Schwerpunkt: Hautadnextumoren Pathologe 2014 · 35:467–475 DOI 10.1007/s00292-014-1935-x Online publiziert: 31. Juli 2014 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 Schwerpunktherausgeber
T. Mentzel, Friedrichshafen A. Rütten, Friedrichshafen
Das Merkel-Zell-Karzinom (MCC) ist ein seltener Tumor unklarer Histogenese. Die korrekte Nomenklatur gibt immer noch Anlass zur Diskussion: Ähnlichkeiten der Neoplasie mit neuroendokrinen Karzinomen anderer Organe veranlassen Pathologen, meist die Bezeichnung „kutanes neuroendokrines Karzinom“ zu bevorzugen, wohingegen im klinischen Umfeld der Begriff „Merkel-Zell-Karzinom“ dominiert. Die Bezeichnungen „trabekuläres Karzinom der Haut“, wie 1972 bei der Erstbeschreibung von Toker verwendet [1], sowie „kutanes Apudom“ und „Tokersches Karzinom“ sind nicht mehr in Verwendung (überdies stellt das trabekuläre Muster die am seltensten beobachtete histopathologische Präsentation dar). Das MCC ist ein aggressiver Tumor mit schlechter Prognose, wobei die frühzeitige Diagnose entscheidend für eine erfolgreiche Behandlung ist. Die Ursprungszelle des MCC ist weiterhin unbekannt. Auch wenn der Begriff Merkel-Zell-Karzinom die Abstammung von einer kutanen MerkelZelle impliziert, wurde eine dahingehende Differenzierung nie eindeutig verifiziert. Tatsächlich zeigen tumornahe MerkelZellen in der Umgebung eines Merkel-ZellPolyomavirus(MCPyV)-assoziierten MCC keinen Virusbefall [2]. Die MerkelZelle ist zudem eine postmitotische Zelle, wodurch sie als Ausgangsort für einen Tumor unwahrscheinlich erscheint [3]. Kürzlich wurden beim MCC eine Expression von Immunglobulinen und ein monoklonales Rearrangement der Immunglobulin-Gene nachgewiesen, sodass die mögliche Abstammung von pro- oder prä-B-Lymphozyten nun zur Diskussion steht [4]. Von den meisten Autoren wird allerdings eine mögliche Abstammung von epidermalen oder dermalen Stammzellen als wahrscheinlichste These ange-
I. Fried · L. Cerroni Forschungseinheit für Dermatopathologie, Klinik für Dermatologie und Venerologie, Medizinische Universität Graz
Merkel-Zell-Karzinom nommen, obwohl diese nie mit Sicherheit bestätigt wurde.
Ätiologie und Pathogenese Der Zusammenhang zwischen MCC und ultravioletter (UV-)Strahlung wird durch das häufige Vorkommen des Tumors in sonnenexponierter Haut älterer Patienten und bei mit Psoralen und UV-A (PUVA) behandelten Patienten bestätigt [5]. Eine genetische UV-Signatur wurde allerdings nur bei einer Minderheit der Fälle detektiert [6], sodass der Zusammenhang mit UV-Exposition auf anderen Faktoren, wie der UV-bedingten Immunsuppression basieren dürfte. Tatsächlich können Immundefizienzen eine entscheidende ätiologische Rolle spielen: das MCC kommt häufiger bei Patienten mit Leukämien/ Lymphomen (vorwiegend chronisch lymphatischer B-Zell-Leukämie [7]), bei Patienten mit humanem Immundefizienzvirus (HIV) und bei Immunsuppression infolge Organtransplantation oder aus anderer Ursache vor [8, 9, 10]. Interessanterweise tritt das MCC bei Immunsupprimierten früher auf und zeigt eine höhere Mortalität, wodurch die bedeutende Rolle
der effektiven Immunabwehr zur Kontrolle von Tumorwachstums und -progression unterstrichen wird [11]. Ein bis dato unbekanntes Polyomavirus – das MCPyV – konnte in der Mehrzahl der MCC (ca. 80% der Fälle) detektiert werden [12]. Das Virus könnte bei der Tumorentstehung, höchstwahrscheinlich in Assoziation mit anderen Faktoren wie UV-Exposition und Immunsuppression, eine Rolle spielen. Das Virus kann auch bei anderen kutanen Malignomen nachgewiesen werden, findet sich jedoch meist bei einer geringeren Anzahl von Fällen und mit niedrigerer Viruslast [13]. Seropositivität für MCPyV in der Gesamtbevölkerung ist häufig und wird meist in der Kindheit erworben, wobei das Virus in der Haut fast aller gesunden Personen detektierbar ist und somit einen Bestandteil der gesunden mikrobiellen Flora darstellen dürfte [14]. Auf der anderen Seite wurde die monoklonale Integration viraler DNA in das humane Genom bei MCC belegt, was darauf hinweist, dass die MCPyV-Infektion ein frühes Ereignis in der Tumorgenese darstellt. Nur eine Studie hat MCPyV-
Abb. 1 8 Verschiedene klinische Präsentationen des Merkel-Zell-Karzinoms. a Kleiner Knoten an sonnenexponierter Haut (Augenbraue) einer älteren Patientin. b Großer, exophytischer, ulzerierter Tumor am Bein Der Pathologe 5 · 2014
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Schwerpunkt: Hautadnextumoren Tab. 1 Stagingklassifikation des Merkel-Zell-Karzinoms gemäß American Joint Committee
on Cancer [37] Primärtumor (T) TX Primärtumor (PT) nicht beurteilbar T0 Kein Hinweis auf Primärtumor (z. B. nodale/metastatische Präsentation ohne PT) Tis Primärtumor in situ T1 ≤20 mm maximaler Tumordurchmesser T2 >20 mm und ≤50 mm maximaler Tumordurchmesser T3 >50 mm maximaler Tumordurchmesser T4 Primärtumor infiltriert Knochen, Muskeln, Faszie oder Knorpel Regionale Lymphknoten (N) NX Regionale Lymphknoten nicht beurteilbar N0 Keine regionalen Lymphknotenmetastase(n) – cN0 Lymphknoten klinisch tumorfreia (pathologische Evaluierung der Lymphknoten nicht erfolgt) – pN0 Lymphknoten histopathologisch tumorfrei N1 Metastasen in regionalem(n) Lymphknoten – N1a Mikrometastasenb – N1b Makrometastasenc N2 In-transit-Metastasend Fernmetastasen (M) M0 Keine Fernmetastasen M1 Fernmetastasen jenseits der regionalen Lymphknoten – M1a Metastasen der Haut, der Weichteile oder der entfernten Lymphknoten – M1b Metastasen der Lunge – M1c Metastasen aller anderen Organe aKlinischer Nachweis von Lymphknotenmetastasen durch Inspektion, Palpation und/oder Bildgebung.bMikro-
metastasen werden nach Sentinellymphknotenbiopsie oder elektiver Lymphadenektomie befundet.cMakrometastasen sind definiert als klinisch detektierbare Lymphknotenmetastasen, die histopathologisch durch Biopsie oder Lymphadenektomie bestätigt werden.dIn-transit-Metastasen sind von ihrer Lokalisation definiert als 1) zwischen Primärlokalisation und regionalem Lymphabflussgebiet oder 2) distal des Primärtumors.
Tab. 2 Stagingklassifikation nach
TNM-Status [37] Stadium 0 Stadium IA Stadium IB Stadium IIA Stadium IIB Stadium IIC Stadium IIIA Stadium IIIB Stadium IV
Tis T1 T1 T2/T3 T2/T3 T4 Any T Any T Any T
N0 pN0 cN0 pN0 cN0 N0 N1a N1b/N2 Any N
M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1
Positivität in beinahe allen MCC-Fällen gefunden [15], jedoch scheint diese hohe Zahl auf methodischen Fehlern zu basieren [16]. Die unterschiedlichen mikro-RNA(miRNA)-Muster von MCPyV-assoziierten und nicht MCPyVassoziierten Fällen [16] unterstützen die Hypothese, dass beide Gruppen unterschiedliche Varianten der Erkrankung darstellen. Der Verlust von RB1-Expression könnte eine Rolle bei der Pathoge-
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nese nicht MCPyV-bedingter MCC darstellen [17]. Interessanterweise findet sich das MCPyV nicht bei jenen MCC, die mit einem Plattenepithelkarzinomen (SCC) assoziiert sind und es scheint somit bei diesen kombinierten Tumoren keine Rolle zu spielen. Das MCPyV kommt nicht bei neuroendokrinen Tumoren anderer Organe vor und stellt damit ein potenzielles Hilfsmittel bei der Differenzierung des MCC von seinen Simulatoren dar [18].
