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RMR-1080; No. of Pages 9

Revue des Maladies Respiratoires (2016) xxx, xxx—xxx

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SÉRIE THÉMATIQUE « HYPERRÉACTIVITÉ BRONCHIQUE »

Mécanismes de l’hyperréactivité bronchique non spécifique : modifications de l’architecture des voies aériennes induites par la méthacholine Mechanisms of non-specific airway hyperresponsiveness: Methacholine-induced alterations in airway architecture L. Plantiera,b,c,h,∗, A. Pradeld, C. Delclauxe,f,g,i a

Service de physiologie-explorations fonctionnelles, hôpital Bichat Claude-Bernard, DHU fibrosis, inflammation, remodeling in cardiovascular, respiratory and renal diseases (FIRE), AP—HP, 75018 Paris, France b Université Paris Diderot, PRES Sorbonne Paris Cité, 75013 Paris, France c Inserm UMR 1152, physiopathologie et épidémiologie des maladies respiratoires, 75018 Paris, France d Service d’explorations fonctionnelles respiratoires, hôpital de la Salpêtrière, AP—HP, 75013 Paris, France e Service de physiologie-explorations fonctionnelles, hôpital européen Georges-Pompidou, AP—HP, 75015 Paris, France f Université Paris Descartes, 75006 Paris, France g Centre d’investigation clinique 9201, hôpital européen Georges-Pompidou, AP—HP, Inserm, 75908 Paris, France h Inserm UMR 1100, service de pneumologie, centre d’étude des pathologies respiratoires, université Franc¸ois-Rabelais, hôpital Bretonneau, 37000 Tours, France i Inserm UMR 1141, service de physiologie pédiatrique, hôpital Robert-Debré, AP—HP, 75019 Paris, France Rec ¸u le 21 avril 2015 ; accepté le 3 octobre 2015

MOTS CLÉS Méthacholine ; Asthme ; ∗

Résumé Les mécanismes de l’hyperréactivité bronchique non spécifique à la méthacholine, fréquemment observée au cours de l’asthme, sont multiples. Au niveau de l’organe, l’inhalation d’un agoniste cholinergique s’accompagne d’une réponse bronchomotrice complexe associant bronchoconstriction et bronchodilatation paradoxales. Cette réponse est hétérogène en série,

Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (L. Plantier).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2015.10.742 0761-8425/© 2015 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Pour citer cet article : Plantier L, et al. Mécanismes de l’hyperréactivité bronchique non spécifique : modifications de l’architecture des voies aériennes induites par la méthacholine. Revue des Maladies Respiratoires (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2015.10.742

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L. Plantier et al. Bronches ; Hyperréactivité

dans la longueur d’un axe bronchique, et en parallèle, d’un territoire à un autre. Elle aboutit à une contraction des voies aériennes distales ainsi qu’à une fermeture focale et suspendue des voies aériennes, responsable de la constitution de défects de ventilation systématisés expliquant la diminution des volumes mobilisables. Par ailleurs, la perte de l’effet bronchoprotecteur et/ou bronchodilatateur des inspirations profondes est un déterminant clé de l’hyperréactivité bronchique non spécifique chez les asthmatiques. © 2015 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

KEYWORDS

Summary Multiple mechanisms drive non-specific airway hyperresponsiveness in asthma. At the organ level, methacholine inhalation induces a complex bronchomotor response involving both bronchoconstriction and, to some extent, paradoxical bronchodilatation. This response is heterogeneous both serially, along a single bronchial axis, and in parallel, among lung regions. The bronchomotor response to methacholine induces contraction of distal airways as well as focal airway closure in select lung territories, leading to anatomically defined ventilation defects and decreased vital capacity. In addition, loss of the bronchoprotector and bronchodilator effects of deep inspirations is a key contributor to airway hyperresponsiveness in asthma. © 2015 SPLF. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Methacholine; Asthma; Bronchi; Hyperreactivity

