Z. Ernhhrungswiss. 15, 109-121 (1976)

Pharmakologisches Institut der Universitiit Hamburg

Stoffwechselbeeinflussung dutch Kaffee und Coffein*) G. C z o k Mit 9 Abbildungen CEingegangen am 30. Juni 1975) Das Kaffeegetr~ink bzw. das darin enthaltene Coffein verm6gen sehr vielf~ltige Wirkungen im Organismus zu entfalten. So sind sie beispielsweise in der Lage, die Herz- und Kreislauffunktion anzuregen, die Magen- und Gallesekretion zu steigern, die D a r m m o t o r i k zu beschleunigen, die ttarnausscheidung zu f6rdern und vor allem das Z e n t r a l n e r v e n s y s t e m zu stimulieren, ein Effekt, der im T i e r e x p e r i m e n t leicht durch eine Zunahrne der Bewegungsaktivittit nachgewiesen w e r d e n kann (Eichler, 1938; Czok, 1966; Goodman and Gilman, 1970; Drill, 1971). Da alle diese Wirkungen mit einem erhShten Energiebedarf einhergehen, ffihrt der GenuB You Kaffee bzw. von Coffein zwangsl~iufig zu einer Steigerung des ~iul3eren Stoffwechsels, was sowohl bei wachen Versuchspersonen als auch bei nichtnarkotisierten Versuchstieren beschrieben worden ist (Womack and Cole, 1934; Horst et al., 1936; Meyer, 1935; Start et al., 1937; Hindemith, 1938; Haldi et al., 1941; Fowel et al., 1949; Heim und Haas, 1955). Diese Stoffwechselsteigerung ist aber nicht allein auf eine Zunahme der BeWegungsaktivit~it zurfickzuftihren; vielmehr b e w i r k t das Coffein dartiber hinaus eine echte Erh6hung des Basalstoffwechsels, wie m e h r e r e neuere Tieruntersuchungen beweisen, bei denen die Spontanbewegungen durch Narkose u n t e r b u n d e n w u r d e n (Cockburn et al., 1967; Poyart and Nahes, 1967; Strubelt und Siegers, 1968). In diesem Zusammenhang stellt sich die Frage, welche Wege der Organismus beschreitet, u m den erh6hten Energiebedarf zu decken, der nach der Z u f u h r yon K a f f e e bzw. yon Coffein zu verzeichnen ist. Dies geschieht im wesentlichen auf dreierlei A r t und Weise: einmal dutch die im Blut v o r h a n d e n e n Substrate wie Glukose, freie Fetts~iuren Und Triglyceride, die u n t e r Energiegewinnung bis zu den E n d p r o d u k t e n Kohlendioxid und Wasser abgebaut werden. Da diese Substrate jedoch n u t in geringen Mengen vorliegen, reicht die dabei freigesetzte Energie gerade aus, u m den Energiebedarf des Organismus ffir 10 Minuten zu dekken. Eine zweite wichtigere Energiequelle ftir den Organismus ist das in der Leber und der Muskulatur gespeicherte Glykogen. Der KSrper verftigt tiber etwa 500 g Glykogen. Das entspricht rund 2000 kcal und somit einer Energiemenge, die cler K 6 r p e r etwa ftir einen Tag ben6tigt. Die Energiege~vinnung aus Glykogen e r f o r d e r t den vorangehenden Abbau zu Glukose in der L e b e r - bzw. Muskelzelle, ein Vorgang, den wir auch als Glykogenolyse bezeichnen. Die dritte und wichtigste Energiequelle ftir den Organismus ist zweifellos das Fettgewebe. So besitzt eine 70 kg schwere *) Vortrag auf dem VII. Internationalen Wissenschaftlichen Colloquium fiber Katfee. ASIC: Hamburg, Juni 1975. 437

110

Zeitschri~f$ ]fir Ern~hrungswissenschaft, Band 15, He]$1 (1976)

I H2

o

cyr 3',5'-A~Ip

Abb. 1. Cycl. 3,5-AMP (Adenosinmonophosphat) Person e t w a 1 5 k g Fettgewebe, was einer E n e r g i e m e n g e yon r u n d 141 000 kcal entspricht. Diese E n e r g i e m e n g e wfirde ausreichen, u m den E a e r g i e b e d a r f des O r g a n i s m u s bei vSlligem N a h r u n g s e n t z u g ffir e t w a 5 bis 6 Wochen zu decken. Die E n e r g i e g e w i n n u n g aus Fett, d. h. aus Triglyceriden, e r f o r d e r t den v o r h e r i g e n A b b a u dieser V e r b i n d u n g e n zu freien Fetts~uren und Glycerin, ein Vorgang, den w i r als Lipolyse bezeichnen. Die Energiespeicherung in F o r m y o n Fett, die im O r g a n i s m u s eine wichtige Rolle spielt, ist aus folgenden zwei Grfinden sehr zweckm~l~ig: einmal ist der Energiegehalt des Fettes m i t 9,3 kcal/g doppelt so hoch wie der des G l y k o g e n s m i t 4,1 kcal/g, z u m a n d e r e n aber wird das F e t t p r a k tisch u n v e r d i i n n t i m K S r p e r gelagert. Das F e t t g e w e b e hat n~mlich eine Energiedichte von e t w a 8 kcal/g, w~hrend gespeichertes Glykogen durch LSsung auf 1 bis 2 kcal/g verdfinnt wird, das h e i s t aber, es besitzt eine 4- bis 8fach geringere Energiedichte als gespeichertes F e t t (Dole, 1964; 1965; Weinges, 1968).

Stlmu(us ~i~iiiii~i~!!iEnzymaktivit~tenPermeobillti~t Usw.