Klinische Merkmale Das MCC zeigt uncharakteristische kutane und subkutane Tumoren, meist an sonnenexponierten Arealen, vorwiegend der Kopf-Hals-Region, gefolgt von den Extremitäten und dem Gesäß (. Abb. 1). Die Läsionen imponieren als livid-rote Knoten, die klinisch als Plattenepithelkarzinom, Lymphom oder Metastasen fehlgedeutet werden können. Eine Ulze-
ration findet sich selten. Die meisten Patienten sind kaukasischer Abstammung und höheren Alters (mittleres Alter zum Diagnosezeitpunkt >70 Jahre), wobei das Auftreten bei schwarzer Hautfarbe, jungen Erwachsenen oder Kindern äußerst selten ist. Beide Geschlechter sind gleich häufig betroffen, mit leichter Tendenz zum männlichen Geschlecht [5, 19]. Die Inzidenz in den USA hat sich zwischen 1986 und 2006 vervierfacht [19], vermutlich teilweise bedingt durch bessere diagnostische Kriterien. Der Tumor streut gewöhnlich primär in die Lymphknoten, weshalb die Sentinellymphknotenbiopsie ein wichtiger Bestandteil des Stagings ist [20, 21]. Neben den Lymphknoten finden sich Metastasen häufig in der Haut, der Leber, dem Gehirn, der Lunge und den Knochen. Eine spontane Regression von MCC wurde in seltenen Fällen beobachtet [22]. Welche Mechanismen in diesen Fällen zur Regression führen ist nicht geklärt, vermutlich kommt es jedoch zu T-Zell-vermittelten Immunantworten und Apoptose maligner Zellen. In der neuen Stagingklassifikation des „American Joint Committee on Cancer“ (AJCC) von 2010 [37] werden beim MCC 4 klinische Stadien abhängig von den Merkmalen zum Diagnosezeitpunkt unterschieden (. Tab. 1 und 2): F Stadium I (lokalisierte Erkrankung, Primärläsion ≤2 cm), F Stadium II (lokalisierte Erkrankung, Primärläsion >2 cm), F Stadium III (nodaler Befall), F Stadium IV (metastatische Erkrankung jenseits lokaler Lymphknoten). Das Überleben ist vom Stadium zum Diagnosezeitpunkt abhängig [23], die 5-Jahres-Überlebensraten betragen: F 60–79% im Stadium I, F 47–58% im Stadium II, F 26–42% im Stadium III, F 18% im Stadium IV. Lokale oder entfernte Rezidive treten gewöhnlich innerhalb der ersten 2 bis 3 Jahre nach Diagnosestellung auf, wodurch Patienten mit einem Überleben von >3 Jahren eine gute Aussicht auf Heilung haben [11].
Zusammenfassung · Abstract
Histopathologie Das MCC gehört in die Gruppe der sogenannten „small blue round cell tumors“ und zeigt dermale und/oder subkutane Knoten (. Abb. 2a) sowie Rasen („sheets“) aus kleinen monomorphen, runden bis ovalen Zellen mit vesikulärem Nukleus und spärlichem Zytoplasma (. Abb. 2b). Selten liegt ein pseudozystischer Aufbau vor (. Abb. 2c). Die Nukleoli sind multiple und meist nicht prominent. Epidermotropismus ist untypisch und kommt in ungefähr 10% der Fälle vor. In manchen dieser Fälle kann histopathologisch das Bild eines Melanoms oder einer Mycosis fungoides imitiert werden (. Abb. 3a). Über das sehr selten vorkommende, ausschließlich in traepidermal gelegene MCC wurde unter dem Begriff „In-situ-MCC“ berichtet (. Abb. 3b; [24]). Das trabekuläre Muster, welches ausschlaggebend für den ersten Namen des MCC (trabekuläres Karzinom der Haut) war, findet sich äußerst selten, meist an der Peripherie der Läsion und kaum im überwiegenden Teil des Tumors (. Abb. 3c). Neben dem konventionellen trabekulären Muster haben wir kürzlich ein Gänsemarschmuster („Indian filing“), ähnlich wie bei Infiltratender myeloischen Leukämie, beobachtet (. Abb. 3d). Nekrosen können prominent sein und Einzelzellnekrosen sind ein häufiges Merkmal (. Abb. 4a). Homer-Wright-artige Pseudorosetten sind selten zu beobachten (. Abb. 4b). Die neoplastischen Zellen sind gegenüber Austrocknung sehr empfindlich. Artefakte durch Gewebeaustrocknung vor Fixation imponieren als unterschiedlich große Areale mit elongierten, hyperchromatischen, spindelförmigen und verdrehten („twisted“) Zellen (. Abb. 4c). In solchen Fällen ist eine morphologische Diagnose oft unmöglich, auch wenn immunhistochemische Färbungen meist auf die richtige Diagnose hinweisen können. Es sind 3 Hauptvarianten des MCC beschrieben: der kleinzellige, der trabekuläre und der intermediäre Typ, wobei sich in fast allen Fällen überlappende Merkmale finden und die Klassifikation des MCC basierend auf diesen 3 Varianten keine praktische Bedeutung hat. Die neoplastischen Zellen sind meist eher groß als klein
Pathologe 2014 · 35:467–475 DOI 10.1007/s00292-014-1935-x © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 I. Fried · L. Cerroni
Merkel-Zell-Karzinom Zusammenfassung Das Merkel-Zell-Karzinom (MCC; kutanes neuroendokrines Karzinom) ist ein seltener Tumor unklarer Histogenese, der vorwiegend an sonnenexponierten Arealen bei älteren Patienten auftritt. Eine höhere Inzidenz und Auftreten in jüngerem Alter finden sich vorwiegend bei immunsupprimierten Personen, weshalb neben der ultravioletten (UV)-Strahlung auch der Immunsuppression eine pathogenetische Rolle zugesprochen wird. Zusätzlich konnte in 80% der Fälle ein klonal integriertes Polyomavirus (Merkel-Zell-Polyomavirus, MCPyV) nachgewiesen werden. Klinisch stellt das MCC einen uncharakteristischen Tumor dar. Histopathologisch finden sich monomorphe dermale und/ oder subkutane Knoten aus runden bis ovalen mittelgroßen Zellen mit vesikulärem Nukleus und spärlichem Zytoplasma. Die neoplastischen Zellen des MCC exprimieren Zytokeratin (CK) 20 mit punktförmiger („dot-like“) perinukleärer Betonung. Außerdem sind immunhistochemisch pan-CK, neuroendokrine Marker (u. a. Chromogranin A und Synaptophysin), Neurofilamentproteine, CD56, CD57, Bcl-2, TdT und PAX-5 positiv. Die meisten Fälle zeigen auch eine Positivität auf CM2B4,
einen gegen MCPyV gerichteten Antikörper. Eine p63-Expression wird bei einem Teil der Fälle beobachtet und war in einigen Studien mit einer günstigen Prognose assoziiert. Die Marker thyroidaler Transkriptionsfaktor-1, „mammalian achaete-scute complex-like 1“, Vimentin, S-100 und CK7 werden beim MCC gewöhnlich nicht exprimiert. Die Prognose ist vorwiegend von der Tumorgröße und dem Lymphknotenstatus abhängig. Das Vorliegen intralymphatischer Tumorkomplexe ist mit einer höheren Rate an Lokalrezidiven und Lymphknotenmetastasen assoziiert. Eine größere Anzahl intratumoraler zytotoxischer T-Lymphozyten ist mit günstiger Prognose, das Vorliegen von >50% K-67+-neoplastischer Zellen mit schlechter Prognose vergesellschaftet. Weitere hinsichtlich ihrer prognostischen Relevanz untersuchte morphologische, phänotypische und genetische Faktoren wurden bisher nicht in größeren Kohorten validiert. Schlüsselwörter Sonnenexposition · Immunsuppression · Polyomavirus · Prognose · Intralymphatische Tumorkomplexe
Merkel cell carcinoma Abstract Merkel cell carcinoma (MCC, cutaneous neuroendocrine carcinoma) is a rare form of tumor of unclear histogenesis which predominantly occurs in elderly patients on areas exposed to the sun. A higher incidence and occurrence in younger people is predomi nantly found in immunosuppressed persons which is why a pathogenetic role is also attributed to immunosuppression in addition to ultraviolet (UV) radiation. Additionally, in 80% of cases clonally integrated polyomavirus (Merkel cell polyomavirus, MCPyV) could be detected. Clinically MCC represents an uncharacteristic tumor. Histopathologically, monomorphic dermal and/or subcutaneous nodes are found consisting of round or oval medium sized cells with a vesicular nucleus and sparse cytoplasm. The neoplastic cells of MCC express cytokeratin (CK) 20 with a dot-like perinuclear accentuation. In addition, pan-CK, neuroendocrine markers (e.g. chromogranin A and synaptophysin), neurofilament proteins, CD56, CD57, Bcl-2, TdT and PAX-5 are immunohistochemically positive. In most cases CM2B4, an antibody
against MCPyV is also positive. Expression of p63 has been observed in some of the cases and in some studies was associated with a favorable prognosis. The markers thyroid trans cription factor 1, mammalian achaete scute complex like 1, vimentin, S-100 and CK7 are not normally expressed by MCC. The prognosis is primarily dependent on tumor size and the lymph node status. The presence of intralymphatic tumor complexes is associated with a higher rate of local recurrence and lymph node metastasis. A larger number of intratumoral cytotoxic T-lymphocytes is accompanied by a favorable prognosis and the presence of >50% of K-67+ neoplastic cells with an unfavorable prognosis. Further morphological, phenotypical and genetic factors have not yet been validated in larger cohorts with respect to the prognostic relevance. Keywords Sun exposure · Immunosuppression · Polyomavirus · Prognosis · Intralymphatic tumor complex