Introduction Depuis leur description initiale par Curry [1] et les travaux de Robert Tiffeneau [2], les tests de provocation bronchique non spécifique par des agents cholinergiques ont fait l’objet d’un progrès technique continu et d’une vaste diffusion dans la pratique. Ces tests reposent sur l’administration par voie inhalée d’un agent parasympathicomimétique activant les récepteurs muscariniques M3 présents sur le muscle lisse bronchique. Le ligand naturel des récepteurs muscariniques est l’acétylcholine ; en pratique clinique, un analogue stable de l’acétylcholine, la méthacholine, est utilisé. La stimulation des récepteurs M3 entraîne la contraction du muscle lisse bronchique et par suite des modifications de la géométrie bronchique [3]. Il s’en suit des modifications de la mécanique ventilatoire pouvant être détectées par la spirométrie ou par des techniques alternatives telles que la pléthysmographie ou les oscillations forcées [4]. Dans la pratique clinique, les tests de provocation non spécifique par les agents cholinergiques sont couramment utilisés pour aider au diagnostic de l’asthme. La présence d’une hyperréactivité bronchique non spécifique (HRB), définie par une diminution de plus de 20 % du VEMS en réponse à l’inhalation d’une dose totale inférieure ou égale à 1600 ␮g de méthacholine, est considérée comme un signe d’asthme chez un patient symptomatique [4]. L’HRB est associée, quoique faiblement, à la sévérité de l’asthme [5]. Des données expérimentales suggèrent sa participation au remodelage des voies aériennes observé chez ces patients [6]. Les mécanismes cellulaires de l’HRB sont multiples et ont été explorés essentiellement dans le cadre de l’asthme. Une inflammation chronique des voies aériennes, des modifications incluant hypertrophie, hyperplasie et altérations du phénotype des cellules musculaires lisses [7], une perte

de la fonction barrière de l’épithélium, ainsi qu’une accumulation de mucus dans la lumière bronchique [8] y participent. Des mécanismes neuro-humoraux, dominés par un déséquilibre entre le système parasympathique majoritairement bronchoconstricteur et le système adrénergique bronchodilatateur, y contribuent également [3]. Enfin, de nombreuses molécules sécrétées par l’épithélium des voies aériennes régulent directement la contraction du muscle lisse bronchique [9] et participent à l’HRB. La description des mécanismes cellulaires participant à l’HRB est hors du champ de cette revue, et fera l’objet d’un article spécifique. Au niveau de l’organe, la modification du calibre de la lumière des bronches imposée par la contraction du muscle lisse bronchique est fonction du rapport entre la force générée par le muscle, qui dépend de sa masse, et la charge opposée à cette force. Cette charge intègre de multiples déterminants, parmi lesquels prédominent la force de rétraction élastique pulmonaire transmise par les attaches alvéolaires péribronchiques et la compliance de la paroi bronchique. Par ailleurs, l’augmentation de l’épaisseur de la paroi bronchique et la présence de sécrétions endoluminales contribuent à amplifier la réduction de la lumière bronchique induite par la bronchoconstriction [10]. Chacun de ces déterminants présente un certain nombre d’altérations chez les asthmatiques, aboutissant à une réduction exagérée des flux expiratoires (voir Annexe 1). L’objet du présent article est de décrire les modifications géométriques et mécaniques de l’arbre bronchique associées aux altérations de la fonction ventilatoire induites par l’exposition à un aérosol de méthacholine, au cours de l’asthme chez l’homme. Ces mécanismes sont multiples. En effet, une réponse bronchomotrice plus marquée et hétérogène, ainsi q’une fermeture précoce des voies aériennes

Pour citer cet article : Plantier L, et al. Mécanismes de l’hyperréactivité bronchique non spécifique : modifications de l’architecture des voies aériennes induites par la méthacholine. Revue des Maladies Respiratoires (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2015.10.742

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Mécanismes de l’hyperréactivité bronchique non spécifique

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Tableau 1 Principales modifications de la géométrie bronchique observées dans le contexte de la provocation bronchique par la méthacholine au cours de l’asthme. Mise en évidence par l’imagerie Dilatation de la trachée et des bronches souches Fermeture focale, suspendue des voies aériennes (3e —5e ordre)

Constriction des petites bronches (segmentaires et au-delà)

Retentissement fonctionnel

TDM-HR TDM-HR Constitution de défects de ventilation (PET, TDM-Xe IRM-3 He, SPECT, scintigraphie) TDM-HR

