Bull Cancer 2015; 102: S34–S46

Synthèse

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Cancer du sein luminal et apport des classifications intrinsèques moléculaires : comment identifier les tumeurs luminales A et B en 2015 ? Camille Franchet, Raphaëlle Duprez-Paumier, Magali Lacroix-Triki Reçu le 28 mars 2015 Accepté le 9 avril 2015

Département de pathologie, IUCT-Oncopole, 1, avenue Irène Joliot-Curie, 31059 Toulouse cedex 9, France.

Correspondance :

Magali Lacroix-Triki, Département de pathologie, IUCT-Oncopole, 1, avenue Irène Joliot-Curie, 31059 Toulouse cedex 9, France. [email protected]

Mots clés Biomarqueurs Cancer du sein Classification moléculaire Histopathologie Prolifération Récepteur des œstrogènes

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Keywords Biomarkers Breast cancer Histopathology Molecular classification Œstrogen receptor Proliferation

Résumé Les cancers du sein de type luminal, i.e. exprimant le récepteur des œstrogènes, représentent 70 à 80 % de l’ensemble des carcinomes mammaires. Ce sous-groupe rassemble une population hétérogène de tumeurs, en termes d’évolution clinique, de morphologie histologique, de phénotype, et de caractéristiques moléculaires. Véritable spectre lésionnel, les cancers luminaux sont au cœur des enjeux de la désescalade thérapeutique entamée ces dernières années. En effet, de multiples travaux ont montré que, si environ la moitié de ces tumeurs sont associées à un très bon pronostic (i.e. tumeurs de sous-type luminal A selon la classification moléculaire intrinsèque), 20 % sont associées à une évolution clinique péjorative (i.e. sous-type luminal B), les 30 % restants correspondant à des tumeurs intermédiaires de classification beaucoup plus difficile. Les enjeux thérapeutiques sont majeurs, puisque les différentes conférences de consensus nationales et internationales vont proposer une hormonothérapie adjuvante pour les cancers luminaux de bon pronostic, tandis que les formes plus agressives seront prises en charge par hormonothérapie et chimiothérapie adjuvantes. Le pathologiste, par le travail de caractérisation morphologique, phénotypique et moléculaire qu’il produit, est plus que jamais au centre de ce dilemme décisionnel. L’objet de cette revue est de présenter l’état de l’art des connaissances, dogmes et pratiques sur les cancers du sein de sous-type luminal en 2015.

Summary Molecular taxonomy of luminal breast cancer in 2015 Luminal breast cancers (i.e. displaying œstrogen receptor expression) account for 70 to 80% of all breast cancers. It encompasses a heterogeneous population of tumors, differing by their clinical course, histopathological characteristics, phenotypes and molecular features. As a continuum of lesions, luminal breast tumors are critically challenged by the recent evolution in treatment decision making. Indeed, whilst about half of luminal breast cancers are associated with a very good prognosis (so-called luminal A tumors with regard to the intrinsic

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tome 102 > Suppl. au n°6 > Juin 2015 © 2015 Société Française du Cancer. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

molecular classification), 20% of luminal tumors display a poor clinical outcome (i.e. luminal B tumors), the remaining tumors corresponding to intermediate lesions that are very difficult to accurately classify. Clearly, therapeutic issues are critical, since according to the vast majority of international consensus guidelines luminal A tumors are best treated by endocrine therapy, whilst an additional adjuvant chemotherapy will be proposed to patients harbouring luminal B breast cancer. By providing precise histopathological, phenotypic and molecular characterization of luminal breast tumors, the pathologist is actually the cornerstone of this therapeutic decision. Herein we aim to review the state-of-the-art knowledge on luminal breast carcinomas, with a perspective of routine clinical practice in 2015.

Avec environ 50 000 nouveaux cas par an en France, le cancer du sein reste le cancer le plus fréquent chez la femme, et représente la première cause de mortalité chez la femme. Parce qu’il s’agit d’une pathologie éminemment hétérogène, de multiples classifications (cliniques, histopathologiques ou moléculaires) ont vu le jour afin de permettre l’identification précise des sousgroupes les plus agressifs et l’adaptation thérapeutique qui en découle. L’une des classifications les plus simples est basée sur les propriétés intrinsèques tumorales des cancers du sein, qui peuvent être séparés en deux grandes catégories : les tumeurs qui expriment le récepteur des œstrogènes (RE) (tumeurs dites luminales ou RE+) et celles qui ne l’expriment pas (tumeurs RE-), qui correspondent à des entités bien distinctes en terme de biologie tumorale [1], d’évolution clinique et de réponse au traitement [2,3] (figure 1). Il est en effet clairement établi que les tumeurs RE-, à l’opposé des cancers RE+, se présentent sous la forme de tumeurs de haut grade histologique, associées à une constellation d’altérations moléculaires qui en font un sous-type beaucoup plus agressif [2,4-5]. Ce modèle binaire simpliste n’est cependant pas à même de refléter la complexité des cancers du sein, chaque sous-groupe (RE+/RE-) étant très hétérogène. Ainsi, de multiples travaux ont montré que le groupe des tumeurs RE+ comprenait un spectre lésionnel incluant non seulement des tumeurs de très bon pronostic, peu proliférantes, opposées à des tumeurs de mauvais pronostic, proliférantes, mais aussi des tumeurs intermédiaires de classification beaucoup plus difficile [6-8]. Par ailleurs, le groupe des cancers du sein RE- comprend lui aussi des entités très distinctes (figure 1) [4,9] : • les tumeurs HER2+ (caractérisées par une surexpression et une amplification du gène HER2) qui, bien que de mauvais pronostic, peuvent bénéficier d’un traitement ciblé ; • les tumeurs HER2- parmi lesquelles se trouve le sous-type des cancers dits « triple-négatifs » (i.e. RE-, récepteur de la progestérone [RP] -, HER2-) qui représente un groupe de tumeurs particulièrement agressives accessibles à aucune thérapeutique ciblée à l’heure actuelle. C’est dans ce contexte qu’est apparue la nécessité d’une caractérisation précise des altérations moléculaires des cancers du

