24 h) nach Dialyse mit Cetylpyridinchlorid fällbare Glykosaminoglykane (mg/24 h; Norm 10 mg/24 h) elektrophoretische Differenzierung der Glykosaminoglykane diinnschichtchromatographische Differenzierung der Glykosaminoglykane*5 Kreatinin (mg/24 h)
129
50
Patientin S.S.
95
44
Dermatansulfat Dermatansulfat
Dermatansulfat Dermatansulfat
1132
1218
Modifikation der Methode von Wollensack (33) ** nach Kresse und Buddecke (16) nach Humbel und Chamoles (12)
Diskussion Bei den eineiigen Zwillingsschwestern wurde klinisch und biochemisch eine Mucopolysaccharidose I Scheie diagnostiziert. Die Scheiesche Krankheit ist biochemisch durch die Dermatansulfaturie und den cx-L-Iduronidase-Man-
gel, klinisch durch normale Intelligenz und annähernd normalen Habitus, Corneatrübung, Hepatosplenomegalie, Karpaltunnelsyndrom, Flexionskontrakturen der Finger und Zehen sowie Herzklappenfehler gekennzeichnet (23, 24). Durch den Mangel an cL-L-Iduronidase, die Iduronsäurebindungen in Dermatan- und Heparansulfat spaltet, kommt es zu intralysosomaler Speicherung von
unvollständig abgebauten Dermatan- und Heparansulfatbruchstücken und deren vermehrter Ausscheidung im Urin. Elektronenmikroskopisch wurden in interstitiel-
len histiozytären Zellen große rundliche oder ovale Vakuolen gefunden, die entweder optisch leer erscheinen
oder herdförmig ein teils homogenes, teils faseriges strahlendichtes Material enthalten und mit lysosomaler Glykosaminoglykanspeicherung, wie sie auch bei Mucopolysaccharidose I-H gefunden wurden (11), gut vereinbar sind. Auf diese vakuolisierten Zellen bei Mucopolysaccharidosen wiesen in neuerer Zeit Gebhart (7) sowie Tabone und Mitarbeiter (30) hin. In tJbereinstimmung mit den bisher mitgeteilten Fällen (13, 23, 24) scheiden auch unsere zwei Patienten Dermatansulfat im Urin aus. Von einigen Autoren wird das Fehlen der Heparansulfatfraktion im Urin mit der normalen Intelligenz der Patienten mit Scheiescher Krank-
heit in Zusammenhang gebracht (13). Diese Ansicht wird durch Fallberichte von den durchwegs dementen Patienten mit Mucopolysaccharidose III A, B (Sanfilippo
A, B, [25]), die Heparansulfat, und von den dementen Patienten mit Mucopolysaccharidose I Hurler und II Hunter, die neben Dermatansulfat auch Hep aransulfat ausscheiden, gestützt. Bei Mucopolysaccharidose III läßt
sich eine vermehrte Heparansulfatspeicherung im Gehirn
nachweisen (8, 14). Andererseits zeigen Patienten mit Mucopolysaccharidose VI Maroteaux-Lamy bei überwiegender Dermatansulfaturie keinen Intelligenzdefekt (24). Die Entstehung der Oligophrenie ist jedoch bislang nicht geklärt, da es neben der Speicherung von Glykosaminoglykanen stets auch zu einer sekundären Ablagerung von Glykolipiden kommt (3, 15). Kultivierte Fibroblasten von Patienten mit Mucopolysaccharidosen weisen eine pathologisch hohe Speicherung von sulfatierten Glykosaminoglykanen auf (6). Die Akkumulation von 35SO4-markierten Glykosaminoglykanen wurde anfänglich auf eine Mehrsynthese dieser Substanzen zurückgeführt (17). Heute weiß man, daß der Mucopolysaccharidspeicherung eine lysosomale Abbaustörung
zugrunde liegt (6). Obwohl unsere Patientin einen
aus-
geprägten CL-L-Iduronidase-Mangel aufweist, ist die Spei-
cherung sulfatierter Mucopolysaccharide deutlich geringer und die Abbaurate deutlich höher als bei der Mucopolysaccharidose I-H, bei der ebenfalls die u-L-Iduronidase defizient ist. Die bei unserer Patientin geringer als bei der Hurlerschen Krankheit ausgeprägte Abbaustörung und das Fehlen einer vermehrten Heparansulfatausscheidung weisen auf eine höhere Restaktivität der
a-L-Iduronidase gegenüber Dermatansulfat und vor allem Heparansulfat unter In-vivo-Bedingungen hin. Eine höhere Restaktivität gegenüber den iduronidischen Bindungen in den natürlichen Substraten, die mit dem synthetischen Substrat Phenyl-u-L-iduronid unter Invitro-Bedingungen nicht erfaßbar ist, könnte den milderen Verlauf des ct-L-Iduronidase-Mangels bei der Scheieschen Krankheit erklären. Klinisch zeigen beide Patientinnen alle Symptome der von Ullrich 1941 (31) und später von Scheie 1962 (26) beschriebenen Mucopolysaccharidose I-S. Ullrich stellte im Rahmen einer Klinikvisite 1941 den ersten Fall einer Mucopolysaccharidose IS vor und trennte dieses Krankheitsbild von der damals bekannten Mucopolysaccharidose IH ab (31). Im Schrifttum blieb diese Vorstellung weitgehend unbekannt, so daß ein von Scheie 1962 vorgestellter Patient mit Mucopolysaccha-
ridose IS als neue Entitit aufgefaßt und nach ihm benannt wurde (26).