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Abb. 2 8 Histopathologische Merkmale des Merkel-Zell-Karzinoms. a Großer dermaler und subkutaner Knoten bestehend aus (b) monomorphen mittelgroßen Zellen mit vesikulärem Nukleus und spärlichem Zytoplasma. c Pseudozystischer, gut umschriebener subkutaner Tumor
Abb. 3 9 Verschiedene histopathologische Muster des Merkel-Zell-Karzinoms. a Intraepidermale Nester neoplastischer Zellen. b Ausschließlich intraepidermale Nester des Merkel- Zell-Karzinoms (MerkelZell-Karzinom „in situ“ [Pfeile]) in Assoziation mit einer aktinischen Keratose. c Typisches trabekuläres Muster, d Gänsemarschmuster („Indian filing“) vergleichbar mit dem Muster bei myeloischer Leukämie
(. Abb. 4d, diese Variante wird vorwiegend bei Rezidiven nach Radiotherapie beobachtet), und können in einigen Fällen stärker pleomorph imponieren. Intralymphatische Ausbreitung ist häufig und kann unter Zuhilfenahme entsprechender Färbungen gut dargestellt werden (z. B. D2-40). Wir haben häufig auch isolierte Tumorzellen fern der primären Tumormasse und nahe dem Resektionsrand beobachtet, deren Darstellung mit einer CK20-Färbung verdeutlicht werden kann (. Abb. 5). Das Vorliegen intralymphatischer Tumorkomplexe und isolierter Tumorzellen in der Nähe des Resektionsrands könnte eine Erklärung für die hohe lokale Rezi-
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divrate sein und sollte aus diesem Grund histologisch sorgfältig ausgeschlossen bzw. im Befund dokumentiert werden. Das MCC kann mit anderen Hauttumoren assoziiert auftreten, wobei hier vorwiegend das Plattenepithelkarzinom („squamous cell carcinoma“, SCC) einschließlich des Morbus Bowen zu nennen sind [25]. Die relativ häufige Assoziation von MCC und SCC könnte entweder auf der Abstammung beider Läsionen aus einer gemeinsamen multipotenten Stammzelle mit divergenter Differenzierung basieren oder durch gleichzeitiges Wachstum zweier nichtverwandter Neoplasien erklärt werden. Obwohl bei kombinierten Tumoren die
neoplastischen Zellen des MCC und des assoziierten Tumors zusammenhängen, wird ein echter Übergang zwischen den 2 Zelltypen nur selten beobachtet (. Abb. 6). Das MCC wurde auch in Assoziation mit Basalzellkarzinomen [26], Adnextumoren, Melanomen und follikulären Zysten beobachtet, wobei es sich in diesen Fällen um ein zufälliges Zusammentreffen handeln dürfte. Fälle mit heterogener Differenzierung der neoplastischen Zellen sind beschrieben und beinhalten eine follikuläre, glanduläre, rhabdomyosarkomatöse, leiomyosarkomatöse, neuroblastische, porokarzinomatöse, paragangliomaartige, lymphoi-
Abb. 4 9 Morphologische Variationen des MerkelZell-Karzinoms. a Prominente Nekrose einiger Tumorzellen, b HomerWright-artige Pseudorosetten. c Prominente Austrocknungsartefakte stören eine adäquate morphologische Evaluierung; in diesem Fall weist die CK20-Färbung (linke obere Ecke) auf die richtige Diagnose hin. d Großzellige Morphologie neoplastischer Zellen; im Vergleich: kleine Nuklei intratumoraler Lymphozyten
de und eine atypische fibroxanthomartige Differenzierung. Tumorinfiltrierende zytotoxische T-Lymphozyten kommen in unterschiedlicher Anzahl bei einem Teil der Fälle vor und sind mit einer besseren Prognose assoziiert [27]. In seltenen Fällen konnten wir ein florides („pseudolymphomatöses“) Entzündungsinfiltrat mit Ausbildung von Keimzentren beobachten (. Abb. 7).
Immunhistochemie und molekulare Genetik Das MCC zeigt bzgl. der Antigenexpression und auch des Expressionsmusters ein charakteristisches immunhistologisches Profil. Die Zytokeratin(CK)-20-Färbung ist hoch positiv und zeigt ein punkt- oder scheibenförmiges („dot- or disc-like“) perinukläres Muster. Auch wenn die Färbung häufig ausschließlich punktförmig (. Abb. 8a) imponiert, findet sich in
einigen Fällen auch ein diffuseres zytoplasmatisches Muster (. Abb. 8b). Dasselbe Muster (punktförmig oder diffus zytoplasmatisch) findet sich bei der pan-CK-Färbung oder der Low-molecular-weight-CK-Cam-5,2-Färbung. Das Muster der CK-Färbungen erlaubt eine klare Abgrenzung zwischen den Komponenten des MCC und des SCC bei kombinierten Tumoren. Zusätzlich zu den Zytokeratinen exprimieren die neoplastischen Zellen neuroendokrine Marker
Schwerpunkt: Hautadnextumoren
Abb. 5 9 Merkel-Zell-Karzinom mit isolierten Tumorzellen in der Nähe der Exzisionsränder (a). Die Zellen sind CK20-positiv (b) Abb. 6 9 Merkel-Zell-Karzinom in Assoziation mit einem Plattenepithelkarzinom. a Die Histologie zeigt 2 angrenzende Neoplasien ohne eindeutigen Übergang der verschiedenen Komponenten. b Die panCK-Färbung verdeutlicht die verschiedenen Muster des Merkel-Zell-Karzinoms (punkt- und scheibenförmig) und des Plattenepithelkarzinoms (diffus zytoplasmatisch)
wie Chromogranin A (. Abb. 8c), Synaptophysin, Calcitonin, Gastrin, vasoaktives Peptid (VIP) und Somatostatin. Das MCC ist gewöhnlich positiv auf Neurofilamentproteine (charakteristischerweise punktförmig, begrenzt auf einen Anteil der Tumorzellen, . Abb. 8d), CD56, CD57, Bcl-2, und pro-/prä-B-ZellMarkern wie TdT und PAX-5 (. Abb. 8e), und in manchen Fällen auch auf CD99, CD117, Ber-EP4, Notch-1 und CD117. Tatsächlich wurde vor kurzem über einen Fall von MCC bei einem B-CLL-Patient berichtet, der immunhistochemisch eine großzellige Transformation der B-CLL simulierte [28]. Ergänzend zu diesen Färbungen wurde kürzlich auch die Expression des Onkoproteins „huntingtin-interacting protein 1“ (HIP1) bei der deutlichen Mehrheit der Fälle von MCC beobachtet [29]. Übereinstimmend mit den Ergebnissen molekulargenetischer Untersuchungen findet sich in den meisten Fällen eine positive Reaktion mit dem gegen MCPyV gerichteten Antikörper CM2B4. Eine p63-Positivität kann bei einem Teil der Fälle beobachtet werden und ist mit einer besseren Prognose assoziiert,
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jedoch laut aktueller Studien kein vom Stadium unabhängiger prognostischer Faktor [30]. Das MCC zeigt gewöhnlich keine Expression des thyroidalen Transkriptionsfaktors-1 (TTF-1), des „mammalian achaete-scute complex-like 1“ (MASH1), von Vimentin, S-100 und CK7. TTF-1 sowie CK7-Positivität wurde in einzelnen Fällen beobachtet, weshalb die Ergebnisse beider Färbungen vorsichtig zu interpretieren sind. Verschiedene Studien haben sich mit dem genetischen Hintergrund des MCC befasst [31]. Untersuchungen mit array basierter komparativer genomischer Hybridisierung (aCGH) haben Zugewinne auf den Chromosomen 1, 3q, 5p und 6 sowie Verluste auf den Chromosomen 3p, 4, 5q, 7, 10, und 13 gezeigt [32]. Die häufigsten Aberrationen waren die Deletion von 5q12-21 (26% der Fälle), die Deletion von 13q14-21 inklusive des Tumorsuppressor-Gens RB1 (26% der Fälle) und die Amplifikation von 1p34 im Bereich von L-Myc (MYCL1, 39% der Fälle). Eine weitere häufig deletierte Region ist 1p35-p36 und eine geringe Zahl von Fällen zeigen
Mutationen auf Chromosom 4 am Genlokus des „platelet-derived growth factor receptor alpha“ (PDGFRα [33]). Das MCC zeigt eine Hochregulation des Onkogens Survivin, das ein potenzielles therapeutisches Target darstellt [34]. Ebenfalls wurden eine Amplifikation von L-myc, eine verstärkte Expression des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) und selten UV-Signatur-Mutationen von p53 beschrieben. Mutationen im TP53-Gen (Missense- oder NonsenseMutationen) konnten nur bei einem Teil (bis zu einem Drittel) der Fälle beobachtet werden, und die Inaktivierung von p53 scheint daher keine Schlüsselrolle in der Pathogenese des MCC zu spielen. Allerdings konnte erst kürzlich eine epigenetische Inaktivierung von p53 bei ungefähr der Hälfte der untersuchten Fälle nachgewiesen werden [35]. Wie bereits erwähnt, weist das abweichende genetische Muster MCPyV-assoziierter und MCPyV-unabhängiger MCC auf unterschiedliche genetische Varianten beim MCC hin [17].
