[Mast cell activation disease: a concise practical guide for diagnostic workup and therapeutic options].

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Systemische Mastzellaktivierungserkrankung: Ein praxisorientierter Leitfaden zu Diagnostik und Therapie

Autoren

G.J. Molderings1 J. Homann2 S. Brettner3 M. Raithel4 T. Frieling5

Institut

1 Institut für Humangenetik, Universitätsklinikum Bonn 2 Abteilung für Innere Medizin, Gemeinschaftskrankenhaus Bonn 3 Klinik für Onkologie, Hämatologie und Palliativmedizin, Kreiskrankenhaus Waldbröl 4 Medizinische Klinik 1, Universitätsklinikum Erlangen 5 Medizinische Klinik II, HELIOS Klinikum Krefeld

Der konkrete Fall Immunologie CME | Review article

Anamnese ▼ Die stationäre Aufnahme einer 44-jährigen Patientin erfolgte wegen chronischer multisystemischer Beschwerden unklarer Ursache: 3 Verdauungstrakt: Abdominalschmerzen, gastritische Symptome, Colitis, Tenesmen, Diarrhoe mit bis zu 20 wässrigen Stühlen pro Tag, Analkrämpfe, Nausea, Meteorismus, Ösophagitis, Unverträglichkeit gegenüber einer Vielzahl von Nahrungsmitteln und chemischen Stoffen 3 Herz, Kreislauf: intermittierende tachykarde Sinusarrhythmien, Schwindel, hypotone Krisen, Hitzewallungen 3 Leber: transiente mäßige Erhöhung der Transaminasen 3 Atemwege: Dyspnoe 3 Augen: trockene, tränende, brennende Augen 3 ZNS: migräneartige Kopfschmerzen, Wortfindungsstörungen, Tinnitus 3 peripheres Nervensystem: Parästhesien, neuropathische Schmerzen in Arm und Schulter 3 rezidivierende Lymphadenopathie 3 Haut/Schleimhäute: Flush, Juckreiz, Urticaria factitia, Aphten im Mundbereich, verstopfte Nase 3 Allgemeinsymptome: ausgeprägte körperliche Schwäche, Fatigue, episodischer Gewichtsverlust, rezidivierend erhöhte Körpertemperatur, Anfälligkeit gegenüber bakteriellen Superinfektionen Die Beschwerden hatten vor 9 Jahren nach einer Hysterektomie mit nachfolgender Sigmaresektion wegen Ileus begonnen.

Schlüsselwörter Mastzellaktivierungserkrankung systemische Mastozytose Mastzellaktivierungssyndrom Reizdarm Fibromyalgie

q q q q q

Keywords

q mast cell activation disease q systemic mastocytosis q mast cell activation syndrome q irtritable bowel q fibromyalgia

eingereicht 04.11.2013 akzeptiert 19.03.2014 VNR 2760512014144212551

Untersuchungsbefunde ▼ Als pathologische Befunde wurden bei der Patientin erhoben (Normwerte in Klammern): 3 Mastzellmediatorsyndrom mit ≥ 26 Punkte in unserem validierten Fragebogen (Grenzwert bei 20 % + 2 ng/ml innerhalb von 4 Stunden gegenüber einem Ausgangswert vor Beginn der akuten Erkrankungsverschlimmerung) 3 Heparin im Blut 3 N-Methylhistamin im Sammelurin 3 anderen relativ mastzellspezifischen Mediatoren (Leukotriene, Prostaglandin D2). 1. Nachweis von genetischen Veränderungen in Mastzellen aus dem Blut, Knochenmark oder aus einem anderen extrakutanen Organ, für die eine Auswirkung auf den Aktivitätszustand der betroffenen Mastzelle im Sinne einer gesteigerten Aktivität belegt ist. 2. Besserung oder Verschwinden von Beschwerden unter einer spezifisch gegen Mastzellmediatoren gerichteten Therapie (z. B. mit H1-Antihistaminika, Leukotrienantagonisten)

Ob für chronische multisystemische Beschwerden eine MCAD ursächlich ist, kann in einem strukturierten Untersuchungsvorgehen versucht werden zu klären (q Abb. 4). Mit einem validierten strukturierten Fragebogen [28, 32] (http://humangenetics.uni-bonn.de/forschung/mastzellerkrankungen/index_ger.html) kann bei bestehendem Verdacht auf eine MCAD festgestellt werden, ob ein Mastzellmediatorsyndrom besteht, also ob die Beschwerdekonstellation mit einer Wahrscheinlichkeit von mehr als 95 % [32] auf eine unangemessene, unkontrollierte Freisetzung von Mastzellbotenstoffen zurückzuführen ist. Ob diesem Mastzellmediatorsyndrom dann eine MCAD ursächlich zugrunde liegt, oder ob die gesteigerte Mastzellaktivität sekundären Ursprungs (z. B. Allergien, inflammatorische Erkrankungen) ist, oder ob die Beschwerden eine mastzellunabhängige Ursache haben, muss durch Ausschluss der relevanten Differenzialdiagnosen (q Tab. 3) geklärt werden. Wenn die Beschwerden stets mit der Nahrungsaufnahme verbunden sind (Beschwerdetagebuch führen lassen), ist als wichtige Differenzialdiagnose insbesondere das Vorliegen einer gastrointestinal vermittelten Allergie zu prüfen, denn diese kann nicht nur seropositiv mit spezifischen IgENachweisen an Haut oder im Blut (Atopie), sondern auch seronegativ verlaufen mit nur lokalen IgE-Sensibilisierungen am Magen-Darm-Trakt (Entopie; [19]). Bei der seronegativen gastrointestinalen Allergie kann anhand einer spezialisierten weiterführenden Endoskopie eine segmentale Darmlavage zum lokalen IgE-Nachweis und mittels Biopsieentnahme eine Überprüfung des Histaminabbaus im Darmgewebe vorgenommen werden [33]. Notwendig zur Diagnosesicherung, Subklassifizierung einer MCAD (q Tab. 2) und Therapievorbereitung ist es bei Verdacht auf eine MCAD, die Gehalte der Mastzellbotenstoffe Tryptase [40] und Heparin [41] im Blut sowie Methylhistamin (Abbauprodukt von Histamin; Übersicht in [27]) im Sammelurin zu bestimmen. Wenn zukünftig weitere spezifische Biomarker wie z. B. Leukotriene [34] oder Prostaglandin D2 kommerziell bestimmbar sein sollten, sollten diese in das Untersuchungsschema eingeschlossen werden. Hinsichtlich der Blutkonzentrationen (und damit auch der Urinkonzentrationen) von

