Schwerpunkt Herzschr Elektrophys 2014 ∙ 25:12–18 DOI 10.1007/s00399-014-0299-5 Eingegangen: 3. Januar 2014 Angenommen: 7. Januar 2014 Online publiziert: 15. Februar 2014 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014

Michael Näbauer

Vorhofflimmern stellt die häufigste anhaltende Herzrhythmusstörung dar. Neu aufgetretenes Vorhofflimmern zeigt häufig schnelle Kammerfrequenzen mit ausgeprägter klinischer Symptomatik. Eine Kontrolle der Kammerfrequenz stellt neben der adäquaten Antikoagulation den ersten Schritt dar. Langfristig ist zu entscheiden, welche Behandlungsstrategie individuell für den Patienten die angemessene ist: eine Rhythmuskontrolle mit dem Ziel, weiterhin Sinusrhythmus zu erhalten, oder eine Einstellung der Kammerfrequenz.

elektrischen Eigenschaften begründet ist. Anders als im Arbeitsmyokard von Vorhof und Kammer, in denen die Erregungsausbreitung vom schnellen Natriumstrom (INa: schnelle Aktivierung, große Stromdichte) getragen wird, basiert die Erregungsleitung im AV-Knoten auf dem Kalziumkanal (ICa: langsame Aktivierung, viel kleinere Stromdichte als INa) und erfolgt entsprechend langsamer. Zusammen mit speziellen anatomischen und elektrischen Eigenschaften des Zellverbundes im AV-Knoten bewirkt dies eine langsame aber gleichzeitig sichere Erregungsüberleitung auf die Kammer mit der hämodynamisch adäquaten AVLatenz. Wie der Sinusknoten ist der AV-Knoten stark von autonomen Nervenfasern versorgt, welche die Leitungsgeschwindigkeit und Refraktärzeit und damit die Überleitungsfrequenz beeinflussen. So führt ein hoher Vagotonus zu einer Zunahme der Leitungsverzögerung und Abnahme der maximalen Überleitungsfrequenz, während die Aktivierung des sympathischen Nervensystems einen umgekehrten Einfluss ausübt. Eine extrem schnelle Überleitungsfrequenz auf die Kammer tritt auf unter dem Einfluss einer hohen Sympathikusaktivierung bzw. hohen Katecholaminspiegeln bei Hyperthyreose und bei Präexzitationssyndromen, bei denen die Aktivierung der Kammer unter Umgehung des AV-Knotens direkt über das akzessorische Bündel erfolgt.

Frequenz- oder Rhythmuskontrolle Bedeutung des AV-Knotens bei Vorhofflimmern Während physiologischerweise der Sinusknoten die Frequenz der Herzkammern vorgibt, gesteuert vom autonomen Nervensystem nach den Erfordernissen des Kreislaufs, ist bei Vorhofflimmern die Kammerfrequenz abhängig von den Leitungseigenschaften des AV-Knotens. Bei Vorhofflimmern liegt die Frequenz der elektrischen Vorhofaktivierung bei 400/ min und höher, wobei vom AV-Knoten üblicherweise Frequenzen von 90–170/ min auf die Kammer übergeleitet werden, sofern die AV-Knoten-Überleitung nicht medikamentös gebremst wird. Die Überleitungsfrequenz ist u. a. abhängig vom Alter, evtl. vorliegenden Erkrankungen des Reizleitungssystems und vom Tonus des sympathischen und parasympathischen Nervensystems. Der AV-Knoten fungiert somit über seine Refraktärzeit als Filter, was in seinen besonderen

Medizinische Klinik I, Ludwig-Maximilians-Universität, München, Deutschland

Medikamentöse Frequenzkontrolle bei Vorhofflimmern

Behandlungsstrategie Vorhofflimmern führt über die schnelle elektrische Aktivierung der Myokardzellen und assoziierte Vorgänge selbst zu

