Leitthema Urologe 2013 · 52:1529–1533 DOI 10.1007/s00120-013-3248-8 Online publiziert: 31. Oktober 2013 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013
T. Steiner · G.H. Mickisch Klinik für Urologie, Helios Klinikum Erfurt GmbH, Erfurt
Metastasiertes Nierenzellkarzinom Erstlinien- und Sequenztherapie
Mit etwa 14.500 Neuerkrankungen im Jahr macht das Nierenzellkarzinom (NZK) ca. 3,6% aller Malignome des Mannes und 2,5% der malignen Tumoren der Frau aus [14]. Trotz einer 5-Jahres-Überlebensrate von 80– 90% im lokal begrenzten Stadium verstirbt ca. ein Drittel aller Patienten mit der Erstdiagnose eines NZK innerhalb von 5 Jahren an ihrem Tumorleiden. Dies wird bedingt durch den auch heute noch hohen Anteil von Patienten mit bereits zum Dia gnosezeitpunkt bestehender Metastasierung (ca. 20%) sowie weitere 20–30% Patienten mit metachroner Metastasierung. Im metastasierten Tumorstadium werden heute an Hand klinischer Parameter Prognosegruppen hinsichtlich des Überlebens definiert. In der prognostisch günstigen Gruppe werden inzwischen 2-Jahres-Überlebensraten von 75%, bei intermediärer Prognose 63% und nur bei schlechter Prognose von 7% erreicht [5].
Molekularbiologische Grundlagen der Therapie Das NZK ist gegenüber der klassischen zytostatischen Chemotherapie sowie hormonellen Manipulationen resistent. Bis vor wenigen Jahren standen im klinischen Alltag nur Zytokin-basierte Therapien mit minimaler antitumoraler Aktivität bei ausgeprägtem Nebenwirkungsspektrum zur Verfügung. Zwei Entwicklungen der vergangenen 20 Jahre haben dazu beigetragen, den teilweise bestehenden thera-
peutischen Nihilismus in der Behandlung des metastasierten NZK zu überwinden. Einerseits haben molekularbiologische Untersuchungen geholfen, die Biologie des NZK besser zu verstehen. Die in ca. 80% der Fälle auftretende und somit häufigste Tumorform (das klarzellige NZK) ist typischerweise durch Veränderungen am Chromosomenarm 3p charakterisiert. Aus dem Funktionsverlust des von Hippel-Lindau- (VHL-)Gens resultiert letztlich eine hypoxieunabhängige massive Überexpression von Wachstumsfaktoren, welche als therapeutisches Target genutzt werden können [8]. Andererseits hat die seit Beginn der 1980er Jahre zunehmende Identifikation von Wachstumsfaktoren, ihrer biologischen Bedeutung, Rezeptorwechselwirkungen und intrazellulärer Signalkaskaden i. Allg. die Möglichkeit geschaffen, gezielt angreifende Substanzen zu entwickeln. Binnen weniger Jahre konnte die antitumorale Wirksamkeit verschiedener Substanzen in klinischen Studien belegt werden und führte zur Zulassung von aktuell 7 den VEGF-Signaltransduktionsweg („vascular endothelial growth factor“) bzw. den mTOR-Mechanismus („mammalian target of rapamycin“) blockierenden Medikamenten in der Indikation des metastasierten NZK.
Studienlage zur Therapie des metastasierten NZK Erstlinientherapie In den Hintergrund getreten ist dagegen die unspezifische Immuntherapie des
metastasierten NZK mit den Zytokinen Interferon α (INFα) und Interleukin 2 (IL-2). Die Monotherapie mit Interferon wurde international bis zum Jahr 2005 als Standard in der systemischen Therapie angesehen, da alleinig für diese Substanz im Vorfeld durch prospektiv randomisierte Studien eine Überlebenszeitverlängerung gegenüber einer „best supportive care“ demonstriert worden war [1]. Für das insbesondere in den USA häufig favorisierte IL-2 war dies niemals prospektiv randomisiert untersucht worden. Dementsprechend wurden Sunitinib, Temsirolimus sowie die Kombinationstherapie aus Bevacizumab und INFα in den Zulassungsstudien gegenüber einer INFα-Monotherapie evaluiert und zeigten hierbei eine statistisch hoch signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (Sunitinib [11]; Bevacizumab + INFα [3]) bzw. des Gesamtüberlebens (Temsirolimus) [6].
»
In Deutschland wurde eine kombinierte Immunchemotherapie mit INFα, IL-2- und -5-Fluorouracil favorisiert Insbesondere in Deutschland wurde bis 2005 an vielen Einrichtungen eine kombinierte Immunchemotherapie mit INFα, IL-2- und -5-Fluorouracil favorisiert. Es wurde eine höhere Effektivität dieser Behandlung gegenüber der alleinigen Interferongabe vermutet. Zwischenzeitlich wurde 2010 jedoch eine prospektiv randomisierte Studie der EORTC („European Der Urologe 11 · 2013
| 1529
Leitthema Tab. 1 Zulassungsstatus neuer Substanzen für die Therapie des metastasierten NZK Substanz (Wirkstoff/Präparatname) Sunitinib/Sutent Sorafenib/Nexavar
Pazopanib/Votrient
Bevacizumab/Avastin + INFα/Roferon Temsirolimus/Torisel Everolimus/Afinitor INFα/Roferon Axitinib/Inlyta IL-2/Proleukin
Behandlung des fortgeschrittenen und/oder metastasierten NZK (Therapielinie) Keine Einschränkung auf Therapielinie Zweitlinie nach Versagen einer Zytokin-basierten Therapie bzw. bei Patienten, die für eine Zytokin-Therapie nicht geeignet erscheinen Erstlinientherapie Zweitlinientherapie nach Versagen einer Zytokin-basierten Therapie Erstlinientherapie Erstlinientherapie bei Patienten mit hohem Progressionsrisiko nach Hudes ([6] mindestens 3/6 Risikofaktoren) Zweitlinientherapie nach Versagen einer VEGF-gerichteten Therapie Erstlinientherapie, heute klinisch keine Bedeutung mehr Zweitlinientherapie nach Versagen von Sunitinib oder Zytokin-Therapie Erstlinientherapie, heute klinisch keine Bedeutung mehr
VEGF „vascular endothelial growth factor“.
