Übersicht
1389
Mikroskopische Kolitis – neue praxisrelevante Erkenntnisse Microscopic Colitis – New Insights Relevant to Clinical Practice
Autoren
S. Miehlke1, D. Aust2, A. Madisch3
Institute
1
3
Facharztzentrum Eppendorf, Magen-Darm-Zentrum, Hamburg Universitätsklinikum, Institut für Pathologie, Dresden Klinikum Siloah, Medizinische Klinik I, Hannover
Schlüsselwörter
Zusammenfassung
Abstract
"
!
!
Die mikroskopische Kolitis ist eine zunehmend häufig diagnostizierte, chronisch-entzündliche Darmerkrankung, die nahezu regelhaft mit wässriger, nicht blutiger Diarrhö einhergeht und darüber hinaus zu Bauchschmerzen, nächtlicher Diarrhö, imperativem Stuhldrang und Inkontinenz führen kann. Histologisch werden traditionell die kollagene und die lymphozytäre Kolitis unterschieden. Eine neue dritte Subgruppe ist die sog. inkomplette mikroskopische Kolitis, die sich klinisch nicht von den anderen Formen unterscheidet. Budesonid ist derzeit die einzige evidenzbasierte, effektive Therapie, allerdings sind viele Probleme im therapeutischen Langzeitmangement noch ungelöst. Die vorliegende Arbeit gibt einen aktuellen Überblick über neue, praxisrelevante Entwicklungen auf dem Gebiet der mikroskopischen Kolitis.
Microscopic colitis is an increasingly recognised chronic inflammatory bowel disease associated with watery, non-bloody diarrhoea. In addition, many patients suffer from abdominal pain, nocturnal diarrhoea, urgency and incontinence. The two traditional histological subtypes are collagenous colitis and lymphocytic colitis. A novel third subgroup is the so-called incomplete microscopic colitis which is clinically indistinguishable. At present, budesonide is the only evidenced-based effective therapy, however many problems in the long-term treatment strategy are still unsolved. The present paper reviews new developments in microscopic colitis which are relevant for clinical practice.
Epidemiologische Entwicklung
für die kollagene als auch für die lymphozytäre Kolitis [4]. Für das Jahr 2011 wurde eine kombinierte " Abb. 1). Inzidenz von 24,7/100 000 errechnet (● Die Tatsache, dass sich in diesem Zeitraum die Zahl der Kolonbiopsien von 21 583 auf 39 733 nahezu verdoppelt hat, lässt vermuten, dass auch eine wachsende Aufmerksamkeit für die steigenden Inzidenzraten mitverantwortlich sein könnte. Die Gründe für die regionalen Unterschiede in den Inzidenzraten sind nicht bekannt, möglicherweise spielen Unterschiede in der Hintergrundpopulation (Genetik), der Exposition externer Faktoren, dem Zuweisungsmuster, dem Studiendesign oder den jeweils verwendeten diagnostischen Kriterien eine Rolle.
● kollagene Kolitis ● chronisch-entzündliche "
● "
Darmerkrankung colon irritabile
Key words
● collagenous colitis ● chronic inflammatory bowel " "
disease
● irritable colon "
! eingereicht 21.6.2013 akzeptiert 27.8.2013 Bibliografie DOI http://dx.doi.org/ 10.1055/s-0033-1355518 Online-Publikation: 21.10.2013 Z Gastroenterol 2013; 51: 1389–1394 © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York · ISSN 0044-2771
Korrespondenzadresse Prof. Stephan Miehlke Center for Digestive Diseases, Internal Medicine Eppendorf Eppendorfer Landstr. 42 20249 Hamburg [email protected]
Die mikroskopische Kolitis wurde lange Zeit als seltene Erkrankung betrachtet. Neue epidemiologische Studien aus Europa und Nordamerika zeigen jedoch, dass die Inzidenzraten der mikroskopischen Kolitis in den letzten Jahren deutlich gestiegen sind und mit denen der klassischen chronischentzündlichen Darmerkrankungen vergleichbar " Tab. 1). In einer aktuellen populationsbasind (● sierten Studie aus Kanada stieg die Inzidenz der mikroskopische Kolitis von 16,9/100 000 im Jahr 2004 auf 26,2/100 000 im Jahr 2008. Im Vergleich waren die Inzidenzraten für den Morbus Crohn und die Colitis ulzerosa in derselben Population mit 16,5/10 000 und 11/100 000 sogar niedriger [3]. Eine Analyse des nationalen dänischen Pathologieregisters im Zeitraum 2002 – 2011 ergab auf dem Boden von 7777 Fällen mit mikroskopischer Kolitis eine deutliche steigende Inzidenz sowohl
Miehlke S et al. Mikroskopische Kolitis – … Z Gastroenterol 2013; 51: 1389–1394
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2
Übersicht
Kollagene Kolitis
Abb. 1 Inzidenz der mikroskopische Kolitis in Dänemark (Fälle/100 000 Einwohner) [3].
Lymphozytäre Kolitis
Tab. 1 Inzidenz der mikroskopischen Kolitis in Europa und Nordamerika (modifiziert nach [1] und [2]).