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Dtsch Med Wochenschr 2014; 139: 1523–1538 · G.J. Molderings et al., Chronische unklare multisystemische …

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Tab. 3 Erkrankungen, deren Symptomatik sich partiell mit der einer MCAD überschneiden kann und die daher als Differenzialdiagnosen der MCAD auszuschließen sind.

Erkrankungen

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Diagnosemethodik

Endokrine Erkrankungen Diabetes mellitus

Laborwertbestimmung

Porphyrie

Laborwertbestimmung

Hereditäre Hyperbilirubinämie

molekulargenetische Untersuchung

Schilddrüsenerkrankungen

Laborwertbestimmung

Hypopituatirismus

bildgebende Untersuchungen, Laborwertbestimmung

Morbus Fabry

klinisches Bild, molekulargenetische Untersuchung

Helicobacter-positive Gastritis

Gastroskopie, Gewebeuntersuchung

Infektiöse Enteritis

Stuhluntersuchung

Parasitosen

Stuhluntersuchung

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen

Endoskopie, Gewebeuntersuchung

Primäre Zöliakie

Laborwertbestimmung, Endoskopie, Gewebeuntersuchung

Mikroskopische Colitiden


Amyloidose


Briden, Volvulus

Anamnese, bildgebende Untersuchungen

Hepatitis

Laborwertbestimung

Cholecystitis

bildgebende Untersuchungen, Laborwertbestimmung

Immunologische/neoplastische Erkrankungen Gastrointestinale IgE-vermittelte Allergie

Darmlavage mit IgE-Bestimmung

Neuroendokrine Tumore (Carcinoidtumor, Phäochromozytom, Gastrinom, Insulinom, Glukagonom, Somatostatinom, VIPom)

Laborwertbestimmung

Hypereosinophiles Syndrom

Laborwertbestimmung

Hereditäres Angioödem

Anamnese, Laborwertbestimmung

Auto-inflammatorische Syndrome, Schnitzler Syndrom Laborwertbestimmung, molekulargenetische Untersuchung

Abb. 4 Diagnostisches Vorgehen bei Verdacht auf Vorliegen einer systemischen Mastzellaktivierungserkrankung.

Vaskulitiden

klinisches Bild, Laborwertbestimmung

Intestinale Lymphome

bildgebende Untersuchungen

Ø Gezielte Anamnese hinsichtlich eines Mastzellmediatorsyndroms mit Hilfe eines standardisierten validierten Fragebogens Ø Gezielte Körperliche Untersuchung auf mastzellvermittelte Hauterscheinungen Ø Mediatorbestimmung: Tryptase und, wenn logistisch möglich, Heparin im Blut, Methylhistamin im Urin Ø Gastro-/Koloskopie mit Biopsien und mastzellspezifische immunhistochemische Untersuchung der Gewebeproben Ø Sonografie der inneren Organe (Vorliegen von Hepato-, Splenomegalie; Darmwandverdickungen) Ø Gezielter Ausschluss noch offener relevanter Differenzialdiagnosen

Diagnose: Systemische Mastzellaktivierungserkrankung (MCAD) der Unterklassen systemische Mastozytose obligat

systemisches Mastzellaktivierungssyndrom fakultativ

Knochenmarkbiopsie (Beckenkammstanze): 1. Ausschluss hämatologischer Begleiterkrankungen 2. Findet sich eine Akkumulation von Mastzellen? 3. Finden sich morphologisch/histochemisch/molekularbiologisch (D816V-positive) pathologische Mastzellen?

Mastzellmediatoren ist zu berücksichtigen, dass eine Vielzahl von nicht abschätzbaren Einflussgrößen im Gewebe (z. B. selektive Freisetzung, Abbau, Bindung) den Übertritt eines im Gewebe freigesetzten Mediators in messbarer Menge in das Blut erheblich beeinflussen können. Daraus resultiert zum einen, dass grundsätzlich nur ein positiver Befund im Blut aussagekräftig sein kann, ein negativer Befund aber die Diagnose nicht ausschließen kann. Zum anderen korrelieren aus diesem Grund die Mediatorkonzentrationen im Blut nicht mit der Intensität der Beschwerden [5].