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kontraktilem und elektrischem Remodelling des Vorhofmyokards sowie, vor allem bei hohen Kammerfrequenzen, zu einer kontraktilen Dysfunktion des Ventrikels. Aufgrund des Sistierens der Transportfunktion des Vorhofs mit Stase des Blutes kommt es im Vorhof zu einem erhöhten Risiko der Gerinnselbildung und davon ausgehend, kardiogener Embolien. Symptomatisch stehen die subjektiv oft sehr störenden Palpitationen, eine eingeschränkte Leistungsfähigkeit und die reduzierte Lebensqualität der Patienten im Vordergrund. Aus diesen Gründen, der mit Vorhofflimmern assoziierten Morbidität und Mortalität und dem intuitiven Bestreben, den Normalzustand der kardialen Aktivierung zu erhalten, erscheint die Wiederherstellung von Sinusrhythmus a priori ein Therapieziel. Allerdings hat sich sowohl für die Behandlungsstrategie einer Einstellung der Kammerfrequenz („Frequenzkontrolle“) als auch für die des Erhalts des Sinusrhythmus („Rhythmuskontrolle“) lediglich ein symptomatischer Nutzen zeigen lassen, während hinsichtlich Mortalität oder Thromboembolierisiko bislang für keine der beiden Strategien ein Vorteil nachzuweisen war [14, 18, 20]. Primäre Ziele der Behandlung bei Vorhofflimmern sind daher die Minimierung einer evtl. bestehenden Symptomatik, die Verhinderung einer Gerinnselbildung im Vorhof und von Schlaganfällen sowie die Vermeidung weiterer Komplikationen, wie linksventrikuläre Dysfunktion oder Krankenhausaufnahmen. Die Frequenzkontrolle umfasst dabei eine medikamentöse Therapie zur Verlangsamung der Überleitungsfrequenz mit β-Blocker, Kalziumantagonisten, Di-

gitalis oder Amiodaron, oder bei Ineffizienz der medikamentösen Therapie eine Ablation des AV-Knotens mit Implantati­ on eines Schrittmachers. Die Rhythmuskontrolle bezeichnet das strategische Ziel des Erhalts des Sinusrhythmus unter Nutzung elektrischer oder pharmakologischer Maßnahmen zur Konversion in den Sinusrhythmus, ablativer Maßnahmen zur Elimination von Vorhofflimmern, oder chirurgischer Prozeduren zum Zeitpunkt einer Herzoperation.

AFFIRM-Studie Die beiden größten Studien zum Vergleich der Behandlungsstrategien Frequenzkontrolle vs. Rhythmuskontrolle hinsichtlich Mortalität und Komplikationen sind die AFFIRM-Studie und die RACE-Studie [18, 20]. In der AFFIRM-Studie wurden 4060 Patienten randomisiert in Frequenzkontrolle (mit Digitalis, βBlocker, Kalziumantagonisten) und oraler Antikoagulation, oder in Rhythmuskontrolle mit Antiarrhythmika und initialer oraler Antikoagulation, hier mit der Option, die Gabe der Antikoagulation bei fortbestehendem Sinusrhythmus nach individueller Entscheidung zu beenden. Nach einer mittleren Nachverfolgungsdauer von 3,5 Jahren zeigte sich der primäre Endpunkt (Gesamtmortalität) unbeeinflusst von der initial zugewiesenen Strategie einer Frequenz- oder Rhythmuskontrolle. Es ergab sich eher eine Tendenz zu einer erhöhten Gesamtmortalität und erhöhten Schlaganfallrate bei den Patienten, die einer Strategie des Rhythmuserhalts zugewiesen worden waren. Analysen zu möglichen Gründen der Übersterblichkeit in der Gruppe mit Rhythmuskontrolle legen nahe, dass die medikamentöse Therapie mit Antiarrhythmika (zum größten Teil Antiarrhythmika der Klasse I: Flecainid, Propafenon; aber auch Amiodaron) einen nachteiligen Effekt auf das Überleben gehabt haben könnte (relatives Mortalitätsrisiko 1,49 für Patienten, die Antiarrhythmika erhalten hatten). Dies steht im Gegensatz zu dem insgesamt besseren Überleben von Patienten, bei denen tatsächlich der Sinusrhythmus erhalten werden konnte, deren Mortalitätsrisiko deutlich reduziert