Abb. 7 9 Merkel-Zell-Karzinom mit pseudolymphomatösen Infiltraten. a Prominente Entzündungsreaktion mit Ausbildung einiger großer Keimzentren (Pfeile). b Die CD20-Färbung verdeutlicht große Ansammlungen von B-Zellen. c Etliche peritumorale und vereinzelte intratumorale Lymphozyten sind CD8- positive, zytotoxische T-Zel len. d Die CK20-Färbung verdeutlicht die Komplexe des Merkel-Zell-Karzinoms gegenüber der dichten Entzündungsreaktion
Histopathologische Differenzialdiagnosen Das MCC muss von anderen Tumoren mit Small-blue-round-cell-Morphologie, wie F dem Basalzellkarzinom (BCC), F dem metastasierten kleinzelligen Karzinom (vorwiegend der Lunge), F den kutanen Lymphomen (vorwiegend dem lymphoblastischen Lymphom), F dem anaplastischen Schweißdrüsenkarzinom, F dem malignen Melanom, F dem Ewing-Sarkom, F dem Neuroblastom, F dem Rhabdomyosarkom und F dem undifferenzierten epidermoiden Karzinom abgegrenzt werden. In den meisten Fällen kann aufgrund morphologischer Merkmale, der Positivität auf CK20 und neuroendokrine Marker sowie der Negativität auf TTF-1, CK7 und lymphatische Marker die korrekte Diagnose gestellt werden. Antikörper wie BerEP4, Tdt, PAX-5, CD99 und Bcl-2 leisten keinen Beitrag zur Differenzierung
des MCC von seinen Imitatoren und sind daher von geringem diagnostischem Wert. Die CM2B4-Positivität und die MASH1-Negativität können in kontroversen Fällen hilfreich sein. In diesem Zusammenhang muss in Erinnerung gerufen werden, dass das metastasierte kleinzellige Karzinom der Lunge selten CK20-positiv und das MCC TTF-1-positiv und/oder CK20-negativ sein kann; bei derartig ungewöhnlichen Fällen sollten alle zur Verfügung stehenden Marker zur exakten Diagnosestellung genutzt werden.
Prognose Die Prognose des MCC zeigt eine Assoziation mit verschiedenen morphologischen, phänotypischen und genetischen Faktoren [36]. Aktuell wird nur die Tumorgröße (5 mm) in der Stagingklassifikation berücksichtigt (. Tab. 1 und 2; [37]). Das Vorliegen intralymphatischer Tumorkomplexe ist mit höheren Raten an Lokalrezidiven und Lymphknotenmetastasen vergesellschaftet. Der Nachweis intratumoraler, CD8-positiver Lymphozyten scheint unabhängig mit einem besseren MCC-bedingten Überleben
assoziiert und könnte daher als zusätzlicher prognostischer Marker die bestehenden MCC-Stagingprotokolle verbessern [27]. Weitere morphologische Merkmale, die mit einer schlechteren Prognose assoziiert sind, welche jedoch bisher nicht als unabhängige prognostische Marker validiert wurden, sind das Infiltrationsmuster, die Invasion des Subkutangewebes und die erhöhte Gefäßdichte. Tumoren mit divergenter morphologischer Differenzierung wurden ebenfalls mit einer schlechteren Prognose assoziiert. Die prognostische Relevanz des MCPyV steht weiterhin zur Diskussion, wobei einige Studien einen günstigeren Verlauf von MCPyV-assoziierten Tumoren zeigten (5-Jahres-Überlebensrate 45,0 vs. 13,0% [38]), andere Studien diese Assoziation jedoch nicht fanden [39]. Ähnlich wie bei anderen Tumoren wurde auch bei dem MCC vor kurzem eine Assoziation zwischen VitaminD-Mangel und schlechterer Prognose beschrieben [40]. In der gleichen Studie konnte auch eine starke Expression des Vitamin-D-Rezeptors bei den Tumorzellen nachgewiesen werden. Diese Ergebnisse sollten allerdings in größeren Kohortenstudien verifiziert werden. Der Pathologe 5 · 2014
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Schwerpunkt: Hautadnextumoren
Abb. 8 9 Immunhistochemische Merkmale des Merkel-Zell-Karzinoms. a Punktförmige („dot-like“), b diffus zytoplasmatische Positivität auf CK20, c Chromogranin-A-Positivität, d punktförmige („dotlike“) Positivität auf Neurofilamentproteine, e Positivität aller neoplastischen Zellen auf PAX-5
Immunhistochemische Marker, die mit einer schlechten Prognose assoziiert sind, beinhalten die nukleäre Positivität auf Survivin, die Expression der Matrixmetalloproteinasen (MMP) 7 und MMP 10/2, die Positivität des VEGF, die stromale Positivität auf NF-kappaB und die Expression von Synaptophysin in >10% der Tumorzellen. Verschiedenste Studien haben eine schlechtere Prognose bei hoher Ki-67Rate (>50% der Tumorzellen) gezeigt [41–43]. p53-Positivität ist selten, kann aber mit einem aggressiveren Verlauf assoziiert sein [44]. Auch wenn diverse Publikationen gezeigt haben, dass die Expression von p63 mit einer schlechteren Prognose einhergeht [43, 45], berichtet
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eine aktuelle Studie über fehlende prognostische Relevanz von p63, wenn eine Stratifizierung der Patienten entsprechend ihrem Tumorstadium erfolgt [30]. Genetisch konnten in einer Studie verschiedene miRNAs, die mit schlechterer Prognose einhergehen [16], identifiziert werden, jedoch fehlt die Bestätigung dieser Daten in weiteren Studien.
Fazit für die Praxis F Das MCC ist ein seltener, aggressiver kutaner Tumor unklarer Histogenese. F Es besteht ein Zusammenhang mit einem Polyomavirus (Merkel-Zell- Polyomavirus – MCPyV) in ungefähr 80% der Fälle; außerdem eine klonale
Integration des Virus in neoplastische Zellen. F Das MCC weist histologische Merk male eines „small blue round cell tumor“, gekennzeichnet durch runde bis ovale Zellen mit vesikulärem Nukleus und spärlichem Zytoplasma auf. Es existieren verschiedenste histo pathologische Muster und Varianten. F Das MCC ist nicht selten mit einem Plattenepithelkarzinom assoziiert. F Es ist immunhistochemisch positiv auf CK20, neuroendokrine Marker, Neurofilamentproteine, prä-B-ZellMarker und anti-MCPyV-Antikörper. F Die Prognose ist vorwiegend abhängig von der Tumorgröße; andere wichtige Faktoren sind der Nachweis
intralymphatischer Tumorkomplexe und intratumoraler zytotoxischer T-Lymphozyten sowie der Anteil K-67-positiver neoplastischer Zellen.
Korrespondenzadresse Prof. Dr. L. Cerroni Forschungseinheit für Dermatopathologie, Klinik für Dermatologie und Venerologie, Medizinische Universität Graz Auenbruggerplatz 8, 8036 Graz Österreich [email protected]
Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. L. Cerroni und I. Fried geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.