Region
Zeitraum
kollagene
lymphozytäre
Kolitis
Kolitis
Schweden, Orebrö
1993 – 1995
3,7
3,1
Schweden, Orebrö
1996 – 1998
6,1
5,7
Schweden, Orebrö
1999 – 2003
4,7
5,1
Schweden, Orebrö
2004 – 2008
5,8
4,5
Sweden, Linköping
2008 – 2011
6,6
7,3
Island
1995 – 1991
5,2
4,0
Spanien, Terrassa
1993 – 1997
2,3
3,7
Spanien, Terrassa
2004 – 2008
2,9
Spanien, zentral
2008 – 2010
USA, Olmstead County
1995 – 1997
1,6
2,7
USA, Olmstead County
1998 – 2001
7,1
12,6
USA, Olmstead County
2002 – 2010
7,1
2,3
Kanada, Calgary
2002 – 2004
4,6
5,4
Kanada, Calgary
2004 – 2008
7,2
14,0
Dänemark, Zeeland,
2002 – 2010
10,8
Dänemark, national
2002 – 2011
14,9
2,3 16,0
6,7 1,7 bis > 9,8
100 Epithelzellen), allerdings werden die geforderten Grenzwerte für die Diagnose der kollagenen Kolitis oder der lymphozytären Kolitis nicht überschritten [1, 6]. Zukünftig werden Gastroenterologen und Pathologen gefordert sein, bei grenzwertigen histologischen Befunden und passender klinischer Symptomatik auch an die inkomplette mikroskopische Kolitis zu denken. Da der Endoskopiebefund bei mikroskopischer Kolitis in der Regel unauffällig ist, ist die Entnahme von Schleimhautbiopsien aus dem Kolon für die Diagnosestellung entscheidend. Dabei besteht nach wie vor eine Diskussion darüber, wo und wie viel biopsiert werden muss, um eine mikroskopische Kolitis sicher zu diagnostizieren. Eine aktuelle gepoolte Analyse von 2 europäischen Multicenterstudien (187 Patienten mit kollagener Kolitis) hat gezeigt, dass das entzündliche lymphoplasmazelluläre Infiltrat im Sinne einer Pankolitis homogen verteilt ist, die Dicke des Kollagenbands dagegen einen signifikant abnehmenden Gradienten von proximal nach distal zeigt [7]. Daher wird empfohlen, mindestens je 1 Biopsie aus dem Ascendens, Transversum und Descendens zu entnehmen, um eine möglichst hohe diagnostische Ausbeute zu erreichen [1]. Wichtig ist auch, dem Pathologen wichtige klinische Informationen mitzuteilen, bzw. konkret die Frage der mikroskopischen Kolitis zu stellen.
Klinisches Spektrum Histologisches Spektrum
!
!
Die mikroskopische Kolitis zeigt eine deutliche weibliche Prädominanz (Verhältnis 4:1). Das mittlere Alter bei Diagnosestellung liegt zwischen 50 und 60 Jahren [1]. Das Leitsymptom ist die wässrige, nicht blutige Diarrhö, die in bis zu 40 % der Fälle akut einsetzen kann. Darüber hinaus leiden die Patienten häufig unter Bauchschmerzen, nächtlicher Diarrhö, imperativem Stuhldrang und Inkontinenz [5, 8, 9]. Es besteht eine erhebliche Symptomüberlappung zum Reizdarmsyndrom. Einer aktuellen prospektiven Kohortenstudie von 120 Patienten mit kollagener Kolitis zufolge erfüllt annähernd die Hälfte der Patienten die ROM-II-Kriterien für ein Reizdarmsyndrom [10]. Die klinische Manifestation der mikroskopischen Kolitis unterscheidet sich nicht wesentlich zwischen den 3 histologische Subtypen " Tab. 2). Laborchemische und mikrobiologische Untersuchun(● gen sind in der Regel unauffällig. Das fäkale Calprotectin ist häu-
Traditionell wird bei der mikroskopischen Kolitis zwischen der kollagenen und der lymphozytären Kolitis unterschieden. Die diagnostischen Kriterien für diese beiden Formen sind arbiträr, historisch definiert und wurden bisher nicht validiert. Inzwischen wurde auch die sog. inkomplette mikroskopische Kolitis genauer charakterisiert [5, 6]. Alle 3 Formen zeigen ein lymphoplasmazel" Abb. 2). Für die kollagene luläres Infiltrat der Lamina propria (● Kolitis gilt ein subepithelial verdicktes Kollagenband > 10 μm als diagnostisches Kriterium. Eine lymphozytäre Kolitis wird diagnostiziert, wenn die Anzahl der intraepithelialen Lymphozyten mehr als 20 pro 100 Epithelzellen beträgt und das Kollagenband normal erscheint. Bei der inkompletten mikroskopischen Kolitis ist das Kollagenband über die Norm verdickt (> 5 μm) und/oder die Anzahl der intraepithelialen Lymphozyten erhöht (> 5 IEL/
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1390
Übersicht
inkomplette mikroskopische Kolitis
lymphozytäre Kolitis
kollagene Kolitis
1391
Abb. 2 Histologisches Spektrum der mikroskopischen Kolitis.
lymphoplasmazelluläre Infiltration der Lamina propria Kollagenband verdickt ( 20/100 Epi
Tab. 2 Klinische Charakteristika der mikroskopischen Kolitis (modifiziert nach [5]).