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Gastrointestinale Erkrankungen


Eine Gastroskopie und eine Koloskopie sind wegen der nahezu immer bestehenden Gastritis und der häufig vorhandenen Darmsymptomatik sowie zur Gewinnung von Gewebeproben unumgänglich. Die entnommenen Biopsien müssen immunhistochemisch mit CD117-, Tryptase- und CD25-Antikörpern untersucht werden. Dabei ist die Auszählung der Mastzellen sinnvoll, da abhängig von der Art der krankheitsursächlichen genetischen Veränderungen in den erkrankten Mastzellen nicht unbedingt eine Zusammenlagerung in Zellnestern erwartet werden kann. Eine Dichte von mehr als 19 Mastzellen pro Gesichtsfeld (bei 40× Vergrößerung) wird in Magen- und Darmbiopsien als pathologisch angesehen [2, 24, 47, 51, 52]. Eine unauffällige Morphologie der Mastzellen in der Gewebeprobe schließt Mutationen in Mastzellen keinesfalls aus. Denn nach derzeitigem Kenntnisstand führen nur bestimmte Mutationen in Exon 17 der Tyrosinkinase KIT zu immunhistochemisch (Expression von CD25), biochemisch (Tryptasespiegel im Blut > 20 ng/ml) und morphologisch (Zusammenlagerung in Zellnestern; spindelförmiges Aussehen) erkennbaren Änderungen der Mastzellen (Übersicht in [11]).

kurzgefasst

Nur positive Befunde in den Untersuchungen der Biopsien sind hinsichtlich der Diagnose MCAD aussagekräftig, so dass eine unauffällige Dichte und Morphologie der Mastzellen in den Biopsien das Vorliegen einer MCAD keinesfalls ausschließt.

kurzgefasst

Anhand von Diagnosekriterien kann eine MCAD diagnostiziert und einer ihrer Unterklassen zugeordnet werden.

In der Praxis führt die Anwendung der in q Tab. 2 aufgeführten Diagnosekriterien durch das gleichzeitige Vorliegen des 2. Hauptkriteriums mit dem 1. Nebenkriterium häufig zu der Diagnose MCAS. Grundsätzlich besteht die Möglichkeit, dass eine sich im Anfangsstadium befindende SM fälschlicherweise als MCAS klassifiziert wird. Da beide Unterklassen der MCAD aber in gleicher Weise medikamentös zu therapieren sind, würde aus einer initial unzutreffenden Klassifizierung der MCAD dem Patienten kein Schaden erwachsen. In der Zukunft könnte das 2. Nebenkriterium bei Verfügbarkeit eines routinemäßigen Einsatzes der Sequenzierung des gesamten Mastzellexoms/genoms und Mutationsanalyse von Patienten mit für eine MCAD verdächtigen Krankengeschichte die effektivste Methode werden, eine MCAD zu diagnostizieren und zu klassifizieren. Derzeit jedoch ist die spezifische PCR-Untersuchung von Mastzellen aus Biopsien auf das Vorliegen der KITD816V-Mutation (, die oft bei SM, aber selten bei MCAD gefunden wird) die einzige routinemäßig verfügbare Mutationsanalyse. So wird die Diagnosstellung der MCAD zumindest in absehbarer Zukunft auf dem laborchemischen Nachweis von erhöhten Konzentrationen mastzellspezifischer Mediatoren in Blut und Urin beruhen. Im Hinblick auf die außerordentliche polygene Komplexität der die MCAD induzierenden Mutationen sollte die MCAD eines individuellen Patienten auf der Grundlage eines negativen Mutationsbefundes in Exon 17 von KIT, insbesondere an Aminosäurecodon 816 nicht als „nicht-klonal“, also nicht mutationsbedingt bezeichnet werden. Die Bezeichnung „nicht-identifizierte“ Klonalität wäre den beschränkten derzeitigen Untersuchungsmöglichkeiten angemessener. Nach Abschluss der Untersuchungen kann anhand der vorläufigen international vorgeschlagenen Diagnosekriterien (q Tab. 2) eine MCAD diagnostiziert und einer der beiden Unterklassen, systemische Mastozytose und Mastzellaktivierungssyndrom, zugeordnet werden. Bei Verdacht (Tryptasespiegel basal > 20 ng/ml; morphologisch auffällige Mastzellen in den Biopsien aus dem Gastrointestinaltrakt) auf oder Diagnose einer systemischen Mastozytose sollte ein ausreichend langes (> 1,5 cm) Beckenkammtrepanat unter den für MCAD-Patienten notwendigen Vorsichtsmaßnahmen (MCAD-spezifische Prämedikation [q Tab. 4] und 2–6 stündige Kompression der Punktionsstelle durch Lagerung auf einem Sandsack) entnommen werden [44]. Neben dem Nachweis der diagnostischen Kriterien für eine SM besteht der Sinn der Knochenmarkbiopsie auch darin, eine eventuell bestehende hämatologische Zusatzerkrankung rechtzeitig zu erkennen. Denn wenn eine Mutation in Exon 17 der Tyrosinkinase KIT (in > 95 % der Fälle KITD816V) in den betroffenen Mastzellen vorliegt, besteht ein Risiko von bis zu 30 %, dass zusätzlich zu den Mastzellen eine weitere Zellreihe von der Mutation betroffen sein kann, die dann zu einer Leukämie führen kann (Übersicht in [44]). Zudem kann nur in dieser Untersuchung eine Schädigung des Knochenmarks durch eine unangemessene Mastzellinfiltration festgestellt oder ausgeschlossen werden. Eine fehlende Mastzellinfiltration des Knochenmarks spricht jedoch nicht gegen das Vorliegen einer MCAD. So lassen sich bei einem Mastzellaktivierungssyndrom nur selten Knochenmarkinfiltrate in Biopsien nachweisen. Daher ist die Entnahme einer Knochenmarkbiopsie bei MCAS-Patienten nur im Einzelfall zu erwägen, z. B. wenn die Symptomatik therapierefraktär bleibt oder es zu einer anhaltenden ausgeprägten Verschlimmerung der Erkrankung hinsichtlich der Intensität der Symptome und des Spektrums der Beschwerden kommt.