~@iii~q:::l

Hormone

,

,~

1~

]

L==~Adenyl- ~==b) r

"

~[

~

Methylxonthine

J

.F.bb. 2. Schematisc.he D a r s t e l l u n g des ,,second r n e s s e n g e r " - S y s t e m s n a c h S u t h e r -

land et al. 1965 (Erkl~rungen im Text)

Czok, Stof]wechselbee~nflussung dutch Kal~ee und Cof]ein

111

Es sei in diesem Zusammenhang auf die wenig b e k a n n t e Tatsache verWiesea, daft vor allem stark beanspruchte Organe wie z.B. das Herz und die quergestreifte M u s k u l a t u r ihren Energiebedarf bis zu maximal 80 % durch die Oxidation yon Fetts~uren decken k~nnen (Fritz, 1961). Es stellt sich nun die Frage, auf welche A r t der Kaffee bzw. das darin enthaltene Coffein die beiden wichtigsten A r t e n der Energiemobilisierung, n~mlich die Glykogenolyse u n d vor allem die Lipolyse, zu beschleunigen verm~gen. Sutherland et al. (1965, 1968), Sutherland and Rall (1960) haben sehr eingehend die bei einer Glykogenolyse bzw. Lipolyse ablaufenden zellul~ren Vorg~nge u n t e r s u c h t und sind dabei zu folgender wichtigen Feststellung gelangt: Weder die Glykogenolyse noch die Lipolyse wird durch bestin~nte H o r m o n e wie z. B. Adrenalin, Glukagon oder ACTH unmitte]bar ausgel~st; vielmehr bewirken diese Hormone als erste Botenstoffe oder ,,first messengers" in der entsprechenden Rezeptorzelle die Bildung eines zweiten Botenstoffes (,,second messenger"), der dann erst die entsprechenden Stoffwechselwirkungen h e r v o r r u f t . Dieser zweite Botenstoff ist das cycl. 3,5-AMP, das nach der sog. ,,second messenger"-Theorie in folgender Weise gebildet wird (Abb. 2): U n t e r dem Einflu/~ des Zentralaervensystems oder a n d e r e r Stimuli w e r d e n aus b e s t i m m t e n endokrinen Drfisen gewisse H o r m o n e wie e t w a Adrenalin, Glukagon, ACTH abgegeben, oder es werden lokale Gewebshormone wie Histamin, Serotonin, Kinine bzw. Ubertr~gerstoffe des vegetativen Nervensystems wie AcetylCholin, Noradrenalin freigesetzt. Diese Hormone, die man als ,,first messengers', bezeichnet, gelangen auf dem Blutweg zu den Effektorzellen, also beispielsweise zu den Leber-, l~IuskeN oder Fettzellen. Hier k o m m t es zu Katecholarnine

[~

Adenylcyclas. I cyc[.3.,5,_AMPI Phosphod/esterase

T

:'

Insulin Prostaglandine

Hethyl~anthine

I"

Proteinkinase

inaktiv

aktiv

I Phosphorylase [ b-kinase

~naktiv

aktiv b Phosphorylase inaktiv

..... -)

ol

aktiv

Aktivierung Hernmung

Abb. 3. Vereinfachte Darstellung der Glykogenolyse

112

Zeitschri]t ]iir Ern~ihrungswissenscha~t, Band 15, He~t I (1976)

einer Wechselwirkung zwischen d e m H o r m o n und b e s t i m m t e n in der ZelIm e m b r a n befindlichen Rezeptoren, wobei wie beispielsweise im Falle des Adrenalins eine m e m b r a n s t ~ n d i g e Adenylcyclase stimuliert wird. MSglicherweise wird dabei das H o r m o n an ein nach aul]en gerichtetes aHosterisches Z e n t r u m g e b u n d e n und dann fiber eine K o n f o r m a t i o n s ~ n d e r u n g des E n z y m p r o t e i n s ein nach innen gerichtetes katalytisches Z e n t r u m beeinflu~t. Hiernach b r a u c h t e n also die ,,first messengers" nicht in die Zelle einzudringen, u m ihre W i r k u n g zu entfalten. Nach S t i m u l i e r u n g der Adenylcyclase w i r d aus A T P in A n w e s e n h e i t y o n Mg *§ P y r o p h o s p h a t abgespalten u n d d a n n u n t e r Cyclisierung des S p a l t p r o d u k t e s das cycl. 3,5A M P als ,,second messenger" gebildet. Cycl. 3,5-AMP v e r m a g dann durch A k t i v i e r u n g e n t s p r e c h e n d e r E n z y m e eine Glykogenolyse oder Lipolyse auszulSsen und w i r d schliel~lich d u r c h das E n z y m Phosphodiesterase zu 5-AMP a b g e b a u t u n d d a m i t inaktiviert. In diese soeben geschilderten Vorg~nge kSnnen nun das Coffein und andere M e t h y l x a n t h i n e wie z. B. das Theophyllin an verschiedenen Stellen eingreifen. Die M e t h y l x a n t h i n e v e r m S g e n einmal, das E n z y m Phosphodiesterase in seiner Aktivit~t zu h e m m e n (Butcher and Sutherland, 1959) und w e r d e n somit fiber einen l a n g s a m e r e n A b b a u von cycl. 3,5-AMP eine l~nger a n h a l t e n d e W i r k u n g dieses ,,second messenger" auslSsen (Hynie et al., 1966). Z u m a n d e r e n kSnnen die M e t h y l x a n t h i n e auch K a t e c h o l a m i n e im K S r p e r freisetzen (Atuk et al., 1967; de Schaepdryver, 1959; Levi, 1967). Hierbei w~re gleichfalls eine ErhShung yon cycl. 3,5-AMP in der Zelle zu erwarten, die a b e r jetzt auf eine S t i m u l i e r u n g der Adenylcyclase zuriickzuffihren w~ire. Katechotamine

l

Adenytcyciase ~ I cycL 3;S'-AMPI Phosphodiesterase , ,," T o

i

Insulin Prostoglandine

Idethylxant hine

'

1

'

[ Proteinkina" t inaktiv

aktiv

I

triglycerid Lipase

inaktiv

Trig[ycerid

l aktiv

t P Diglycerid * Fetts. 1

,

Monoglycerid 9 Fetts~ Monoglycerld

i Aktlvierung .... * Hemmung

l Glycerin

~P~ * Felts.