Tab. 2 Aktuelle Therapieempfehlungen. (Nach: EAU-Leitlinien 2013 [7]) RCC-Subtyp
MSKCC-Risikogruppe (n=3)
Erstlinien- therapie Sunitinib (1b) IFN-α + Bevacizumab (1b) Pazopanib ‡ (1b)
Zweitlinien- therapie Nach TKI Axitinib (1b) Sorafenib (1b)
Sorafenib (1b) Axitinib (1b)
Schlecht
Pazopanib (1b)
Nicht klarzellig
Vorteilhaft Mittel Schlecht
Bei ausgewählten Patienten IFNα (1b) Hochdosis-IL-2 (1b) Temsirolimus (1b)
Everolimus (1b) Nach Zytokin
Vorteilhaft oder mittelmäßig
Everolimus nach TKI(s) (1b)
Klarzellig
Organisation for Research and Treatment of Cancer“) publiziert, welche diesen Vorteil der Kombinationstherapie nicht belegen konnte. Wenngleich die Studie in vielen Punkten methodisch kritisiert werden kann, so hat sie trotzdem die Immun- bzw. Immunchemotherapie weitestgehend aus dem klinischen Alltag verdrängt [4]. Alleinig in Kombination mit dem monoklonalen VEGF-Antikörper Bevacizumab spielt INFα aktuell noch eine klinische Rolle. Den Zulassungsstatus neuer Substanzen für die Therapie des metastasierten NZK zeigt . Tab. 1.
1530 |
Der Urologe 11 · 2013
Drittlinientherapie
Die Indikation zur Einleitung der medikamentösen Therapie bildet das progrediente und einer potenziell kurativen chirurgischen Intervention (Metastasenchirurgie) nicht zugängliche Tumorleiden. Diskutiert wird aktuell insbesondere die ideale therapeutische Sequenz für betroffene Patienten. Für Sunitinib wurde mit 26,4 Monaten medianem Gesamtüberleben in der Zulassungsstudie summarisch das beste Patientenüberleben ermittelt. 56% der unter Sunitinib progredienten Patienten hatten im Anschluss an die Studienteilnahme eine Folgetherapie erhalten [12]. Spekulativ hinsichtlich der
Möglichkeit einer gezielten Patientenselektion bleiben Rechenmodelle, die für den sequenziellen Einsatz unterschiedlicher Substanzen noch bessere Überlebenszeiten beschreiben [2]. 2010 wurde das Portfolio der Therapeutika zur Behandlung des metastasierten NZK ergänzt durch Pazopanib, einen Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) mit differentem Hemmprofil im Vergleich zu Sunitinib und Sorafenib. Für diese Substanz wird ein verbessertes Nebenwirkungsprofil erhofft [15]. Sondergruppen stellen Patienten mit schlechter Prognose (mindestens 3 Risikofaktoren nach Motzer [8] bzw. Hudes [6]) sowie diejenigen mit nicht klarzelliger Histologie dar. Während für Patienten mit hohem Progressionsrisiko Temsirolimus als Standardtherapie definiert wurde [6], gibt es hinsichtlich der Behandlung von Patienten mit nicht klarzelligem NZK keine gesicherten Empfehlungen. Sie werden im klinischen Alltag analog der übrigen Patienten therapiert, jedoch mit deutlich schlechterem Erfolg (. Tab. 2).
Zweitlinientherapie An Hand einer Folgetherapiestudie nach Versagen der VEGF-gerichteten Therapie wurde Everolimus bereits 2010 als Standard in dieser Situation definiert und in Deutschland zugelassen [9]. 2011 wurden dann Daten zur Zweitlinientherapie mit dem TKI Axitinib publiziert. Im direkten Vergleich mit Sorafenib konnte Axitinib das progressionsfreie Überleben in der Second-line-Situation erneut verbessern [10]. In Deutschland wurde die Zulassung für diese Substanz Anfang September 2012 erteilt. Anders als bisher wurde dabei das Anwendungsgebiet sehr scharf umrissen und nicht auf das Versagen der Substanzgruppe TKI bzw. VEGFgerichteter Therapien, sondern entsprechend der in der Zulassungsstudie behandelten Patienten alleinig auf ein Versagen der Erstlinientherapie mit Sunitinib beschränkt. Die zusätzlich genannte Indikation nach Versagen einer Zytokin-Therapie entspricht heute nicht mehr dem klinischen Alltag. Inwieweit hierbei aber auch ein Versagen einer Kombinationstherapie mit Bevacizumab und INF subsummiert werden kann, bleibt derzeit noch offen.
Zusammenfassung · Abstract In der täglichen Praxis stellt sich somit die Frage, ob nach Versagen einer primär antiVEGF gerichteten Therapie (TKI bzw. VEGF-Antikörper + INF) unmittelbar in der Zweitlinie der Wirkmechanismus gewechselt (Umstellung auf mTOR-Inhibitor) oder ein alternativer TKI verabreicht werden sollte. Eine Evidenz lässt sich für beide Konzepte in der Literatur darstellen. Realistisch erscheint heute, dass die überwiegende Zahl aller Patienten mit primär guter bzw. intermediärer Prognose nach Motzer mindestens drei Therapielinien erhalten können und somit im Krankheitsverlauf mindestens zwei VEGF-gerichtete Substanzen sowie einen mTORInhibitor erleben.
Neue Therapien – neues Nebenwirkungsspektrum Neben vielen positiven Aspekten wurden Therapeuten und Patienten in den vergangenen Jahren aber auch mit neuen Nebenwirkungen konfrontiert. So stehen bei den TKI kutane und gastrointestinale Nebenwirkungen, Hypertonie, Hypothyreose und Fatigue im Vordergrund, bei den mTOR-Inhibitoren eher metabolische Veränderungen wie Hyperglykämie und Hyperlipidämie sowie eine chronische Anämie und wiederum Hautund Schleimhautprobleme. Eine besondere Nebenwirkung einer mTOR-Inhibitortherapie ist die Pneumonitis, welche in Einzelfällen vorkommt [13].