Therapie einer MCAD ▼ Da die Entstehung der klinischen Symptomatik auf einer spontanen, aber auch auf einer durch physische und psychische Reize getriggerten Freisetzung von Mediatoren aus Mastzellen in den Geweben und Organen beruht, besteht die wichtigste Maßnahme zur Vorbeugung von Beschwerden in der Vermeidung von Reizen, die eine Freisetzung von Mediatoren aus Mastzellen auslösen

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Tab. 4 Maßnahmen zur Vermeidung einer Mastzellaktivierung für Patienten mit MCAD.

Medikamente, die nur bei vitaler Indikation und gleichzeitiger Mastzellblockade angewandt werden sollten

3 Ethanolhaltige Arzneimittel (auch Homöopathika) 3 β-Adrenozeptorenblocker 3 ACE-Hemmer 3 Opioide (insbesondere Morphium, Pethidin, Loperamid) 3 Analgetische Säuren wie Acetylsalicylsäure

Vermeidung einer intensiven Stimulation des Immunsystems

3 Keine Impfungen mit Lebendimpfstoffen und mit Kombinationsimpfstoffen 3 Frühzeitiger Einsatz geeigneter Antibiotika bei bakteriellen Infektionen 3 Bei Infektionen Begrenzung des Fiebers auf maximal 39 °C 3 Keine Einnahme von Immunsystem-stimulierenden Medikamenten und Nahrungsergänzungsmitteln

Prämedikation bei operativen Eingriffen sowie endoskopischen und invasiven Untersuchungen

3 30 Minuten vor dem/der Eingriff/Untersuchung 30–100 mg Prednison, 50 mg Ranitidin und 1 mg Dimetindenmaleat pro 10 kg Körpergewicht i. v. verabreichen

Empfehlungen an die Patienten

3 Vermeidung von vorbekannten Triggerreizen 3 Nicht rauchen, da Bestandteile des Tabakrauchs Mastzellen aktivieren können. 3 Während akuter Krankheitsepisoden Beschränkung auf eine ballaststoffarme, hypoimmunogene Ernährung. Probatorisch: vorübergehender Verzicht auf glutenhaltige und hefehaltige Nahrungsmittel. 3 Körperliche Anstrengung bei Auftreten oder Verschlimmerung von Mastzellmediatorbeschwerden abbrechen und Ruhepause einlegen

können (q Tab. 4). Bei Verdacht auf eine MCAD sollte jede Form der unkontrollierten Aktivierung des Immunsystems wie z. B. Eigenblutbehandlung unbedingt unterbleiben. Nach unseren Erfahrungen sind dadurch schon dramatisch verlaufende MCAD klinisch ausgelöst worden. kurzgefasst

Bei der MCAD handelt es sich nicht um eine selbstlimitierende Erkrankung, sondern sie sollte mit einer komplexen personalisierten medikamentösen Therapie angegangen werden.

Bei der MCAD handelt es sich nicht um eine selbstlimitierende Erkrankung. Hat sich die Erkrankung klinisch manifestiert, bleibt ohne medikamentöse Behandlung der Beschwerdestatus der Erkrankung bestenfalls stationär, verläuft aber in der Regel in unterschiedlicher Geschwindigkeit progredient. Daher ist nach Stellung der Diagnose, unabhängig ob SM oder MCAS, eine komplexe Therapie notwendig. Aufgrund ihrer genetischen Ursache ist die MCAD nach derzeitigem Stand der medizinischen Wissenschaft eine nicht heilbare Erkrankung. Prinzipiell besteht die Therapie in dem Versuch, durch geeignete Medikamente die sekundär unkontrolliert pathologisch erhöhte Aktivität der gesunden Mastzellen zu reduzieren (= Basistherapie; die autonom daueraktiven genetisch mutierten Mastzellen können kaum in ihrer Aktivität beeinflusst werden) und gleichzeitig durch eine symptomorientierte fakultative Therapie eine Abschwächung der Beschwerden zu erreichen (q Tab. 5). Es gibt keine prädiktiven Marker für das Ansprechen auf die Therapie. Für den Therapieerfolg ist es entscheidend, die Medikamente kombiniert und ausreichend dosiert einzusetzen. Wegen der individuellen Besonderheiten der Mastzellerkrankung muss die medikamentöse Therapie den Bedürfnissen des jeweiligen Patienten angepasst werden. Dies sollte durch engmaschige Verlaufskontrollen mit Anpassung der Medikamentendosis (oft Höherdosierungen nötig), ggf. Austausch der einzelnen Antihistaminika (unterschiedliche individuelle Ansprechbarkeit und Nebenwirkungen) sowie, wenn notwendig, zusätzlichen Einsatz von Mediatorantagonisten (z. B. Leukotrienrezeptorblocker) und topischen Steroiden (z. B. Budesonid) erfolgen. Im Einzelfall können in Abhängigkeit von der Krankheitsintensität deutlich höhere Dosierungen als die Standardtagesdosen der Medikamente notwendig sein. Wenn der Patient unter starkem Durchfall leiden sollte, ist eine Störung der Resorption der oral verabreichten Medikamente möglich. In diesem Fall kann versucht werden, durch intravenöse Gabe von 30–100 mg Prednison, 50 mg Ranitidin und einem H1-Antihistaminikum über 2–3 Tage die MCAD-bedingte Diarrhoe zu beseitigen, um die Resorption einer oralen Medikation zu ermöglichen. Sollte selbst durch maximale Tagesdosen und eine Erweiterung der Basismedikation keine spürbare Besserung der Beschwerden erreicht werden, müssen weitergehende immunsuppressive Offlabel-Maßnahmen erwogen werden (z. B. mit Methotrexat, Azathioprin, Ciclosporin, Tacrolimus, Glukokortikoide, Omalizumab, Kinase-Hemmstoffe oder Interferonα2b). Ein Versagen derartiger Therapiemaßnahmen könnte den Übergang der MCAD in eine systemübergreifende Erkrankung (q Abb. 2) mit konsekutivem Zytokinfreisetzungssyndrom anzeigen.