Abb 4 Vereinfac~te Darstellung der Lipo]yse

Czok, Stof]wechselbeeinllussung dutch Ka~ee und Col~ein

113

Auf einen w e i t e r e n auf die Lipolyse b e s c h r ~ n k t e n A n g r i f f s p u n k t der Methylxanthine, der erst in n e u e s t e r Zeit e n t d e c k t wurde, wird sp~ter eingegangen werden. Die M e t h y l x a n t h i n e v e r m S g e n also tells d i r e k t fiber eine H e m m u n g der Phosphodiesterase, tells i n d i r e k t fiber eine Freisetzung von K a t e cholarninen cycl. 3,5-AMP zu erh6hen und auf diese Weise in der Muskeloder Leberzelle eine v e r s t ~ r k t e Glykogenolyse h e r v o r z u r u f e n . Die bei der Glykogenolyse a b l a u f e n d e n intrazellul~ren Vorg~nge sind in Abb. 3 schematisch dargestellt. Ein erhShter G e h a l t der Zelle an cycl. 3,5-AMP ftihrt dabei zuerst zu einer S t i m u l i e r u n g einer Proteinkinase. Dabei soU cycl. 3,5-AMP sich an dieses Enzym, und z w a r an dessen regulatorische Untereinheit, binden. H i e r d u r c h w i r d eine k a t a l y t i s c h e U n t e r e i n h e i t dieses E n z y m s freigesetzt und auf diese Weise die P r o t e i n k i n a s e a k t i v i e r t (Gill and Garren, 1971; Brostrom et al., 1971). D u r c h die P r o t e i n k i n a s e w i r d anschlieBend eine i n a k t i v e P h o s p h o r y l a s e - b - K i n a s e in A n w e s e n h e i t yon Ca** aktiviert. Die aktive P h o s p h o r y l a s e - b - K i n a s e ffihrt dann u n t e r MitWirkung yon A T P und Mg**-Ionen zu einer U m w a n d l u n g yon P h o s p h o r y lase b in P h o s p h o r y l a s e a. Durch die P h o s p h o r y l a s e a w i r d schlieBlich Glykogen bis zu G l y k o s e - l - p h o s p h a t abgebaut, das d a n n als leicht oxidables S u b s t r a t ffir die E n e r g i e g e w i r m u n g zur Verffigung steht. Die G l y kogenolyse w i r d darfiber hinaus auch noch d u r c h die Proteinkinase in der Weise gefSrdert, dab dieses E n z y m die G l y k o g e n s y n t h e t a s e h e m m t und sorait die :Riickreaktion in Richtung G l y k o g e n b i l d u n g erschwert. Die bei der IApolyse sich abspielenden intrazellul~ren Prozesse sind in Abb. 4 schematisch dargestellt. Auch hier b e w i r k t die ErhShung yon Cycl. 3,5-AMP zun~ichst eine S t i m u l i e r u n g einer P r o t e i n k i n a s e in der bereits beschriebenen Weise. Die P r o t e i n k i n a s e f 0 h r t darm zur A k t i v i e r u n g einer h o r m o n a b h ~ n g i g e n Lipase, der sog. Triglyceridlipase, u n t e r d e r e n EinfluB Triglyceride u n t e r A b s p a l t u n g je einer Fetts~ure in Diglyceride

Fettgewebszelle 9 , Glucose ,........... t ,nsU,'n 1--'-"

/

1 9|

Lipoptotein-TG Plasma-UF$ ~--~

[

-

~ "" UFS Triglyceride t (Re)verestecung j _Glycerin Lipotyse

K-GP= OC-Glycerophosphat TO = Triglyceride UFS = unveresterteFetts~uren

J"H rmone

JSympo.thikus

J I

&bb. 5. Vereinfachtes Schema der Mobilisation und Speicherung yon Fettsiiuren im Fettgewebe (Erkl~rung im Text)

114

Zeitschrift fi2r Ernghrungswissenscha]t, Band 15, Heft 1 (1976)

fibergeffihrt werden. Der weitere A b b a u von Diglyceriden zu Monoglyceriden und schlieBlich zu Glycerin und F e t t s ~ u r e n erfolgt d u r c h eine h o r m o n u n a b h ~ n g i g e Lipase, auch als Monoglyceridlipase bezeichnet. Da dieses E n z y m stets in a u s r e i c h e n d e r Menge in d e r Zelle v o r h a n d e n ist, stellt die Triglyceridlipase den b e g r e n z e n d e n F a k t o r ffir die Lipolyse dar. Die E n d p r o d u k t e der Lipolyse sind Fetts~uren u n d Glycerin. Das Glycerin w i r d i n s g e s a m t ans B l u t abgegeben, da es nicht m e h r zur R e v e r e s t e r u n g und d a m i t zur F e t t n e u b i l d u n g v e r w e n d e t w e r d e n kann, weil der F e t t zelle die daffir erforderliche Glycerokinase fehlt. Die freien Fetts~uren kSnnen nach Bindung an A l b u m i n gleichfalls an das Blut abgegeben w e r den. Sie k6nnen a b e r auch in der Zelle verbleiben u n d zur R e v e r e s t e r u n g u n d F e t t n e u b i l d u n g v e r w e n d e t werden. Dazu ist allerdings a - G l y c e r o p h o s p b a t erforderlich, das b e i m A b b a u von Glukose gebildet wird. Die G l u k o s e a u f n a h m e in die Fettzelle und die w e i t e r e V e r w e r t u n g dieses S u b s t r a t e s w i r d b e k a n n t l i c h durch das Insulin gesteuert. So findet m a n nach N a h r u n g s a u f n a h m e in der Regel hohe Glukose- und Insulinspiegel im Blut. U n t e r diesen B e d i n g u n g e n ist aber die R e v e r e s t e r u n g s r a t e in der Fettzelle gesteigert, die A b g a b e yon freien Fetts~uren ins Blut aber entsprechend v e r m i n d e r t . Demgegeniiber w e r d e n im H u n g e r z u s t a n d niedrige Insulin- und Glukosespiegel im Blut gefunden, dabei ist die R e v e r e s t e r u n g s r a t e in der Fettzelle erniedrigt, die A b g a b e yon freien Fetts~uren ins Blur dagegen gesteigert (Froesch, 1967). Insulin b e w i r k t somit im O r g a n i s m u s in der Regel eine Energiespeicherung und Energiefixation, d . h . also eine F e t t n e u b i l d u n g in den F e t t zellen bzw. eine G l y k o g e n s y n t h e s e in der L e b e r - u n d Muskelzelle , und h a t somit einen Effekt, der im Gegensatz zu der W i r k u n g der M e t h y l x a n thine s t e h t D a m i t im Einklang steht auch der ffir das Insulin n a c h g e w i e sene zellul~re W i r k u n g s m e c h a n i s m u s , wonach es den G e h a l t der Zelle an cycl. 3,5-AMP v e r m i n d e r t u n d somit den A u f b a u yon Glukose zu Glykogen bzw. yon freien Fetts~uren zu Triglyceriden begiinstigt (Butcher et al., 1966). Es wird v e r m u t e t , dab Insulin an der Adenylcyclase a n g r e i f t und deren Aktivit~t herabsetzt, da es in einem zellfreien S y s t e m keine W i r k u n g zeigte (Jungas and Bail, 1963). I m Hinblick auf die M e t h y l x a n t h i n e bietet das Insulin a b e r noch einige weitere interessante Aspekte, die hier k u r z e r w ~ h n t w e r d e n sollen. Insulin w i r d b e k a n n t l i c h in den fl-Zellen des P a n k r e a s gebildet. Da die Bildung dieses H o r m o n s d u r c h cycl. 3,5-AMP stimuliert w e r d e n kann, ist zu e r w a r t e n , dab auch d u r c h K a f f e e oder Coffein eine v e r s t ~ r k t e Insulinsekretion ausgelSst w e r d e n kann. Dies h a b e n tats~chlich Siedek et al. (1971) sowie Studlar (1973) in U n t e r s u c h u n g e n a m Menschen nachweisen kSnnen. Eine Freisetzung yon Insulin n a c h K a f f e e bzw. Coffeinzufuhr v e r m a g auch zu erkl~ren, w a r u m die zu e r w a r t e n den Anstiege der Blutglukose- oder auch B l u t f e t t s ~ u r e k o n z e n t r a t i o n e n vielfach erheblich abgeschw~icht sind und gelegentlich sogar ~iberhaupt nicht in Erscheinung treten. So konnte beispielsweise bei n o r m a l e n Versuchspersonen nach V e r a b r e i c h u n g yon K a f f e e oder Coffein in fiblicher Dosierung in der Regel kein oder allenfalls n u r ein nicht signifikanter Anstieg der B l u t z u c k e r w e r t e festgestellt w e r d e n (Hammerl et al., 1971; Bellet et al., 1969; Giordano and Pompei, 1967; Hammerl et al., 1969.)