war (relatives Mortalitätsrisiko von 0,53 bei den Patienten, bei denen sich der Sinusrhythmus erhalten ließ; [4, 16]). Allerdings bleibt offen, ob die Möglichkeit, den Sinusrhythmus zu erhalten, lediglich ein Marker eines insgesamt günstigeren Verlaufs und geringeren Mortalitätsrisikos ist, oder ob tatsächlich das Mortalitätsrisiko im Vorhofflimmern selbst begründet liegt und durch Wiederherstellung des Sinusrhythmus reduziert wird. Diese Fragen werden derzeit in großen Interventionsstudien untersucht, in denen eine Ablationsbehandlung zum Erhalt des Sinusrhythmus genutzt wird, wodurch eventuell negative Effekte einer prolongierten Gabe von Antiarrhythmika auf das Überleben eliminiert werden sollen [12, 13]. Ähnliche Schlüsse können auch aus einer kanadischen Studie gezogen werden, die Daten von Krankenkassen ausgewertet hat. Auch hier zeigt sich in den ersten 6 Monaten eine erhöhte Mortalität in  der Gruppe, für die der Erhalt des Sinusrhythmus Therapieziel war [9]. Eine weitere Subanalyse der AFFIRMStudie, beschränkt auf 2248 Patienten im Alter von 70 bis 80 Jahren, konnte zeigen, dass in dieser höheren Altersgruppe eine rhythmuserhaltende Strategie nach Mortalität (Gesamtmortalität über 3,4 Jahre 18 % bei Frequenzkontrolle, 23 % bei Rhythmuskontrolle, Matched-pair-Analyse) und Risiko einer Krankenhausaufnahme jeglicher Ursache (relatives Risiko 0,76 bei Frequenzkontrolle gegenüber Rhythmuskontrolle) nachteilig war. Somit scheinen in den höheren Altersgruppen (70–80 Jahre) zu den Bedingungen der AFFIRM-Studie nach Mortalität und Krankenhausaufnahmen eine Frequenzkontrolle gegenüber einer Rhythmuskontrolle Vorteile zu haben [15].

RACE-Studie Hier wurde bei 523 Patienten eine medikamentöse Frequenzkontrolle mit einer Rhythmuskontrolle verglichen. Sotalol war initiales Medikament zum Rhythmuserhalt, bei Rezidiv erfolgte ein Wechsel auf andere Antiarrhythmika, einschließlich Amiodarone. Primärer Endpunkt waren eine Kombination von kardiovaskulärem Tod, Krankenhausaufnahme wegen Herzinsuffizienz, Thrombo-

embolien, schweren Blutungen, Schrittmachernotwendigkeit oder gravierende Nebenwirkungen der Antiarrhythmika [18]. Nach 2,3 Jahren zeigte sich ein nahezu signifikanter Trend zu mehr primären Endpunkten in der Gruppe mit Rhythmuserhalt als Therapieziel (22,6 % gegenüber 17,2 % bei Frequenzkontrolle), ohne Unterschiede in der kardiovaskulären Mortalität. Zudem zeigten sich, wie auch in der AFFIRM-Studie, keine Unterschiede der beiden Strategien bezüglich der Lebensqualität [9]. Eine Metaanalyse von 8 randomisierten Studien mit insgesamt 7409 Patienten konnte für keinen der Endpunkte Gesamtmortalität, kardiovaskuläre Mortalität, arrhythmischer oder plötzlicher Herztod, ischämischer Schlaganfall, systemische Embolie oder gravierende Blutungen einen Unterschied nach der Behandlungsstrategie aufzeigen [2].

Limitierungen der Ergebnisse der AFFIRM- und RACE-Studie Als wesentliche Limitierung der beiden Studien wird angesehen, dass überwiegend ältere Patienten eingeschlossen worden waren, so dass offen bleiben muss, ob nicht jüngere Patienten doch von einem konsequenten Erhalt des Sinusrhythmus profitieren könnten [22]. Ferner hatte ein guter Teil der Patienten in AFFIRM weniger als einmal pro Monat symptomatische Episoden von Vorhofflimmern, so dass für diese Patienten ohnehin nur wenig Nutzen einer rhythmuserhaltenden Therapie zu erwarten war [1]. Da in beiden Studien bei stabilem Sinusrhythmus für wenigstens 4 Wochen eine orale Antikoagulation nicht mehr zwingend vorgegeben war, wurde die orale Antikoagulation in der Gruppe mit Rhythmuskontrolle bei Erhalt des Sinusrhythmus vermehrt beendet, was die erhöhte Rate von Schlaganfällen bei Patienten in der Gruppe mit Rhythmuskontrolle erklären könnte. Eine konsequentere orale Antikoagulation hätte möglicherweise die Mortalität in dieser Gruppe reduziert. Für die AFFIRM-Studie zeigte sich bei Patienten, die mit Antiarrhythmika behandelt wurden, eine erhöhte Mortalität (relatives Risiko: 1,49), während der tatsächliche Erhalt des Sinusrhythmus mit einer reduzierten Mortalität verknüpft