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Tab. 5 Medikamentöse lung der MCAD.

Behand-

Medikamentöse Therapiemaßnahmen A. Basistherapie (= Dauertherapie)

B. Fakultative symptomorientierte Therapie

3 Vitamin C 500 mg retard Kapseln, 1 × 1 /Tag 3 H1-Antihistaminikum (maximale Tagesdosis abhängig von der individuellen Erkrankungsintensität) 3 Cromoglicinsäure 200 mg Granulat, 4 × 200 mg (maximale Tagesdosis 2000 mg; Medikament hat GBA Zulassung für diese Erkrankung) 3 Ranitidin 3 × 150 mg (maximale Tagesdosis 900 mg) 3 Ketotifen 1 mg/Tag (als Alternative zur Cromoglicinsäure bei deren Unverträglichkeit oder zur Erweiterung der Basistherapie; maximale Tagesdosis abhängig von der individuellen Erkrankungsintensität) Symptom

Medikament

Gastritis

Protonenpumpenhemmstoffe (PPI); deeskalierende Dosisfindung, 2–3 × 40 mg Omeprazol für 5 Tage, dann symptomabhängige Dosisreduktion

Kolitis

Budesonid; für einige Tage oral Prednison > 20 mg/Tag

Übelkeit, Erbrechen

Metoclopramid, Lorazepam, 5-HT3-Rezeptorantagonisten (Setrone), Aprepitant

Migräneartige Kopfschmerzen

Paracetamol, Metamizol, Flupirtin, Triptane nur als Therapieversuch bei Wirkungslosigkeit anderer Medikamente

Nicht-kardiale retrosternale Schmerzen

bei Bedarf Ranitidin 150 mg zusätzlich

Respiratorische Beschwerden

Leukotrienrezeptorantagonist Montelukast, akut: β-Sympathomimetikum

Diarrhoe

Reduktion der Magensäuresekretion mit PPI, Nystatin, Colestyramin, Leukotrienrezeptorantagonist, Setron

Kolikschmerzen bei massivem Meteorismus

prophylaktisch: Macrogol 1 Btl./Tag; akut: Metamizol-Tropfen/Tbl., Butylscopolamin

Angioödem

Tranexamsäure; Icatibant

Konjunktivitis

H1-Antihistaminikum als Augentropfen ohne Konservierungsmittel; ggf. Glukokortikoidhaltige Augentropfen ohne Konservierungsmittel für einige Tage

Supraventrikuläre Tachykardie

AT1-Rezeptorenblocker; Ivabradin

Osteoporose, Osteolyse

Biphosphonate

Viszerale Schmerzen

Paracetamol; Metamizol

Neuropathische Schmerzen und Parästhesien

α-Liponsäure

Rheumatoide Beschwerden

Etoricoxib; Paracetamol

Schlafstörungen

Triazolam

Hypercholesterinämie (weitgehend ernährungsunabhängig )

bei Werten > 300 mg/dl Therapieversuch mit Atorvastatin

Bei MCAD-Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Insektengiften und solchen mit einer deutlich erhöhten Serumtryptasekonzentration > 20 ng/ml besteht eine erhöhte Gefahr für das Auftreten von anaphylaktischen und anaphylaktoiden Reaktionen [36]. Daher sollte solchen Patienten ein Notfallset bestehend aus einem H1-Antihistaminikum und einem Glukokortikoid in Tropfenform sowie Adrenalin in einer Fertigspritze verordnet werden.

Kontrolluntersuchungen ▼ Zeitlicher Abstand, Art und Umfang der Kontrolluntersuchungen orientieren sich an der Symptomatik und den pathologisch veränderten Laborwerten. Es gibt keine geeigneten spezifischen Marker zur Therapieüberwachung und Erfolgskontrolle. Unabhängig davon sollte der Tryptasespiegel im Blut in die Kontrolluntersuchungen einbezogen werden, da ein deutlicher Anstieg des Tryptasespiegels eine Zunahme der Zahl an mutierten Mastzellen anzeigen kann, was eine rechtzeitige Therapieintensivierung notwendig machen kann. Bei Patienten mit SM ist wegen der möglichen Entwicklung einer zusätzlichen hämatologischen Erkrankung die Entnahme von Knochenmarkbiopsien im Abstand von 1–5 Jahren angezeigt [44].

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MCAD und Schwangerschaft – Erblichkeit der MCAD ▼ Unabhängig von der Klasse der MCAD und dem Geschlecht des Patienten besteht eine ausgeprägte familiäre Häufung der Erkrankung, so dass eine nicht unerhebliche erbliche Komponente anzunehmen ist.