kollagene
lymphozytäre inkomplette
Kolitis
Kolitis
mikroskopische Kolitis
Alter (Jahre)
65
63
62
weibliches Geschlecht (%)
74
64
82
Monate bis zur Diagnose
6
4
5
Stühle/Tag (n)
7
6
5
wässrige Diarrhö (%)
92
88
68
nächtliche Diarrhö (%)
57
39
31
abdominelle Schmerzen (%) 48
52
56
Gewichtsverlust (%)
59
48
59
imperativer Stuhldrang (%)
74
67
75
Inkontinenz (%)
43
34
22
fig erhöht, aber nicht ausreichend sensitiv [11]. Der Verlauf der Erkrankung ist in der Regel chronisch rezidivierend, Spontanremissonen sind jedoch möglich. Die mikroskopische Kolitis führt nicht zu strukturellen Veränderungen der Darmwand und ist nach bisherigem Wissen nicht mit einem erhöhten Risiko für Kolonadenome oder kolorektale Karzinome assoziiert [12]. Schwere Dehydratationen sind selten. Bei Patienten mit mikroskopischer Kolitis werden gehäuft Autoimmunerkrankungen gefunden, z. B. rheumatische Erkrankungen, Schilddrüsenerkrankungen, Zöliakie oder Diabetes mellitus [1, 2]. Die Symptomlast der mikroskopischen Kolitis führt bei den betroffenen Patienten zu einer signifikanten Reduktion der Lebensqualität, vergleichbar mit der Colitis ulcerosa [13, 14]. In umfangreichen Lebensqualitätsanalysen wurde festgestellt, dass es bei mikroskopischer Kolitis bereits dann zu einer signifikanten Verschlechterung der Lebensqualität kommt, wenn im Wochendurchschnitt mindestens 3 Stühle pro Tag auftreten, von denen mindestens einer pro Tag von wässriger Konsistenz ist [15]. Dieser Grenzwert wird gegenwärtig von der European Microscopic Colitis Group (EMCG) für die Beurteilung der klinischen Aktivität bzw. klinischen Remission empfohlen [1]. Ein neuer Aktivitätsindex für die mikroskopische Kolitis (MCAI) wird gegenwärtig von der Mayo-Klinik evaluiert [16].
Ätiologie, Pathophysiologie !
In der Ätiopathogenese werden verschiedene externe und interne Faktoren diskutiert [1, 2]. Vieles spricht dafür, dass ein oder mehrere intraluminale Agenzien eine Rolle spielen (z. B. Gallensäuren, Mikrobiota). So bietet die mikroskopische Kolitis ein typisches TH1-Zytokin-Profil, wobei es sowohl Gemeinsamkeiten als auch Unterschiede im Expressionsprofil auf mRNA- und Proteinebene zwischen kollagener und lymphozytärer Kolitis zu geben scheint [17, 18]. Beispielsweise wurden signifikant erhöhte mukosale mRNA-Level von IFN-ɣ, IL-12, IL-17A, IL-21, IL-22 und IL-6 bei beiden Formen der mikroskopischen Kolitis im Vergleich zu Kontrollen gefunden. Demgegenüber waren IL-6 Protein, IL-1ß mRNA und der Transkriptionsfaktor T-bet nur bei kollagener Kolitis signifikant überexprimiert [18]. Aktuelle Untersuchungen zur Lymphozytentypisierung ergaben, dass bei beiden Kolitisformen CD8+-Lymphozyten im Epithel und in der Lamina propria, sowie CD45RO+- und Foxp3+-Lymphozyten die prädominante Form darstellen, während CD4+Lymphozyten vermindert sind [19, 20]. Ki67+-Zellen waren häufiger im Epithel, während CD30+- Zellen häufiger in der Lamina propria nachweisbar waren. Die zugrunde liegenden Mechanismen für diese Expressionsprofile sind allerdings noch nicht hinreichend geklärt. Eine bemerkenswerte Beobachtung ist, dass durch Anlage einer Ileostomie (fecal stream diversion) eine komplette histologische Remission und nach Stomarückverlegung ein Rezidiv der mikroskopische Kolitis eintritt [21, 22]. Möglicherweise ist also auch der Dünndarm pathophysiologisch von Bedeutung. Histologisch lassen sich auch im Ileum häufig histopathologische Veränderungen nachweisen und bei über 30 % der Patienten besteht ein Gallensäurenverlust [5, 23, 24]. Drei aktuelle Studien deuten darauf hin, dass Rauchen offenbar ein starker Risikofaktor für die mikroskopische Kolitis ist. In einer Untersuchung aus Schweden war die Prävalenz von Rauchern bei Patienten mit mikroskopischer Kolitis (37 %) signifikant höher als bei Kontrollen (17 %) (p < 0,001, OR = 2,95). In der Altersgruppe 16 – 54 Jahre war der Unterschied noch deutlicher (50 vs. 18 %, p < 0,001, OR = 4,5). Bei Rauchern wurde die mikroskopische Kolitis zudem 14 Jahre früher diagnostiziert als bei Nichtrauchern [25]. In einer retrospektiven Studie aus den USA (340 Patienten mit mikroskopischer Kolitis) wurde früheres oder aktives Rauchen als Risikofaktor (OR 2,1) identifiziert [26]. Demnach erhöhte
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Kollagenband >10 μm
Übersicht
% Remission/Response 100 80
Abb. 3 Klinisches Ansprechen auf Budesonid 9 mg täglich für 6 – 8 Wochen bei kollagener Kolitis [29 – 32].
