Journal français d’ophtalmologie (2015) 38, 253—263

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REVUE GÉNÉRALE

Prise en charge de l’œdème maculaire secondaire à une occlusion veineuse rétinienne Management of macular edema secondary to retinal vein occlusion J.-F. Girmens a, A. Glacet-Bernard b,c, L. Kodjikian d, S. Nghiêm-Buffet e,f, H. Massé g, E. Fourmaux h, B. Wolff i, W. Roquet j, D. Gaucher k,l, S. Baillif m, R. Tadayoni n,∗ a

Centre hospitalier national d’ophtalmologie des Quinze-Vingts, 28, rue de Charenton, 75012 Paris, France b CHI de Créteil, 40, avenue de Verdun, 94000 Créteil, France c Université Paris XII, 61, avenue du Général-de-Gaulle, 94010 Créteil, France d Hôpital de la Croix-Rousse, CHU de Lyon, 103, Grande-Rue-de-la-Croix-Rousse, 69004 Lyon, France e Centre d’imagerie et de laser, 11, rue Antoine-Bourdelle, 75015 Paris, France f Hôpital Avicenne, 125, rue de Stalingrad, 93000 Bobigny, France g CHU de Nantes, Hôtel Dieu, 1, place Alexis-Ricordeau, 44000 Nantes, France h Centre ophtalmologique Gallien, 68, rue Palais-Gallien, 33000 Bordeaux, France i Fondation ophtalmologique Rothschild, 25—29, rue Manin, 75019 Paris, France j Centre d’ophtalmologie Blatin, 47, rue Blatin, 63000 Clermont-Ferrand, France k Nouvel hôpital civil, hôpitaux universitaires de Strasbourg, 1, place de l’Hôpital, 67000 Strasbourg, France l Laboratoire de bactériologie (EA-7290), fédération de médecine translationnelle de Strasbourg, université de Strasbourg, 4, rue Blaise-Pascal, CS 90032, 67081 Strasbourg cedex, France m Hôpital Saint Roch, CHU de Nice Sophia Antipolis, 5, rue Pierre-Devoluy, 06000 Nice, France n Service d’ophtalmologie, hôpital Lariboisière, AP—HP, université Paris 7 - Sorbonne Paris-Cité, 2, rue Ambroise-Paré, 75010 Paris, France Rec ¸u le 27 aoˆ ut 2014 ; accepté le 7 octobre 2014 Disponible sur Internet le 13 f´ evrier 2015



Auteur correspondant. Hôpital Lariboisière, 2, rue Ambroise-Paré, 75010 Paris, France. Adresse e-mail : [email protected] (R. Tadayoni).

http://dx.doi.org/10.1016/j.jfo.2014.10.003 0181-5512/© 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

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MOTS CLÉS Ranibizumab ; Dexaméthasone ; Occlusion veineuse rétinienne ; Occlusion de branche veineuse rétinienne ; Occlusion de veine centrale de la rétine ; Œdème maculaire

KEYWORDS Ranibizumab; Dexamethasone; Retinal vein occlusion; Branch retinal vein occlusion; Central retinal vein occlusion; Macular edema

J.-F. Girmens et al.