Mastzellen sind wesentlich in Vorgänge im Zusammenhang mit Fertilität und Reproduktion eingebunden [16, 22, 43, 50]. Es gibt einige Berichte zur Auswirkung der systemischen Mastozytose auf den Verlauf einer Schwangerschaft und umgekehrt auf die systemische Mastozytose durch eine Schwangerschaft [21, 25, 48]. In diesen Untersuchungen wurden unter beiden Aspekten keine eindeutigen Auswirkungen festgestellt, also weder wurde durch die Mastzellerkrankung der Verlauf einer Schwangerschaft entscheidend gestört noch verschlimmerte die Schwangerschaft die Mastzellerkrankung. Allerdings waren die Auswirkungen für die individuelle Patientin nicht vorauszusagen. Beobachtungen an eigenen Patienten legen die Vermutung nahe, dass die MCAD-induzierte Gerinnungsstörung [41] mit der Bildung von Mikrothromben in der Plazenta einhergehen könnte, die die Nidation verhindern bzw. zur Störung der Blutversorgung des Embryos mit drohendem Abort führen könnte (unveröffentlichte Beobachtungen). Bei entsprechenden Befunden in der MCAD-spezifischen Gerinnungsanalyse [41] ist daher der Einsatz von niedermolekularen Heparinen (z. B. Enoxaparin) zu erwägen. Hinsichtlich der in der Therapie der MCAD eingesetzten Medikamente liegen bislang keine hinreichenden Daten über die Verwendung von deren Wirkstoffen bei Schwangeren vor. Daher sollten diese Medikamente nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sein denn, dies ist medizinisch zwingend erforderlich. Schließlich stellt sich vielen Betroffenen die Frage, ob ihre Kinder ebenfalls an dieser Erkrankung leiden werden. Obwohl nahezu alle derzeit bekannten Mutationen, die eine MCAD induzieren, somatischer Natur und keine Keimbahnmutationen sind (Übersicht in [11]), hat unsere Familiaritätsstudie eine ausgeprägte familiäre Häufung der Erkrankung offenbart [32]. Unabhängig von der Klasse der MCAD und dem Geschlecht der Patienten waren 74 % der erstgradigen Verwandten der MCAD-Patienten (also Eltern, Kinder, Geschwister) ebenfalls von der Erkrankung in unterschiedlichem Ausmaß betroffen [32], so dass eine nicht unerhebliche erbliche Komponente anzunehmen ist. In der Studie waren etwa 50 % der Kinder der MCAD-Patienten ebenfalls von der Erkrankung in unterschiedlichem Ausmaß betroffen. Da aber andersherum 50 % der Kinder gesund waren und dies für den Einzelfall nicht vorausgesagt und auch nicht vorgeburtlich festgestellt werden kann, kann aus medizinischer Sicht kein Rat für oder gegen eine Schwangerschaft gegeben werden. Die molekularen Prozesse, die zu dieser familiären Häufung führen, sind bislang unbekannt. So könnte es sein, dass den in betroffenen Familien gefundenen somatischen Mutationen in KIT und anderen Genen Keimbahnmutationen z. B. in Regulatorgenen zugrunde liegen [29, 30, 32, 38]. Die verschiedenen Klassen der MCAD wären somit als unterschiedliche klinische Manifestationen von gemeinsamen ursächlichen Genvarianten aufzufassen, welche sekundär eine Dysfunktion der Mastzellen induzieren. Konsequenz für Klinik und Praxis

3Bei chronischen unklaren multisystemischen Beschwerden sollte die systemische Mastzellaktivierungserkrankung frühzeitig in die differenzialdiagnostischen Überlegungen einbezogen werden. 3Der Verdacht auf das Vorliegen einer MCAD kann nach Ausschluss relevanter Differenzialdiagnosen klinisch aufgrund der mediatorinduzierten Symptome geäußert werden. 3Die Behandlung der Erkrankung erfolgt im Wesentlichen symptomatisch nach den jeweils vorherrschenden Beschwerden und deren Intensität. 3Trotz individueller Anpassung der Therapie stellt sich bei einer beschwerdeintensiven MCAD bislang oft kein zufriedenstellender Therapieerfolg ein. 3Für die MCAD ist eine nicht unerhebliche erbliche Komponente anzunehmen.

Autorenerklärung: Die Autoren erklären, dass sie keine finanzielle Verbindung mit einer Firma haben, deren Produkt in diesem Beitrag eine Rolle spielt (oder mit einer Firma, die ein Konkurrenzprodukt vertreibt). Literatur 1 Afrin L. Presentation, diagnosis, and management of mast cell activation syndrome. In: Mast Cells: Phenotypic features, biological functions, and role in immunity. Happauge, NY, Nova Science Publishers 2013; 155–231 2 Bassotti G, Villanacci V, Nascimbeni R et al. Colonic mast cells in controls and slow transit constipation patients. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: 92–99 3 Blanco I, Béritze N, Argüelles M et al. Abnormal overexpression of mastocytes in skin biopsies of fibromyalgia patients. Clin Rheumatol 2010; 29: 1403–1412 4 Boyce JA. Mast cells and eicosanoid mediators: a system of reciprocal paracrine and autocrine regulation. Immunol Rev 2007; 217: 168–185

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kurzgefasst


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Quiz-Fragen

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Systemische Mastzellaktivierungserkrankung: Ein praxisorientierter Leitfaden zu Diagnostik und Therapie Mast cell activation disease: A concise practical guide for diagnostic workup and therapeutic options

a b c d e

Die MCAD ist eine seltene Erkrankung. Beschwerden in Zusammenhang mit einer MCAD werden ausschließlich durch Zytokine verursacht. Zur Früherkennung der MCAD gibt es derzeit keine effektive Vorsorgeuntersuchung. Die MCAD gehört in die Gruppe der psychosomatischen Erkrankungen. Die Diagnosestellung einer MCAD ist nur in Spezialkliniken möglich.

a b c d e

Lunge Magen Blutgerinnung Gehirn in allen Organen und Geweben

a b c d e

Helicobacter-pylori negative Gastritis periorbitales Angioödem Reizhusten konjunktivale Reizerscheinungen Diabetes mellitus Typ I

a b c d e

die gezielte Anamnese hinsichtlich des Vorliegens eines Mastzellmediatorsyndroms. die Sonografie der inneren Organe. die Mastzellmediatorbestimmung in Blut und Urin. die Herzkatheteruntersuchung. die Gastroskopie.

a

Anhand von vorläufigen Konsensus-Diagnosekriterien ist die Zuordnung einer MCAD zu ihren Unterklassen möglich. Das Fehlen von Mastzellaggregaten („Nester“) schließt eine MCAD aus. Die klinische Befundkonstellation ähnelt sich bei allen MCAD-Patienten stark. Eine MCAD geht immer mit Hauterscheinungen einher. Bei einer MCAD sind die Tryptasespiegel im Blut stets erhöht.