Besonders eindrucksvoll sind die Flexionskontrakturen
der Finger und Zehen, das Karpaltunnelsyndrom mit kompletter Medianusparese, der plumpe Körperbau mit der X-Beinstellung und das plumpe Gesicht. Bisher nicht beschrieben ist die Beteiligung der Skelettmuskulatur, die bei unserer Patientin klinisch durch eine generalisierte Verminderung der groben Kraft mit Betonung in der Schultergürtelmuskulatur bei schmächtig ausgeprägtem Muskelprofil und bei normalen Muskeldehnungsreflexen in Erscheinung tritt. Objektiviert werden konnten die Veränderungen durch den elektromyographischen Nachweis eines pathologischen Innervationsmusters in inselförmiger Verteilung mit Veränderungen, die für einen myogenen Prozeß sprechen. Morphologisch gelang der Nachweis einer interstitiellen Speicherung von Substanzen, die mit Glykosaminoglykanen vereinbar sind. Eine konstant über mehrere Jahre beschleunigte Blutsenkungsreaktion ist in den bisherigen Beschreibungen
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Luderschmidt u. a.: Mucopolysaccharidose I-S
der Mucopolysaccharidosen nicht mitgeteilt worden. Glykosaminoglykane kommen im Serum an Trägerproteme gekoppelt vor. Es wäre denkbar, daß diese großmolekularen Serumbestandteile ein beschleunigtes Absinken der Erythrozyten bewirken, wie es zum Beispiel bei der Applikation von Heparin bekannt ist (27). Die verminderte Erythrozytenüberlebenszeit ist nicht geklärt. Bemerkenswert ist bei Mucopolysaccharidosen der fluoreszenzmikroskopische Nachweis von Glykosaminoglykanen in den Erythroblasten des Knochenmarks (29). Ob sie in den peripheren Erythrozyten, wie wir dies bei
den Granulozyten nachweisen konnten, vorkommen, was dann zu einer verkürzten Erythrozytenüberlebenszeit führen könnte, ließ sich aus methodischen Gründen nicht klären, da ein fluoreszenzmikroskopischer Nachweis von Glykosaminoglykanen in Erythrozyten wegen
des hohen Eisengehaltes und der damit verbundenen Eigenfluoreszenz nicht möglich ist. Für das Zustandekommen der Anämie spielt zusätzlich der vermehrte Erythrozytenabbau in der vergößerten Milz eine wichtige Rolle.
Die Progressivität der Mucopolysaccharidose I-S liegt
bei unseren Patientinnen in erster Linie in der Verschlechterung der Sehfähigkeit. Erblindungen sind beschrieben (22). Daher wäre eine baldige Therapie angezeigt. Therapeutisch ist die Enzymsubstitution mit gereinigter ct-L-Iduronidase allerdings noch nicht einsetzbar. Es fehlen zum einen bislang Möglichkeiten, dieses Enzym in ausreichenden Mengen zu reinigen, und zum anderen
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Dr. D. Burg Institut der Friedrich-Baut-Stiftung bei der Universität 8000 München 2, Ziemssenstr. 1 Prof. Dr. K. y. Figura Physiologisch-Chemisches Institut der Universität 4400 Münster, Waldeyerstr. 15
Prof. Dr. G. Hübner Pathologisches Institut der Universität 8000 München 2, Tha!kirchner Str. 36 Privatdozent Dr. D. Pongratz Medizinische Klinik Innenstadt der Universität 8000 München 2, Ziemssenstr. 1
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Nr. 42, 19. Oktober 1979, 104. Jg.
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