FORTBILDUNG _ SCHWERPUNKT

Prof. Dr. med. Stephan Brand Klinikum der Universität München-Großhadern Medizinische Klinik II

Medikamentöse Behandlung der Colitis ulcerosa

Für jedes Stadium und Befallsmuster die passende Therapie wählen Bei der medikamentösen Therapie der Colitis ulcerosa unterscheiden die Leitlinien zwischen Akut- und remissionserhaltender Therapie. Wann 5-Aminosalicylate, Glukokortikoide, Immunsuppressiva etc. eingesetzt werden sollten bzw. in welcher Kombination, lesen Sie im nachfolgenden Beitrag.

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In Deutschland leiden etwa die Hälfte der schätzungsweise 320.000 Patienten mit chronisch entzündlicher Darmerkrankung (CED) an einer Colitis ulcerosa (Inzidenz mindestens 3–4 pro 100.000 Einwohner). Die Meisten erkranken zwischen dem 20. und 30. Lebensjahr, etwa ein Viertel vor dem 20. Lebensjahr.

Pathogenese z. T. noch ungeklärt Die Pathogenese der Colitis ulcerosa ist nicht vollständig geklärt. Das aktuelle Modell basiert auf der Annahme, dass in genetisch suszeptiblen Personen Umweltfaktoren wie z. B. eine Dysbiose von intestinalen Mikrobiota eine überschießende Immunantwort auslösen, die zu einer chronischen intestinalen Entzündung führt. Ausgangspunkt ist wahrscheinlich eine verminderte intestinale Barrierefunktion gegenüber intestinalen Mikrobiota. Dies führt zur verstärkten Aktivierung von Makrophagen mit konsekutiver Aktivierung proinflammatorischer T-Zell-Populationen. Auff ällig ist, dass sich die genetischen Risikofaktoren der Colitis ulcerosa und des Morbus Crohn stark überlappen. Von den bekannten 163 genetischen CED-Risikoloci modulieren 110 Genvarianten

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das Krankheitsrisiko beider Erkrankungen [1, 2, 3]. Während beim Morbus Crohn v. a. Th1- und Th17-Lymphozyten verstärkt aktiviert werden, spielen bei der Colitis ulcerosa Th2- und Th17-Zellen eine wichtige Rolle. Bei beiden Erkrankungen werden erhöhte Serumspiegel von TNF-α gemessen. TNF-α verstärkt über multiple Endpunkte, z. B. Störung der intestinalen Tight-Junction-Funktion, Verstärkung der Genexpression von proinflammatorischen Zytokinen und Chemokinen mit konsekutiver Aktivierung von proinflammatorischen T-Zellen und Makrophagen, die Entzündungsreaktion. Therapieprinzipien Die hier dargestellten Therapieprinzipien basieren im Wesentlichen auf den 2011 aktualisierten Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoff wechselerkrankungen (DGVS) [4] und den 2012 publizierten Empfehlungen der European Crohn’s and Colitis Organisation (ECCO) [5]. In den Leitlinien wird zwischen einer Akut- und einer remissionserhaltender Therapie unterschieden. Außerdem ist die Therapie abhängig vom Befallsmuster (z. B. Proktitis – Linksseitenkolitis – ausgedehnte

Abbildung 1

Stufentherapie der Colitis ulcerosa (stark vereinfacht)

Biologika*

Azathioprin oder 6-MP

Schub- und Erhaltungstherapie bei mittlerer und schwerer Kolitis

Erhaltungstherapie bei mittlerer und schwerer Kolitis

Kortikosteroide

Therapie des akuten Schubs einer mittleren und schweren Kolitis

5-ASA

Schub- und Erhaltungstherapie der leichten Kolitis

*Die zur Therapie der mittleren und schweren Colitis ulcerosa zugelassenen Biologika umfassen Infliximab, Adalimumab, Golimumab und Vedolizumab. Bei der Therapie der schweren, i.v.-Steroid-refraktären Colitis ulcerosa sollten primär Infliximab oder Cyclosporin A eingesetzt werden.