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T. Mentzel, Friedrichshafen A. Rütten, Friedrichshafen
Das Merkel-Zell-Karzinom (MCC) ist ein seltener Tumor unklarer Histogenese. Die korrekte Nomenklatur gibt immer noch Anlass zur Diskussion: Ähnlichkeiten der Neoplasie mit neuroendokrinen Karzinomen anderer Organe veranlassen Pathologen, meist die Bezeichnung „kutanes neuroendokrines Karzinom“ zu bevorzugen, wohingegen im klinischen Umfeld der Begriff „Merkel-Zell-Karzinom“ dominiert. Die Bezeichnungen „trabekuläres Karzinom der Haut“, wie 1972 bei der Erstbeschreibung von Toker verwendet [1], sowie „kutanes Apudom“ und „Tokersches Karzinom“ sind nicht mehr in Verwendung (überdies stellt das trabekuläre Muster die am seltensten beobachtete histopathologische Präsentation dar). Das MCC ist ein aggressiver Tumor mit schlechter Prognose, wobei die frühzeitige Diagnose entscheidend für eine erfolgreiche Behandlung ist. Die Ursprungszelle des MCC ist weiterhin unbekannt. Auch wenn der Begriff Merkel-Zell-Karzinom die Abstammung von einer kutanen MerkelZelle impliziert, wurde eine dahingehende Differenzierung nie eindeutig verifiziert. Tatsächlich zeigen tumornahe MerkelZellen in der Umgebung eines Merkel-ZellPolyomavirus(MCPyV)-assoziierten MCC keinen Virusbefall [2]. Die MerkelZelle ist zudem eine postmitotische Zelle, wodurch sie als Ausgangsort für einen Tumor unwahrscheinlich erscheint [3]. Kürzlich wurden beim MCC eine Expression von Immunglobulinen und ein monoklonales Rearrangement der Immunglobulin-Gene nachgewiesen, sodass die mögliche Abstammung von pro- oder prä-B-Lymphozyten nun zur Diskussion steht [4]. Von den meisten Autoren wird allerdings eine mögliche Abstammung von epidermalen oder dermalen Stammzellen als wahrscheinlichste These ange-
I. Fried · L. Cerroni Forschungseinheit für Dermatopathologie, Klinik für Dermatologie und Venerologie, Medizinische Universität Graz
Merkel-Zell-Karzinom nommen, obwohl diese nie mit Sicherheit bestätigt wurde.
Ätiologie und Pathogenese Der Zusammenhang zwischen MCC und ultravioletter (UV-)Strahlung wird durch das häufige Vorkommen des Tumors in sonnenexponierter Haut älterer Patienten und bei mit Psoralen und UV-A (PUVA) behandelten Patienten bestätigt [5]. Eine genetische UV-Signatur wurde allerdings nur bei einer Minderheit der Fälle detektiert [6], sodass der Zusammenhang mit UV-Exposition auf anderen Faktoren, wie der UV-bedingten Immunsuppression basieren dürfte. Tatsächlich können Immundefizienzen eine entscheidende ätiologische Rolle spielen: das MCC kommt häufiger bei Patienten mit Leukämien/ Lymphomen (vorwiegend chronisch lymphatischer B-Zell-Leukämie [7]), bei Patienten mit humanem Immundefizienzvirus (HIV) und bei Immunsuppression infolge Organtransplantation oder aus anderer Ursache vor [8, 9, 10]. Interessanterweise tritt das MCC bei Immunsupprimierten früher auf und zeigt eine höhere Mortalität, wodurch die bedeutende Rolle
der effektiven Immunabwehr zur Kontrolle von Tumorwachstums und -progression unterstrichen wird [11]. Ein bis dato unbekanntes Polyomavirus – das MCPyV – konnte in der Mehrzahl der MCC (ca. 80% der Fälle) detektiert werden [12]. Das Virus könnte bei der Tumorentstehung, höchstwahrscheinlich in Assoziation mit anderen Faktoren wie UV-Exposition und Immunsuppression, eine Rolle spielen. Das Virus kann auch bei anderen kutanen Malignomen nachgewiesen werden, findet sich jedoch meist bei einer geringeren Anzahl von Fällen und mit niedrigerer Viruslast [13]. Seropositivität für MCPyV in der Gesamtbevölkerung ist häufig und wird meist in der Kindheit erworben, wobei das Virus in der Haut fast aller gesunden Personen detektierbar ist und somit einen Bestandteil der gesunden mikrobiellen Flora darstellen dürfte [14]. Auf der anderen Seite wurde die monoklonale Integration viraler DNA in das humane Genom bei MCC belegt, was darauf hinweist, dass die MCPyV-Infektion ein frühes Ereignis in der Tumorgenese darstellt. Nur eine Studie hat MCPyV-
Abb. 1 8 Verschiedene klinische Präsentationen des Merkel-Zell-Karzinoms. a Kleiner Knoten an sonnenexponierter Haut (Augenbraue) einer älteren Patientin. b Großer, exophytischer, ulzerierter Tumor am Bein Der Pathologe 5 · 2014
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Schwerpunkt: Hautadnextumoren Tab. 1 Stagingklassifikation des Merkel-Zell-Karzinoms gemäß American Joint Committee
on Cancer [37] Primärtumor (T) TX Primärtumor (PT) nicht beurteilbar T0 Kein Hinweis auf Primärtumor (z. B. nodale/metastatische Präsentation ohne PT) Tis Primärtumor in situ T1 ≤20 mm maximaler Tumordurchmesser T2 >20 mm und ≤50 mm maximaler Tumordurchmesser T3 >50 mm maximaler Tumordurchmesser T4 Primärtumor infiltriert Knochen, Muskeln, Faszie oder Knorpel Regionale Lymphknoten (N) NX Regionale Lymphknoten nicht beurteilbar N0 Keine regionalen Lymphknotenmetastase(n) – cN0 Lymphknoten klinisch tumorfreia (pathologische Evaluierung der Lymphknoten nicht erfolgt) – pN0 Lymphknoten histopathologisch tumorfrei N1 Metastasen in regionalem(n) Lymphknoten – N1a Mikrometastasenb – N1b Makrometastasenc N2 In-transit-Metastasend Fernmetastasen (M) M0 Keine Fernmetastasen M1 Fernmetastasen jenseits der regionalen Lymphknoten – M1a Metastasen der Haut, der Weichteile oder der entfernten Lymphknoten – M1b Metastasen der Lunge – M1c Metastasen aller anderen Organe aKlinischer Nachweis von Lymphknotenmetastasen durch Inspektion, Palpation und/oder Bildgebung.bMikro-
metastasen werden nach Sentinellymphknotenbiopsie oder elektiver Lymphadenektomie befundet.cMakrometastasen sind definiert als klinisch detektierbare Lymphknotenmetastasen, die histopathologisch durch Biopsie oder Lymphadenektomie bestätigt werden.dIn-transit-Metastasen sind von ihrer Lokalisation definiert als 1) zwischen Primärlokalisation und regionalem Lymphabflussgebiet oder 2) distal des Primärtumors.
Tab. 2 Stagingklassifikation nach
TNM-Status [37] Stadium 0 Stadium IA Stadium IB Stadium IIA Stadium IIB Stadium IIC Stadium IIIA Stadium IIIB Stadium IV
Tis T1 T1 T2/T3 T2/T3 T4 Any T Any T Any T
N0 pN0 cN0 pN0 cN0 N0 N1a N1b/N2 Any N
M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1
Positivität in beinahe allen MCC-Fällen gefunden [15], jedoch scheint diese hohe Zahl auf methodischen Fehlern zu basieren [16]. Die unterschiedlichen mikro-RNA(miRNA)-Muster von MCPyV-assoziierten und nicht MCPyVassoziierten Fällen [16] unterstützen die Hypothese, dass beide Gruppen unterschiedliche Varianten der Erkrankung darstellen. Der Verlust von RB1-Expression könnte eine Rolle bei der Pathoge-
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nese nicht MCPyV-bedingter MCC darstellen [17]. Interessanterweise findet sich das MCPyV nicht bei jenen MCC, die mit einem Plattenepithelkarzinomen (SCC) assoziiert sind und es scheint somit bei diesen kombinierten Tumoren keine Rolle zu spielen. Das MCPyV kommt nicht bei neuroendokrinen Tumoren anderer Organe vor und stellt damit ein potenzielles Hilfsmittel bei der Differenzierung des MCC von seinen Simulatoren dar [18].