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Schwerpunkt war (relatives Risiko: 0,53; [4, 16]). Daher bleibt zu prüfen, ob sicherere und effektivere Verfahren des Sinusrhythmuserhalts günstigere Ergebnisse bringen würden als die bisherige Nutzung risikobehafteter Antiarrhythmika. Die jetzt breite Verfügbarkeit einer Ablationsbehandlung von Vorhofflimmern mit hoher Erfolgsquote unter der Vermeidung des proarrhythmischen Risikos von Antiarrhythmika könnte Vorteile des Erhalts von Sinusrhythmus gegenüber einer Frequenzkontrolle realisieren lassen. Aktuell sind verschiedene Studien dazu unterwegs (RAFT-AF, EAST [12, 13]), deren Ergebnisse ausstehen.

Therapiestrategie bei gleichzeitig bestehender Herzinsuffizienz Vorhofflimmern und Herzinsuffizienz bestehen häufig gleichzeitig und haben wechselseitig einen aggravierenden Einfluss. Im Verbund mit Herzinsuffizienz ist Vorhofflimmern mit einer schlechteren Prognose behaftet. Eine Herzinsuffizienz reduziert zudem die Auswahl an Medikamenten zur rhythmuserhaltenden Therapie, da Antiarrhythmika der Klasse I wie auch Sotalol hier kontraindiziert sind [3]. Die Frage, ob ein Erhalt des Sinusrhythmus bei Herzinsuffizienz einer Frequenzkontrolle überlegen ist, wurde in der AFCHF-Studie untersucht, in der 1376 Patienten mit einer linksventrikulären Auswurffraktion von ≤ 35 % (mittlere Auswurffraktion: 27 %) zu einer Frequenzbzw. Rhythmuskontrollstrategie randomisiert wurden. Als rhythmuserhaltende Medikationen erhielten die Patienten fast ausschließlich Amiodaron. Nach einer Nachbeobachtung von 3,1 Jahren zeigten der primäre Endpunkt kardiovaskulärer Tod, aber auch die weiteren Endpunkte Gesamtmortalität und Verschlechterung der Herzinsuffizienz keinerlei Unterschiede zwischen den beiden Gruppen [14]. Allerdings ist die Aussagekraft auch dieser Studie eingeschränkt durch die limitierte Effektivität aktueller Medikamente hinsichtlich des Erhalts von Sinusrhythmus: So hatten 58 % der Patienten in der Gruppe der Rhythmuskontrolle mindestens einen Rückfall in Vorhofflimmern. Daher könnte der fehlende Nachweis eines Nutzens der rhythmuserhaltenden Therapie auch durch die unzureichende Sta-

Zusammenfassung · Abstract Herzschr Elektrophys 2014 ∙ 25:12–18  DOI 10.1007/s00399-014-0299-5 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 M. Näbauer

Medikamentöse Frequenzkontrolle bei Vorhofflimmern Zusammenfassung Vorhofflimmern stellt die häufigste anhaltende Herzrhythmusstörung dar. Vor allem neu aufgetretenes Vorhofflimmern zeigt häufig schnelle Kammerfrequenzen mit ausgeprägter klinischer Symptomatik, eine Kontrolle der Kammerfrequenz stellt den ersten Therapieschritt dar. Langfristige Therapieziele sind die Minimierung der Symptome und die Vermeidung von Komplikationen. Da eine Rhythmuskontrolle mit den aktuell verfügbaren Medikamenten keinen Überlebensvorteil gegenüber der Einstellung der Kammerfrequenz bietet, ist individuell zu entscheiden, ob eine Kardioversion mit Erhalt des Sinusrhythmus oder eine Einstellung der Kammerfrequenz die angemessene Strategie ist. Wichtige Kriterien für diese Entscheidung sind Alter des Patienten, Aussichten auf den Erhalt