Kolitis). Stark vereinfacht zeigen Abb. 1 die verschiedenen Therapiestufen und Abb. 2 die möglichen Behandlungspfade. Therapie des akuten Schubs Proktitis

Bei leichter bis mittelschwerer Proktitis ist die topische Gabe von 5-Aminosalicylaten (5-ASA; 1 g/d) Therapie der Wahl. Die topische Gabe kann als Sup-

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setzen, sind deutlich ineffektiver und mit einer erhöhten Rückfallrate assoziiert.

Abbildung 2

Vereinfachtes Therapieschema der Colitis ulcerosa

Schwere Colitis ulcerosa Proktitis

Leicht – mittel

Linksseitenkolitis

Pankolitis

5-ASA rektal ja

ja

Ansprechen?

Adalimumab oder Golimumab oder Kein AnVedolizumab** sprechen Kein Ansprechen

Ansprechen?

Erhaltungstherapie mit Infliximab ± AZA* (oder AZA bei Cyclosporin)

5-ASA p.o. + rektal

nein

Erhaltungstherapie mit Azathioprin

+ 5-ASA p.o. + Steroide rektal Ansprechen? nein

5-ASA p.o. + rektal + orale Steroide Ansprechen?

z.B. Perforation, toxisches Megakolon

5-ASA p.o. + 5-ASA rektal

nein

5-ASA rektal

Komplikationen

Mittel – schwer

nein

ja

ja

ja

Kolektomie

Ansprechen?

nein

Infliximab oder Cyclosporin i.v.

Ansprechen? nein

Stationäre Aufnahme i.v.-Steroide

Azathioprin oder 5-ASA; Ausschleichen der Steroide *Zur remissionserhaltenden Therapie der mittleren und schweren Colitis ulcerosa stehen neben Infliximab auch die Thiopurine Azathioprin und 6-Mercaptopurin, die Anti-TNF-Antikörper Adalimumab und Golimumab und der α4β7-Integrin-Antagonist Vedolizumab zur Verfügung. Patienten, die mit Infliximab in Remission überführt wurden, sollten eine remissionserhaltende Therapie mit Infliximab erhalten; bei Patienten, die mit Cyclosporin A in Remission überführt wurden und vorher nicht mit Azathioprin behandelt wurden, sollten primär mit Azathioprin remissionserhaltend therapiert werden. AZA: Azathioprin **Vendolizumab kann auch schon nach Versagen einer Steroidtherapie eingesetzt werden.

positorium oder Rektalschaum erfolgen. Als Therapieeskalation kann bei Patienten, die nicht darauf ansprechen, eine zusätzliche Gabe von oralem Mesalazin oder topischen Kortikosteroiden wie z. B. Budenosid-Schaum erfolgen. Allerdings sind bei der Proktitis topische 5-ASAPräparate wirksamer als topische Steroide und auch effektiver als orales Mesalazin. Dagegen ist die Kombination von oraler und topischer 5-ASA-Therapie effektiver als die jeweilige Monotherapie. Linksseitenkolitis

Die leichte bis mittelschwere Linksseitenkolitis sollte initial mit 5-ASA-Einläufen oder -Schäumen (≥ 1 g/d) in Kombination mit oralem Mesalazin (≥ 3 g/d) behandelt werden. Von den meisten Patienten werden Schäume besser als Klysmen toleriert. Allerdings gelangen bei ordnungsgemäßer Anwendung Klysmen oft tiefer in das Kolon als Schäume. Moderne 5-ASA-Präparate als tägliche Einmalgabe fördern die Patientencompliance und damit die Wahrscheinlichkeit für ein Therapieansprechen. Soll-

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te der Patient nicht auf die (orale und topische) 5-ASA-Therapie und zusätzliche topische Steroid-Therapie ansprechen und sollten auch zwei Wochen nach Therapiebeginn immer noch signifikante rektale Blutungen auftreten, ist eine systemische Kortikosteroidgabe (0,5–1 mg/ kg Körpergewicht (KG)/d Prednisolonäquivalent) gerechtfertigt. Ausgedehnte Colitis ulcerosa