Aktuelle Entwicklungen Da für die Erstliniensituation verschiedene Präparate zugelassen und empfohlen werden (Sunitinib, Pazopanib, Bevacizumab + INFα), wird für Patienten mit guter und intermediärer Prognose nach Motzer [8] die ideale „Startsubstanz“ in der Sequenztherapie gesucht. Bei insgesamt weiterhin rein palliativer Therapiesituation werden dabei die Entscheidungskriterien intensiv diskutiert. Ein Kriterium kann die Therapieeffektivität darstellen. Allein ist unklar, wie diese optimal definiert werden soll. Mögliche Parameter können sein: die Remissionsrate, das progressionsfreie oder auch das Gesamtüberleben. Gerade in der palliativen Gesamtsituation ist aber auch das dem Patien-
1532 |
Der Urologe 11 · 2013
ten zugemutete Nebenwirkungsspektrum von entscheidender Bedeutung. Letztlich muss der Betroffene selbst entscheiden, welche Toxizität er für eine (mögliche) Überlebenszeitverlängerung in Kauf nimmt. Einen Ansatz, auf die Lebensqualität unter Therapie sowie Patientenpräferenz entsprechend des erlittenen Nebenwirkungsspektrums zu fokussieren, stellt die auf der letztjährigen ASCO-Jahrestagung („American Society of Clinical Oncology“) präsentierte PISCES-Studie („patient preference study of pazopanib versus sunitinib in advanced or metastatic kidney cancer“) dar. Es wurden deutliche Vorteile für Pazopanib in der First-line-Situation hinsichtlich der Patientenpräferenz nach verblindetem „cross over“ beider Substanzen berichtet. Leider liegt noch keine Vollpublikation der Daten vor, so dass verschiedene Details der Studie nicht konkret nachgelesen werden können. Das Heranziehen der Patientenpräferenz in diesem etwas ungewöhnlichen Studienkonzept bildet ein Novum in der Bewertung onkologischer Behandlungen. Sicherlich kann man am Design der Studie erheblich Kritik üben, grundsätzlich sollten patientenorientierte Studienkonzepte jedoch strikt weiterentwickelt werden. Die in derartigen Studien erhobenen Daten bieten in jedem Fall zusätzliche Aspekte für die individualisierte Beratung von Patienten hinsichtlich differentialtherapeutischer Entscheidungen.
»
Ein zu rasches Wechseln der eingesetzten Therapie bei Nebenwirkungen sollte vermieden werden Eine weitere Studie untersuchte im prospektiv randomisierten Vergleich „head to head“ die Substanzen Pazopanib und Sunitinib in der Erstliniensituation. Diese im Nicht-Unterlegenheitsdesign konzipierte Studie orientierte in besonderem Maße auf das Nebenwirkungsspektrum der Substanzen. Summarisch wurden für Sunitinib mehr unerwünschte Ereignisse nach CDC- (Center-of-disease-control-) Kriterien sowie eine stärkere Einschränkung der Lebensqualität unter Therapie erfasst als für Pazopanib. Aber auch die-
Urologe 2013 · 52:1529–1533 DOI 10.1007/s00120-013-3248-8 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013 T. Steiner · G.H. Mickisch
Metastasiertes Nierenzellkarzinom. Erstlinienund Sequenztherapie Zusammenfassung Die Einführung neuer medikamentöser Strategien hat die Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms (NZK) in den vergangenen Jahren grundlegend verändert. Die sog. Target-Therapie bietet heute Patienten mit inkurablem NZK die Chance einer Überlebenszeitverlängerung bei akzeptablem Nebenwirkungsprofil. Verschiedene Tyrosinkinase- und mTOR-Inhibitoren wurden in unterschiedlichen Therapielinien prospektiv randomisiert geprüft, sodass in aktuellen Leitlinien einzelne Substanzen in definierten klinischen Szenarien empfohlen werden. Die optimale therapeutische Sequenz ist noch nicht definiert. Aktuelle Daten sprechen jedoch für den Einsatz eines Tyrosinkinaseinhibitors in der Erstlinienbehandlung. Neue therapeutische Ansatzpunkte werden derzeit in Studien evaluiert. Schlüsselwörter Metastasiertes Nierenzellkarzinom · Target-Therapie · Tyrosinkinaseinhibitor · Signaltransduktionsweg · Therapiesequenz
Metastatic renal cell carcinoma. Primary and follow-up treatment Abstract Systemic treatment of metastatic renal cell carcinoma has changed fundamentally in recent years. So-called targeted therapy gives patients with incurable renal cell cancer the chance of prolonged survival with acceptable quality of life and manageable side effects. Several tyrosine kinase inhibitors and mTOR inhibitors have been evaluated in various clinical settings within prospective trials. Therefore, recent medical guidelines are able to give recommendations for the management of advanced renal cell carcinoma in daily practice. The optimal therapeutic sequence of the available substances has not been defined until now; however recent data recommend the use of a tyrosine kinase inhibitor as the first line treatment. Besides standard treatment, new approaches are currently being evaluated in clinical trials. Keywords Renal cell carcinoma · Targeted molecular therapy · Tyrosine kinase inhibitor · Signal transduction · Therapeutic sequence
se Ergebnisse müssen differenziert betrachtet werden. Praktisch relevant erscheint das differente Nebenwirkungsprofil mit höherer Hepatotoxizität für Pazopanib und nicht hepatischer Nebenwirkungen (z. B. Haut- und Schleimhautveränderungen, Hypothyreose) unter Sunitinib. Die dabei beschriebene Hämatotoxizität des Sunitinib erscheint klinisch eher weniger relevant. Im täglichen Alltag bleibt die Wahl der Erstlinientherapie in der Patientengruppe mit guter und mittlerer Prognose nach Motzer letztlich der Entscheidung von Behandler und Patient nach ausführlicher Aufklärung überlassen. Vermieden werden sollte jedoch ein allzu rasches Wechseln der eingesetzten Therapie bei auftretenden Nebenwirkungen. Hier hat ein optimales Nebenwirkungsmanagement in jedem Fall Priorität.