des Sinusrhythmus, Verträglichkeit der rhythmuserhaltenden Medikamente und kardiale Begleiterkrankungen. Für jüngere Patienten ohne wesentliche Begleiterkrankungen stellt die Rhythmuskontrolle häufig die angemessene Entscheidung dar. Für die medikamentöse Frequenzkontrolle stehen β-Blocker, bradykardisierende Kalziumantagonisten und Digitalis zur Wahl, in Einzelfällen auch Amiodaron. Bei unzureichender Frequenzkontrolle mit medikamentöser Therapie kann eine AV-KnotenAblation mit nachfolgender Schrittmachernotwendigkeit erforderlich werden. Schlüsselwörter Vorhofflimmern · Herzinsuffizienz · Frequenzkontrolle · Rhythmuskontrolle · Antiarrhythmika

Medicinal rate control in atrial fibrillation Abstract Atrial fibrillation is the most common form of persistent arrhythmia. Atrial fibrillation frequently causes rapid ventricular response with severe clinical symptoms requiring acute control of the ventricular rate. This leads to hemodynamic stabilization and improvement of symptoms. The long-term treatment target is to minimize patient symptoms and prevention of complications. As a rhythm control strategy does not provide a survival benefit compared to a rate control strategy, decisions on the best long-term treatment have to be individualized. Important factors affecting this decision are age of the patient, chances to re-establish and maintain sinus rhythm, tolerance of antiar-

bilisierung des Sinusrhythmus durch die aktuell verfügbaren Medikamente erklärt sein. Ein effektiver Erhalt des Sinusrhythmus, ohne die negativen Einflüsse aktueller Antiarrhythmika, könnte einen eventuellen Vorteil des Erhalts von Sinusrhythmus realisieren lassen. Möglicherweise bietet hier die Katheterablation von Vorhofflimmern ein effektiveres Behandlungsverfahren. Entsprechende Studien mit Rhythmuskontrolle durch Katheterablation sind im Gange [13].

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rhythmic medication and accompanying diseases of the heart. For younger patients a rhythm control strategy will usually be the preferred option. For rate control beta blockers are considered first line therapy, alternative drugs include calcium antagonists and digoxin. Occasionally, amiodarone may also be used for rate control. If pharmacological rate management fails ablation of the atrioventricular (AV) node may be an option to control the ventricular rate. Keywords Atrial fibrillation · Rate control · Rhythm control · Heart failure · Antiarrhythmic drugs

Optimale Kammerfrequenz bei Vorhofflimmern Eine inadäquate Herzfrequenz ist ein wesentlicher Faktor für Symptome wie Palpitationen und eingeschränkte Leistungsfähigkeit. Tachykarde Kammerfrequenzen über mehrere Wochen bis Monate können zudem zu einer Tachykardie-induzierten Kardiomyopathie führen. Für Patienten im Sinusrhythmus scheint eine niedrigere Herzfrequenz mit einem besseren Überleben verknüpft zu sein. Bei Vorhofflimmern gibt es dagegen

bislang keine Belege, dass eine niedrigere Herzfrequenz eine bessere Prognose mit sich bringen würde. Hinsichtlich der optimalen Kammerfrequenz bei Vorhofflimmern kann zunächst angenommen werden, dass Kammerfrequenzen bei Vorhofflimmern dann angemessen sein sollten, wenn sie in etwa in dem Bereich liegen, wie sie auch bei Sinusrhythmus bei den entsprechenden Belastungen beobachtet werden. So lauteten bisher die Empfehlungen zur Kammerfrequenz in Ruhe auf etwa 60–80/min, bei mäßiger Anstrengung auf 90–115/min, und bei starken Anstrengungen auf bis zu 160/min [3]. Die Frage des Zielbereichs für die Kammerfrequenz bei Vorhofflimmern wurde in der RACE-II-Studie untersucht, in der 614 Patienten mit permanentem Vorhofflimmern entweder zur Gruppe mit strenger Frequenzkontrolle (Werte in Ruhe: 60–80/min, unter moderater Belastung bis 110/min), oder mit weniger strenger Frequenzkontrolle („lenient rate control“; Herzfrequenzziel