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sein, condition sine qua non de la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques et du succès de la mise en place des thérapeutiques ciblées et individualisées (un patient – une tumeur – un traitement adapté), ouvrant ainsi naturellement la porte aux nouvelles technologies à haut débit. Cette revue se focalise sur les tumeurs luminales ne surexprimant pas HER2, avec pour objectif de colliger l’ensemble des caractéristiques histopathologiques et moléculaires permettant l’identification des tumeurs associées à un pronostic défavorable pour un ajustement thérapeutique optimal.

Classification moléculaire intrinsèque des cancers du sein et type luminal Au début des années 2000, les travaux fondateurs menés par Perou et al. ont montré que les cancers du sein pouvaient être classés en sous-groupes moléculaires définis par leur profil d’expression génique [10]. En appliquant une technique d’analyse par clustering hiérarchique non supervisé sur 65 échantillons issus de 42 patientes (dont 38 cas de cancer infiltrant du sein) à l’aide d’une liste de gènes intrinsèques (i.e. une liste de 496 gènes qui varient plus entre les tumeurs issues de différents patients qu’entre des paires d’échantillons de la même tumeur), ils ont ainsi décrit pour la première fois 4 sous-types moléculaires de cancer du sein [10] : • le sous-groupe luminal, caractérisé par l’expression du RE et de gènes associés à la voie du RE ; • le groupe HER2-like, caractérisé par la surexpression et l’amplification du gène HER2 sur le chromosome 17q12 ; • les tumeurs basal-like, qui n’expriment ni les récepteurs hormonaux (RE-/RP-), ni HER2, mais expriment un certain nombre de gènes des cellules basales de l’épithélium ; • un groupe normal breast-like, caractérisé par un profil triple négatif et par l’expression de gènes observés dans le tissu mammaire normal et le tissu adipeux. Par la suite, la même équipe a affiné cette classification sur plusieurs cohortes de patientes porteuses d’un cancer du sein en utilisant un panel de gènes intrinsèques, et montré que le groupe luminal/RE+ pouvait être subdivisé en au moins deux sous-groupes de pronostics différents, luminal A (bon pronostic) et luminal B (mauvais pronostic, incluant aussi des tumeurs RE+

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Introduction

Synthèse

Cancer du sein luminal et apport des classifications intrinsèques moléculaires : comment identifier les tumeurs luminales A et B en 2015 ?

Synthèse

C. Franchet, R. Duprez-Paumier, M. Lacroix-Triki

Cancer du sein

RE+

RE+++ RP+++ Prolifération basse

Luminal

RE+ RPProlifération haute

continuum

Triple négatifs

RE-

HER2+

RA+ EGFR+/-

Molecular apocrine

HER2RACK5/6+ EGFR+

HER2RACK5/6EGFR-

Basal--like Autres marqueurs pronostiques

Hormonothérapie

Ki67Hi

Ki67Lo

Sous-types spéciaux Thérapie ?

Hormonothérapie Chimiothérapie Thérapie anti HER2 Chimiothérapie +/- hormonothérapie

Chimiothérapie Thérapie ciblée ?

Figure 1

Classification des cancers du sein et algorithme décisionnel Les cancers du sein sont classés en deux grandes familles : les tumeurs exprimant le récepteur des œstrogènes (RE+) et les tumeurs RE-. Le groupe des cancers RE+, le plus fréquent, est caractérisé par un continuum lésionnel principalement axé sur la prolifération cellulaire. Le groupe des tumeurs RE- comprend différents sous-types, et est globalement de pronostic plus péjoratif. © Lacroix-Triki M. D’après MacGrogan G, EPU de pathologie mammaire.

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HER2+), sur la base notamment de la présence ou non d’un cluster de gènes liés à la prolifération [11,12]. Les années qui suivirent la découverte de cette nouvelle classification des cancers du sein ont été particulièrement animées. Sous la poussée des cliniciens, les partisans de cette classification moléculaire se sont employés à trouver des moyens pratiques d’application à la clinique, les techniques à haut débit étant coûteuses et d’accès restreint car nécessitant du matériel tissulaire tumoral congelé. Plusieurs équipes ont ainsi défini soit des critères immunophénotypiques, basés sur l’expression d’un panel de marqueurs utilisables en immunohistochimie (IHC) (RE, RP, HER2, EGFR, cytokératines [CK] basales [CK5/6, CK14, CK17], marqueur de prolifération Ki67) [13-16], soit des méthodes de RTqPCR telles que la PAM50 [17], pour classer les cancers du sein selon la classification moléculaire initialement décrite. Néanmoins, plusieurs groupes ont mis en lumière les limites de cette nouvelle classification, ouvrant une controverse qui fait toujours l’objet d’un débat animé [7,18-22]. Dans une méta-analyse

des profils d’expression génique de plus de 2 800 cancers du sein issus de 18 bases de données publiques, l’équipe de Wirapati a démontré que seulement 3 clusters naturels pouvaient être identifiés, i.e. les groupes RE-/HER2-, HER2+ et RE+/HER2-, qui correspondent grossièrement aux sous-types intrinsèques basallike, HER2-like et luminal A/B respectivement [8]. La principale critique ici soulevée et soutenue par d’autres groupes est que la catégorie des tumeurs dites luminales (RE+/HER2-) correspond plus vraisemblablement à un continuum lésionnel dans lequel la prolifération joue un rôle crucial qu’à deux sous-groupes (luminal A/luminal B) arbitrairement définis [6,8]. Plusieurs études menées par l’équipe de Reis-Filho sur plusieurs bases de données de cancers du sein (n = 779), ont ainsi montré un manque de reproductibilité critique dans l’affectation des tumeurs à chaque sous-type moléculaire [7,22]. L’assignement d’une tumeur donnée dans un sous-type moléculaire utilise en effet un modèle prédicteur (single sample predictor), basé sur l’analyse des similitudes entre le profil d’un cas donné et celui