100 80
77
73
60 38
40 25 20
20 12
n=23
n=51
Baert, Gastroenterology 2002
Miehlke, Gastroenterology 2002
n=20
0
Budesonid
n=67
Bonderup, Gut 2003 Miehlke, DDW 2012
Placebo
aktives Rauchen das Risiko sowohl für die kollagene Kolitis (OR 5,4) als auch für die lymphozytäre Kolitis (OR 3,8). In einer spanischen Fallkontrollstudie von 190 Patienten mit mikroskopischer Kolitis erwies sich aktives Rauchen ebenfalls als Risikofaktor für die kollagene Kolitis (OR 2,4) und die lymphozytäre Kolitis (OR 3,8) [27]. Auch in dieser Studie waren erkrankte Raucher signifikant früher als Nichtraucher (Δ 13 Jahre) [28]. Ob ein Rauchverzicht den Verlauf der mikroskopischen Kolitis beeinflusst, ist nicht bekannt, die Empfehlung sollte aber dennoch im therapeutischen Management berücksichtigt werden.
% Remission/Response 100
91
86 80 60 48 40
25 20
Therapie !
Die Therapie der mikroskopischen Kolitis sollte den Schweregrad der Symptome, die Lebensqualität und den Leidensdruck des Patienten sowie die Verfügbarkeit von Ergebnissen kontrollierter klinischer Studien berücksichtigen [1]. Orales Budesonid ist bislang das einzige Medikament, dessen Wirksamkeit durch randomisierte, placebokontrollierte Studien (RCT) belegt ist. Für die kollagene Kolitis liegen inzwischen 4 RCT vor (29 – 32), die nach 6- bis 8-wöchiger Therapie mit Budesonid 9 mg täglich Remis" Abb. 3). Für die lymphosionsraten von 80 % und mehr zeigen (● zytäre Kolitis existieren bislang 2 kleine RCT [33, 34], die ähnlich " Abb. 4). Das Nebenwirkungsprohohe Remissionsraten zeigen (● fil der Kurzzeittherapie mit Budesonid liegt einer aktuellen Metaanalyse zufolge im Placebobereich [35]. In prospektiven Studien zeigen 60 – 80 % der Patienten einen rezidivierenden Verlauf, was die Notwendigkeit eines langfristigen Therapiekonzepts unterstreicht. In 2 RCT konnte übereinstimmend gezeigt werden, dass mit einer täglichen Gabe von 6 mg Budesonid über 6 Monate eine klinische Remission in 75 % der Fälle erhalten wurde [36, 37]. Die Therapie über 6 Monate hatte jedoch keinen Einfluss auf die Rezidivrate nach Absetzen der Therapie [37]. Bislang gab es noch keine gesicherten Risikofaktoren für einen rezidivierenden Verlauf der mikroskopischen Kolitis. In einer aktuellen multivariaten Analyse von 4 RCT konnten eine hohe Stuhlfrequenz (> 5/Tag) bei Therapiebeginn und eine lange Diarrhöanamnese (> 1 Jahr) als unabhängige Risikofaktoren für ein symptomatisches Rezidiv
Miehlke S et al. Mikroskopische Kolitis – … Z Gastroenterol 2013; 51: 1389–1394
n=42
n=15
Miehlke, Gastroenterology 2009
Pardi, DDW 2009
0
Budesonid
Placebo
Abb. 4 Klinisches Ansprechen auf Budesonid 9 mg täglich für 6 – 8 Wochen bei lymphozytärer Kolitis [33, 34].
nach Beenden der Budesonid-Therapie identifiziert werden [38]. Bei diesen Patienten sollte also frühzeitig an eine remissionserhaltende Therapie gedacht werden. Abseits von Budesonid gibt es derzeit kein Medikament, dessen Wirksamkeit nach evidenzbasierten Kriterien belegt wurde [1]. In einzelnen kleinen RCT wurden systemisches Prednisolon, Probiotika und Boswellia-serrata-Extrakt untersucht und als nicht wirksam bewertet [39]. In einer aktuellen europäischen RCT war orales Mesalazin 3 g täglich in der Behandlung der kollagenen " Abb. 5). AntidiarrhoiKolitis nicht wirksamer als Placebo [32] (● ka wie Loperamid sind ebenfalls nicht durch RCT geprüft, sind aber erfahrungsgemäß bei milder Symptomatik als alleinige Maßnahme oder bei schwerer Symptomatik als additive Therapie hilfreich. Auch Choleystramin kann empirisch eingesetzt werden, da die mikroskopische Kolitis häufig mit einem Gallensäureverlust assoziiert ist. Die Datenlage zu Immunsuppressiva (Azathioprin/6-MP) ist bislang sehr begrenzt und zudem kontrovers, so-
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1392
Übersicht
Abb. 5 Klinisches Remission nach achtwöchiger Therapie der kollagenen Kolitis mit Budesonid 9 mg täglich oder Mesalazin 3 g täglich [32].