Klinische Merkmale Das MCC zeigt uncharakteristische kutane und subkutane Tumoren, meist an sonnenexponierten Arealen, vorwiegend der Kopf-Hals-Region, gefolgt von den Extremitäten und dem Gesäß (. Abb. 1). Die Läsionen imponieren als livid-rote Knoten, die klinisch als Plattenepithelkarzinom, Lymphom oder Metastasen fehlgedeutet werden können. Eine Ulze-
ration findet sich selten. Die meisten Patienten sind kaukasischer Abstammung und höheren Alters (mittleres Alter zum Diagnosezeitpunkt >70 Jahre), wobei das Auftreten bei schwarzer Hautfarbe, jungen Erwachsenen oder Kindern äußerst selten ist. Beide Geschlechter sind gleich häufig betroffen, mit leichter Tendenz zum männlichen Geschlecht [5, 19]. Die Inzidenz in den USA hat sich zwischen 1986 und 2006 vervierfacht [19], vermutlich teilweise bedingt durch bessere diagnostische Kriterien. Der Tumor streut gewöhnlich primär in die Lymphknoten, weshalb die Sentinellymphknotenbiopsie ein wichtiger Bestandteil des Stagings ist [20, 21]. Neben den Lymphknoten finden sich Metastasen häufig in der Haut, der Leber, dem Gehirn, der Lunge und den Knochen. Eine spontane Regression von MCC wurde in seltenen Fällen beobachtet [22]. Welche Mechanismen in diesen Fällen zur Regression führen ist nicht geklärt, vermutlich kommt es jedoch zu T-Zell-vermittelten Immunantworten und Apoptose maligner Zellen. In der neuen Stagingklassifikation des „American Joint Committee on Cancer“ (AJCC) von 2010 [37] werden beim MCC 4 klinische Stadien abhängig von den Merkmalen zum Diagnosezeitpunkt unterschieden (. Tab. 1 und 2): F Stadium I (lokalisierte Erkrankung, Primärläsion ≤2 cm), F Stadium II (lokalisierte Erkrankung, Primärläsion >2 cm), F Stadium III (nodaler Befall), F Stadium IV (metastatische Erkrankung jenseits lokaler Lymphknoten). Das Überleben ist vom Stadium zum Diagnosezeitpunkt abhängig [23], die 5-Jahres-Überlebensraten betragen: F 60–79% im Stadium I, F 47–58% im Stadium II, F 26–42% im Stadium III, F 18% im Stadium IV. Lokale oder entfernte Rezidive treten gewöhnlich innerhalb der ersten 2 bis 3 Jahre nach Diagnosestellung auf, wodurch Patienten mit einem Überleben von >3 Jahren eine gute Aussicht auf Heilung haben [11].
Zusammenfassung · Abstract
Histopathologie Das MCC gehört in die Gruppe der sogenannten „small blue round cell tumors“ und zeigt dermale und/oder subkutane Knoten (. Abb. 2a) sowie Rasen („sheets“) aus kleinen monomorphen, runden bis ovalen Zellen mit vesikulärem Nukleus und spärlichem Zytoplasma (. Abb. 2b). Selten liegt ein pseudozystischer Aufbau vor (. Abb. 2c). Die Nukleoli sind multiple und meist nicht prominent. Epidermotropismus ist untypisch und kommt in ungefähr 10% der Fälle vor. In manchen dieser Fälle kann histopathologisch das Bild eines Melanoms oder einer Mycosis fungoides imitiert werden (. Abb. 3a). Über das sehr selten vorkommende, ausschließlich in traepidermal gelegene MCC wurde unter dem Begriff „In-situ-MCC“ berichtet (. Abb. 3b; [24]). Das trabekuläre Muster, welches ausschlaggebend für den ersten Namen des MCC (trabekuläres Karzinom der Haut) war, findet sich äußerst selten, meist an der Peripherie der Läsion und kaum im überwiegenden Teil des Tumors (. Abb. 3c). Neben dem konventionellen trabekulären Muster haben wir kürzlich ein Gänsemarschmuster („Indian filing“), ähnlich wie bei Infiltratender myeloischen Leukämie, beobachtet (. Abb. 3d). Nekrosen können prominent sein und Einzelzellnekrosen sind ein häufiges Merkmal (. Abb. 4a). Homer-Wright-artige Pseudorosetten sind selten zu beobachten (. Abb. 4b). Die neoplastischen Zellen sind gegenüber Austrocknung sehr empfindlich. Artefakte durch Gewebeaustrocknung vor Fixation imponieren als unterschiedlich große Areale mit elongierten, hyperchromatischen, spindelförmigen und verdrehten („twisted“) Zellen (. Abb. 4c). In solchen Fällen ist eine morphologische Diagnose oft unmöglich, auch wenn immunhistochemische Färbungen meist auf die richtige Diagnose hinweisen können. Es sind 3 Hauptvarianten des MCC beschrieben: der kleinzellige, der trabekuläre und der intermediäre Typ, wobei sich in fast allen Fällen überlappende Merkmale finden und die Klassifikation des MCC basierend auf diesen 3 Varianten keine praktische Bedeutung hat. Die neoplastischen Zellen sind meist eher groß als klein
Pathologe 2014 · 35:467–475 DOI 10.1007/s00292-014-1935-x © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 I. Fried · L. Cerroni
Merkel-Zell-Karzinom Zusammenfassung Das Merkel-Zell-Karzinom (MCC; kutanes neuroendokrines Karzinom) ist ein seltener Tumor unklarer Histogenese, der vorwiegend an sonnenexponierten Arealen bei älteren Patienten auftritt. Eine höhere Inzidenz und Auftreten in jüngerem Alter finden sich vorwiegend bei immunsupprimierten Personen, weshalb neben der ultravioletten (UV)-Strahlung auch der Immunsuppression eine pathogenetische Rolle zugesprochen wird. Zusätzlich konnte in 80% der Fälle ein klonal integriertes Polyomavirus (Merkel-Zell-Polyomavirus, MCPyV) nachgewiesen werden. Klinisch stellt das MCC einen uncharakteristischen Tumor dar. Histopathologisch finden sich monomorphe dermale und/ oder subkutane Knoten aus runden bis ovalen mittelgroßen Zellen mit vesikulärem Nukleus und spärlichem Zytoplasma. Die neoplastischen Zellen des MCC exprimieren Zytokeratin (CK) 20 mit punktförmiger („dot-like“) perinukleärer Betonung. Außerdem sind immunhistochemisch pan-CK, neuroendokrine Marker (u. a. Chromogranin A und Synaptophysin), Neurofilamentproteine, CD56, CD57, Bcl-2, TdT und PAX-5 positiv. Die meisten Fälle zeigen auch eine Positivität auf CM2B4,
einen gegen MCPyV gerichteten Antikörper. Eine p63-Expression wird bei einem Teil der Fälle beobachtet und war in einigen Studien mit einer günstigen Prognose assoziiert. Die Marker thyroidaler Transkriptionsfaktor-1, „mammalian achaete-scute complex-like 1“, Vimentin, S-100 und CK7 werden beim MCC gewöhnlich nicht exprimiert. Die Prognose ist vorwiegend von der Tumorgröße und dem Lymphknotenstatus abhängig. Das Vorliegen intralymphatischer Tumorkomplexe ist mit einer höheren Rate an Lokalrezidiven und Lymphknotenmetastasen assoziiert. Eine größere Anzahl intratumoraler zytotoxischer T-Lymphozyten ist mit günstiger Prognose, das Vorliegen von >50% K-67+-neoplastischer Zellen mit schlechter Prognose vergesellschaftet. Weitere hinsichtlich ihrer prognostischen Relevanz untersuchte morphologische, phänotypische und genetische Faktoren wurden bisher nicht in größeren Kohorten validiert. Schlüsselwörter Sonnenexposition · Immunsuppression · Polyomavirus · Prognose · Intralymphatische Tumorkomplexe
Merkel cell carcinoma Abstract Merkel cell carcinoma (MCC, cutaneous neuroendocrine carcinoma) is a rare form of tumor of unclear histogenesis which predominantly occurs in elderly patients on areas exposed to the sun. A higher incidence and occurrence in younger people is predomi nantly found in immunosuppressed persons which is why a pathogenetic role is also attributed to immunosuppression in addition to ultraviolet (UV) radiation. Additionally, in 80% of cases clonally integrated polyomavirus (Merkel cell polyomavirus, MCPyV) could be detected. Clinically MCC represents an uncharacteristic tumor. Histopathologically, monomorphic dermal and/or subcutaneous nodes are found consisting of round or oval medium sized cells with a vesicular nucleus and sparse cytoplasm. The neoplastic cells of MCC express cytokeratin (CK) 20 with a dot-like perinuclear accentuation. In addition, pan-CK, neuroendocrine markers (e.g. chromogranin A and synaptophysin), neurofilament proteins, CD56, CD57, Bcl-2, TdT and PAX-5 are immunohistochemically positive. In most cases CM2B4, an antibody
against MCPyV is also positive. Expression of p63 has been observed in some of the cases and in some studies was associated with a favorable prognosis. The markers thyroid trans cription factor 1, mammalian achaete scute complex like 1, vimentin, S-100 and CK7 are not normally expressed by MCC. The prognosis is primarily dependent on tumor size and the lymph node status. The presence of intralymphatic tumor complexes is associated with a higher rate of local recurrence and lymph node metastasis. A larger number of intratumoral cytotoxic T-lymphocytes is accompanied by a favorable prognosis and the presence of >50% of K-67+ neoplastic cells with an unfavorable prognosis. Further morphological, phenotypical and genetic factors have not yet been validated in larger cohorts with respect to the prognostic relevance. Keywords Sun exposure · Immunosuppression · Polyomavirus · Prognosis · Intralymphatic tumor complex