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Signatures pronostiques moléculaires des tumeurs luminales Parallèlement à la description de la nouvelle « taxonomie moléculaire » des cancers du sein, l’utilisation de signatures d’expression génique à des fins pronostiques se développe de façon majeure, l’hypothèse émise étant que des signatures multi-gènes seraient mieux à même de prédire la rechute que les critères clinico-pathologiques utilisés en pratique quotidienne [26]. Ainsi, entre 2002 et 2013, de multiples signatures pronostiques voient le jour (tableau I) : signature 70 gènes d’Amsterdam (MammaPrint®, Agendia) [27,28], signature 76 gènes de Rotterdam (Veridex) [29,30], grade génomique basé initialement sur 97 gènes (MapQuant DX™, Ipsogen/HalioDx) [31] ou 6 gènes [32], signature 21 gènes recurrence score (Oncotype Dx®, Genomic Health) [33], signature HOXB13/IL17R + Molecular Grade Index (Breast Cancer IndexSM, Theros, Biotheranostics) [34-35], EndoPredict® [36] ou PAM50 [37] pour n’en citer que quelques unes. Point intéressant, certaines signatures pronostiques sont capables de prédire également ou plus particulièrement les rechutes tardives (signatures Breast Cancer Index, EndoPredict® et PAM50) [34-37]. Le développement de ces signatures va même,

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pour certaines, jusqu’à l’autorisation de commercialisation à des fins médicales par la Food and Drug Administration (FDA) et au stade de validation dans de vastes essais cliniques prospectifs (essai MINDACT pour la puce MammaPrint™, essais TAILORx et RxPONDER pour le test Oncotype Dx®), incluant des milliers de patientes, et dont les résultats ne seront pas connus avant 2016. De façon beaucoup plus récente et intéressante, une classification moléculaire intégrée (i.e. incluant non seulement des données transcriptomiques mais aussi génomiques) a été décrite initialement sur 2 000 tumeurs du sein [38] et validée sur des données de méta-analyse incluant plus de 7 500 patientes deux ans plus tard [39]. En combinant les données génomiques (altérations du nombre de copies des gènes) et transcriptomiques (expression génique), les auteurs identifient 10 sous-groupes moléculaires (appelés IntClust 1 à 10), caractérisés par des niveaux d’instabilité génomique variables et par l’activation de gènes drivers distincts, et présentant un profil clinique évolutif différent [38]. On note par exemple un sous-groupe de mauvais pronostic, RE+, caractérisé par la présence d’amplicons en 11q13/14 (incluant des gènes drivers tels que CCND1 [11q13.3] ou EMSY [11q13.5]) (groupe IntClust 2), un sous-groupe à très faible instabilité génomique (profil plat, groupe IntClust 4), lui, de bon pronostic, et plusieurs groupes de pronostic intermédiaire comportant des anomalies en 17q23/20q, en 8p12 ou 8q/20q [38]. À côté des aspects purement pronostiques, cette nouvelle classification moléculaire ouvre d’évidentes perspectives en termes de ciblage thérapeutique par l’identification de gènes ou de voies d’expression génique drivers de la maladie. Il n’en reste pas moins que, selon les conférences de consensus les plus récentes (INCa, panel d’experts IMPAKT) et selon les critères EGAPP [25], ces signatures multigènes pronostiques (en particulier la signature 70 gènes MammaPrint™ et le test 21 gènes Oncotype Dx®) présentent certes des données convaincantes pour la validité analytique et clinique, mais ne remplissent pas tous les critères pour une utilité clinique. Il est intéressant de souligner que dans les modèles multivariés intégrant génomique et clinique, le statut ganglionnaire et la taille tumorale (définissant le stade clinique) demeurent des paramètres pronostiques indépendants [6,8,26,31,40]. Ainsi, les experts s’accordent sur la nécessité d’intégrer les caractéristiques clinico-pathologiques aux données génomiques et transcriptomiques (figure 2), et de poursuivre l’enregistrement de toutes ces informations dans de vastes bases de données partagées en attendant les résultats des principaux essais cliniques de validation. Enfin, et point important à souligner, si toutes ces signatures pronostiques ne présentent que très peu de gènes communs (variables hautement corrélées, redondance de fonction), les méta-analyses ont cependant démontré que [6,8,26,41] : • toutes ces signatures présentent une performance similaire (avec cependant une concordance médiocre entre elles) ; • la plupart de ces signatures reposaient essentiellement sur la mesure de la prolifération cellulaire, et ne sont discriminantes que pour les carcinomes RE+, représentant cependant la majorité des cas de cancer du sein.