1 Welche Aussage zur systemischen Mastzellaktivierungserkrankung (MCAD) trifft zu?

2 In welchen Organen, Geweben und Funktionssystemen können als Folge der systemischen Mastzellaktivierungserkrankung Dysfunktionen und Beschwerden auftreten?

3 Welche Aussage triff nicht zu ? Zu den häufigen mastzellmediatorinduzierten Symptomen bei einer MCAD zählen . . .

4 Zum standardisierten diagnostischen Vorgehen bei Verdacht auf eine systemische Mastzellaktivierungserkrankung gehört nicht

5 Welche Aussage zur Diagnose der systemischen Mastzellaktivierungserkrankung (MCAD) trifft zu?

b c d e

6 Welche Aussage zur Therapie trifft für die systemische Mastzellaktivierungserkrankung (MCAD) zu?

a b c d e

Ein niedriger Tryptasespiegel ist ein guter prädiktiver Marker für das Therapieansprechen. Die medikamentöse Therapie sollte personalisiert erfolgen. Es handelt sich um eine selbstlimitierende Erkrankung, die keiner Therapie bedarf. Die MCAD kann immer durch eine rechtzeitige Chemotherapie geheilt werden. Die Medikamente können meist in einer niedrigeren als der Standarddosis verabreicht werden.

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Quiz-Fragen 7 Welche Aussage zu den Therapiemaßnahmen bei der systemischen Mastzellaktivierungserkrankung (MCAD) trifft nicht zu?

a b c d

e

Wichtigste Maßnahme zur Vorbeugung von Beschwerden ist die Vermeidung von Reizen, die eine Freisetzung von Mediatoren aus Mastzellen auslösen können. Durch eine unspezifische Aktivierung des Immunsystems, z. B. durch Eigenbluttherapie, kann die Erkrankung dramatisch akut und dauerhaft verschlimmert werden. Leukotrienrezeptorantagonisten sollten bei MCAD nie eingesetzt werden. Bei gestörter Resorption oral eingenommener Medikamente kann versucht werden, die MCAD-bedingte Diarrhoe durch i.v.-Gabe Prednison, Ranitidin und einem H1-Antihistaminikum zu beseitigen. MCAD-Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Insektengiften sollte ein Notfallset bestehend aus einem H1-Antihistaminikum und einem Glukokortioid in Tropfenform sowie Adrenalin in einer Fertigspritze verordnet werden.

8 Welche medikamentöse Maßnahme wird in der spezifischen Behandlung der systemischen Mastzellaktivierungserkrankung nicht empfohlen?

a b c d e

Angiotensinkonversionsenzymhemmer H1-Histaminrezeptorantagonist Leukotrienrezeptorantagonist Montelukast Ranitidin Cromoglicinsäure

a b c d e

Glukokortikoide Tyrosinkinasehemmstoffe der IgE-bindende Antikörper Omalizumab Interferonα alle vorgenannten Maßnahmen

a

Die Mediatorkonzentrationen in Blut und Urin korrelieren mit der Intensität der Beschwerden. Multisystemische Beschwerden treten bei einer MCAD nur in Spätstadien der Erkrankung auf. Psychische Belastung verschlimmert die Symptomatik der MCAD nicht. Die MCAD-induzierte Gerinnungsstörung kann zu Komplikationen in der Schwangerschaft führen. Therapieresistente Verläufe einer MCAD gehen immer in eine Mastzellleukämie über.

9 Als immunsuppressive Off-labelMaßnahmen bei fortgeschrittener systemischer Mastzellaktivierungserkrankung können erwogen werden:

10 Welche Aussage zum Verlauf einer systemischen Mastzellaktivierungserkrankung (MCAD) trifft zu?

b c d e

Teilnahmebedingungen Für diese Fortbildungseinheit erhalten Sie drei Fortbildungspunkte. Hierfür 3 müssen 7 der 10 Quiz-Fragen richtig beantwortet sein. 3 müssen Seite 1 und Seite 2 des Evaluationsbogens vollständig ausgefüllt sein. Unvollständig ausgefüllte Bögen können nicht berücksichtigt werden! 3 muss die DMW-Abonnement-Nummer im Feld D eingetragen bzw. über das Internet eingegeben sein.

CME

Einsendeschluss ist der 30.04.2015 (Datum des Poststempels bzw. Datum der OnlineTeilnahme). Die Teilnahme-Bescheinigungen für auf dem Postweg eingesandte Antwortbogen werden innerhalb von 3 Wochen nach Eingang im Verlag versandt. Online-Teilnehmer unter CME.thieme.de erhalten eine direkte Rückmeldung mit der Möglichkeit, ein Teilnahme-Zertifikat auszudrucken. Von telefonischen Anfragen bitten wir abzusehen.