Ausblick Auf der ASCO-Jahrestagung 2013 wurden erstmals Effektivitätsdaten einer Studie zum sequenziellen Einsatz unterschiedlicher Substanzen (TKI-mTOR bzw. mTOR-TKI) vorgestellt. Für Everolimus konnte im Vergleich mit Sunitinib in der First-line-Therapie die Nicht-Unterlegeheit nicht bestätigt werden, so dass sich aktuell keine Änderung der Empfehlung zum Erstlinieneinsatz des TKI gefolgt vom mTOR-Inhibitor ergibt. Für das kommende Jahr werden Ergebnisse der SWITCH-I-Studie („swiss intervention trial on cholesterol“, Sunitinib- Sorafenib bzw. vice versa) erwartet. Effektivitätsdaten dieser Studien werden die Diskussion zur „optimalen Sequenz“ ggf. neu entfachen. Die in der Vergangenheit erwartete Verfügbarkeit weiterer TKI im klinischen Setting erscheint an Hand des aktuellen Vorgehens der internationalen Zulassungsbehörden fraglich. So erteilte die amerikanischen Zulassungsbehörde FDA („Food and Drug Administration“) der alle drei VEGF-Rezeptortyrosinkinasen inhibierenden Substanz Tivozanib trotz positiver Phase-III-Ergebnisse (Präsentation ASCO 2012) keine Zulassung. Noch konsequenter erscheint die Diskussion einer auf dem ASCO 2013 vorgestellten randomisierten Phase-II-Studie
für den Multityrosinkinaseinhibitor Nintedanib. Hier wurde bei nicht erkennbarem Vorteil gegenüber Sunitinib primär keine Weiterentwicklung der Substanz in der Indikation NZK empfohlen. Aktuelle Entwicklungen der TKI fokussieren prinzipiell nicht nur auf den VEGF-vermittelten Signalweg. Evaluiert werden TKI mit differenter Spezifität (z. B. Dovitinib – Evaluierung in der Third-line-Situation) wie auch Substanzen mit immunmodulatorischem Ansatz (z. B. PD-1-Antikörper). Dieser Substanzklasse wird das größte Entwicklungspotenzial beigemessen. Ebenfalls in diesem Jahr vorgestellte Phase-I-Ergebnisse deuten auf eine prinzipielle antitumorale Wirksamkeit in der Monotherapie bei exzellenter Verträglichkeit hin, so dass die Substanzen insbesondere für eine Kombinationstherapie geeignet erscheinen. Diese hatte sich bisher aufgrund der kumulativen Toxizität von TKI und mTOR-Inhibitoren nicht realisieren lassen.
Fazit für die Praxis F Zusammenfassend ist festzustellen, dass sich die Therapie des metastasierten NZK in den vergangenen Jahren revolutioniert hat. Mit der Zunahme therapeutischer Möglichkeiten ergibt sich jedoch auch eine Vielzahl von Fragen. F Trotz eindeutiger Empfehlungen zum Einsatz einzelner Substanzen in der Erst- bzw. Folgetherapie bleibt die optimale Sequenz noch offen. F Aktuell sollte – mit Ausnahme von Patienten hohen Risikoprofils – in der Primärbehandlung jedoch stets eine VEGF-gerichtete Therapie eingesetzt werden.
Korrespondenzadresse Prof. Dr. T. Steiner Klinik für Urologie, Helios Klinikum Erfurt GmbH, Nordhäuser Straße 74, 99089 Erfurt thomas.steiner@ helios-kliniken.de
Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. T. Steiner erklärt, beratend für die Firmen Pfizer und Novartis tätig gewesen zu sein. G.H. Mickisch erklärt, beratend für die Firmen Astellas/ Avio, Bayer, GSK, Novartis, Pfizer und Roche tätig gewesen zu sein. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.
Literatur 1. Coppin C, Porzsolt F, Autenrieth M et al (2000) Immunotherapy for advanced renal cell cancer. Cochrane Database Syst Rev CD001425 2. Escudier B, Gross Goupil M, Massard C, Fizazi K (2009) Sequential therapy in renal cell carcinoma. Cancer 115(Suppl):2321–2326 3. Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P et al (2007) Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet 370:2103–2111 4. Gore ME, Griffin CL, Hancock B et al (2010) Interferon alfa-2a versus combination therapy with interferon alfa-2a, interleukin-2, and fluorouracil in patients with untreated metastatic renal cell carcinoma (MRC RE04/EORTC GU 30012): an open-label randomised trial. Lancet 375:641–648 5. Heng DY, Xie W, Regan MM et al (2013) External validation and comparison with other models of the international metastatic renal-cell carcinoma database consortium prognostic model: a population-based study. Lancet Oncol 14(2):141–148 6. Hudes G, Carducci M, Tomczak P et al (2007) Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 356:2271–2281 7. Ljungberg B, Bensalah K, Bex A et al (2013) European Association of Urology Guideline Group. EAU guidelines on renal cell carcinoma: the 2013 update. http://www.uroweb.org/gls/pdf/10_Renal_ Cell_Carcinoma_LRV2.pdf 8. Motzer RJ, Bukowski RJ (2006) Targeted therapy for metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 24:5601–5608 9. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S et al (2010) Phase 3 trial of everolimus for metastatic renal cell carcinoma: final results and analysis of prognostic factors. Cancer 116:4256–4265 10. Rini BI, Escudier B, Tomczak P et al (2011) Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial. Lancet 378:1931–1939 11. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P et al (2007) Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 356:115–124 12. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P et al (2009) Overall survival and updated results for sunitinib compared with interferon alfa in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 27:3584– 3590 13. Ravaud A (2011) Treatment-associated adverse event management in the advanced renal cell carcinoma patient treated with targeted therapies. Oncologist 16(Suppl 2):32–44 14. Robert Koch-Institut, Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e. V. (Hrsg) (2012) Krebs in Deutschland 2007/2008, 8. Aufl. RKI, Berlin 15. Sternberg C, Davis ID, Mardiak J et al (2010) Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 28:1061–1068
Der Urologe 11 · 2013
| 1533
T. Steiner · G.H. Mickisch Klinik für Urologie, Helios Klinikum Erfurt GmbH, Erfurt
Metastasiertes Nierenzellkarzinom Erstlinien- und Sequenztherapie
Mit etwa 14.500 Neuerkrankungen im Jahr macht das Nierenzellkarzinom (NZK) ca. 3,6% aller Malignome des Mannes und 2,5% der malignen Tumoren der Frau aus [14]. Trotz einer 5-Jahres-Überlebensrate von 80– 90% im lokal begrenzten Stadium verstirbt ca. ein Drittel aller Patienten mit der Erstdiagnose eines NZK innerhalb von 5 Jahren an ihrem Tumorleiden. Dies wird bedingt durch den auch heute noch hohen Anteil von Patienten mit bereits zum Dia gnosezeitpunkt bestehender Metastasierung (ca. 20%) sowie weitere 20–30% Patienten mit metachroner Metastasierung. Im metastasierten Tumorstadium werden heute an Hand klinischer Parameter Prognosegruppen hinsichtlich des Überlebens definiert. In der prognostisch günstigen Gruppe werden inzwischen 2-Jahres-Überlebensraten von 75%, bei intermediärer Prognose 63% und nur bei schlechter Prognose von 7% erreicht [5].