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Schwerpunkt: Hautadnextumoren
Abb. 2 8 Histopathologische Merkmale des Merkel-Zell-Karzinoms. a Großer dermaler und subkutaner Knoten bestehend aus (b) monomorphen mittelgroßen Zellen mit vesikulärem Nukleus und spärlichem Zytoplasma. c Pseudozystischer, gut umschriebener subkutaner Tumor
Abb. 3 9 Verschiedene histopathologische Muster des Merkel-Zell-Karzinoms. a Intraepidermale Nester neoplastischer Zellen. b Ausschließlich intraepidermale Nester des Merkel- Zell-Karzinoms (MerkelZell-Karzinom „in situ“ [Pfeile]) in Assoziation mit einer aktinischen Keratose. c Typisches trabekuläres Muster, d Gänsemarschmuster („Indian filing“) vergleichbar mit dem Muster bei myeloischer Leukämie
(. Abb. 4d, diese Variante wird vorwiegend bei Rezidiven nach Radiotherapie beobachtet), und können in einigen Fällen stärker pleomorph imponieren. Intralymphatische Ausbreitung ist häufig und kann unter Zuhilfenahme entsprechender Färbungen gut dargestellt werden (z. B. D2-40). Wir haben häufig auch isolierte Tumorzellen fern der primären Tumormasse und nahe dem Resektionsrand beobachtet, deren Darstellung mit einer CK20-Färbung verdeutlicht werden kann (. Abb. 5). Das Vorliegen intralymphatischer Tumorkomplexe und isolierter Tumorzellen in der Nähe des Resektionsrands könnte eine Erklärung für die hohe lokale Rezi-
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divrate sein und sollte aus diesem Grund histologisch sorgfältig ausgeschlossen bzw. im Befund dokumentiert werden. Das MCC kann mit anderen Hauttumoren assoziiert auftreten, wobei hier vorwiegend das Plattenepithelkarzinom („squamous cell carcinoma“, SCC) einschließlich des Morbus Bowen zu nennen sind [25]. Die relativ häufige Assoziation von MCC und SCC könnte entweder auf der Abstammung beider Läsionen aus einer gemeinsamen multipotenten Stammzelle mit divergenter Differenzierung basieren oder durch gleichzeitiges Wachstum zweier nichtverwandter Neoplasien erklärt werden. Obwohl bei kombinierten Tumoren die
neoplastischen Zellen des MCC und des assoziierten Tumors zusammenhängen, wird ein echter Übergang zwischen den 2 Zelltypen nur selten beobachtet (. Abb. 6). Das MCC wurde auch in Assoziation mit Basalzellkarzinomen [26], Adnextumoren, Melanomen und follikulären Zysten beobachtet, wobei es sich in diesen Fällen um ein zufälliges Zusammentreffen handeln dürfte. Fälle mit heterogener Differenzierung der neoplastischen Zellen sind beschrieben und beinhalten eine follikuläre, glanduläre, rhabdomyosarkomatöse, leiomyosarkomatöse, neuroblastische, porokarzinomatöse, paragangliomaartige, lymphoi-
Abb. 4 9 Morphologische Variationen des MerkelZell-Karzinoms. a Prominente Nekrose einiger Tumorzellen, b HomerWright-artige Pseudorosetten. c Prominente Austrocknungsartefakte stören eine adäquate morphologische Evaluierung; in diesem Fall weist die CK20-Färbung (linke obere Ecke) auf die richtige Diagnose hin. d Großzellige Morphologie neoplastischer Zellen; im Vergleich: kleine Nuklei intratumoraler Lymphozyten
de und eine atypische fibroxanthomartige Differenzierung. Tumorinfiltrierende zytotoxische T-Lymphozyten kommen in unterschiedlicher Anzahl bei einem Teil der Fälle vor und sind mit einer besseren Prognose assoziiert [27]. In seltenen Fällen konnten wir ein florides („pseudolymphomatöses“) Entzündungsinfiltrat mit Ausbildung von Keimzentren beobachten (. Abb. 7).
Immunhistochemie und molekulare Genetik Das MCC zeigt bzgl. der Antigenexpression und auch des Expressionsmusters ein charakteristisches immunhistologisches Profil. Die Zytokeratin(CK)-20-Färbung ist hoch positiv und zeigt ein punkt- oder scheibenförmiges („dot- or disc-like“) perinukläres Muster. Auch wenn die Färbung häufig ausschließlich punktförmig (. Abb. 8a) imponiert, findet sich in
einigen Fällen auch ein diffuseres zytoplasmatisches Muster (. Abb. 8b). Dasselbe Muster (punktförmig oder diffus zytoplasmatisch) findet sich bei der pan-CK-Färbung oder der Low-molecular-weight-CK-Cam-5,2-Färbung. Das Muster der CK-Färbungen erlaubt eine klare Abgrenzung zwischen den Komponenten des MCC und des SCC bei kombinierten Tumoren. Zusätzlich zu den Zytokeratinen exprimieren die neoplastischen Zellen neuroendokrine Marker
Schwerpunkt: Hautadnextumoren
Abb. 5 9 Merkel-Zell-Karzinom mit isolierten Tumorzellen in der Nähe der Exzisionsränder (a). Die Zellen sind CK20-positiv (b) Abb. 6 9 Merkel-Zell-Karzinom in Assoziation mit einem Plattenepithelkarzinom. a Die Histologie zeigt 2 angrenzende Neoplasien ohne eindeutigen Übergang der verschiedenen Komponenten. b Die panCK-Färbung verdeutlicht die verschiedenen Muster des Merkel-Zell-Karzinoms (punkt- und scheibenförmig) und des Plattenepithelkarzinoms (diffus zytoplasmatisch)
wie Chromogranin A (. Abb. 8c), Synaptophysin, Calcitonin, Gastrin, vasoaktives Peptid (VIP) und Somatostatin. Das MCC ist gewöhnlich positiv auf Neurofilamentproteine (charakteristischerweise punktförmig, begrenzt auf einen Anteil der Tumorzellen, . Abb. 8d), CD56, CD57, Bcl-2, und pro-/prä-B-ZellMarkern wie TdT und PAX-5 (. Abb. 8e), und in manchen Fällen auch auf CD99, CD117, Ber-EP4, Notch-1 und CD117. Tatsächlich wurde vor kurzem über einen Fall von MCC bei einem B-CLL-Patient berichtet, der immunhistochemisch eine großzellige Transformation der B-CLL simulierte [28]. Ergänzend zu diesen Färbungen wurde kürzlich auch die Expression des Onkoproteins „huntingtin-interacting protein 1“ (HIP1) bei der deutlichen Mehrheit der Fälle von MCC beobachtet [29]. Übereinstimmend mit den Ergebnissen molekulargenetischer Untersuchungen findet sich in den meisten Fällen eine positive Reaktion mit dem gegen MCPyV gerichteten Antikörper CM2B4. Eine p63-Positivität kann bei einem Teil der Fälle beobachtet werden und ist mit einer besseren Prognose assoziiert,
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jedoch laut aktueller Studien kein vom Stadium unabhängiger prognostischer Faktor [30]. Das MCC zeigt gewöhnlich keine Expression des thyroidalen Transkriptionsfaktors-1 (TTF-1), des „mammalian achaete-scute complex-like 1“ (MASH1), von Vimentin, S-100 und CK7. TTF-1 sowie CK7-Positivität wurde in einzelnen Fällen beobachtet, weshalb die Ergebnisse beider Färbungen vorsichtig zu interpretieren sind. Verschiedene Studien haben sich mit dem genetischen Hintergrund des MCC befasst [31]. Untersuchungen mit array basierter komparativer genomischer Hybridisierung (aCGH) haben Zugewinne auf den Chromosomen 1, 3q, 5p und 6 sowie Verluste auf den Chromosomen 3p, 4, 5q, 7, 10, und 13 gezeigt [32]. Die häufigsten Aberrationen waren die Deletion von 5q12-21 (26% der Fälle), die Deletion von 13q14-21 inklusive des Tumorsuppressor-Gens RB1 (26% der Fälle) und die Amplifikation von 1p34 im Bereich von L-Myc (MYCL1, 39% der Fälle). Eine weitere häufig deletierte Region ist 1p35-p36 und eine geringe Zahl von Fällen zeigen
Mutationen auf Chromosom 4 am Genlokus des „platelet-derived growth factor receptor alpha“ (PDGFRα [33]). Das MCC zeigt eine Hochregulation des Onkogens Survivin, das ein potenzielles therapeutisches Target darstellt [34]. Ebenfalls wurden eine Amplifikation von L-myc, eine verstärkte Expression des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) und selten UV-Signatur-Mutationen von p53 beschrieben. Mutationen im TP53-Gen (Missense- oder NonsenseMutationen) konnten nur bei einem Teil (bis zu einem Drittel) der Fälle beobachtet werden, und die Inaktivierung von p53 scheint daher keine Schlüsselrolle in der Pathogenese des MCC zu spielen. Allerdings konnte erst kürzlich eine epigenetische Inaktivierung von p53 bei ungefähr der Hälfte der untersuchten Fälle nachgewiesen werden [35]. Wie bereits erwähnt, weist das abweichende genetische Muster MCPyV-assoziierter und MCPyV-unabhängiger MCC auf unterschiedliche genetische Varianten beim MCC hin [17].