% Klinische Remission (Hjortswang Kriterien) 90
80
80 70
1393
p
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Mikroskopische Kolitis – neue praxisrelevante Erkenntnisse Microscopic Colitis – New Insights Relevant to Clinical Practice
Autoren
S. Miehlke1, D. Aust2, A. Madisch3
Institute
1
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Facharztzentrum Eppendorf, Magen-Darm-Zentrum, Hamburg Universitätsklinikum, Institut für Pathologie, Dresden Klinikum Siloah, Medizinische Klinik I, Hannover
Schlüsselwörter
Zusammenfassung
Abstract
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Die mikroskopische Kolitis ist eine zunehmend häufig diagnostizierte, chronisch-entzündliche Darmerkrankung, die nahezu regelhaft mit wässriger, nicht blutiger Diarrhö einhergeht und darüber hinaus zu Bauchschmerzen, nächtlicher Diarrhö, imperativem Stuhldrang und Inkontinenz führen kann. Histologisch werden traditionell die kollagene und die lymphozytäre Kolitis unterschieden. Eine neue dritte Subgruppe ist die sog. inkomplette mikroskopische Kolitis, die sich klinisch nicht von den anderen Formen unterscheidet. Budesonid ist derzeit die einzige evidenzbasierte, effektive Therapie, allerdings sind viele Probleme im therapeutischen Langzeitmangement noch ungelöst. Die vorliegende Arbeit gibt einen aktuellen Überblick über neue, praxisrelevante Entwicklungen auf dem Gebiet der mikroskopischen Kolitis.
Microscopic colitis is an increasingly recognised chronic inflammatory bowel disease associated with watery, non-bloody diarrhoea. In addition, many patients suffer from abdominal pain, nocturnal diarrhoea, urgency and incontinence. The two traditional histological subtypes are collagenous colitis and lymphocytic colitis. A novel third subgroup is the so-called incomplete microscopic colitis which is clinically indistinguishable. At present, budesonide is the only evidenced-based effective therapy, however many problems in the long-term treatment strategy are still unsolved. The present paper reviews new developments in microscopic colitis which are relevant for clinical practice.
Epidemiologische Entwicklung
für die kollagene als auch für die lymphozytäre Kolitis [4]. Für das Jahr 2011 wurde eine kombinierte " Abb. 1). Inzidenz von 24,7/100 000 errechnet (● Die Tatsache, dass sich in diesem Zeitraum die Zahl der Kolonbiopsien von 21 583 auf 39 733 nahezu verdoppelt hat, lässt vermuten, dass auch eine wachsende Aufmerksamkeit für die steigenden Inzidenzraten mitverantwortlich sein könnte. Die Gründe für die regionalen Unterschiede in den Inzidenzraten sind nicht bekannt, möglicherweise spielen Unterschiede in der Hintergrundpopulation (Genetik), der Exposition externer Faktoren, dem Zuweisungsmuster, dem Studiendesign oder den jeweils verwendeten diagnostischen Kriterien eine Rolle.
● kollagene Kolitis ● chronisch-entzündliche "
● "
Darmerkrankung colon irritabile
Key words
● collagenous colitis ● chronic inflammatory bowel " "
disease
● irritable colon "
! eingereicht 21.6.2013 akzeptiert 27.8.2013 Bibliografie DOI http://dx.doi.org/ 10.1055/s-0033-1355518 Online-Publikation: 21.10.2013 Z Gastroenterol 2013; 51: 1389–1394 © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York · ISSN 0044-2771
Korrespondenzadresse Prof. Stephan Miehlke Center for Digestive Diseases, Internal Medicine Eppendorf Eppendorfer Landstr. 42 20249 Hamburg [email protected]
Die mikroskopische Kolitis wurde lange Zeit als seltene Erkrankung betrachtet. Neue epidemiologische Studien aus Europa und Nordamerika zeigen jedoch, dass die Inzidenzraten der mikroskopischen Kolitis in den letzten Jahren deutlich gestiegen sind und mit denen der klassischen chronischentzündlichen Darmerkrankungen vergleichbar " Tab. 1). In einer aktuellen populationsbasind (● sierten Studie aus Kanada stieg die Inzidenz der mikroskopische Kolitis von 16,9/100 000 im Jahr 2004 auf 26,2/100 000 im Jahr 2008. Im Vergleich waren die Inzidenzraten für den Morbus Crohn und die Colitis ulzerosa in derselben Population mit 16,5/10 000 und 11/100 000 sogar niedriger [3]. Eine Analyse des nationalen dänischen Pathologieregisters im Zeitraum 2002 – 2011 ergab auf dem Boden von 7777 Fällen mit mikroskopischer Kolitis eine deutliche steigende Inzidenz sowohl
Miehlke S et al. Mikroskopische Kolitis – … Z Gastroenterol 2013; 51: 1389–1394
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Kollagene Kolitis
Abb. 1 Inzidenz der mikroskopische Kolitis in Dänemark (Fälle/100 000 Einwohner) [3].
Lymphozytäre Kolitis
Tab. 1 Inzidenz der mikroskopischen Kolitis in Europa und Nordamerika (modifiziert nach [1] und [2]).