Molekularbiologische Grundlagen der Therapie Das NZK ist gegenüber der klassischen zytostatischen Chemotherapie sowie hormonellen Manipulationen resistent. Bis vor wenigen Jahren standen im klinischen Alltag nur Zytokin-basierte Therapien mit minimaler antitumoraler Aktivität bei ausgeprägtem Nebenwirkungsspektrum zur Verfügung. Zwei Entwicklungen der vergangenen 20 Jahre haben dazu beigetragen, den teilweise bestehenden thera-
peutischen Nihilismus in der Behandlung des metastasierten NZK zu überwinden. Einerseits haben molekularbiologische Untersuchungen geholfen, die Biologie des NZK besser zu verstehen. Die in ca. 80% der Fälle auftretende und somit häufigste Tumorform (das klarzellige NZK) ist typischerweise durch Veränderungen am Chromosomenarm 3p charakterisiert. Aus dem Funktionsverlust des von Hippel-Lindau- (VHL-)Gens resultiert letztlich eine hypoxieunabhängige massive Überexpression von Wachstumsfaktoren, welche als therapeutisches Target genutzt werden können [8]. Andererseits hat die seit Beginn der 1980er Jahre zunehmende Identifikation von Wachstumsfaktoren, ihrer biologischen Bedeutung, Rezeptorwechselwirkungen und intrazellulärer Signalkaskaden i. Allg. die Möglichkeit geschaffen, gezielt angreifende Substanzen zu entwickeln. Binnen weniger Jahre konnte die antitumorale Wirksamkeit verschiedener Substanzen in klinischen Studien belegt werden und führte zur Zulassung von aktuell 7 den VEGF-Signaltransduktionsweg („vascular endothelial growth factor“) bzw. den mTOR-Mechanismus („mammalian target of rapamycin“) blockierenden Medikamenten in der Indikation des metastasierten NZK.
Studienlage zur Therapie des metastasierten NZK Erstlinientherapie In den Hintergrund getreten ist dagegen die unspezifische Immuntherapie des
metastasierten NZK mit den Zytokinen Interferon α (INFα) und Interleukin 2 (IL-2). Die Monotherapie mit Interferon wurde international bis zum Jahr 2005 als Standard in der systemischen Therapie angesehen, da alleinig für diese Substanz im Vorfeld durch prospektiv randomisierte Studien eine Überlebenszeitverlängerung gegenüber einer „best supportive care“ demonstriert worden war [1]. Für das insbesondere in den USA häufig favorisierte IL-2 war dies niemals prospektiv randomisiert untersucht worden. Dementsprechend wurden Sunitinib, Temsirolimus sowie die Kombinationstherapie aus Bevacizumab und INFα in den Zulassungsstudien gegenüber einer INFα-Monotherapie evaluiert und zeigten hierbei eine statistisch hoch signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (Sunitinib [11]; Bevacizumab + INFα [3]) bzw. des Gesamtüberlebens (Temsirolimus) [6].
»
In Deutschland wurde eine kombinierte Immunchemotherapie mit INFα, IL-2- und -5-Fluorouracil favorisiert Insbesondere in Deutschland wurde bis 2005 an vielen Einrichtungen eine kombinierte Immunchemotherapie mit INFα, IL-2- und -5-Fluorouracil favorisiert. Es wurde eine höhere Effektivität dieser Behandlung gegenüber der alleinigen Interferongabe vermutet. Zwischenzeitlich wurde 2010 jedoch eine prospektiv randomisierte Studie der EORTC („European Der Urologe 11 · 2013
| 1529
Leitthema Tab. 1 Zulassungsstatus neuer Substanzen für die Therapie des metastasierten NZK Substanz (Wirkstoff/Präparatname) Sunitinib/Sutent Sorafenib/Nexavar
Pazopanib/Votrient
Bevacizumab/Avastin + INFα/Roferon Temsirolimus/Torisel Everolimus/Afinitor INFα/Roferon Axitinib/Inlyta IL-2/Proleukin
Behandlung des fortgeschrittenen und/oder metastasierten NZK (Therapielinie) Keine Einschränkung auf Therapielinie Zweitlinie nach Versagen einer Zytokin-basierten Therapie bzw. bei Patienten, die für eine Zytokin-Therapie nicht geeignet erscheinen Erstlinientherapie Zweitlinientherapie nach Versagen einer Zytokin-basierten Therapie Erstlinientherapie Erstlinientherapie bei Patienten mit hohem Progressionsrisiko nach Hudes ([6] mindestens 3/6 Risikofaktoren) Zweitlinientherapie nach Versagen einer VEGF-gerichteten Therapie Erstlinientherapie, heute klinisch keine Bedeutung mehr Zweitlinientherapie nach Versagen von Sunitinib oder Zytokin-Therapie Erstlinientherapie, heute klinisch keine Bedeutung mehr
VEGF „vascular endothelial growth factor“.