Czok, StoI~wechselbeein1~ussung dutch Kaf/ee und Col~ein

coo__ u

Homolinotens6ure

~ 0 0 o

OH

Arochidons~ure

115

H

Prostag[andfn E1 OH

Prostoglandin E2

Abb. 6. Prostaglandin E1 und Prostaglandin E2 und deren physiologische Muttersubstanzen (~,-Linols~ure und Arachidons~ure) Auch die B l u t z u c k e r k u r v e n nach einer Glukosebelastung k o n n t e n durch die gleichzeitige G a b e yon K a f f e e nicht g e ~ n d e r t w e r d e n (Trautmann, 1970). U n m i t t e l b a r nach einer i.v. I n j e k t i o n y o n Coffein b e o b a c h t e ten Siedek et al. (1971) f e r n e r einen deutlichen Abfall der freien Fetts~uten im Blut, den sie gleichfalls auf eine d u r c h Coffein ausgel6ste Insulinsekretion zurtickftihren. D e r nach K a f f e e oder Coffein a u f t r e t e n d e Anstieg der freien F e t t s ~ u r e n i m Blut k a n n d u r c h die gleichzeitige V e r a b r e i c h u n g Yon Saccharose oder Glukose v e r h i n d e r t w e r d e n (Zet~er, 1969; Bet/et and Roman, 1969). Auch dieser E f f e k t wird d u r c h eine Insulinfreisetzung h e r Vorgerufen. Ahnliche W i r k u n g e n wie die des Insulins zeigen die Prostaglandine, die d a h e r auch im Z u s a m m e n h a n g m i t der durch cycl. 3,5-AMP ausge16sten S t o f f w e c h s e l w i r k u n g gr613eres Interesse g e f u n d e n h a b e n (Bergstr6m et al., 1968). U n t e r den P r o s t a g l a n d i n e n sind vor allem die P r o s t a glandine E1 und E2 (PGE1, PGEs) n~her untersucht worden, die b e k a n n t lich ira O r g a n i s m u s aus 7-Homolinolen- bzw. ArachidonsSure u n t e r CycliF e t t z e lie

| Adrenolm

'

'

~~

_ . . ~ Triglycerid- . ~ . . . . ~ spaltung

freie Fetts~'uren

Abb. 7. Modulation der hormonabhSngigen Lipolyse durch Prostaglandin E 2 (nach Losert 1973)

116

Zeitschrift fiir Ern~hrungswissenseha]t, Band 15, Heft 1 (1976)

sierung u n d gleichzeitiger Oxidation gebildet werden. Diese V e r b i n d u n g e n v e r m S g e n beispielsweise die Spontanlipolyse yon isolierten Fettzellen (Steinberg et al., 1963), a b e r auch eine d u r c h Katecholamine, A C T H oder G l u k a g o n ausgelSste Lipolyse zu deutlich zu h e m m e n (Butcher and Baird, 1968). Die P r o s t a g l a n d i n e h e m m e n wahrscheinlich ebenso wie das Insulin die Adenylcyclase u n d b e w i r k e n dadurch eine v e r m i n d e r t e Synthese yon cycl. 3,5-AMP (Butcher and Baird, 1968; BergstrSm, 1967; Bergstr~m et al., 1968). Da bei der Lipolyse in den Fettzellen nachweislich Arachidons~ure freigesetzt und daraus auch Prostaglandin E2 gebildet w e r d e n kann, w u r d e v e r m u t e t , daft mSglicherweise die P r o s t a g l a n d i n e fiber einen ,,feedb a c k " - M e c h a n i s m u s die Aktivit~t der Adenylcyclase und s o m i t fiber die S y n t h e s e y o n cycl. 3,5-AMP auch die Lipolyse steuern kSnnten (Shaw and Ramwell, 1968). Hierffir spricht auch die Beobachtung, w o n a c h R a t ten bei einer Ern~ihrung ohne essentielle Fetts~uren eine gesteigerte Basallipolyse (Bergstr6m and Carlson, 1965) s o w i e erh~hte Blutspiegel an freien F e t t s ~ u r e n aufwiesen (DePuty and Collins, 1965). Diese A u f f a s s u n g w i r d allerdings von a n d e r e n A u t o r e n (Ho and Sutherland, 1971; Schwabe et al., 1973) angezweifelt m i t d e m Hinweis, dab in den Fettzellen die P r o staglandine in so geringen Mengen vorl~igen, dal~ sie die ihnen u n t e r stellten W i r k u n g e n k a u m e n t f a l t e n dtirften. Die Frage, i n w i e w e i t bei einer Lipolyse noch andere natiirliche H e m m stoffe gebildet w e r d e n und darfiber hinaus auch in w i r k s a m e n Konzentrationen vorliegen, ist neuerdings yon Ebert und Schwabe (1973), Schwabe et al. (1973) sowie Schwabe und Ebert (1974) eingehend geprfift worden. Diese A u t o r e n f a n d e n eine H e m m s u b s t a n z , die bereits in sehr geringen K o n z e n t r a t i o n e n (0,Ol bis 0,1 #M) den cycl. 3,5-AMP-Gehalt und die Lipolyse deutlich h e r a b s e t z t und die als Adenosin identifiziert w e r den konnte. Adenosin ist ein b e k a n n t e s A b b a u p r o d u k t der A d e n i n - N u k l e o tide u n d entsteht wahrscheinlich in der Fettzelle durch den A b b a u yon ATP. Wie Schwabe et al. (1973) nachweisen konnten, w e r d e n bei I n k u b a tion yon 105 Fettzellen innerhalb yon 20 Minuten e t w a 15 % des v o r h a n denen A T P zu Adenosin dephosphoryliert. Adenosin soll die AktivitSt der Adenylcyclase v e r m i n d e r n und d a d u r c h sowohl die basale als auch eine d u r c h H o r m o n e stimulierte Lipolyse zu h e m m e n vermSgen. Da Adenosin zumindest in der Fettzelle auch nachweislich in gr6Beren Mengen entsteht, w i r d in ihr die physiologische Substanz v e r m u t e t , die w a h r s c h e i n lich die Lipolyse fiber einen , f e e d b a c k " - M e c h a n i s m u s in der Fettzelle steuert (Fain et al., 1972; Fain, 1973; Schwabe et al., 1973). Da Adenosin durch das E n z y m A d e n o s i n d e a m i n a s e zu Inosin und A m m o n i a k a b g e b a u t wird, diese A b b a u p r o d u k t e a b e r nachweislich keinen H e m m e f f e k t auf die Lipolyse haben, sollte nach Zugabe dieses E n z y m s die H e m m w i r k u n g von Adenosin auf die Lipolyse beseitigt, gleichzeitig aber eine Lipolysesteigerung e r w a r t e t werden. Diese V e r m u t u n g konnte durch Schwabe und Ebert (1974) e x p e r i m e n t e l l best~tigt werden. Die A u t o r e n beobachteten, daft die u n t e r K o n t r o U b e d i n g u n g e n infolge der Adenosinfreisetzung n u r sehr schwach ausgeprSgte Lipolyse durch die Hinzugabe yon Adenosindeaminase erheblich verst~irkt w u r d e u n d dabei a n n ~ h e r n d das gleiche AusmaI~ erreichte, wie es nach Zusatz v a n Noradrenalin (1 #M) zu erzielen war. I m Z u s a m m e n h a n g m i t dem e r w S h n t e n