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de classe moléculaire (appelé « centroïde »). Trois différents modèles de prédiction ont été décrits dans la littérature [12,17,23] et appliqués par les auteurs sur une méta-base de cancers du sein [7]. À l’exception du sous-groupe des tumeurs basal-like qui montre une reproductibilité presque parfaite (κ 0,812-1,000), la reproductibilité de la classification des groupes luminal A, luminal B, HER2-like et normal breast-like en fonction du type de modèle utilisé reste médiocre et dépendante du type de modèle prédictif employé, soulignant l’absolue nécessité de standardisation des méthodologies et définitions pour l’identification des sous-types moléculaires avant une mise en application en pratique clinique [7]. Dans la suite de ces travaux, la même équipe a montré une reproductibilité inter-observateur médiocre dans l’analyse des dendrogrammes obtenus par analyse hiérarchique clusterisée, à l’exception des sous-types basal-like et HER2-like pour lesquels les κ sont ≥ 0,81 [22]. Les auteurs soulignent ainsi le caractère subjectif de cette classification notamment pour les tumeurs de sous-type luminal (A vs B/C), qui représentent la majorité des cancers du sein diagnostiqués en pratique courante. Cette tendance critique se reflète dans les conférences de consensus les plus récentes [24], où plusieurs panels d’experts ont souligné le caractère encore immature de ces classifications moléculaires si l’on suit les 3 critères d’évaluation des biomarqueurs, « Evaluation of Genomic Applications in Practice and Prevention (EGAPP) » à savoir la validité analytique, la validité clinique et l’utilité clinique [25]. Selon ces critères, la démonstration de la validité analytique, clinique et de l’utilité clinique doit être, d’une part faite dans des analyses rétrospectives d’au moins deux essais prospectifs, et, d’autre part, soumise à caution avec un enregistrement des suivis cliniques des patientes traitées selon ces signatures (encouragement des registres de patientes).

Synthèse

Cancer du sein luminal et apport des classifications intrinsèques moléculaires : comment identifier les tumeurs luminales A et B en 2015 ?

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Synthèse

C. Franchet, R. Duprez-Paumier, M. Lacroix-Triki

Tableau i Récapitulatif des classifications moléculaires pronostiques pour les cancers du sein de sous-type luminal Nom générique

70-gene signature

21-gene signature

PAM50

97-gene genomic grade [1]/simplifié 8 gènes [2]

5-gene molecular grade index + HOXB13:IL17BR 2-gene ratio

11-gene assay

Nom commercial

MammaPrint™

Oncotype DX®

Prosigna

MapQuant DX (97 gènes)

Breast Cancer Index

Endopredict®

Fournisseur

Agendia BV (Amsterdam, Pays-Bas)

Genomic Health (Redwood City, CA, USA)

Nanostring Ipsogen SA et Halio Dx bioTheranostics, Inc. Technologies, (Marseille, France et (San Diego, CA, USA) Inc., Seattle, WA, Stamford, CT, USA) USA

Indication principale

CSI de stade I/II, ≤ 61 ans, diamètre < 5 cm, N0, RE- ou RE+

CSI RE+, N0 CSI N0 ou N+ CSI de grade II Prédiction de réponse Classification histologique, RE+ à la CT adjuvante moléculaire [3-5]

CSI RE+, N0

CSI RE+, HER2-

Méthode

Microarray (Agilent Technologies, Inc., Santa Clara, CA, USA)

qRT-PCR

qRT-PCR nCounter Analysis System (Nanostring Technologies, Inc., Seattle, WA, USA)

Microarray (Affymetrix, Santa Clara, CA, USA) (97 gènes)/qRT-PCR (simplifié)

RT-PCR

qRT-PCR

Résultats du test

Haut risque/bas risque

Recurrence score 0 à 100 Haut risque/risque intermédiaire/bas risque

Sous-type moléculaire Risk of recurrence score 0 à 100 Haut risque/ risque intermédiaire/ bas risque

Grade génomique : haut grade (GG-3)/ bas grade (GG-1)/ équivoque (GG-2, catégorie rajoutée secondairement)

0 à 10 Haut risque/risque intermédiaire/bas risque

0 à 15 Haut risque/bas risque

Gènes associés Non détaillés à la biologie du cancer du sein

ER, PR, BCL2, SCUBE2, Ki67, STK15, Survivin (BIRC5), CCNB1, MYBL2, HER2, GRB7, MMP11, CTSL2, GSTM1, CD68, BAG1

50 gènes (non détaillés)

97 gènes (non détaillés) Simplifié : MYBL2, KPNA2, CDC2, CDC20

HOXB13, IL17BR, BUB1, CENPA, NEK2, RACGAP1, RRM2

DHCR7, AZGP1, MGP, STC2, BIRC5, UBE2C, RBBP8, IL6ST

Gènes de référence

Non détaillés

GAPDH, ACTB, RPLPO, GUS, TFRC

8 gènes (non détaillés)

97 gènes : non détaillés Simplifié : GUS, TBP, RPLPO, TFRC

Échantillon tissulaire

Congélation ou fixé en formol et inclus en paraffine [6]

Fixé en formol et inclus en paraffine

Fixé en formol et inclus en paraffine

Congélation (97 gènes)/fixé en formol et inclus en paraffine (simplifié)

Fixé en formol et inclus en paraffine

Valeur pronostique

Risque d’évolution métastatique à 5 ans • stade I/II, âge < 55 ans, < 5 cm de diamètre, N0, RE- ou RE+ [7-12] • 55-70 ans [13] • postménopause [14] • 1-3 N+ [15]

Risque de récurrence à 10 ans • RE+, N0, traités par tamoxifène [16-20] ou antiaromatase [21] • RE+, 1-3 N+ [22]

Risque de récurrence à 10 ans Stade I/II, RH+, pré- [23] ou postménopause, traités par tamoxifène [24-26] Risque de récurrence à 15 ans [21]

Risque de récurrence RE+, traités par tamoxifène [1,27,28]

Risque de récurrence : Risque de • précoce (5 ans) récurrence à 10 ans [29,30] • RE+, HER2-, • tardive (10 ans) traités par [31,32] hormonothérapie [33-36] • N+ [37]

Sividon diagnostics GmbH (Koln, Germany)