Wie bei der Linksseitenkolitis sollte die milde bis mittelschwere ausgedehnte Colitis ulcerosa initial mit einer Kombination aus oralem Mesalazin (≥ 3 g/d) und 5-ASA-Einläufen oder -Schäumen behandelt werden. Bei ausbleibendem Therapieerfolg sollte nach zwei Wochen auf ein systemisches Steroid gewechselt werden. Bei mittelschwerer Kolitis werden meist initiale Prednisolonäquivalent-Dosen von 0,5–1 mg/kg KG/d eingesetzt, die in 5-mg-Schritten (bei Dosierungen > 20 mg auch in 10-mg-Schritten) über acht Wochen reduziert werden. Therapieregime, die kürzer als drei Wochen dauern und Prednisolon-Dosen < 15 mg/d ein-

Die schwere Colitis ulcerosa ist potenziell lebensbedrohlich. Sie wird entsprechend den ECCO-Leitlinien bei mindestens sechs blutigen Diarrhöen und Zeichen einer schweren systemischen Erkrankung (Tachykardie > 90/min, Fieber > 37,8 °C, Hämoglobin < 10,5 g/dl, BSG-Erhöhung > 30 mm/h) diagnostiziert [5]. Die Patienten sollten stationär behandelt werden. Es ist insbesondere eine Infektion (v (v. a. Cytomegalievirus (CMV)- und Clostridium-difficile-Colitis) auszuschließen. Die Behandlung erfolgt mit i.v.-Kortikosteroiden (1 mg/kg KG Prednisolonäquivalent pro Tag), bei Infektionszeichen in Kombination mit einem Antibiotikum. Kommt es nach einer Woche nicht zum Therapieansprechen, stehen als Alternativen Cyclosporin A (2–4 mg/kg/d i.v.) oder der Anti-TNF-α-Antikörper (AK) Infliximab (5 mg/kg i.v.) zur Verfügung. Beide Therapien sind ähnlich erfolgreich [6]. Vorteil der Cyclosporin-A-Therapie ist die kurze Halbwertszeit (< 10 Std.), sodass im Falle eines Absetzens nach wenigen Tagen keine Cyclosporin-Spiegel im Serum mehr messbar sind und u. U. eine „Third-line“-Therapie in erfahrenen Zentren diskutiert werden kann. Im Gegensatz dazu induziert Infliximab eine lang andauernde Immunsuppression. Allerdings sollte Cyclosporin A nach spätestens drei Monaten auf eine andere immunsuppressive Therapie (z. B. Azathioprin) umgesetzt werden, da für Cyclosporin A – im Gegensatz zu Infliximab – keine ausreichenden Daten zur remissionserhaltenden Therapie vorliegen. In einigen Zentren wird auch Tacrolimus eingesetzt. Die Evidenz dafür ist aber geringer als für Cyclosporin A und Infliximab. Auch die Nephrotoxizität von Tacrolimus ist bei den meist jungen Patienten, die eine jahrelange immunsuppressive Therapie benötigen, kritisch zu sehen. Kommt es unter Cyclosporin- oder Infliximab-Therapie nach spätestens sieben Tagen zu keinem Therapieansprechen, muss eine Kolektomie diskutiert