Czok, Stoffwechselbeeinflussung dutch Kaffee und Coffein

117

SO0-

r__-

~,t/I .o,,~,,..,.,

400-

|~. Control O-

T

,

0

15

,

30

,

,

45

60

Minutes

Abb. 8. Lipolyse in Fettzellen unter Kontrollbedingungen, nach Zusatz yon (0,25 /~g/ml) Adenosindeaminase (ADA) und yon (1 tuM) Noradrenalin (nach Schwabe und Ebert 1974) H e m m e f f e k t des Adenosins k o n n t e n S c h w a b e und E b e r t (1974) auch eine b e m e r k e n s w e r t e I n t e r a k t i o n m i t M e t h y l x a n t h i n e n nachweisen, die auf Abb. 9 veranschaulicht wird. Das cycl. 3,5-AMP steigt hiernach nach alleiniger N o r a d r e n a l i n z u g a b e n u r miiBig an. Es erhSht sich dagegen ganz betr~chtlich, w e n n N o r a d r e n a l i n z u s a m m e n mit Adenosindeaminase zugesetzt wurde. I n t e r e s s a n t e r w e i s e b e k o m m t m a n eine entsprechend s t a r k e Erh6hung des cycl. AMP-Gehalts, w e n n N o r a d r e n a l i n z u s a m m e n m i t Theophyllin der Zellsuspension zugesetzt wird. Aus diesen B e f u n d e n kSnnen w i r entnehmen, dab o f f e n b a r Theophyllin ebenso wie Adenosindeaminase die H e m m w i r k u n g yon Adenosin auf die Bildung yon cycl. 3,5-AMP zu beseitigen v e r m a g . O f f e n b a r b e s t e h t ein k o m p e t i t i v e r A n t a g o n i s m u s zwischen Adenosin u n d Theophyllin; k o m p e titiv bedeutet, dab beide Substanzen u m Bindungsstellen a m gleichen Re1000"

~

[ I

tn

.~ ~ -

~ .

0

§

O-

,"

o

~

~

~

,~

~

Minutes

Abb. 9. Bildung von eycl. 3,5-AMP nach (1/~M) Noradrenalin, Noradrenalin + (1 /~g/ml) Adenosindeaminase (ADA) und Noradrenalin + (1 raM) TheophyUin (nach Schwabe und Ebert 1974)

118

Zeitschrift fi2r Ern~ihrungswissenschaYt, Band 15, Heft 1 (1976)

zeptor k o n k u r r i e r e n und dab sie sich gegenseitig aus der Bindung verdr~ngen kSnnen. Wird - wie in vorliegendem Falle - also beispielsweise die Theophyllinkonzentration stark erhSht, so wird das in geringerer Konzentration vorliegende Adenosin durch das Theophyllin aus der Rezeptorbindung verdr~ngt. Als Folge davon wird wegen des Wegfalls der Adenos i n h e m m w i r k u n g eine Lipolysesteigerung eintreten. Der hier angesprochene A n t a g o n i s m u s zwischen Adenosin und M e t h y l x a n t h i n e n konnte auch an anderen Organen nachgewiesen werden. So blockieren beispielsweise die Methylxanthine die Wirkungen yon Adenosin auf die Kont r a k t i o n s k r a f t u n d das Aktionspotential des Meerschweinchenvorhofs (DeGubareff and Sleator, 1965); ferner verm6gen sie die durch Adenosin bewirkte Gef~l]erweiterung an den Koronarien zu v e r h i n d e r n (Afonso and O'Brien, 1970); u n d schlieBlich kSnnen Methylxanthine an Hirnschnitten eine durch Adenosin hervorgerufene gesteigerte Bildung yon cycl. AMP deutlich v e r r i n g e ~ : (Sattin and Rall, 1970) . . . . Wie die vorgelegten Befunde zeigen, kSnnen die Methylxanthine oftenbar fiber drei verschiedene Wirkungsmechanismen den Stoffwechsel beeinflussen, was das folgende S c h e m a noch einmal veranschaulichen solL Wirkung der Methylxanthine auf den Stoffwechsel