Diminution de CV et VEMS Diminution de l’espace mort anatomique Distension pulmonaire Élévation de la résistance et de la réactance de l’appareil respiratoire

TDM-HR : tomodensitométrie de haute résolution ; PET : tomoscintigraphie par émission de positons ; Xe : xénon ; IRM : imagerie par résonance magnétique nucléaire ; SPECT : tomographie d’émission monophotonique ; CV : capacité vitale ; VEMS : volume expiratoire maximal par seconde.

entraînant la constitution de défauts de ventilation, peuvent contribuer à une réduction excessive des flux aériens forcés chez les asthmatiques exposés à la méthacholine. Ces éléments sont résumés dans un tableau (Tableau 1). De plus, un aspect caractéristique de la réponse aux agonistes cholinergiques inhalés chez ces patients est la perte de l’effet bronchoprotecteur ou bronchodilatateur des inspirations profondes. • La méthacholine est un agent parasympathicomimétique activant les récepteurs muscariniques M3 du muscle lisse bronchique qui déterminent une contraction du muscle lisse bronchique. • Une hyperréactivité bronchique non spécifique se caractérise par une diminution de plus de 20 % du VEMS en réponse à l’inhalation d’une dose totale inférieure ou égale à 1600 ␮g de méthacholine. Elle est considérée comme un signe d’asthme chez un patient symptomatique.

Nature de la réponse bronchoconstrictrice aux agonistes cholinergiques : apport de la tomodensitométrie haute résolution L’inhalation d’un aérosol de méthacholine entraîne des modifications complexes de la géométrie des bronches et des bronchioles. En accord avec un effet bronchoconstricteur prédominant, une réduction de l’espace mort anatomique, reflet du volume de la lumière des voies aériennes de conduction, est observé chez l’homme sain exposé à la méthacholine [11]. Cette réponse est majorée chez les sujets présentant une HRB (données personnelles). Plus directement, la réponse bronchomotrice aux agents cholinergiques a été démontrée chez l’homme par la tomodensitométrie de haute résolution (TDM-HR). Ainsi, l’inhalation d’un aérosol de méthacholine entraîne des modifications de la surface sectionnelle de l’arbre bronchique. Ces modifications sont plus marquées chez les

asthmatiques [12,14], en accord avec une réponse bronchomotrice accentuée chez ces patients. Il est notable que les modifications de la géométrie bronchique induites par un aérosol de méthacholine ne se résument pas à une bronchoconstriction, mais incluent aussi des phénomènes de dilatation. Chez les sujets sains, la mise en évidence d’une réaction bronchomotrice à la méthacholine a été observée par TDM-HR après l’administration de fortes doses de méthacholine. Deux équipes ont montré une absence de variation détectable du calibre des bronches [15,16] chez des sujets sains recevant une dose de méthacholine n’entraînant pas de réduction des flux expiratoires (1600 ␮g). Une réduction de la lumière des bronches explorées a été rapportée après inhalation de doses supra-cliniques de méthacholine (jusqu’à 50 mg), entraînant une réduction supérieure ou égale à 20 % du VEMS [12,14]. Si, aux doses de méthacholine utilisées en pratique clinique, l’impact des agents cholinergiques sur la géométrie bronchique ne paraît pas majeur chez l’homme sain, une réponse bronchoconstrictrice prédominant au niveau des petites voies aériennes a été observée de fac ¸on reproductible chez les asthmatiques. Ainsi, une bronchoconstriction au niveau des petites bronches a été rapportée dans une série de six asthmatiques légers [14]. Dans une étude menée chez dix patients asthmatiques et restreinte aux territoires trachéal, souche, lobaire et segmentaire, une réponse bronchoconstrictrice était fréquemment observée dans les bronches segmentaires [17]. Dans une série de 15 patients asthmatiques et six témoins, les asthmatiques étaient caractérisés par une réduction du calibre des petites voies aériennes (surface luminale < 5 mm2 ) en réponse à la méthacholine [15]. De même, la mise en évidence d’une distension pulmonaire, en l’absence de variation détectable du calibre des bronches de diamètre supérieur à 4 mm, suggère la survenue d’une bronchoconstriction distale en réponse à la méthacholine [16]. De fac ¸on surprenante, la réduction du calibre bronchique détectable par TDM-HR ne semble pas corrélée aux indices spirométriques d’obstruction bronchique chez ces patients. Cette apparente discordance est compatible avec la participation d’une bronchoconstriction prédominant