Abb. 7 9 Merkel-Zell-Karzinom mit pseudolymphomatösen Infiltraten. a Prominente Entzündungsreaktion mit Ausbildung einiger großer Keimzentren (Pfeile). b Die CD20-Färbung verdeutlicht große Ansammlungen von B-Zellen. c Etliche peritumorale und vereinzelte intratumorale Lymphozyten sind CD8- positive, zytotoxische T-Zel len. d Die CK20-Färbung verdeutlicht die Komplexe des Merkel-Zell-Karzinoms gegenüber der dichten Entzündungsreaktion
Histopathologische Differenzialdiagnosen Das MCC muss von anderen Tumoren mit Small-blue-round-cell-Morphologie, wie F dem Basalzellkarzinom (BCC), F dem metastasierten kleinzelligen Karzinom (vorwiegend der Lunge), F den kutanen Lymphomen (vorwiegend dem lymphoblastischen Lymphom), F dem anaplastischen Schweißdrüsenkarzinom, F dem malignen Melanom, F dem Ewing-Sarkom, F dem Neuroblastom, F dem Rhabdomyosarkom und F dem undifferenzierten epidermoiden Karzinom abgegrenzt werden. In den meisten Fällen kann aufgrund morphologischer Merkmale, der Positivität auf CK20 und neuroendokrine Marker sowie der Negativität auf TTF-1, CK7 und lymphatische Marker die korrekte Diagnose gestellt werden. Antikörper wie BerEP4, Tdt, PAX-5, CD99 und Bcl-2 leisten keinen Beitrag zur Differenzierung
des MCC von seinen Imitatoren und sind daher von geringem diagnostischem Wert. Die CM2B4-Positivität und die MASH1-Negativität können in kontroversen Fällen hilfreich sein. In diesem Zusammenhang muss in Erinnerung gerufen werden, dass das metastasierte kleinzellige Karzinom der Lunge selten CK20-positiv und das MCC TTF-1-positiv und/oder CK20-negativ sein kann; bei derartig ungewöhnlichen Fällen sollten alle zur Verfügung stehenden Marker zur exakten Diagnosestellung genutzt werden.
Prognose Die Prognose des MCC zeigt eine Assoziation mit verschiedenen morphologischen, phänotypischen und genetischen Faktoren [36]. Aktuell wird nur die Tumorgröße (5 mm) in der Stagingklassifikation berücksichtigt (. Tab. 1 und 2; [37]). Das Vorliegen intralymphatischer Tumorkomplexe ist mit höheren Raten an Lokalrezidiven und Lymphknotenmetastasen vergesellschaftet. Der Nachweis intratumoraler, CD8-positiver Lymphozyten scheint unabhängig mit einem besseren MCC-bedingten Überleben
assoziiert und könnte daher als zusätzlicher prognostischer Marker die bestehenden MCC-Stagingprotokolle verbessern [27]. Weitere morphologische Merkmale, die mit einer schlechteren Prognose assoziiert sind, welche jedoch bisher nicht als unabhängige prognostische Marker validiert wurden, sind das Infiltrationsmuster, die Invasion des Subkutangewebes und die erhöhte Gefäßdichte. Tumoren mit divergenter morphologischer Differenzierung wurden ebenfalls mit einer schlechteren Prognose assoziiert. Die prognostische Relevanz des MCPyV steht weiterhin zur Diskussion, wobei einige Studien einen günstigeren Verlauf von MCPyV-assoziierten Tumoren zeigten (5-Jahres-Überlebensrate 45,0 vs. 13,0% [38]), andere Studien diese Assoziation jedoch nicht fanden [39]. Ähnlich wie bei anderen Tumoren wurde auch bei dem MCC vor kurzem eine Assoziation zwischen VitaminD-Mangel und schlechterer Prognose beschrieben [40]. In der gleichen Studie konnte auch eine starke Expression des Vitamin-D-Rezeptors bei den Tumorzellen nachgewiesen werden. Diese Ergebnisse sollten allerdings in größeren Kohortenstudien verifiziert werden. Der Pathologe 5 · 2014
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Schwerpunkt: Hautadnextumoren
Abb. 8 9 Immunhistochemische Merkmale des Merkel-Zell-Karzinoms. a Punktförmige („dot-like“), b diffus zytoplasmatische Positivität auf CK20, c Chromogranin-A-Positivität, d punktförmige („dotlike“) Positivität auf Neurofilamentproteine, e Positivität aller neoplastischen Zellen auf PAX-5
Immunhistochemische Marker, die mit einer schlechten Prognose assoziiert sind, beinhalten die nukleäre Positivität auf Survivin, die Expression der Matrixmetalloproteinasen (MMP) 7 und MMP 10/2, die Positivität des VEGF, die stromale Positivität auf NF-kappaB und die Expression von Synaptophysin in >10% der Tumorzellen. Verschiedenste Studien haben eine schlechtere Prognose bei hoher Ki-67Rate (>50% der Tumorzellen) gezeigt [41–43]. p53-Positivität ist selten, kann aber mit einem aggressiveren Verlauf assoziiert sein [44]. Auch wenn diverse Publikationen gezeigt haben, dass die Expression von p63 mit einer schlechteren Prognose einhergeht [43, 45], berichtet
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eine aktuelle Studie über fehlende prognostische Relevanz von p63, wenn eine Stratifizierung der Patienten entsprechend ihrem Tumorstadium erfolgt [30]. Genetisch konnten in einer Studie verschiedene miRNAs, die mit schlechterer Prognose einhergehen [16], identifiziert werden, jedoch fehlt die Bestätigung dieser Daten in weiteren Studien.
Fazit für die Praxis F Das MCC ist ein seltener, aggressiver kutaner Tumor unklarer Histogenese. F Es besteht ein Zusammenhang mit einem Polyomavirus (Merkel-Zell- Polyomavirus – MCPyV) in ungefähr 80% der Fälle; außerdem eine klonale
Integration des Virus in neoplastische Zellen. F Das MCC weist histologische Merk male eines „small blue round cell tumor“, gekennzeichnet durch runde bis ovale Zellen mit vesikulärem Nukleus und spärlichem Zytoplasma auf. Es existieren verschiedenste histo pathologische Muster und Varianten. F Das MCC ist nicht selten mit einem Plattenepithelkarzinom assoziiert. F Es ist immunhistochemisch positiv auf CK20, neuroendokrine Marker, Neurofilamentproteine, prä-B-ZellMarker und anti-MCPyV-Antikörper. F Die Prognose ist vorwiegend abhängig von der Tumorgröße; andere wichtige Faktoren sind der Nachweis
intralymphatischer Tumorkomplexe und intratumoraler zytotoxischer T-Lymphozyten sowie der Anteil K-67-positiver neoplastischer Zellen.
Korrespondenzadresse Prof. Dr. L. Cerroni Forschungseinheit für Dermatopathologie, Klinik für Dermatologie und Venerologie, Medizinische Universität Graz Auenbruggerplatz 8, 8036 Graz Österreich [email protected]
Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. L. Cerroni und I. Fried geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.
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