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werden. Ein Umsetzen der Therapie im Sinne eines „Cross overs“ bei Therapieversagen von Cyclosporin A oder Infliximab auf die jeweils andere Therapie trägt ein relevantes Infektionsrisiko in sich. Eine derartige „Third-line“-Therapie sollte nur in ausgewiesenen Zentren unter Einbeziehung eines erfahrenen Viszeralchirurgen erwogen werden. In einer Studie kam es zu einem Todesfall nach Umsetzen von Cyclosporin A auf Infliximab und bei mehreren Patienten zu infektiösen Komplikationen [7]. Sollten bei einem Patienten (z. B. bei Therapiewechsel oder überlappender Therapie) mehr als zwei immunsuppressive Medikamente eingesetzt werden, muss prophylaktisch Cotrimoxazol zur Verhinderung einer Pneumocystis jirovecii (frühere Bezeichnung Pneumocystis carinii)-Infektion erfolgen. Das Letalitätsrisiko steigt auch bei zu lange verzögerter Op., wenn Patienten mit schwerer Colitis ulcerosa in einem sehr schlechten Allgemein- und Ernährungszustand zur Kolektomie vorgestellt werden. Gerade bei diesen Patienten ist die supportive Therapie besonders wichtig. Neben Flüssigkeits- und Elektrolytsubstitution (insbesondere Kalium und Magnesium) sind eine Thromboseprophylaxe mit niedermolekularem Heparin, eine Vitamin-D-Substitution, Ernährungstherapie und Therapie der fast immer vorliegenden Anämie (z. B. i.v.-Eisenpräparate wie Eisencarboxymaltose [8], bei schwerer Anämie auch Transfusion von Erythrozytenkonzentraten) wichtig. Patienten mit schwerer Colitis ulcerosa haben ein erhöhtes Risiko für ein toxisches Megakolon. Risikofaktoren sind u. a. Hypokaliämie und Hypomagnesämie sowie Anti-Diarrhoika wie Loperamid. Die Mehrzahl der Patienten mit toxischem Megakolon muss chirurgisch behandelt werden, sodass unmittelbar nach der Diagnose ein erfahrener Viszeralchirurg zugezogen werden sollte. Remissionserhaltende Therapie Leichte Colitis ulcerosa

Patienten mit leichter und mittelschwerer Colitis, die durch 5-ASA in eine Remission überführt werden konnten, sollten mindestens zwei Jahre eine remis-

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Abb. 3 A) Endoskopisches Bild einer schweren Colitis ulcerosa vor Tofacitinib-Therapie. B) Gebesserter endoskopischer Befund nach acht Wochen Tofacitinib-Therapie im Rahmen einer Open-Label-Studie. C) Ausgedehnte entzündliche Pseudopolypenbildung bei einem anderen Patienten mit langjähriger, therapierefraktärer Colitis ulcerosa.

sionserhaltende Therapie mit Mesalazin bekommen. Dabei sollten bei 5-ASAslow/delayed-released-Präparaten mindestens 1,5 g/d und bei 5-ASA-MMXFormulierungen mindestens 2,4 g/d eingesetzt werden. Bei Proktitis oder Linksseitenkolitis kommen primär 5-ASAKlysmen oder -Suppositorien (1 g/d) zum Einsatz. Bei 5-ASA-Unverträglichkeit kann der probiotische E.-coli-Stamm Nissle 1917 gegeben werden. Mittlere und schwere Colitis ulcerosa

Bei Steroidabhängigkeit oder bei mehr als einem steroidpflichtigen Schub pro Jahr sollte mit Azathioprin (2–2,5 mg/kg/d p.o.) oder 6-Mercaptopurin (6-MP) (1–1,5 mg/kg/d p.o.) begonnen werden. Beide Präparate haben eine lange Latenz bis zur maximalen Wirkung (bis zu zwölf Wochen) und können bei etwa 20% der behandelten Patienten Nebenwirkungen wie Übelkeit, Leberwerterhöhungen, Pankreatitis, Hautexantheme und Arthralgien auslösen. Auch das Risiko für die Entwicklung von Non-Hodgkin-Lymphomen und Hauttumoren ist – insbeson-

dere bei langjähriger Therapie – erhöht [9]. Die Thiopurin-Therapie muss daher insbesondere zu Beginn und bei Dosissteigerung engmaschig ärztlich und laborchemisch überwacht werden (Kontrolle von Blutbild, Leberwerten und Lipase). Wann Anti-TNF-Antikörper geben?