CALM2, OAZ1, RPL37A

Fixé en formol et inclus en paraffine

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Tableau i

(suite) Récapitulatif des classifications moléculaires pronostiques pour les cancers du sein de sous-type luminal Nom générique

70-gene signature

21-gene signature

PAM50

97-gene genomic grade [1]/simplifié 8 gènes [2]

5-gene molecular grade index + HOXB13:IL17BR 2-gene ratio

11-gene assay

Valeur prédictive

Haut risque : réponse à la CT adjuvante* [38]

Haut risque : réponse à la CT adjuvante [39,40] et néo-adjuvante [41,42]

Haut grade : réponse Haut risque : réponse à l’hormonothérapie à l’hormonothérapie adjuvante [43] et à la adjuvante > 5 ans [31] CT néo-adjuvante [44]

Essais randomisés

MINDACT [45]

• TAILORx [46] • RxPONDER • Choosing neoadjuvant chemotherapy versus hormonal therapy for breast cancer based on gene expression profile

ASTER 70s

Synthèse

Cancer du sein luminal et apport des classifications intrinsèques moléculaires : comment identifier les tumeurs luminales A et B en 2015 ?

* Une seule publication comparant hormonothérapie versus hormonothérapie + CT : HRmultivarié 0,21 ; p = 0,02 ASTER 70s, Adjuvant Systemic Treatment for (ER)-positive HER2-negative breast carcinoma in women over 70 according to genomic grade : chemotherapy + endocrine treatment versus endocrine treatment ; CSI : cancers du sein infiltrants ; CT : chimiothérapie ; HER2 : Human epidermal growth factor receptor 2 ; HR : hazard ratio ; MINDACT : Microarray in Node-negative and 1-3 positive lymph-node Disease may Avoid ChemoTherapy ; N0 : ganglions lymphatiques négatifs ; N+ : ganglions lymphatiques positifs ; RE : statut du récepteur aux estrogènes (+ ou -) ; RH : statut des récepteurs hormonaux (+ ou -) ; RT-PCR : Reverse transcriptase-polymerase chain reaction ; qRT-PCR : RT-PCR quantitative ; TAILORx : Trial Assigning IndividuaLized Options for Treatment Rx ; RxPONDER : Rx for POsitive Node, Endocrine Responsive breast cancer.

cancer du sein

Classification moléculaire

Triple négatif Basal-like Apocrine

HER2+

Données cliniques et pathologiques

Luminal

Âge Stade pTNM Type histologique Grade histologique Prolifération Marqueurs prédictifs

Signature pronostique moléculaire

76 gènes HOXB13/ IL17R

70 Recurrence gènes Score Grade génomique PAM50

Module immun

Bon pronostic

Module invasif

Mauvais pronostic Choix du Traitement

Figure 2

Modèle d’intégration des différents paramètres, clinico-pathologiques et moléculaires, dans la prise en charge des cancers du sein

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Les cancers du sein sont pris en charge en premier lieu sur les paramètres clinico-pathologiques « traditionnels ». Les outils moléculaires peuvent venir étayer l’évaluation pronostique des patientes pour guider la stratégie thérapeutique.

Synthèse

C. Franchet, R. Duprez-Paumier, M. Lacroix-Triki

Rôle primordial de la prolifération : retour aux sources Nous avons vu que les classifications moléculaires pronostiques restent, à l’heure actuelle, en phase de validation prospective et seront vraisemblablement utiles dans les années à venir pour une certaine catégorie de tumeurs RE+ (essentiellement des tumeurs à caractéristiques intermédiaires, d’assignation difficile), en complément d’une analyse histopathologique de qualité. Dans l’intervalle, il paraît donc utile de rappeler quelques bases qui garantissent la qualité et la précision de la classification histopathologique faite en routine.

Notions de base : identification des tumeurs luminales

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L’expression par la tumeur des récepteurs hormonaux (RH), i.e. du RE et du RP, est systématiquement recherchée par technique immunohistochimique pour tout cancer infiltrant du sein diagnostiqué. Parmi l’ensemble des cancers du sein, 75 à 80 % expriment le RE et 60 à 70 % expriment le RP, 20 % environ des tumeurs étant négatives pour les deux récepteurs [42,43]. Cette recherche systématique repose cependant plus sur l’utilisation de ce marqueur en tant que facteur prédictif de réponse à l’hormonothérapie qu’en tant que facteur pronostique. En effet, la valeur pronostique du statut des récepteurs hormonaux, même si reconnue de façon consensuelle, est de moindre importance en comparaison à sa valeur prédictive. Néanmoins, il est clairement établi que la co-expression de ces deux récepteurs hormonaux (RE et RP) est un facteur de bon pronostic et ce, d’autant plus que le niveau d’expression est élevé [43,44]. À l’opposé, une absence totale d’expression de ces deux récepteurs est corrélée à un pronostic défavorable [4]. Par ailleurs, une expression dissociée des récepteurs (profil phénotypique tumoral RE positif RP négatif) est également de moins bon pronostic, comme le montre une étude sur plus de 13 000 patientes publiée en 2005 : les tumeurs RE+/RPsont plus proliférantes, plus souvent aneuploïdes, expriment trois fois plus l’EGFR et surexpriment plus HER2 que les tumeurs RE+/RP+ [44]. Par ailleurs et de façon concordante, une étude récente a montré que les tumeurs exprimant plus faiblement le RP (i.e. RP ≤ 20 %) présentaient un pronostic défavorable en termes de survie sans rechute, et étaient classées le plus souvent en luminal B [43]. La très récente classification moléculaire des cancers du sein et les outils moléculaires pronostiques viennent fortement appuyer ces données. La détermination du statut des récepteurs hormonaux s’effectue par technique immunohistochimique (IHC) sur coupes histologiques de tumeur fixée et incluse en paraffine. Le résultat est apprécié par le pathologiste de façon semi-quantitative, par évaluation du pourcentage de cellules marquées et de l’intensité du marquage (faible, modérée, forte). Le seuil de positivité retenu en Europe est de 10 % de cellules tumorales marquées (quelle que soit l’intensité du marquage), tout carcinome infiltrant présentant au moins 10 % de cellules marquées étant considéré comme positif et pouvant de ce fait justifier d’une hormonothérapie adjuvante. Dans certains pays comme les États-Unis, le seuil fixé