Region
Zeitraum
kollagene
lymphozytäre
Kolitis
Kolitis
Schweden, Orebrö
1993 – 1995
3,7
3,1
Schweden, Orebrö
1996 – 1998
6,1
5,7
Schweden, Orebrö
1999 – 2003
4,7
5,1
Schweden, Orebrö
2004 – 2008
5,8
4,5
Sweden, Linköping
2008 – 2011
6,6
7,3
Island
1995 – 1991
5,2
4,0
Spanien, Terrassa
1993 – 1997
2,3
3,7
Spanien, Terrassa
2004 – 2008
2,9
Spanien, zentral
2008 – 2010
USA, Olmstead County
1995 – 1997
1,6
2,7
USA, Olmstead County
1998 – 2001
7,1
12,6
USA, Olmstead County
2002 – 2010
7,1
2,3
Kanada, Calgary
2002 – 2004
4,6
5,4
Kanada, Calgary
2004 – 2008
7,2
14,0
Dänemark, Zeeland,
2002 – 2010
10,8
Dänemark, national
2002 – 2011
14,9
2,3 16,0
6,7 1,7 bis > 9,8
100 Epithelzellen), allerdings werden die geforderten Grenzwerte für die Diagnose der kollagenen Kolitis oder der lymphozytären Kolitis nicht überschritten [1, 6]. Zukünftig werden Gastroenterologen und Pathologen gefordert sein, bei grenzwertigen histologischen Befunden und passender klinischer Symptomatik auch an die inkomplette mikroskopische Kolitis zu denken. Da der Endoskopiebefund bei mikroskopischer Kolitis in der Regel unauffällig ist, ist die Entnahme von Schleimhautbiopsien aus dem Kolon für die Diagnosestellung entscheidend. Dabei besteht nach wie vor eine Diskussion darüber, wo und wie viel biopsiert werden muss, um eine mikroskopische Kolitis sicher zu diagnostizieren. Eine aktuelle gepoolte Analyse von 2 europäischen Multicenterstudien (187 Patienten mit kollagener Kolitis) hat gezeigt, dass das entzündliche lymphoplasmazelluläre Infiltrat im Sinne einer Pankolitis homogen verteilt ist, die Dicke des Kollagenbands dagegen einen signifikant abnehmenden Gradienten von proximal nach distal zeigt [7]. Daher wird empfohlen, mindestens je 1 Biopsie aus dem Ascendens, Transversum und Descendens zu entnehmen, um eine möglichst hohe diagnostische Ausbeute zu erreichen [1]. Wichtig ist auch, dem Pathologen wichtige klinische Informationen mitzuteilen, bzw. konkret die Frage der mikroskopischen Kolitis zu stellen.
Klinisches Spektrum Histologisches Spektrum
!
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Die mikroskopische Kolitis zeigt eine deutliche weibliche Prädominanz (Verhältnis 4:1). Das mittlere Alter bei Diagnosestellung liegt zwischen 50 und 60 Jahren [1]. Das Leitsymptom ist die wässrige, nicht blutige Diarrhö, die in bis zu 40 % der Fälle akut einsetzen kann. Darüber hinaus leiden die Patienten häufig unter Bauchschmerzen, nächtlicher Diarrhö, imperativem Stuhldrang und Inkontinenz [5, 8, 9]. Es besteht eine erhebliche Symptomüberlappung zum Reizdarmsyndrom. Einer aktuellen prospektiven Kohortenstudie von 120 Patienten mit kollagener Kolitis zufolge erfüllt annähernd die Hälfte der Patienten die ROM-II-Kriterien für ein Reizdarmsyndrom [10]. Die klinische Manifestation der mikroskopischen Kolitis unterscheidet sich nicht wesentlich zwischen den 3 histologische Subtypen " Tab. 2). Laborchemische und mikrobiologische Untersuchun(● gen sind in der Regel unauffällig. Das fäkale Calprotectin ist häu-
Traditionell wird bei der mikroskopischen Kolitis zwischen der kollagenen und der lymphozytären Kolitis unterschieden. Die diagnostischen Kriterien für diese beiden Formen sind arbiträr, historisch definiert und wurden bisher nicht validiert. Inzwischen wurde auch die sog. inkomplette mikroskopische Kolitis genauer charakterisiert [5, 6]. Alle 3 Formen zeigen ein lymphoplasmazel" Abb. 2). Für die kollagene luläres Infiltrat der Lamina propria (● Kolitis gilt ein subepithelial verdicktes Kollagenband > 10 μm als diagnostisches Kriterium. Eine lymphozytäre Kolitis wird diagnostiziert, wenn die Anzahl der intraepithelialen Lymphozyten mehr als 20 pro 100 Epithelzellen beträgt und das Kollagenband normal erscheint. Bei der inkompletten mikroskopischen Kolitis ist das Kollagenband über die Norm verdickt (> 5 μm) und/oder die Anzahl der intraepithelialen Lymphozyten erhöht (> 5 IEL/
Miehlke S et al. Mikroskopische Kolitis – … Z Gastroenterol 2013; 51: 1389–1394
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Übersicht
inkomplette mikroskopische Kolitis
lymphozytäre Kolitis
kollagene Kolitis
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Abb. 2 Histologisches Spektrum der mikroskopischen Kolitis.
lymphoplasmazelluläre Infiltration der Lamina propria Kollagenband verdickt ( 20/100 Epi
Tab. 2 Klinische Charakteristika der mikroskopischen Kolitis (modifiziert nach [5]).