Patienten mit mittelschwerer und schwerer Colitis ulcerosa, die auf Steroide und Azathioprin/6-Mercaptopurin nicht ansprechen bzw. die eine Thiopurin-Unverträglichkeit haben, werden mit einem Anti-TNF-AK behandelt. In Deutschland sind für diese Indikation Infliximab, Adalimumab und Golimumab zugelassen [10, 11, 12] (Dosierungen s. Tab. 1). Aktuelles Therapieziel ist nicht nur eine Symptomkontrolle, sondern die mukosale Heilung, um Strukturschäden des Kolons wie Fibrostenosen und Funk Funktionsverluste der intestinalen Mukosa zu vermeiden. Für Anti-TNF-AK gibt es umfangreiche Daten, die eine mukosale Heilung belegen. Eine aktuelle Studie zeigte, dass nach 16 Wochen kombinierter Azathioprin-In-

Tabelle 1

In Deutschland zur Therapie der mittelschweren und schweren Colitis ulcerosa zugelassenen Anti-TNF-Antikörper Anti-TNF-Antikörper Handelsname

Dosierung bei Colitis ulcerosa

Infliximab

Remicade®

Woche 0, 2, 6, dann alle 8 Wochen jeweils 5 mg/kg i.v.

Adalimumab

Humira®

Woche 0: 160 mg, Woche 2: 80 mg, danach alle 2 Wochen 40 mg s.c.

Golimumab

Simponi®

Woche 0: 200 mg, Woche 2: 100 mg, danach alle 4 Wochen bei Körpergewicht < 80 kg 50 mg, bei Körpergewicht > 80 kg 100 mg s.c.

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Fäkaltransplantation, Janus-Kinasen und andere Optionen

Neue Entwicklungen in der Colitis-ulcerosa-Therapie Während die bisherigen Studien zur Fäkaltransplantation bei der Colitis ulcerosa eher enttäuschende Ergebnisse zeigten [18], ergaben erste Studien zu Tofacitinib, einem Antagonisten gegen sog. Janus-Kinasen (insbesondere JAK1 und JAK3), vielversprechende Ergebnisse [19], die in aktuell laufenden Studien näher untersucht werden (Abb. 3A und B). Eine aktuelle Studie zeigte für einen AK gegen IL-13, das bei der Colitis ulcerosa eine wesentliche pathogenetische Rolle spielt, eine signifikant erhöhte Remissionsrate bei Anti-IL-13-behandelten Colitis- (18%) im Vergleich zu Placebo-behandelten Patienten (6%). Allerdings waren die klinischen Ansprechraten nicht signifikant unterschiedlich (38% vs. 33%), sodass weitere Studien notwendig sind, um Patienten zu identifizieren, die von dieser Therapie profitieren würden [20]. Unter den vielen anderen potenziellen neuen Therapiestrategien, auf die hier nicht eingegangen werden kann, erscheint insbesondere Phosphatidylcholin vielversprechend und sehr nebenwirkungsarm, da es die bei Kolitispatienten reduzierte Phosphatidylcholin-Schicht im mukosalen Mukus verstärkt und damit nicht – wie die Mehrzahl der hier vorgestellten Therapien – zu einer Unterdrückung des Immunsystems führt. In mehreren Studien konnten signifikante Effekte einer Phosphatidylcholin-Therapie gezeigt werden [21].

fliximab-Therapie signifikant mehr Colitis-ulcerosa-Patienten in eine steroidfreie Remission überführt werden konnten (39,7%) als Patienten unter einer Azathioprin- (23,7%) oder Infliximab-Monotherapie (22,1%) [13]. Azathioprin verhindert auch die Bildung von körpereigenen AK gegen Infliximab. Es ist daher sinnvoll, beim Umsetzen von Azathioprin auf Infliximab zunächst eine kombinierte Therapie durchzuführen, die nach mehreren Monaten auf eine Infliximab-Monotherapie umgesetzt wird. Erhöhte Infektionsrate beachten

Der erhöhten Wirksamkeit der Kombinationstherapie steht allerdings – v. a. bei langfristiger Gabe – eine erhöhte Infektionsrate gegenüber, sodass in unserem Zentrum insbesondere bei älteren und infektionsgefährdeten Patienten keine Kombinationstherapie angestrebt wird. Seit 2013 ist in Deutschland mit Golimumab neben Infliximab und Adalimumab ein dritter Anti-TNF-AK zugelassen, der in den Zulassungsstudien eine ähnliche Effektivität und Sicherheit wie die anderen Anti-TNF-AK zeigte. Vorteil ist das relativ lange Therapieintervall (subkutane Injektion alle vier Wochen) in der Erhaltungstherapie. Allerdings können auch unter einer Anti-TNF-Therapie Nebenwirkungen wie allergische Reaktionen, opportunis-