est plus bas, utilisant un système de scoring différent combinant le pourcentage de cellules positives et l’intensité du marquage (score d’Allred) [45]. Malgré cette persistante controverse sur le seuil de positivité retenu, l’ensemble des équipes s’accorde désormais sur l’importance d’une démarche qualité extrêmement rigoureuse pour la détermination immunohistochimique du statut des récepteurs hormonaux, strictement appliquée par une grande majorité des laboratoires selon les recommandations nationales et internationales [45].

Les vertus d’un bon grade histologique

Le grade histologique (tableau II) est déterminé sur les caractéristiques morphologiques de la tumeur (architecture générale, caractéristiques cytologiques, prolifération). Si plusieurs échelles de grade existent, le grade histologique de Scarff Bloom et Richardson modifié par Elston et Ellis (grade de Nottingham) tend à être le plus largement utilisé à l’heure actuelle [46]. Il constitue un facteur pronostique important et indépendant pour la rechute métastatique et la survie liée au cancer, tant dans le groupe des patientes N- que N+. Dans la série de 2 219 patientes publiée par l’équipe de Elston et Ellis en 2008, la survie liée au cancer à 10 ans est de plus de 90 % pour les tumeurs de grade I, autour de 90 % pour les grades II et de 70 % pour les grades III [47]. Il est important de souligner que l’item le plus important dans le grade histologique est la détermination de l’activité mitotique, reflétant la prolifération tumorale. Enfin, l’équipe de Nottingham a proposé d’inclure le grade histologique dans une combinaison des 3 facteurs pronostiques les plus importants (statut ganglionnaire, taille tumorale et grade histologique), permettant la prise de décision thérapeutique : il s’agit de l’index pronostique de Nottingham : NPI = 0,2 T (cm) + grade (1 à 3) + score ganglionnaire (1 à 3). Cet index pronostique a été validé sur plusieurs séries indépendantes et est utilisé en pratique courante au RoyaumeUni [47].

Index de prolifération

Le rôle central de la prolifération dans la caractérisation des cancers du sein et l’évaluation pronostique est devenu une évidence. La prolifération cellulaire est en fait évaluée depuis de longues années en pratique clinique courante, par de multiples approches. Elle fait partie intégrante du grade histologique, dont l’un des items est le compte mitotique sur 10 champs de surface tumorale à fort grossissement, rapporté en nombre de mitoses/mm2. Le compte mitotique s’effectue en périphérie de la tumeur, au niveau du front d’invasion qui correspond aux zones les plus mitotiques. La technique du compte mitotique est standardisée selon les recommandations de Elston et Ellis [46], et la reproductibilité du compte mitotique est bonne. L’apport des techniques de biologie moléculaire à haut débit telles que la transcriptomique est évident dans l’identification d’un cluster de gènes liés à la prolifération et au cycle cellulaire (e.g. Cyclin dependant kinases [CDK], MKI67, AURKA, STK15, survivin, CCNB1 et autres cyclines, MYBL2), et son rôle primordial dans la classification pronostique des cancers du sein RE+ [6,8,26,40].

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Tableau II

Grade histopronostique de Scarff Bloom Richardson modifié par Elston et Ellis (grade de Nottingham)

Pléomorphisme nucléaire

Mitoses

Proportion de structures tubulo-glandulaires dans la tumeur Score 1

Bien différencié (> 75 % de la tumeur)

Score 2

Moyennement différencié (10 à 75 %)

Score 3

Peu différencié (< 10 % de la tumeur)

Atypies nucléaires Score 1

Noyaux réguliers entre eux et de taille inférieure à 2 fois la taille de noyaux de cellules normales

Score 2

Critères intermédiaires

Score 3

Noyaux irréguliers avec anisocaryose ou de taille supérieure à 3 fois celle de noyaux normaux, avec nucléoles proéminents

Comptage des mitoses sur 10 champs au fort grossissement, rapporté au diamètre du champ (abaque de Elston et Ellis, ici pour 0,57 mm de diamètre) Score 1