Wichtige Hinweise Die CME-Beiträge der DMW wurden durch die Nordrheinische Akademie für ärztliche Fort- und Weiterbildung anerkannt. Die DMW ist zur Vergabe der Fortbildungspunkte für diese Fortbildungseinheit berechtigt. Diese Fortbildungspunkte der Nordrheinischen Akademie für ärztliche Fort- und Weiterbildung werden von anderen zertifizierenden Ärztekammern sowie, gemäß der Novellierung der DFP-Richtlinien vom vom 30.06.2010 (§ 14 Ziff. 3), auch von den österreichischen Ärztekammern anerkannt. Die Vergabe der Fortbildungspunkte ist nicht an ein Abonnement gekoppelt!



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Evaluationsbogen A

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Angaben zur Person Name, Vorname, Titel: Straße, Hausnr.:

PLZ | Ort:

Anschrift:

privat

dienstlich

Ich bin Mitglied der Ärztekammer (bitte Namen der Kammer eintragen): Jahr meiner Approbation: Ich befinde mich in der Weiterbildung zum:

Ich bin tätig als:

Assistenzarzt

Ich bin DMW-Abonnent:

Oberarzt

ja

Chefarzt

niedergelassener Arzt

Sonstiges:

nein

Falls nein: ich habe den Fragebogen aus/von:

Thieme-connect

Kollegen

der Klinik

einer Bibliothek

Sonstiges

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Lernerfolgskontrolle Eine Antwort pro Frage ankreuzen

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Erklärung Ich versichere, dass ich die Beantwortung der Fragen selbst und ohne fremde Hilfe durchgeführt habe Ort | Datum:

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Unterschrift:

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Feld für Abonnement-Nummer Bitte in dieses Feld Ihre DMW Abonnement-Nummer eintragen:

Zertifizierungsfeld (wird durch die DMW ausgefüllt) Ihr Ergebnis

(siehe Adressaufkleber Ihrer DMW) Sie haben

von 10 Fragen richtig beantwortet.

Sie haben bestanden und 3 Punkte erworben

nicht bestanden

ungültig weil: Stuttgart, den

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Bitte unbedingt Rückseite ausfüllen

Datum

CME

Stempel/Unterschrift



Ich habe eine abgeschlossene Weiterbildung in (bitte Fach eintragen):


Evaluationsbogen

F


Fragen zur Zertifizierung Eine Antwort pro Frage bitte unbedingt ausfüllen bzw. ankreuzen, da die Evaluation sonst unvollständig ist!

Didaktisch-methodische Evaluation 1 Das Thema des Beitrages kommt in meiner ärztlichen Tätigkeit

2

häufig vor

selten vor

regelmäßig vor

gar nicht vor

Bei diesem Thema habe ich eine feste Gesamtstrategie noch offene Einzelprobleme: keine Strategie

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In Bezug auf das Thema des Beitrages fühle ich mich nach dem Studium des Beitrags in meiner Strategie bestätigt habe ich meine Strategie verändert: habe ich erstmals eine einheitliche Strategie erarbeitet habe ich keine einheitliche Strategie ableiten können

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Wurden aus der Sicht Ihrer täglichen Praxis heraus wichtige Aspekte des Themas nicht erwähnt?

ja, welche

nein

zu knapp abgehandelt?

ja, welche

nein

überbewertet?

ja, welche

nein

Verständlichkeit des Beitrages Der Beitrag ist nur für Spezialisten verständlich Der Beitrag ist auch für Nicht-Spezialisten verständlich

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Beantwortung der Fragen Die Fragen lassen sich aus dem Studium des Beitrags allein beantworten

Für die Teilnahme auf dem Postweg

Die Fragen lassen sich nur unter Zuhilfenahme zusätzlicher Literatur beantworten

senden Sie den vollständig ausgefüllten Evaluationsbogen mit dem Eintrag Ihrer Abonnement-Nummer im Feld D und einen ausreichend

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frankierten und an Sie selbst

Die Aussagen des Beitrags benötigen eine ausführlichere Darstellung zusätzlicher Daten

adressierten Rückumschlag an:

von Befunden bildgebender Verfahren

Georg Thieme Verlag, DMW

die Darstellung ist ausreichend

Stichwort „CME“ Postfach 301120 70451 Stuttgart Einsendeschluss: 30.4.2015

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Wieviel Zeit haben Sie für das Lesen des Beitrags und die Bearbeitung des Quiz benötigt?

VNR 2760512014144212551

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Adult Onset Still's Disease: A Review on Diagnostic Workup and Treatment Options.

Mast Cell Activation Disease and Microbiotic Interactions.

Genetics and heart failure: a concise guide for the clinician.

Practical tips: videophobia-a practical guide for sufferers.

Mast cell activation syndrome.

Pouchitis: a practical guide.

Serologic testing in celiac disease: Practical guide for clinicians.

Consent: a practical guide.

Mast Cell Activation Syndrome.

Mast cell activation disorders.

Mast cell activation and tissue cell proliferation.

A new practical diagnostic test for Creutzfeldt-Jakob disease.

Biological relevance of citrullinations: diagnostic, prognostic and therapeutic options.

Swallow syncope: clinical presentation, diagnostic criteria, and therapeutic options.

Cyclosporin A inhibits rat mast cell activation.

Cybersecurity and medical devices: A practical guide for cardiac electrophysiologists.

Systemic immune activation in HIV and potential therapeutic options.

Mast cell activation syndrome as a significant comorbidity in sickle cell disease.

A concise and practical stereoselective synthesis of ipragliflozin L-proline.

Current Nondopaminergic Therapeutic Options for Motor Symptoms of Parkinson's Disease.

A practical guide to single-cell RNA-sequencing for biomedical research and clinical applications.

Hypochondriasis: treatment options for a diagnostic quagmire.

Novel therapeutic options for relapsed hairy cell leukemia.

Therapeutic options in peripheral T cell lymphoma.