i Hemmung der

direkt

t kompeti~ivo Hernmung

indirekt Freisetzung y o n . Katecholaminen

Phosphodiesterase

von Adonosin

verringerter Abb~u von cycl. 3,G-AMP

verringerte Hemmung der Adenylcyclase

Stimulierung der Adenyloyclase

]~rh6hung von cycl. 3,5-AMP

erhShte Synthese yon eycl. 3,5-AMP

orhShte Synthese yon cycl. 3,5-AMP

In welchem AusmaB jeder der erw~hnten Mechanismen im intakten Organismus an einer Steigerung des Stoffwechsels beteiligt ist, l~I]t sich a n h a n d der v o r h a n d e n e n L i t e r a t u r n u r schwer entscheiden. Das liegt u. a. daran, dab einerseits die entscheidenden P a r a m e t e r , wie etwa die Konzentration an cycl. 3,5-AMP und die Aktivit~ten yon Phosphodiesterase und Adenylcyclase, in vivo bisher nicht gemessen werden konnten und dab andererseits die Bestimmung dieser GrSBen in vitro n u r bedingt Riickschlfisse auf die Verh~ltnisse im intakten Organismus zul~iflt. Alle bisherigen In-vivo-Untersuchungen gehen davon aus, dal~ bei der Wirkung der Methylxanthine der Freisetzung yon Katecholaminen eine bedeutende Rolle zukommt. Daher w u r d e entweder der Katecholaminspiegel im Blut, die Katecholaminausscheidung im H a m oder d u r c h Katecholamine zu beeinflussende P a r a m e t e r wie der Sauerstoffverbrauch bestimmt. Eine erhShte Katecholaminkonzentration im Plasma nach i.v. Gabe von Coffein haben Satake (1931) und de Schaepdryver (1959) am H u n d beobachtet. A m Menschen:sahen FrSberg et al. (1969) nach Kaffeeverabreichung entsprechend 225 bzw. 750 mg Coffein eine deutliche Zun a h m e der Katecholaminausscheidung im H a m . Entsprechende Befunde h a t t e n v o r h e r schon Leanderson and Levi (1966) sowie Levi (1967) a m Menschen erheben kSnnen. Hingegen fanden Siedek et al. (1971) nach

Czok, StolTwechselbeeinflussung durch KaI~ee und Coffein

119

i.v. Gabe von 200 mg Coffein.natr.benzoic., d. h. also nach einer Coffei~raenge, wie sie etwa mat 1-2 Tassen Kaffee aufgenommen wird, beim Menschen nur einen geringftigigen Anstieg der Adrenalinkonzentrationen ira Plasma, der nach Meinung der Autoren ffir die beobachteten Stoffwechselwirkungen nicht ausreichen dfirfte: Diese Autoren vermuten daher, dab die metabolischen Wirkungen des Coffeins und auch d e r anderen 1VIethylxanthine vorwiegend auf direktem Wege zustande kommen und dutch Hemmung der Phosphodiesterase bedingt seien. Eine solche direkte durch Phosphodiesterasehemmung bedingte Wirkung postulieren auch tfukovetz und PSch (1969) im Hinblick auf die nach Methylxanthinen beobachtete Stoffwechselwirkung am Herzen. F/it eine direkte Wirkung sprechen auch die Beobachtungen yon Malorny (1950/51), Rall and West (1963), Daweke und Becket (1959), wonach Methylxanthine und Katechol: amine sich bei gleichzeitiger Verabreichung in ihrer Wirkung vers~rken. Auf eine andere Weise haben Strubelt und Siegers (1969) die Bedeuo tung der Katecholaminfreisetzung ftir die stoffwechselsteigernde Wirkung der Methylxanthine zu kl~ren versucht. Sie bestimmten nach Coffeinbzw. Theophyllingabe den Sauerstoffverbrauch narkotisierter Ratten, die entweder einen normalen Katecholamingehalt aufwiesen oder deren Katecholamine infolge Vorbehandlung rait Reserpin und gleichzeitiger Entfernung des Nebennierenmarks stark reduziert waren. Die an Katecholarainen verarmten Ratten reagierten im Vergleich zu den Normaltieren auf hohe Dosen von Coffein bzw. Theophyllin (60 mg/kg) mit einer deutlich geringeren ErhShung des Stoffwechsels; nach kleineren Mengefi dieser Methylxanthine (6,6 mg/kg) wurde bei den katecholaminverarmten Tieren tiberhaupt keine Wirkung beobachtet. Die Verfasser schlieBen aus diesen Befunden, dal3 die StoffwechselWirkungen kleiner Methylxanthindosen ausschliel31ich durch Katecholamine hervorgerufen werden, w~hrend bei grSl3eren Dosen zus~itztich eiae direkte Wirkung durch Hemmung der Phosphodiesterase zu vermuten ist. Nach diesen in vivo erhaltenen Untersuchungsbefunden ist also noch nicht eindeutig zu sagen, welcher der nachgewiesenen Wirkungsmechanisraen bei der Stoffwechselwirkung der Methylxanthine von mai~geblicher Bedeutung ist. Im iibrigen diirfen die im Tierexperiment erhobenen Befunde nur mit grSi]ter Vorsicht auf den Menschen fibertragen werden. Ab2 gesehen yon speziesbedingten Unterschieden im Stoffwechsel, nfmmt der Mensch im Gegensatz Zum Tier gew6hnHch sehr h~ufig Kaffee oder Co ffein zu sich. Der daraus zu erwartende Gew6hnungseffekt w i r d in 'den raeisten F~llen zus~itzlich durch den gleichzeitigen Konsum anderer GenuSraittel beeinflu/3t, die ihrerseits w i e z. B. Alkohol oder Niko%in den Stoffwechsel zu beeinflussen verm6gen. Insofern lassen die wenigen Versuche, die bisher zur Stoffwechselwirkung der Methylxanthine am Menschen gemacht worden sind, mehr oder weniger wahrscheinliche Verrautungen zu, ftir die aber endgfiltige Beweise noch ausstehen. Zusammenyassung Kaffee bzw. das darin enthaltene Coffein vermSgen, abgesehen yon ihren Vielf~iltigen Organwirkungen, auch den Stoffwechsel des Organismus zu stei-

19.0

Zeitschri]t ]fir Ernghrungswissenschait, Band 15, Heir 1 (1976)