0 à 9 mitoses

Score 2

10 à 18 mitoses

Score 3

> 18 mitoses

Grade histopronostique

Score total obtenu en additionnant les 3 items

I

3à5

Pronostic favorable

II

6-7

Pronostic intermédiaire

III

8-9

Pronostic défavorable

Ces dernières années, le marqueur Ki67 est entré au cœur du débat et devenu le centre de toutes les attentions lorsqu’il s’agit d’évaluer la prolifération cellulaire en pathologie tumorale. Ki67 est une protéine nucléaire (et nucléolaire) codée par le gène MKI67 sur le chromosome 10q25, impliquée dans les phases précoces de la synthèse polymérase I-dépendante des ARNr et exprimée dans les phases G1, S, G2 et M du cycle cellulaire [48]. Son expression est détectée par IHC, le clone le plus utilisé étant le clone MIB1. L’interprétation des immunomarquages Ki67 en pourcentage de cellules tumorales marquées fait l’objet de multiples travaux, notamment dans le but de standardiser les techniques et méthodes de lecture [49,50]. Ainsi, les recommandations les plus récentes issues d’un groupe de travail international sur le Ki67 établissent clairement que la mesure du Ki67 par IHC est actuellement la méthode de choix pour mesurer et monitorer la prolifération tumorale en pratique courante [49]. L’index Ki67 est corrélé au type histologique, au compte mitotique et au grade histologique. Si d’intenses discussions ont lieu autour de la méthode de lecture et du seuil de positivité à retenir pour définir une tumeur comme hautement proliférante (de 10 à 50 % selon les études, le seuil de 20 % étant celui actuellement retenu en France) [3,14,49,50], l’index Ki67 n’en demeure pas moins un facteur pronostique indépendant de niveau de preuve (LOE) Ib selon les résultats de vastes méta-analyses incluant plus de 10 000 patientes [50]. Ces données ont conduit certains auteurs à intégrer en routine le Ki67 dans un panel IHC (score IHC4 incluant RE, RP, HER2 et Ki67) permettant d’établir aisément un

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score pronostique équivalent aux signatures moléculaires telles qu’Oncotype Dx® [51]. Enfin, à côté de ces aspects pronostiques, l’index Ki67 joue également un rôle comme marqueur prédictif de réponse à la chimiothérapie (LOE IIb) [50] ou à l’hormonothérapie, conduisant au concept d’utilisation en pharmacodynamie. Évalué à des temps différents, l’index ki67 serait alors un moyen de mener et d’adapter la décision thérapeutique [49].

Sous-types spéciaux

Pour clore ce chapitre sur les critères de (bonne) routine, il est important de souligner quelques notions de base concernant les sous-types spéciaux de cancer du sein, et de rappeler ici que les signatures pronostiques moléculaires ne sont pas ou peu validées pour certains d’entre eux. Parmi les types histologiques spéciaux de cancer du sein, les carcinomes lobulaires infiltrants sont le plus souvent de type luminal A, bien qu’ils puissent plus rarement appartenir aux types luminal B, HER2 ou basal-like. Les carcinomes lobulaires de type pléomorphe peuvent, quant à eux, être de type luminal, HER2 ou moléculaire apocrine [52]. Les carcinomes tubuleux appartiennent classiquement au type luminal A, de même que les carcinomes cribriformes, présentant les mêmes caractéristiques génomiques et transcriptomiques [53]. Les études transcriptomiques ont démontré que les carcinomes mucineux sont également majoritairement de type luminal A, de même que les carcinomes à cellules en bagues à chaton. On note cependant que les caractéristiques transcriptomiques des carcinomes mucineux de type A diffèrent de celles des carcinomes mucineux de type B, ces

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Différenciation architecturale

Synthèse

Cancer du sein luminal et apport des classifications intrinsèques moléculaires : comment identifier les tumeurs luminales A et B en 2015 ?

Synthèse

C. Franchet, R. Duprez-Paumier, M. Lacroix-Triki

derniers présentant un profil d’expression proche de celui des carcinomes neuroendocrines [54]. Les carcinomes neuroendocrines bien différenciés sont généralement de type luminal A, les carcinomes neuroendocrines peu différenciés ou à petites cellules exprimant les récepteurs hormonaux de façon moins constante. La grande majorité des carcinomes micro-papillaires expriment les récepteurs hormonaux et certains d’entre eux surexpriment HER2. Ce type spécial appartient le plus souvent au groupe des tumeurs de type luminal B [55], exprimant le récepteur des œstrogènes et caractérisé sur le plan génomique par de nombreux amplicons et altérations chromosomiques. Enfin, les carcinomes papillaires, qu’ils soient solides ou intra-kystiques, appartiennent au groupe des tumeurs de type luminal A, exprimant le RE et le RP, ne surexprimant pas HER2 et présentant un index de prolifération généralement bas [56].

Perspectives Les données des analyses moléculaires des tumeurs luminales offrent certainement de nombreuses perspectives thérapeutiques (tableau III, d’après [57]) : • l’activation des voies de signalisation des récepteurs aux facteurs de croissance (IGF-1R, PI3K/AKT/mTOR) a été rapportée dans la littérature [57], et apporte un soutien rationnel à l’utilisation d’inhibiteurs de la voie PI3K/AKT/mTOR, actuellement envisagée dans plusieurs essais cliniques en phase métastatique, mais aussi adjuvante, tels que l’étude UNIRAD (essai de phase III évaluant le bénéfice de l’évérolimus associé à l’hormonothérapie adjuvante chez les patientes présentant une tumeur luminale HER2- de mauvais pronostic). Point important à souligner, la présence de mutations des gènes PIK3CA et

AKT1 dans les cancers du sein RE+/HER2- est cependant associée paradoxalement à un bon pronostic, avec une activation « faible » de la voie PI3K/AKT et relativement peu de signalisation mTORC1 [58] ; • le complexe cycline D1 (cycline D1 liée à CDK4 ou CDK6) et le complexe cycline E-CDK2 phosphorylent la protéine du rétinoblastome (Rb), empêchant l’inactivation du facteur de transcription E2F, et favorisant ainsi la progression du cycle cellulaire de la phase G1 à S. Dans les tumeurs RE+, l’inhibition de Rb peut être liée à l’amplification du gène CCND1, la surexpression ou l’amplification du gène CDK4, ou la perte des inhibiteurs endogènes des CDK (tableau III). La valeur pronostique de telles altérations dans les tumeurs luminales a été démontrée dans l’étude METABRIC, puisque le groupe RE+ IntClust 2 caractérisé par une amplification en 11q13-14 (CCND1, EMSY) est associé à un mauvais pronostic [38,39], et ouvre des perspectives thérapeutiques particulièrement intéressantes avec l’avènement des inhibiteurs CDK4/6, même si l’utilisation de ces biomarqueurs en termes de prédiction de réponse demeure encore incertaine ; • d’autres anomalies moléculaires retrouvées de façon accrue dans les tumeurs luminales B, comme des mutations de TP53/amplifications de MDM2, des amplifications de FGFR1 (tableau III) ou des mutations du gène de l’histone méthyltransférase MLL3, sont autant de pistes thérapeutiques actuellement à l’étude [57]. Clairement, l’hétérogénéité inter- et intra-tumorale sera l’un des enjeux majeurs de la caractérisation moléculaire des cancers du sein luminaux et de l’identification de cibles thérapeutiques. L’hétérogénéité inter-tumorale est particulièrement marquée