Pour citer cet article : Plantier L, et al. Mécanismes de l’hyperréactivité bronchique non spécifique : modifications de l’architecture des voies aériennes induites par la méthacholine. Revue des Maladies Respiratoires (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2015.10.742

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dans les petites voies aériennes distales, qui sont mal visualisées par la TDM-HR [12]. En dehors de l’imagerie, de multiples arguments soutiennent l’implication des voies aériennes distales dans l’HRB chez les asthmatiques. Notamment, une distension pulmonaire au repos, appréciée par l’augmentation du volume résiduel [18], est fortement associée au degré de l’HRB. Des données oscillométriques suggèrent par ailleurs une association entre la réponse des petites voies aériennes, l’HRB [19] et sa sévérité [20] chez les asthmatiques. Alternativement, cette discordance pourrait s’expliquer par le fait que les modifications de calibre des voies aériennes au cours d’un effort expiratoire forcé dépendent non seulement du calibre initial des bronches, mais aussi de la compliance de leur paroi et du niveau de pression transbronchique atteint [21].

Hétérogénéité en série de la réponse bronchomotrice, fermeture suspendue des axes bronchiques Un élément intrigant de la réponse bronchique aux agents cholinergiques inhalés est son caractère hétérogène, voire paradoxal, associant à des degrés divers bronchoconstriction et bronchodilatation. Cette hétérogénéité se distribue à la fois en série, dans la longueur d’un axe bronchique, et en parallèle, d’un territoire à un autre. La réponse bronchique à un aérosol de méthacholine est variable selon le niveau de division bronchique. Chez l’homme sain, une dilatation des petites bronches de calibre basal inférieur à 1 mm survient en réponse à l’inhalation de méthacholine, alors qu’une bronchoconstriction prédomine dans les bronches de plus gros calibre [12]. À l’inverse, chez les sujets asthmatiques, une réponse bronchodilatatrice est le plus fréquemment observée dans la trachée et les bronches souches, alors que la bronchoconstriction prédomine en distalité [17]. À l’extrême, la réponse bronchoconstrictrice peut présenter un caractère focal, réalisant un goulet d’étranglement dont le retentissement sur la résistance bronchique pourrait être majeur. Des approches de reconstruction tridimensionnelle tomodensitométrique ont ainsi montré que la bronchoconstriction induite par la méthacholine pouvait réaliser des sténoses complètes, suspendues d’un axe bronchique, chez les sujets sains et au même degré chez des patients atteints d’asthme léger à modéré [22]. • La réponse bronchique aux agents cholinergiques inhalés est hétérogène, voire paradoxale, associant à des degrés divers bronchoconstriction et bronchodilatation dans la longueur d’un axe bronchique.

Hétérogénéité en parallèle de la réponse bronchomotrice, constitution de défects de ventilation La réponse bronchomotrice à la méthacholine chez l’homme est également hétérogène d’un axe bronchique à un autre

[12]. Cette hétérogénéité en parallèle s’accompagne de modifications localisées des constantes de temps et des rapports ventilation/perfusion, suggérés par l’augmentation des pentes de rinc ¸age de l’azote [23]. À l’extrême, une fermeture complète des voies aériennes peut survenir dans certains territoires, se traduisant par une interruption complète de la ventilation alvéolaire dans certains territoires. La constitution de tels défects de ventilation après stimulation cholinergique a été démontrée par l’imagerie, confirmant le caractère hétérogène et multifocal de l’impact d’un stimulus cholinergique sur la ventilation distale. La scintigraphie de ventilation [24], la tomographie par émission monophotonique (SPECT), la tomographie par émission de positons (PET) [25], la tomodensitométrie couplée à l’inhalation de xénon [26] et plus récemment l’IRM effectuée après inhalation de 3 He hyperpolarisé [27] ont apporté des données convergentes. De fac ¸on importante, l’étendue des défects de ventilation est corrélée à l’HRB exprimée par la relation entre la dose de méthacholine rec ¸ue et la chute du VEMS, suggérant un rôle important de ce phénomène dans la limitation des flux expiratoires forcés [28]. En pratique, la constitution de défects de ventilation se traduit par la diminution des volumes mobilisables, c’est-à-dire de la capacité vitale et du VEMS. • La réponse bronchomotrice à la méthacholine est variable d’un axe bronchique à un autre, avec à l’extrême une fermeture complète des voies aériennes dans certains territoires aboutissant à la constitution de défects de ventilation responsables d’une diminution de la capacité vitale et du VEMS.