kollagene
lymphozytäre inkomplette
Kolitis
Kolitis
mikroskopische Kolitis
Alter (Jahre)
65
63
62
weibliches Geschlecht (%)
74
64
82
Monate bis zur Diagnose
6
4
5
Stühle/Tag (n)
7
6
5
wässrige Diarrhö (%)
92
88
68
nächtliche Diarrhö (%)
57
39
31
abdominelle Schmerzen (%) 48
52
56
Gewichtsverlust (%)
59
48
59
imperativer Stuhldrang (%)
74
67
75
Inkontinenz (%)
43
34
22
fig erhöht, aber nicht ausreichend sensitiv [11]. Der Verlauf der Erkrankung ist in der Regel chronisch rezidivierend, Spontanremissonen sind jedoch möglich. Die mikroskopische Kolitis führt nicht zu strukturellen Veränderungen der Darmwand und ist nach bisherigem Wissen nicht mit einem erhöhten Risiko für Kolonadenome oder kolorektale Karzinome assoziiert [12]. Schwere Dehydratationen sind selten. Bei Patienten mit mikroskopischer Kolitis werden gehäuft Autoimmunerkrankungen gefunden, z. B. rheumatische Erkrankungen, Schilddrüsenerkrankungen, Zöliakie oder Diabetes mellitus [1, 2]. Die Symptomlast der mikroskopischen Kolitis führt bei den betroffenen Patienten zu einer signifikanten Reduktion der Lebensqualität, vergleichbar mit der Colitis ulcerosa [13, 14]. In umfangreichen Lebensqualitätsanalysen wurde festgestellt, dass es bei mikroskopischer Kolitis bereits dann zu einer signifikanten Verschlechterung der Lebensqualität kommt, wenn im Wochendurchschnitt mindestens 3 Stühle pro Tag auftreten, von denen mindestens einer pro Tag von wässriger Konsistenz ist [15]. Dieser Grenzwert wird gegenwärtig von der European Microscopic Colitis Group (EMCG) für die Beurteilung der klinischen Aktivität bzw. klinischen Remission empfohlen [1]. Ein neuer Aktivitätsindex für die mikroskopische Kolitis (MCAI) wird gegenwärtig von der Mayo-Klinik evaluiert [16].
Ätiologie, Pathophysiologie !
In der Ätiopathogenese werden verschiedene externe und interne Faktoren diskutiert [1, 2]. Vieles spricht dafür, dass ein oder mehrere intraluminale Agenzien eine Rolle spielen (z. B. Gallensäuren, Mikrobiota). So bietet die mikroskopische Kolitis ein typisches TH1-Zytokin-Profil, wobei es sowohl Gemeinsamkeiten als auch Unterschiede im Expressionsprofil auf mRNA- und Proteinebene zwischen kollagener und lymphozytärer Kolitis zu geben scheint [17, 18]. Beispielsweise wurden signifikant erhöhte mukosale mRNA-Level von IFN-ɣ, IL-12, IL-17A, IL-21, IL-22 und IL-6 bei beiden Formen der mikroskopischen Kolitis im Vergleich zu Kontrollen gefunden. Demgegenüber waren IL-6 Protein, IL-1ß mRNA und der Transkriptionsfaktor T-bet nur bei kollagener Kolitis signifikant überexprimiert [18]. Aktuelle Untersuchungen zur Lymphozytentypisierung ergaben, dass bei beiden Kolitisformen CD8+-Lymphozyten im Epithel und in der Lamina propria, sowie CD45RO+- und Foxp3+-Lymphozyten die prädominante Form darstellen, während CD4+Lymphozyten vermindert sind [19, 20]. Ki67+-Zellen waren häufiger im Epithel, während CD30+- Zellen häufiger in der Lamina propria nachweisbar waren. Die zugrunde liegenden Mechanismen für diese Expressionsprofile sind allerdings noch nicht hinreichend geklärt. Eine bemerkenswerte Beobachtung ist, dass durch Anlage einer Ileostomie (fecal stream diversion) eine komplette histologische Remission und nach Stomarückverlegung ein Rezidiv der mikroskopische Kolitis eintritt [21, 22]. Möglicherweise ist also auch der Dünndarm pathophysiologisch von Bedeutung. Histologisch lassen sich auch im Ileum häufig histopathologische Veränderungen nachweisen und bei über 30 % der Patienten besteht ein Gallensäurenverlust [5, 23, 24]. Drei aktuelle Studien deuten darauf hin, dass Rauchen offenbar ein starker Risikofaktor für die mikroskopische Kolitis ist. In einer Untersuchung aus Schweden war die Prävalenz von Rauchern bei Patienten mit mikroskopischer Kolitis (37 %) signifikant höher als bei Kontrollen (17 %) (p < 0,001, OR = 2,95). In der Altersgruppe 16 – 54 Jahre war der Unterschied noch deutlicher (50 vs. 18 %, p < 0,001, OR = 4,5). Bei Rauchern wurde die mikroskopische Kolitis zudem 14 Jahre früher diagnostiziert als bei Nichtrauchern [25]. In einer retrospektiven Studie aus den USA (340 Patienten mit mikroskopischer Kolitis) wurde früheres oder aktives Rauchen als Risikofaktor (OR 2,1) identifiziert [26]. Demnach erhöhte
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Kollagenband >10 μm
Übersicht
% Remission/Response 100 80
Abb. 3 Klinisches Ansprechen auf Budesonid 9 mg täglich für 6 – 8 Wochen bei kollagener Kolitis [29 – 32].