Tableau iii

Altérations moléculaires et cibles thérapeutiques dans les cancers du sein de sous-type luminal Voie impliquée

Fréquence tumeurs RE+

Thérapie

PI3K/AKT/mTOR • • • •

Altération moléculaire Mutation PIK3CA Mutation/perte PTEN Perte INPP4B Mutation AKT1

• • • •

40 % (45 % luminal A, 29 % luminal B) 18 % 12 % 3%

Inhibiteurs : pan-PI3K, PI3K isoformespécifique, PI3K/mTOR, AKT, ou mTOR

CDK4/6

• • • • •

Amplification 11q13 Amplification CCND1 Amplification CDK4 Perte CDKN1B, CDKN2A, CDKN2B Mutation RB1

• • • • •

37 % 40 % (29 % luminal A, 58 % luminal B) 19 % 11 % 1%

Inhibiteurs CDK4/6

p53-MDM2

• Mutation TP53 • Gain MDM2

• 22 % (13 % luminal A, 66 % luminal B) • 22 %

Inhibiteurs MDM2

FGFR1

• Amplification 8p11-12 • Amplification FGFR1

• 10 % • 10 % (jusqu’à 27 % dans luminal B)

Inhibiteurs tyrosine kinase, anticorps monoclonaux anti-FGFR

RE

• Mutations ESR1 • Amplification ESR1*

• 1 % (jusqu’à 19 % en métastatique) • ?*

?? Adaptation hormonothérapie

HDAC

• Mutation MLL3 • Sous-type luminal B hyperméthylé

• 7 % (8 % luminal A, 5 % luminal B) • 8%

Inhibiteurs HDAC

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*Données variables et controversées dans littérature selon les protocoles techniques et les séries analysées.

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CANCER

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dans les cancers du sein RE+, la grande majorité des gènes mutés l’étant à de très faibles prévalences (< 10 %) [59,60]. Par ailleurs, l’hétérogénéité intra-tumorale, avérée dans les cancers du sein et de fréquence largement sous-estimée [61-63], va elle aussi être un véritable challenge dans le cadre de la médecine personnalisée. L’identification de sous-clones tumoraux initialement minoritaires mais sélectionnés au cours de la progression tumorale et de la séquence thérapeutique est actuellement d’une complexité extrême [62,63]. Dans ce contexte, l’approche des « biopsies liquides » (cellules tumorales circulantes [CTC], ADN tumoral circulant) sera sans aucun doute une perspective intéressante pour la prise en charge pronostique et prédictive des tumeurs RE+/HER2-.

Conclusion Le cancer du sein luminal est une pathologie éminemment hétérogène, regroupant en réalité un large spectre lésionnel tant sur le plan clinique que biologique (tableau IV). Cette hétérogénéité est devenue le principal challenge pour le clinicien, particulièrement à l’ère des traitements individualisés et de la désescalade thérapeutique. La prise en charge des patientes porteuses d’un cancer du sein luminal se base sur des données cliniques et biologiques tumorales, qui restent parfois insuffisantes pour un traitement optimal des patientes. La combinaison complexe des caractéristiques cliniques et biologiques pour assigner chaque patiente dans des groupes à risque différent (i.e. ici luminal A vs luminal B) demeure actuellement imparfaite, conduisant parfois à des sur- ou sous-traitements. Les outils de biologie moléculaire, combinés aux éléments histopathologiques de routine (grade, type histologique, RE, RP, HER2, Ki67), ont certainement une place à tenir pour réduire le degré d’incertitude de la fameuse « zone grise » des tumeurs luminales du sein.

Tableau iV

Take-home messages Tumeurs luminal A

• • • • • •

Grade histologique 1 Stade T0-T1 RE+ RP+ (> 20 %) Ki67 bas (< 20 % ou 14 %) Sous-types spéciaux : tubuleux, cribriforme, mucineux • Signatures moléculaires pronostiques* : risque bas • Activation faible PI3K/AKT (mTORC1 low) malgré la présence de mutations PIK3CA et AKT1 • Hormonosensibilité

Zone grise

• Caractéristiques intermédiaires • Signatures moléculaires pronostiques* : risque intermédiaire

Tumeurs luminal B

• • • • • • •

Synthèse

Cancer du sein luminal et apport des classifications intrinsèques moléculaires : comment identifier les tumeurs luminales A et B en 2015 ?

Grade histologique 3 RE+ RP-/+ (≤ 20 %) Ki67 élevé (≥ 20 % ou 14 %) HER2+/Sous-types spéciaux : micropapillaire Signatures moléculaires pronostiques* : risque haut • Activation des voies de signalisation des récepteurs aux facteurs de croissance (IGF-1R, PI3K/AKT/mTOR) • Moindre hormonosensibilité, chimiosensibilité accrue

* selon OncotypeDX, MammaPrint, PAM50, grade génomique de Sotiriou, Breast Cancer Index, EndoPredict.

Déclaration d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.

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Cancer du sein luminal et apport des classifications intrinsèques moléculaires : comment identifier les tumeurs luminales A et B en 2015 ?

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