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tische Infektionen, psoriasiforme oder ekzematöse Hautläsionen, lupus-ähnliche Symptome und – insbesondere bei Kombination mit Thiopurinen – in sehr seltenen Fällen hepatosplenische T-ZellLymphome auftreten [14, 15, 16]. Bei primärem Versagen bzw. zunehmendem Wirkverlust einer Anti-TNFTherapie sollten Medikamentenspiegel des AK und potenzielle AK, die gegen den eingesetzten Anti-TNF-AK gerichtet sind (sog. anti-drug antibodies), gemessen werden. Bei geringen Talspiegeln ohne den Nachweis von Anti-DrugAK sollte die Dosis erhöht bzw. das Dosisintervall verkürzt werden. Bei Nachweis von Anti-Drug-AK und geringen Medikamentenspiegeln sollte der AntiTNF-AK gewechselt werden. Dagegen empfiehlt es sich, bei fehlendem Ansprechen, hohen Medikamenten-Talspiegeln und fehlendem Anti-Drug-AK-Nachweis das Therapieprinzip zu wechseln. Neben Azathioprin bietet sich gerade bei solchen Patienten Vedolizumab an [17]. α4β7-Integrin-Antagonist

Vedolizumab ist ein α4β7-IntegrinAntagonist, der die Interaktion von α4β7Integrin-exprimierenden, darmspezifischen T-Lymphozyten mit dem MAdCAM-1-Rezeptor auf der Oberfläche von Endothelzellen blockiert und damit die Transmigration von proinflammatori-

schen T-Zellen in die Lamina propria und Darmmukosa verhindert. Vedolizumab ist in Deutschland nach Versagen einer konventionellen Therapie oder einer Anti-TNF-Therapie für die Colitis ulcerosa und den Morbus Crohn zugelassen und seit Juli 2014 verfügbar. Vedolizumab-behandelte Colitis ulcerosa-Patienten sprachen nach sechs Behandlungswochen in 47,1% an im Vergleich zu 25,5% der Placebo-behandelten Patienten [17]. In den Zulassungsstudien zeigten sich für Vedolizumab- im Vergleich zu Placebo-behandelten Patienten keine signifikanten Unterschiede bzgl. Nebenwirkungen [17]. Literatur unter mmw.de Anschrift des Verfassers: Prof. Dr. med. Stephan Brand Klinikum der Univ. München-Großhadern Medizinische Klinik II Marchioninistr. 15, D-81377 München E-Mail: [email protected]

Therapie der Colitis ulcerosa

Fazit für die Praxis 1. Die leichte Proktitis und linksseitige Kolitis wird mit topischem 5-ASA, ggf. in Kombination mit oralem 5-ASA und einem topischen Steroid, behandelt.

2. Zur Schubtherapie der mittleren und schweren Colitis ulcerosa werden Kortikosteroide genutzt. Schwere Kolitisschübe müssen stationär behandelt werden; neben i.v.Steroiden sind hier Cyclosporin i.v. oder Infliximab Alternativen. Frühzeitig sollte auch ein erfahrener Chirurg zugezogen werden, um die Indikation zur Kolektomie zu klären.

3. Bei > 1 steroidpflichtigen Schub pro Jahr sollte eine remissionserhaltende Therapie mit Azathioprin, bei Azathioprin-Versagen oder -Unverträglichkeit mit einem Anti-TNF-Antikörper (Infliximab, Adalimumab oder Golimumab) oder mit dem α4β7-IntegrinAntagonisten Vedolizumab erfolgen.

Keywords Medical therapy of ulcerative colitis Ulcerative colitis – mesalamine – 5-ASA – azathioprine – anti-TNF therapy – infliximab – adalimumab – golimumab – vedolizumab

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