gem. Der damit einhergehende erh6hte Energieumsatz erfordert den vorherigen Abbau des in der Leber und im Muskel gespeicherten Glykogens zu Gluk o s e bzw. d e n A b b a u v o n N e u t r a l f e t t e n a u s d e m F e t t g e w e b e in F e t t s t i u r e n u n d G l y c e r i n , V o r g ~ n g e , die als G l y k o g e n o l y s e bzw. L i p o l y s e b e z e i c h n e t w e r den. N a c h Sutherland a n d Butcher (1960) w e r d e n G l y k o g e n o l y s e u n d L i p o i y s e l e t z t l i c h d u r c h e i n e E r h 6 h u n g y o n i n t r a z e l l u l ~ r e m cycl. 3 , 5 - A M P v e r u r s a c h t . I m F a l l e e i n e r Z u f u h r y o n Coffein o d e r a n d e r e r M e t h y l x a n t h i n e k a n n e i n e E r h 6 h u n g y o n cycl. 3,fi-AMP a u f v e r s c h i e d e n e A r t h e r v o r g e r u f e n w e r d e n . S i e k a n n e i n m a l a u f e i n e r H e m m u n g d e r P h o s p h o d i e s t e r a s e b e r u h e n , so dal3 d u t c h l a n g s a m e r e n A b b a u e i n h S h e r e r G e h a l t a n cycl. 3 , 5 - A M P r e s u l t i e r t ; f e r n e r k a n n die E r h 6 h u n g y o n cycl. 3 , 5 - A M P a u c h d u r c h e i n e fiir M e t h y l x a n t h i n e nachgewiesene Freisetzung yon Katecholaminen zustande kommen. In diesem F a l l w i r d f i b e r e i n e S t i m u l i e r u n g d e r A d e n y l e y c l a s e v e r m e h r t cycl. 3 , 5 - A M P s y n t h e t i s i e r t . W a s die L i p o l y s e a n g e h t , so w i r d n e u e r d i n g s y o n Schwabe u n d Ebert (1973) e i n e d u r c h M e t h y l x a n t h i n e b e d i n g t e E r h S h u n g y o n cycl. 3 , 5 - A M P d i s k u t i e r t , die d u r c h e i n e k o m p e t i t i v e H e m m u n g y o n A d e n o s i n z u s t a n d e k o m m e n soll. - I n w e l c h e m U m f a n g e d i e s e W i r k u n g s m e c h a n i s m e n i n v i v o y o n B e d e u t u n g sind, lal]t sich z u r Z e i t n o c h n i c h t e n t s c h e i d e n , d a in d e n b i s h e r i g e n U n t e r s u c h u n g e n a m M e n s c h e n bzw. a m T i e r n u r d a s V e r h a l t e n d e r K a t e c h o l a m i n e s e l b s t i m B l u t bzw. H a m o d e r b e s t i m m t e d a v o n a b h l i n g i g e W i r k u n g e n , w i e z. B. d e r S a u e r s t o f f v e r b r a u c h , e r m i t t e l t w u r d e n .

Sum71~ary Coffee a n d its m o s t i m p o r t a n t c o n s t i t u e n t , caffeine, m a y n o t o n l y s t i m u l a t e t h e f u n c t i o n of m a n y o r g a n s b u t also i n c r e a s e t h e m e t a b o l i s m i n t h e b o d y . T h e s e effects r e q u i r e a h i g h e r e n e r g y p r o d u c t i o n w h i c h is m a i n l y o b t a i n e d f r o m s t r i a t e d m u s c l e s b y g l y c o g e n o l y s i s a n d f r o m f a t t i s s u e b y lipolysis. Sutherland a n d Butcher w e r e a b l e to d e m o n s t r a t e t h a t t h e s e d e g r a d a t i o n p r o c e s s e s a r e p r i m a r i l y c a u s e d b y a n i n c r e a s e of cyclic 3 , f - A M P . - I n t h i s c o n n e c t i o n c a f f e i n e a n d o t h e r m e t h y l x a n t h i n e s a r e of s p e c i a l i n t e r e s t b e c a u s e t h e s e c o m p o u n d s also i n c r e a s e t h e i n t r a c e l l u l a r a m o u n t of cyclic 3,5-A1VIP. T h i s effect m a y b e c a u s e d b y a n i n h i b i t i o n of p h o s p h o d i e s t e r a s e , a r e l e a s e of c a t e c h o l a m i n e s w i t h r e s u I t i n g s t i m u l a t i o n of a d e n y l c y c l a s e o r b y c o m p e t i t i v e i n h i b i t i o n of a d e n o s i n e . A t t h e p r e s e n t t i m e i t c a n n o t b e s a i d w h i c h of t h e s e m e c h a n i s m s p r i m a r i l y is i n v o l v e d i n t h e i n v i v o effects of c a f f e i n e a n d o t h e r m e t h y l x a n t h i n e s .

Ltteratur Afonso, S., S. G. O'Brie~, A m e r . J. P h y s i o l . 219, 1672 (1970). - Atuk, N. 0., M. C. Blaydes, F. B. Westerve~t, J. E. Wood, C i r c u l a t i o n 35, 745 (1967). - Bellet, S., L. R o m a n , C o f f e i n u n d a n d e r e M e t h y l x a n t h i n e . S. 165 ( S t u t t g a r t 1969). Bellet, S., H. Sandberg, L. Felnberg, O. Deeastro, Coffein u n d a n d e r e M e t h y l x a n t h i n e . S. 181 ( S t u t t g a r t 1969). - Bergstr6m, S., S c i e n c e 157, 382 (1967). - BergstrSm, S., L. A. Carlson, A c t s p h y s i o l , s c a n d . 64, 479 (1965). - BergstrSm, S., L. A. Carlson, J. R. Weeks, P h a r m a c o l . R e v . Z9, 1 (1968). - Butcher, R. W., C. E. Baird, J. bioL C h e m . 243, 1713 (1968). - Butcher, R. W., J. G. T. Sneyd, C. R. Park, E. W. Sutherland, J. biol. C h e m . 241, 1652 (1966). - Butcher, R. W. Jr., E. W. Sutherland, P h a r m a c o l o g i s t 1, 63 (1959). - Brostrom, C. 0., J. D. Corbin, C. A. King, E. G. Krebs, P r o c . Nat. A c a d . Sci. U S A 68, 2444 (1971). - Cockburn, F,, D. Hull, I. Walton, B r i t . J. P h a r m a c o l . 31, 568 (1967). - Czok, G., Z. E r n t i h r u n g s wiss. S u p p . 5 (1966). - DeGubareff, T., W. Sleator, J. P h a r m a c o l . exp. T h e r . 148, 202 (1965). - de Schaepdryver, A. F., A r c h . int. P h a r m a c o d y n . 119, 517 (1959). Daweke, H., G. Becket, Arch. int. P h a r m a c o d y n . 122, 357 (1959). - Drill, V. A., P h a r m a c o l o g y i n M e d i c i n e . Ed. J. R. Di Parma ( N e w Y o r k 1971). - Dole, V. P., E n e r g y s t o r a g e , H a n d b o o k of P h y s i o l o g y , Sect. A d i p o s e tissue, eds. A. E. Renold,