Siège de survenue de la fermeture des voies aériennes Le niveau préférentiel de survenue de la fermeture des voies aériennes dans l’arbre bronchique après stimulation cholinergique n’a pas été établi avec précision. Le modèle mathématique développé par Venegas prédit que celle-ci surviendrait majoritairement dans les voies aériennes périphériques en cas de stimulation homogène de la contraction du muscle lisse bronchique, et dans les voies aériennes proximales en cas de stimulation localisée de celui-ci [29]. En accord avec l’hypothèse d’une contraction musculaire lisse elle-même hétérogène, les techniques d’imagerie, qui mettent en évidence des défects de ventilation de grande taille, de topographie segmentaire ou sous-segmentaire [26,27,30], suggèrent la fermeture des voies aériennes du 3e au 5e ordre lors d’une stimulation cholinergique. Notre observation d’une forte association entre la réduction de l’espace mort alvéolaire, reflet du volume des voies aériennes proximales, et la réduction de la capacité vitale, reflet de la fermeture des voies aériennes (données personnelles), soutient l’hypothèse d’une fermeture focale des voies aériennes de calibre supérieur à 2 mm dans le contexte de la stimulation cholinergique. Enfin, les données issues de l’application thérapeutique de la thermoplastie bronchique fournissent des arguments quasi-expérimentaux en faveur d’un rôle majeur de la fermeture des voies aériennes

Pour citer cet article : Plantier L, et al. Mécanismes de l’hyperréactivité bronchique non spécifique : modifications de l’architecture des voies aériennes induites par la méthacholine. Revue des Maladies Respiratoires (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2015.10.742

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Mécanismes de l’hyperréactivité bronchique non spécifique

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proximales dans la réactivité bronchique à la méthacholine. Ainsi, cette technique visant à réduire la masse du muscle lisse bronchique dans les territoires lobaires et segmentaires obtient une réduction franche de l’HRB chez des asthmatiques [31], alors que des observations chez le chien confirment la limitation aux territoires traités de la réduction de la réactivité bronchique [32]. La contradiction apparente représentée par la coexistence de réponses bronchoconstrictrices et bronchodilatatrices à un stimulus cholinergique n’est à ce jour pas formellement expliquée. L’existence éventuelle d’arcs réflexes via l’innervation non adrénergique, non cholinergique bronchodilatatrice compte parmi les hypothèses soulevées. De fac ¸on plus convaincante, des travaux de modélisation intégrant la pression transmurale bronchique, les forces de rétraction élastique pulmonaire et les forces générées par la contraction du muscle lisse au cours du cycle ventilatoire [33] suggèrent que des interactions dynamiques des voies aériennes entre elles ainsi qu’entre les voies aériennes et le parenchyme pulmonaire suffiraient à imputer une augmentation de calibre des voies aériennes proximales à une augmentation diffuse du tonus musculaire lisse bronchique [29].

de la ventilation chez les asthmatiques entraîne une distribution préférentielle de l’aérosol de méthacholine dans les territoires mal ventilés [37,38]. Cette déposition accrue de la méthacholine dans les bronches préalablement contractées pourrait être responsable d’une stimulation cholinergique plus forte, responsable d’une fermeture des voies aériennes dans ces territoires. Chez les asthmatiques, la constitution préférentielle des défects de ventilation au niveau des régions mal ventilées à l’état basal est en accord avec ce modèle [39].