100 80
77
73
60 38
40 25 20
20 12
n=23
n=51
Baert, Gastroenterology 2002
Miehlke, Gastroenterology 2002
n=20
0
Budesonid
n=67
Bonderup, Gut 2003 Miehlke, DDW 2012
Placebo
aktives Rauchen das Risiko sowohl für die kollagene Kolitis (OR 5,4) als auch für die lymphozytäre Kolitis (OR 3,8). In einer spanischen Fallkontrollstudie von 190 Patienten mit mikroskopischer Kolitis erwies sich aktives Rauchen ebenfalls als Risikofaktor für die kollagene Kolitis (OR 2,4) und die lymphozytäre Kolitis (OR 3,8) [27]. Auch in dieser Studie waren erkrankte Raucher signifikant früher als Nichtraucher (Δ 13 Jahre) [28]. Ob ein Rauchverzicht den Verlauf der mikroskopischen Kolitis beeinflusst, ist nicht bekannt, die Empfehlung sollte aber dennoch im therapeutischen Management berücksichtigt werden.
% Remission/Response 100
91
86 80 60 48 40
25 20
Therapie !
Die Therapie der mikroskopischen Kolitis sollte den Schweregrad der Symptome, die Lebensqualität und den Leidensdruck des Patienten sowie die Verfügbarkeit von Ergebnissen kontrollierter klinischer Studien berücksichtigen [1]. Orales Budesonid ist bislang das einzige Medikament, dessen Wirksamkeit durch randomisierte, placebokontrollierte Studien (RCT) belegt ist. Für die kollagene Kolitis liegen inzwischen 4 RCT vor (29 – 32), die nach 6- bis 8-wöchiger Therapie mit Budesonid 9 mg täglich Remis" Abb. 3). Für die lymphosionsraten von 80 % und mehr zeigen (● zytäre Kolitis existieren bislang 2 kleine RCT [33, 34], die ähnlich " Abb. 4). Das Nebenwirkungsprohohe Remissionsraten zeigen (● fil der Kurzzeittherapie mit Budesonid liegt einer aktuellen Metaanalyse zufolge im Placebobereich [35]. In prospektiven Studien zeigen 60 – 80 % der Patienten einen rezidivierenden Verlauf, was die Notwendigkeit eines langfristigen Therapiekonzepts unterstreicht. In 2 RCT konnte übereinstimmend gezeigt werden, dass mit einer täglichen Gabe von 6 mg Budesonid über 6 Monate eine klinische Remission in 75 % der Fälle erhalten wurde [36, 37]. Die Therapie über 6 Monate hatte jedoch keinen Einfluss auf die Rezidivrate nach Absetzen der Therapie [37]. Bislang gab es noch keine gesicherten Risikofaktoren für einen rezidivierenden Verlauf der mikroskopischen Kolitis. In einer aktuellen multivariaten Analyse von 4 RCT konnten eine hohe Stuhlfrequenz (> 5/Tag) bei Therapiebeginn und eine lange Diarrhöanamnese (> 1 Jahr) als unabhängige Risikofaktoren für ein symptomatisches Rezidiv
Miehlke S et al. Mikroskopische Kolitis – … Z Gastroenterol 2013; 51: 1389–1394
n=42
n=15
Miehlke, Gastroenterology 2009
Pardi, DDW 2009
0
Budesonid
Placebo
Abb. 4 Klinisches Ansprechen auf Budesonid 9 mg täglich für 6 – 8 Wochen bei lymphozytärer Kolitis [33, 34].
nach Beenden der Budesonid-Therapie identifiziert werden [38]. Bei diesen Patienten sollte also frühzeitig an eine remissionserhaltende Therapie gedacht werden. Abseits von Budesonid gibt es derzeit kein Medikament, dessen Wirksamkeit nach evidenzbasierten Kriterien belegt wurde [1]. In einzelnen kleinen RCT wurden systemisches Prednisolon, Probiotika und Boswellia-serrata-Extrakt untersucht und als nicht wirksam bewertet [39]. In einer aktuellen europäischen RCT war orales Mesalazin 3 g täglich in der Behandlung der kollagenen " Abb. 5). AntidiarrhoiKolitis nicht wirksamer als Placebo [32] (● ka wie Loperamid sind ebenfalls nicht durch RCT geprüft, sind aber erfahrungsgemäß bei milder Symptomatik als alleinige Maßnahme oder bei schwerer Symptomatik als additive Therapie hilfreich. Auch Choleystramin kann empirisch eingesetzt werden, da die mikroskopische Kolitis häufig mit einem Gallensäureverlust assoziiert ist. Die Datenlage zu Immunsuppressiva (Azathioprin/6-MP) ist bislang sehr begrenzt und zudem kontrovers, so-
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1392
Übersicht
Abb. 5 Klinisches Remission nach achtwöchiger Therapie der kollagenen Kolitis mit Budesonid 9 mg täglich oder Mesalazin 3 g täglich [32].
% Klinische Remission (Hjortswang Kriterien) 90
80
80 70
1393
p