Czok, StofSwechselbeeinflussung dutch Kal~ee und Co~ein

121

G. F. Cahill, 13-18. A m e r . P h y s i o l . Soc. ( W a s h i n g t o n D.C. 1965). - Dole, V. P., F a t as a n e n e r g y s o u r c e . F a t as a tissue, eds. K. Rodahl, B. Issekutz, 250-259 (New Y o r k 1964). - Ebert, R., U. Schwabe, N a u n y n - S c h m i e d e b e r g ' s Arch. P h a r m a c o l . 273, 247 (1973). - Eichler, 0., K a f f e e u n d Coffein ( B e r l i n 1938). - Fain, J. N., P h a r r n a c o l . Rev. 25, 67 (1973). - Fain, J. N., R. H. Pointer, W. F. Ward, J. biol. C h e m . 247, 6866 (1972). - Fowel, D. M., J. A. Winslow, V. P. Sydenstricker, N. C. Wheeler, A r c h . int. Med. 83, 150 (1949). - Fritz, I. B., D. G. Davis, R. H. Holtrop, H. Dundee, A m e r . J. P h y s i o l . 194, 379-386 (1958). - Fr~berg, J., L. A. Carlson, C. G. Karlsson, L. Levi, K. Seeman, C o f f e i n u n d a n d e r e M e t h y l x a n t h i n e . S. 65 ( S t u t t g a r t 1969). - F r o e s c h , E. R., D i a b e t o l o g i a 3, 475 (1967). - Gill, G. N., L. D. Garren, P r o c . Nat. A c a d . Sci. U S A 68, 786 (1971). - Giordano, G., A. Porspei, A r c h . ,,E. M a r a g l i a n o " P a t h . Clin. 23, 311 (1967). - Goodman, L. S., A. Gilman, T h e p h a r m a c o l o g i c a l b a s i s of t h e r a p e u t i c s ( N e w Y o r k 1970). Haldi, J., G. Bachrsann, C. Ensor, W. W y n n , J. N u t r . 21, 307 (1941). - Harsmerl, H., W. Henk, H. KThn, Ch. KrtLnzl, O. Pichler, M. Studlar, V e r h a n d l . Dtsch. Ges. K r e i s laufforschg. 37, 387 (1971). - Hammerl, H., Ch. Krtinzl, G. Nebosis, O. Pichler, M. Studlar, IV. Int. K a f f e e K o l l o q u i m , A m s t e r d a m 1969, A S I C , S. 226 (Paris 1970). _ Heirs, F., B. Haas, N a u n y n - S c h m i e d e b e r g ' s A r c h . e x p . P a t h . P h a r m a k . 226, 395 (1955). - Hindemith, H., N a u n y n - S c h m i e d e b e r g ' s A r c h . e x p . P a t h . P h a r n~ak. 190, 202 (1938). - Ho, R. J., E. W. Sutherland, J. biol. C h e m . 246, 6822 (1971). Horst, K., R. J. Wilson, R. G. Smith, J. P h a r m a c o l . e x p . T h e r . 58, 294 (1936). Hynie, S., G. Krishna, B. B. Brodie, J. P h a r m a c o l . e x p . T h e r . 153, 90 (1966). Jungas, R. L., E. G. Ball, B i o c h e m i s t r y 2, 383 (1983). - K u k o v e t z , W. R., G. P6ch, Coffein u n d a n d e r e M e t h y l x a n t h i n e . S. 91 ( S t u t t g a r t 1969). - Leanderson, R., L. Levi, E x c e r p t a reed. I n t e r n a t . C o n g r e s s S e r i e s No. 12, 75 (1966). - Levi, L., A c t a reed. s c a n d . 181, 431 (1967). - Losert, W., A r z n e i m . - F o r s c h . 25, 135 (1975). Meyer, E., Z. U n t e r s u c h . L e b e n s m i t t . 89, 563 (1935). - Malorny, G., N a u n y n S c h m i e d e b e r g ' s A r c h . e x p . P a t h . P h a r m a k . 212, 147 (1950/51). - Poyart, C., G. G. Nahas, A m e r . J. P h y s i o l . 212, 1247 (1967). - D e P u t y , G. G., F. D. Collins, Biochim. b i o p h y s . A c t a 106, 213 (1965). - Rall, T. W., T. C. West, J. P h a r m a c o l . exp. T h e r . 1~9, 289 (1963). - Satake, Y., T o h o k u J. e x p . Med. 17, 333 (1931}. - Sattin, A., T. W. Rall, Molec. P h a r m a c o l . 6, 13 (1970). - Schwabe, U., R. Ebert, N a u n y n S c h m i e d e b e r g ' s A r c h . P h a r m a c o l . 282, 33 (1974). - Schwabe, U., R. Ebert, H. C. E r b l e r , N a u n y n - S c h m i e d e b e r g ' s Arch. P h a r m a c o l . 276, 133 (1973). - Shaw, J. E., P. W. Ramwell, J. biol. C h e m . 243, 1498 (1968). - Siedek, H., H. Hammerl, W. Henk, H. D. KShn, Ch. Krt~nzl, G. Nebosis, O. Pichler, M. Studlar, V e r h a n d l . Dtsch. Ges. I n n . M e d . 77, 606 (1971). - Sutherland, E. W., 1. Oye, R. W. Butcher, 1Rec. P r o g r . H o r m . Res. 21, 623 (1966). - Sutherland, E. W., T. W. Rall, P h a r m a col. Rev. 12, 265 (1960). - Sutherland, E. W., G. A. R o b i n s o n , R. W. Butcher, C i r CRlation 37, 279 (1968). - Start, J., C. J. Garsble, A. Margolies, J. S. Donal, N. Joseph, E. Eagle, J. clin. I n v e s t . 16, 799 (1937). - Steinberg, D., M. Vaughan, P. J. Nestel, S. BergstrTm, B i o c h e m . P h a r m a c o l . 12, 764 (1963). - Studlar, M., Z. E r n f i h r u n g s w i s s . 12, 109 (1973). - Strubelt, 0., C. P. Siegers, N a u n y n - S c h m i e d e b e r g ' s Arch. e x p . P a t h . P h a r m a k . 260, 209 (1968). - Strubelt, 0., C. P. Siegers, Biochem. P h a r m a c o l . 18, 1207 (1969). - Trautmann, A., U b e r d e n EinfluB y o n I~affee a u f d e n B l u t z u c k e r y o n D i a b e t i k e r n u n d G e s u n d e n . D i s s e r t a t i o n ( H a m b u r g 1970). - Weinges, K. F., G l u c a g o n ( S t u t t g a r t 1968). - Womack, N. A., W. H. Cole, P r o c . Soc. e x p . Biol. (N. Y.) 31, 1248 (1934). - Zeller, W., Coffein u n d a n d e r e M e t h y l x a n t h i n e . S. 163 ( S t u t t g a r t 1969). A n s c h r i f t des V e r f a s s e r s : P r o f e s s o r Dr. m e d . Georg Czok, P h a r m a k o l o g i s c h e s I n s t i t u t d e r U n i v e r s i t t i t H a m b u r g , Martinistraf~e 52, D-2000 H a m b u r g 20