• Le niveau préférentiel de la fermeture des voies aériennes dans l’arbre bronchique après stimulation cholinergique reste mal établi mais des arguments suggèrent la participation d’une fermeture focale des voies aériennes du 3e au 5e ordre. • On explique encore mal la coexistence de réponses bronchoconstrictrices et bronchodilatatrices à un stimulus cholinergique.

L’existence chez les asthmatiques d’une réponse bronchomotrice paradoxale aux inspirations profondes a été décrite depuis les années 1970 [40]. Alors qu’une bronchodilatation de courte durée survient chez le sujet sain, les sujets asthmatiques peuvent avoir une réponse bronchoconstrictrice durant quelques dizaines de secondes suivant une inspiration profonde [41—43]. Ce phénomène peut être observé en clinique lorsqu’une chute progressive du VEMS survient après chaque manœuvre spirométrique, ou lors d’une hyperventilation volontaire [44]. Cette réponse paradoxale aux inspirations profondes joue probablement un rôle majeur dans la réponse bronchoconstrictrice exagérée à la méthacholine observée chez ces patients [45], et représente pour certains auteurs une caractéristique fonctionnelle majeure de l’asthme [42]. Chez les sujets sains, la capacité d’un stimulus cholinergique direct à induire une réduction de la lumière bronchique est modulée par les modifications cycliques de la relation longueur-tension de la paroi bronchique liées au cycle ventilatoire, et en particulier à la présence d’inspirations profondes. Les inspirations profondes effectuées avant l’administration d’un agent bronchoconstricteur direct protègent contre la diminution des débits expiratoires forcés et l’élévation des résistances des voies aériennes induites par cet agent, correspondant à un effet bronchoprotecteur. Effectuées après l’administration d’un agent bronchoconstricteur, les inspirations profondes accélèrent la normalisation des mêmes paramètres, correspondant à un effet bronchodilatateur. La suppression des soupirs chez le sujet sain pendant quelques dizaines de minutes suffit à induire une HRB à la méthacholine [46]. Il est notable que l’inhibition des inspirations profondes chez les sujets sains exposés à la méthacholine induit une réponse bronchoconstrictrice hétérogène, similaire à celle observée chez les asthmatiques [13]. Chez les asthmatiques, le défaut de bronchodilatation induite par les inspirations profondes est associé avec la distension pulmonaire, ce qui suggère un rôle

Déposition hétérogène bronchique des aérosols inhalés : un rôle dans la réponse bronchomotrice à la méthacholine dans l’asthme ? Un déterminant important de la réponse du muscle lisse bronchique à l’inhalation d’un agent bronchoconstricteur direct est la distribution physique de cet agent jusqu’aux récepteurs muscariniques présents à la surface des cellules musculaires lisses, par convection depuis l’interface de nébulisation vers son site de dépôt sur l’épithélium bronchique [34], puis par diffusion au travers de la paroi bronchique [35]. Or, des altérations de la distribution régionale de la ventilation s’accompagnent d’une hétérogénéité de la distribution d’un aérosol inhalé, qui se dépose préférentiellement dans les territoires mal ventilés. Ainsi, l’induction d’une bronchoconstriction unilatérale par un aérosol de carbachol, un agoniste cholinergique, entraîne des modifications quantitatives (dépôt plus important) et qualitatives (dépôt plus proximal) d’un aérosol dans le poumon traité chez le mouton [36]. On pourrait donc proposer un modèle réconciliant les observations cliniques et les modélisations mathématiques (Fig. 1), et émettre l’hypothèse que l’hétérogénéité basale

• Les bronchoconstricteurs inhalés se déposent de fac ¸on hétérogène dans l’arbre bronchique, le dépôt étant plus marqué dans les territoires mal ventilés, avec majoration de la stimulation cholinergique de ces territoires, responsable d’une fermeture des voies aériennes.