Tab. 2 Aktuelle Therapieempfehlungen. (Nach: EAU-Leitlinien 2013 [7]) RCC-Subtyp
MSKCC-Risikogruppe (n=3)
Erstlinien- therapie Sunitinib (1b) IFN-α + Bevacizumab (1b) Pazopanib ‡ (1b)
Zweitlinien- therapie Nach TKI Axitinib (1b) Sorafenib (1b)
Sorafenib (1b) Axitinib (1b)
Schlecht
Pazopanib (1b)
Nicht klarzellig
Vorteilhaft Mittel Schlecht
Bei ausgewählten Patienten IFNα (1b) Hochdosis-IL-2 (1b) Temsirolimus (1b)
Everolimus (1b) Nach Zytokin
Vorteilhaft oder mittelmäßig
Everolimus nach TKI(s) (1b)
Klarzellig
Organisation for Research and Treatment of Cancer“) publiziert, welche diesen Vorteil der Kombinationstherapie nicht belegen konnte. Wenngleich die Studie in vielen Punkten methodisch kritisiert werden kann, so hat sie trotzdem die Immun- bzw. Immunchemotherapie weitestgehend aus dem klinischen Alltag verdrängt [4]. Alleinig in Kombination mit dem monoklonalen VEGF-Antikörper Bevacizumab spielt INFα aktuell noch eine klinische Rolle. Den Zulassungsstatus neuer Substanzen für die Therapie des metastasierten NZK zeigt . Tab. 1.
1530 |
Der Urologe 11 · 2013
Drittlinientherapie
Die Indikation zur Einleitung der medikamentösen Therapie bildet das progrediente und einer potenziell kurativen chirurgischen Intervention (Metastasenchirurgie) nicht zugängliche Tumorleiden. Diskutiert wird aktuell insbesondere die ideale therapeutische Sequenz für betroffene Patienten. Für Sunitinib wurde mit 26,4 Monaten medianem Gesamtüberleben in der Zulassungsstudie summarisch das beste Patientenüberleben ermittelt. 56% der unter Sunitinib progredienten Patienten hatten im Anschluss an die Studienteilnahme eine Folgetherapie erhalten [12]. Spekulativ hinsichtlich der
Möglichkeit einer gezielten Patientenselektion bleiben Rechenmodelle, die für den sequenziellen Einsatz unterschiedlicher Substanzen noch bessere Überlebenszeiten beschreiben [2]. 2010 wurde das Portfolio der Therapeutika zur Behandlung des metastasierten NZK ergänzt durch Pazopanib, einen Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) mit differentem Hemmprofil im Vergleich zu Sunitinib und Sorafenib. Für diese Substanz wird ein verbessertes Nebenwirkungsprofil erhofft [15]. Sondergruppen stellen Patienten mit schlechter Prognose (mindestens 3 Risikofaktoren nach Motzer [8] bzw. Hudes [6]) sowie diejenigen mit nicht klarzelliger Histologie dar. Während für Patienten mit hohem Progressionsrisiko Temsirolimus als Standardtherapie definiert wurde [6], gibt es hinsichtlich der Behandlung von Patienten mit nicht klarzelligem NZK keine gesicherten Empfehlungen. Sie werden im klinischen Alltag analog der übrigen Patienten therapiert, jedoch mit deutlich schlechterem Erfolg (. Tab. 2).
Zweitlinientherapie An Hand einer Folgetherapiestudie nach Versagen der VEGF-gerichteten Therapie wurde Everolimus bereits 2010 als Standard in dieser Situation definiert und in Deutschland zugelassen [9]. 2011 wurden dann Daten zur Zweitlinientherapie mit dem TKI Axitinib publiziert. Im direkten Vergleich mit Sorafenib konnte Axitinib das progressionsfreie Überleben in der Second-line-Situation erneut verbessern [10]. In Deutschland wurde die Zulassung für diese Substanz Anfang September 2012 erteilt. Anders als bisher wurde dabei das Anwendungsgebiet sehr scharf umrissen und nicht auf das Versagen der Substanzgruppe TKI bzw. VEGFgerichteter Therapien, sondern entsprechend der in der Zulassungsstudie behandelten Patienten alleinig auf ein Versagen der Erstlinientherapie mit Sunitinib beschränkt. Die zusätzlich genannte Indikation nach Versagen einer Zytokin-Therapie entspricht heute nicht mehr dem klinischen Alltag. Inwieweit hierbei aber auch ein Versagen einer Kombinationstherapie mit Bevacizumab und INF subsummiert werden kann, bleibt derzeit noch offen.
Zusammenfassung · Abstract In der täglichen Praxis stellt sich somit die Frage, ob nach Versagen einer primär antiVEGF gerichteten Therapie (TKI bzw. VEGF-Antikörper + INF) unmittelbar in der Zweitlinie der Wirkmechanismus gewechselt (Umstellung auf mTOR-Inhibitor) oder ein alternativer TKI verabreicht werden sollte. Eine Evidenz lässt sich für beide Konzepte in der Literatur darstellen. Realistisch erscheint heute, dass die überwiegende Zahl aller Patienten mit primär guter bzw. intermediärer Prognose nach Motzer mindestens drei Therapielinien erhalten können und somit im Krankheitsverlauf mindestens zwei VEGF-gerichtete Substanzen sowie einen mTORInhibitor erleben.
Neue Therapien – neues Nebenwirkungsspektrum Neben vielen positiven Aspekten wurden Therapeuten und Patienten in den vergangenen Jahren aber auch mit neuen Nebenwirkungen konfrontiert. So stehen bei den TKI kutane und gastrointestinale Nebenwirkungen, Hypertonie, Hypothyreose und Fatigue im Vordergrund, bei den mTOR-Inhibitoren eher metabolische Veränderungen wie Hyperglykämie und Hyperlipidämie sowie eine chronische Anämie und wiederum Hautund Schleimhautprobleme. Eine besondere Nebenwirkung einer mTOR-Inhibitortherapie ist die Pneumonitis, welche in Einzelfällen vorkommt [13].
Aktuelle Entwicklungen Da für die Erstliniensituation verschiedene Präparate zugelassen und empfohlen werden (Sunitinib, Pazopanib, Bevacizumab + INFα), wird für Patienten mit guter und intermediärer Prognose nach Motzer [8] die ideale „Startsubstanz“ in der Sequenztherapie gesucht. Bei insgesamt weiterhin rein palliativer Therapiesituation werden dabei die Entscheidungskriterien intensiv diskutiert. Ein Kriterium kann die Therapieeffektivität darstellen. Allein ist unklar, wie diese optimal definiert werden soll. Mögliche Parameter können sein: die Remissionsrate, das progressionsfreie oder auch das Gesamtüberleben. Gerade in der palliativen Gesamtsituation ist aber auch das dem Patien-
1532 |
Der Urologe 11 · 2013
ten zugemutete Nebenwirkungsspektrum von entscheidender Bedeutung. Letztlich muss der Betroffene selbst entscheiden, welche Toxizität er für eine (mögliche) Überlebenszeitverlängerung in Kauf nimmt. Einen Ansatz, auf die Lebensqualität unter Therapie sowie Patientenpräferenz entsprechend des erlittenen Nebenwirkungsspektrums zu fokussieren, stellt die auf der letztjährigen ASCO-Jahrestagung („American Society of Clinical Oncology“) präsentierte PISCES-Studie („patient preference study of pazopanib versus sunitinib in advanced or metastatic kidney cancer“) dar. Es wurden deutliche Vorteile für Pazopanib in der First-line-Situation hinsichtlich der Patientenpräferenz nach verblindetem „cross over“ beider Substanzen berichtet. Leider liegt noch keine Vollpublikation der Daten vor, so dass verschiedene Details der Studie nicht konkret nachgelesen werden können. Das Heranziehen der Patientenpräferenz in diesem etwas ungewöhnlichen Studienkonzept bildet ein Novum in der Bewertung onkologischer Behandlungen. Sicherlich kann man am Design der Studie erheblich Kritik üben, grundsätzlich sollten patientenorientierte Studienkonzepte jedoch strikt weiterentwickelt werden. Die in derartigen Studien erhobenen Daten bieten in jedem Fall zusätzliche Aspekte für die individualisierte Beratung von Patienten hinsichtlich differentialtherapeutischer Entscheidungen.
»
Ein zu rasches Wechseln der eingesetzten Therapie bei Nebenwirkungen sollte vermieden werden Eine weitere Studie untersuchte im prospektiv randomisierten Vergleich „head to head“ die Substanzen Pazopanib und Sunitinib in der Erstliniensituation. Diese im Nicht-Unterlegenheitsdesign konzipierte Studie orientierte in besonderem Maße auf das Nebenwirkungsspektrum der Substanzen. Summarisch wurden für Sunitinib mehr unerwünschte Ereignisse nach CDC- (Center-of-disease-control-) Kriterien sowie eine stärkere Einschränkung der Lebensqualität unter Therapie erfasst als für Pazopanib. Aber auch die-
Urologe 2013 · 52:1529–1533 DOI 10.1007/s00120-013-3248-8 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013 T. Steiner · G.H. Mickisch
Metastasiertes Nierenzellkarzinom. Erstlinienund Sequenztherapie Zusammenfassung Die Einführung neuer medikamentöser Strategien hat die Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms (NZK) in den vergangenen Jahren grundlegend verändert. Die sog. Target-Therapie bietet heute Patienten mit inkurablem NZK die Chance einer Überlebenszeitverlängerung bei akzeptablem Nebenwirkungsprofil. Verschiedene Tyrosinkinase- und mTOR-Inhibitoren wurden in unterschiedlichen Therapielinien prospektiv randomisiert geprüft, sodass in aktuellen Leitlinien einzelne Substanzen in definierten klinischen Szenarien empfohlen werden. Die optimale therapeutische Sequenz ist noch nicht definiert. Aktuelle Daten sprechen jedoch für den Einsatz eines Tyrosinkinaseinhibitors in der Erstlinienbehandlung. Neue therapeutische Ansatzpunkte werden derzeit in Studien evaluiert. Schlüsselwörter Metastasiertes Nierenzellkarzinom · Target-Therapie · Tyrosinkinaseinhibitor · Signaltransduktionsweg · Therapiesequenz
Metastatic renal cell carcinoma. Primary and follow-up treatment Abstract Systemic treatment of metastatic renal cell carcinoma has changed fundamentally in recent years. So-called targeted therapy gives patients with incurable renal cell cancer the chance of prolonged survival with acceptable quality of life and manageable side effects. Several tyrosine kinase inhibitors and mTOR inhibitors have been evaluated in various clinical settings within prospective trials. Therefore, recent medical guidelines are able to give recommendations for the management of advanced renal cell carcinoma in daily practice. The optimal therapeutic sequence of the available substances has not been defined until now; however recent data recommend the use of a tyrosine kinase inhibitor as the first line treatment. Besides standard treatment, new approaches are currently being evaluated in clinical trials. Keywords Renal cell carcinoma · Targeted molecular therapy · Tyrosine kinase inhibitor · Signal transduction · Therapeutic sequence
se Ergebnisse müssen differenziert betrachtet werden. Praktisch relevant erscheint das differente Nebenwirkungsprofil mit höherer Hepatotoxizität für Pazopanib und nicht hepatischer Nebenwirkungen (z. B. Haut- und Schleimhautveränderungen, Hypothyreose) unter Sunitinib. Die dabei beschriebene Hämatotoxizität des Sunitinib erscheint klinisch eher weniger relevant. Im täglichen Alltag bleibt die Wahl der Erstlinientherapie in der Patientengruppe mit guter und mittlerer Prognose nach Motzer letztlich der Entscheidung von Behandler und Patient nach ausführlicher Aufklärung überlassen. Vermieden werden sollte jedoch ein allzu rasches Wechseln der eingesetzten Therapie bei auftretenden Nebenwirkungen. Hier hat ein optimales Nebenwirkungsmanagement in jedem Fall Priorität.