Altération de la réponse bronchomotrice à l’inspiration profonde au cours de l’asthme

Pour citer cet article : Plantier L, et al. Mécanismes de l’hyperréactivité bronchique non spécifique : modifications de l’architecture des voies aériennes induites par la méthacholine. Revue des Maladies Respiratoires (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2015.10.742

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Figure 1. Proposition d’un modèle résumant les principaux déterminants de la fermeture des voies aériennes proximales en réponse à l’inhalation d’un aérosol de méthacholine chez les asthmatiques. A. L’aérosol de méthacholine (en rouge) est déposé préférentiellement au niveau de territoires bronchiques (ici segmentaires) sièges d’une constriction préalable (têtes de flèche), entraînant une stimulation cholinergique maximale à ce niveau. B. Il survient alors une fermeture localisée des voies aériennes à ce niveau (flèches), entraînant la formation de défects de ventilation systématisés en aval (régions grisées).

de la fermeture des voies aériennes dans ce phénomène [47]. En accord avec cette hypothèse, l’IRM-3 He a permis de montrer que les inspirations profondes corrigent les défects de ventilation induits par des doses de méthacholine n’induisant pas de réduction significative du VEMS chez les sujets sains. Dans cette étude, les sujets atteints d’asthme étaient caractérisés par l’existence de défaut de ventilation à l’état basal, par une majoration de ces défauts en réponse à la méthacholine, et par l’absence d’effet des inspirations profondes sur ces défects [48]. Les déterminants de la réponse bronchoconstrictrice paradoxale à l’inspiration profonde observée dans l’asthme sont mal connus, mais semblent faire intervenir une contraction active du muscle lisse bronchique à l’expiration [49]. Les mécanismes proposés ont inclus un réflexe vagal, une libération locale de prostaglandines ou une réponse myogène à l’étirement [43]. L’identification des mécanismes de la réponse bronchomotrice paradoxale aux inspirations profondes au cours de l’asthme fait l’objet d’une recherche active. • Chez le sujet sain, les inspirations profondes protègent contre l’effet d’un stimulus bronchoconstricteur (effet bronchoprotecteur) et induisent une bronchodilatation. • Chez les asthmatiques, les inspirations profondes perdent cet effet protecteur et peuvent par elles-mêmes induire une bronchoconstriction, qui peut être observée en clinique lorsqu’une chute progressive du VEMS survient après chaque manœuvre spirométrique.

POINTS ESSENTIELS • La réponse de l’appareil respiratoire à l’inhalation d’un aérosol de méthacholine est complexe et ne peut se résumer à une réduction homogène du calibre de l’arbre bronchique. • Chez l’asthmatique, cette réponse intègre une composante bronchomotrice ambivalente et hétérogène à la fois en série, dans la longueur d’un axe bronchique, et en parallèle, d’un axe bronchique à un autre. Cette réponse bronchomotrice est responsable d’une augmentation de la résistance des voies aériennes et de l’appareil respiratoire, détectable par pléthysmographie ou par la technique des oscillations forcées. • Un élément majeur de la réponse bronchique à la méthacholine est la constitution de défects de ventilation responsables d’une distension pulmonaire, détectable par l’augmentation des volumes pulmonaires statiques (volume résiduel, capacité résiduelle fonctionnelle voire capacité pulmonaire totale) et par une diminution des volumes mobilisables, c’est-à-dire de la capacité vitale. • La perte de l’effet bronchoprotecteur et/ou bronchodilatateur des inspirations profondes est un déterminant clé de l’hyperréactivité bronchique chez les asthmatiques. • Ces éléments soutiennent le choix du VEMS comme critère de jugement principal lors des tests de provocation bronchique, ce paramètre intégrant à

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Mécanismes de l’hyperréactivité bronchique non spécifique la fois l’augmentation des résistances des voies aériennes, la diminution des volumes pulmonaires mobilisables, et l’effet des inspirations profondes puisque nécessitant une inspiration forcée.

Annexe 1. Altération des déterminants tissulaires de la bronchoconstriction au cours de l’asthme Muscle lisse bronchique Une augmentation du volume du muscle lisse bronchique a été démontrée au cours de l’asthme, en rapport avec une hypertrophie du muscle bronchique dans les voies aériennes centrales de tous les asthmatiques, une hyperplasie diffuse de ce tissu caractérisant les formes les plus sévères [50]. Il est communément admis que l’augmentation de volume ou masse du muscle lisse bronchique joue un rôle central dans l’HRB [51], bien que des approches ex vivo sur le muscle lisse bronchique humain n’aient pas pu montrer de fac ¸on formelle d’augmentation de la force de ce muscle au cours de l’asthme [52], et que la relation entre l’augmentation de volume du muscle lisse bronchique et l’HRB soit mise en doute par l’observation d’un phénomène similaire chez les patients atteints de bronchite à éosinophiles, indemnes d’HRB [53]. Par ailleurs, une perte de fonction des récepteurs muscariniques M2, présents au niveau des afférences parasympathiques où ils exercent une fonction bronchodilatatrice, a été rapportée chez les sujets atteints d’asthme, fournissant un support mécanistique supplémentaire à l’hypothèse d’une contraction accrue du muscle lisse bronchique en réponse à un stimulus cholinergique chez ces patients [54—56].

7 la compliance de la paroi bronchique elle-même. Le rôle joué par des modifications de la compliance bronchique, attribuables au remodelage sous-épithélial des voies aériennes couramment observé au cours de l’asthme, est mal compris. Une diminution de la compliance bronchique possède le potentiel de réduire la réactivité bronchique aux agents constricteurs, comme le suggère la relation inverse entre l’HRB et l’épaisseur de la paroi bronchique mesurée au niveau de la bronche apicale du lobe supérieur droit chez les asthmatiques [58]. À l’opposé, des modèles mathématiques de réactivité bronchique [59] suggèrent que l’épaississement de la paroi bronchique, attribuable en clinique à l’inflammation, représenterait un déterminant positif majeur de l’HRB. Chez la souris, l’hyperréactivité bronchique observée dans le cadre du modèle de sensibilisation à l’ovalbumine, qui comme chez l’homme est liée à la constitution de défects de ventilation [60], pourrait être attribuée à l’épaississement de la muqueuse des voies aériennes et/ou à la présence de matériel intraluminal ou d’un collapsus des voies aériennes, sans modification de la contraction du muscle lisse [61]. Chez l’homme, l’épaississement de la paroi bronchique constaté chez les asthmatiques est corrélé à la sévérité de l’HRB [62]. Par ailleurs, une perte de l’intégrité épithéliale telle que celle observée dans l’asthme pourrait contribuer à une accessibilité accrue de l’agent inhalé pour le muscle lisse bronchique et participer ainsi à l’HRB [63,64]. La contribution respective de ces déterminants à la réactivité bronchique reste à établir, tant dans la population générale, où la réactivité bronchique semble majorée chez les femmes [65] et réduite avec l’âge [66], que chez les asthmatiques.

Déclaration de liens d’intérêts Interactions bronches-poumon, compliance pulmonaire et pariétale bronchique Un déterminant important du calibre des bronches est l’équilibre entre les forces exercées par le muscle lisse bronchique, tendant à le réduire, et celles exercées par les attaches alvéolaires, qui tendent à l’accroître. Ce phénomène rend compte de l’augmentation du calibre des voies aériennes avec le volume pulmonaire, et explique le caractère pour partie compensatoire de la distension pulmonaire dans le contexte de l’obstruction bronchique. Les forces exercées par les attaches alvéolaires sur les parois bronchiques sont d’autant plus importantes que la compliance pulmonaire est basse. Ainsi, la charge mécanique opposée à la force développée par le muscle lisse bronchique est liée pour partie à la compliance du tissu pulmonaire au sein duquel les voies aériennes sont enchâssées. Il existe une augmentation de la compliance pulmonaire au cours de l’asthme [57], mal comprise car ne s’accompagnant pas de pertes des attaches alvéolaires. Cette augmentation de la compliance pulmonaire pourrait participer à l’HRB en diminuant la charge mécanique opposée à la contraction du muscle lisse bronchique. Un deuxième élément de la charge mécanique opposée à la contraction musculaire lisse bronchique est

Les auteurs déclarent ne pas avoir de lien d’intérêts.

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[Mechanisms of non-specific airway hyperresponsiveness: Methacholine-induced alterations in airway architecture].

Multiple mechanisms drive non-specific airway hyperresponsiveness in asthma. At the organ level, methacholine inhalation induces a complex bronchomoto...
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