Ausblick Auf der ASCO-Jahrestagung 2013 wurden erstmals Effektivitätsdaten einer Studie zum sequenziellen Einsatz unterschiedlicher Substanzen (TKI-mTOR bzw. mTOR-TKI) vorgestellt. Für Everolimus konnte im Vergleich mit Sunitinib in der First-line-Therapie die Nicht-Unterlegeheit nicht bestätigt werden, so dass sich aktuell keine Änderung der Empfehlung zum Erstlinieneinsatz des TKI gefolgt vom mTOR-Inhibitor ergibt. Für das kommende Jahr werden Ergebnisse der SWITCH-I-Studie („swiss intervention trial on cholesterol“, Sunitinib- Sorafenib bzw. vice versa) erwartet. Effektivitätsdaten dieser Studien werden die Diskussion zur „optimalen Sequenz“ ggf. neu entfachen. Die in der Vergangenheit erwartete Verfügbarkeit weiterer TKI im klinischen Setting erscheint an Hand des aktuellen Vorgehens der internationalen Zulassungsbehörden fraglich. So erteilte die amerikanischen Zulassungsbehörde FDA („Food and Drug Administration“) der alle drei VEGF-Rezeptortyrosinkinasen inhibierenden Substanz Tivozanib trotz positiver Phase-III-Ergebnisse (Präsentation ASCO 2012) keine Zulassung. Noch konsequenter erscheint die Diskussion einer auf dem ASCO 2013 vorgestellten randomisierten Phase-II-Studie
für den Multityrosinkinaseinhibitor Nintedanib. Hier wurde bei nicht erkennbarem Vorteil gegenüber Sunitinib primär keine Weiterentwicklung der Substanz in der Indikation NZK empfohlen. Aktuelle Entwicklungen der TKI fokussieren prinzipiell nicht nur auf den VEGF-vermittelten Signalweg. Evaluiert werden TKI mit differenter Spezifität (z. B. Dovitinib – Evaluierung in der Third-line-Situation) wie auch Substanzen mit immunmodulatorischem Ansatz (z. B. PD-1-Antikörper). Dieser Substanzklasse wird das größte Entwicklungspotenzial beigemessen. Ebenfalls in diesem Jahr vorgestellte Phase-I-Ergebnisse deuten auf eine prinzipielle antitumorale Wirksamkeit in der Monotherapie bei exzellenter Verträglichkeit hin, so dass die Substanzen insbesondere für eine Kombinationstherapie geeignet erscheinen. Diese hatte sich bisher aufgrund der kumulativen Toxizität von TKI und mTOR-Inhibitoren nicht realisieren lassen.
Fazit für die Praxis F Zusammenfassend ist festzustellen, dass sich die Therapie des metastasierten NZK in den vergangenen Jahren revolutioniert hat. Mit der Zunahme therapeutischer Möglichkeiten ergibt sich jedoch auch eine Vielzahl von Fragen. F Trotz eindeutiger Empfehlungen zum Einsatz einzelner Substanzen in der Erst- bzw. Folgetherapie bleibt die optimale Sequenz noch offen. F Aktuell sollte – mit Ausnahme von Patienten hohen Risikoprofils – in der Primärbehandlung jedoch stets eine VEGF-gerichtete Therapie eingesetzt werden.
Korrespondenzadresse Prof. Dr. T. Steiner Klinik für Urologie, Helios Klinikum Erfurt GmbH, Nordhäuser Straße 74, 99089 Erfurt thomas.steiner@ helios-kliniken.de
Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. T. Steiner erklärt, beratend für die Firmen Pfizer und Novartis tätig gewesen zu sein. G.H. Mickisch erklärt, beratend für die Firmen Astellas/ Avio, Bayer, GSK, Novartis, Pfizer und Roche tätig gewesen zu sein. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.
Literatur 1. Coppin C, Porzsolt F, Autenrieth M et al (2000) Immunotherapy for advanced renal cell cancer. Cochrane Database Syst Rev CD001425 2. Escudier B, Gross Goupil M, Massard C, Fizazi K (2009) Sequential therapy in renal cell carcinoma. Cancer 115(Suppl):2321–2326 3. Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P et al (2007) Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet 370:2103–2111 4. Gore ME, Griffin CL, Hancock B et al (2010) Interferon alfa-2a versus combination therapy with interferon alfa-2a, interleukin-2, and fluorouracil in patients with untreated metastatic renal cell carcinoma (MRC RE04/EORTC GU 30012): an open-label randomised trial. Lancet 375:641–648 5. Heng DY, Xie W, Regan MM et al (2013) External validation and comparison with other models of the international metastatic renal-cell carcinoma database consortium prognostic model: a population-based study. Lancet Oncol 14(2):141–148 6. Hudes G, Carducci M, Tomczak P et al (2007) Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 356:2271–2281 7. Ljungberg B, Bensalah K, Bex A et al (2013) European Association of Urology Guideline Group. EAU guidelines on renal cell carcinoma: the 2013 update. http://www.uroweb.org/gls/pdf/10_Renal_ Cell_Carcinoma_LRV2.pdf 8. Motzer RJ, Bukowski RJ (2006) Targeted therapy for metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 24:5601–5608 9. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S et al (2010) Phase 3 trial of everolimus for metastatic renal cell carcinoma: final results and analysis of prognostic factors. Cancer 116:4256–4265 10. Rini BI, Escudier B, Tomczak P et al (2011) Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial. Lancet 378:1931–1939 11. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P et al (2007) Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 356:115–124 12. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P et al (2009) Overall survival and updated results for sunitinib compared with interferon alfa in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 27:3584– 3590 13. Ravaud A (2011) Treatment-associated adverse event management in the advanced renal cell carcinoma patient treated with targeted therapies. Oncologist 16(Suppl 2):32–44 14. Robert Koch-Institut, Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e. V. (Hrsg) (2012) Krebs in Deutschland 2007/2008, 8. Aufl. RKI, Berlin 15. Sternberg C, Davis ID, Mardiak J et al (2010) Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 28:1061–1068
Der Urologe 11 · 2013
| 1533