Résumé Contexte. — Ces dernières années, les injections intravitréennes ont complété les modalités de prise en charge des œdèmes maculaires (OM) secondaires à une occlusion veineuse rétinienne (OVR). Cet article a pour objectif de proposer une mise à jour de la prise en charge de l’OM secondaire à une OVR. Méthode. — Un groupe de travail s’est réuni autour de l’analyse de la littérature effectuée sur Embase/PubMed, sur les traitements des occlusions veineuses ayant une autorisation de mise sur le marché et remboursés sur le territoire franc ¸ais. Au total, 33 articles ont été retenus. Un consensus au sein du groupe pour des recommandations basées sur ces données de la littérature et leurs expériences cliniques a été trouvé et rapporté dans cet article. Résultats. — La prise en charge de l’OM secondaire à une occlusion de branche veineuse rétinienne (OBVR) ou à une occlusion de veine centrale de la rétine (OVCR) diffère sur un certain nombre de points. Des modalités de bonnes pratiques de prise en charge ont ainsi été discutées, séparément dans les OBVR et les OVCR, en prenant en compte différents paramètres oculaires ou associés. Discussion. — Le ranibizumab et l’implant de dexaméthasone sont des traitements de première intention de la baisse visuelle due à l’OM secondaire à une OVR. Le choix de l’un ou l’autre de ces médicaments peut se faire en tenant compte de différents paramètres oculaires mais aussi extra-oculaires. Un changement de traitement vers l’un ou l’autre ou vers le laser peut aussi être envisagé durant le suivi. © 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Summary Background. — In recent years, intravitreal injections have added to the treatment modalities available for macular edema (ME) secondary to retinal vein occlusion (RVO). This article aims to provide an update regarding the management of ME secondary to RVO. Methods. — A work group met in order to analyze the literature available on Embase/PubMed, regarding treatments for venous occlusion that have received market approval and are reimbursed in France. In total, 33 articles were selected. Consensus within the group for recommendations was based on this data from the literature review and clinical experience and was reported in this article. Results. — The management of ME secondary to branch retinal vein occlusion (BRVO) or central vein occlusion of the retina (CRVO) differs on a number of points. Methods of best practice were discussed separately for BRVO and CRVO, taking into account various ocular and associated parameters. Discussion. — Ranibizumab and dexamethasone implant are the first-line treatments for visual impairment due to ME secondary to RVO. The choice of either of these drugs may take into account various ocular and extraocular parameters. A change of treatment to one or the other or to laser may also be considered during follow-up. © 2015 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Introduction La physiopathologie des OVR n’est pas encore totalement élucidée. Selon l’hypothèse habituellement admise, l’apparition d’une OVR est initialement liée à une modification localisée de la paroi d’une veine rétinienne aboutissant à une diminution de calibre. On distingue cliniquement deux types d’altérations capillaires en amont, occlusion et hyperperméabilité (par altération de la barrière hématorétinienne) aboutissant à un œdème maculaire (OM). Alors que le laser a longtemps été le traitement de référence de l’OM compliquant les occlusions de branche et demeure important dans la prévention des complications

néovasculaires, trois nouveaux médicaments ont obtenu l’autorisation de mise sur le marché (AMM) ces dernières années dans l’œdème maculaire (OM) secondaire à une occlusion veineuse rétinienne (OVR) : un implant intravitréen à base de dexaméthasone (Ozurdex® , Allergan Pharmaceuticals Ireland, Castlebar Road, Co Mayo, Westport, Irlande) et deux anti-VEGF, le ranibizumab (Lucentis® , Novartis Europharm Limited, Wimblehurst Road, Horsham, West Sussex, RH 125AB, Royaume-Uni) et l’aflibercept (Eylea® , Bayer Pharma AG, D-13342 Berlin, Allemagne). L’objectif de cette revue est de faire le point sur la place des différents traitements aujourd’hui remboursés et donc couramment disponibles dans la prise en charge de l’OM secondaire à une occlusion de branche veineuse de la rétine

Prise en charge d’œdème maculaire secondaire à une occlusion veineuse rétinienne (OBVR) ou à une occlusion de la veine centrale de la rétine (OVCR).

Méthodes Afin de proposer une mise à jour de la prise en charge de l’OM secondaire à une OVR, un groupe de travail constitué d’ophtalmologistes spécialistes de la rétine s’est formé. Pour aider à la réalisation de ce projet, une analyse de la littérature a été effectuée en décembre 2013 sur Embase/PubMed, sur les mots clés suivants : « dexamethasone AND RVO ; ranibizumab AND RVO ; Ozurdex AND RVO ; Lucentis AND RVO ; dexamethasone AND ranibizumab AND RVO ; Ozurdex AND Lucentis AND RVO ». Seuls les traitements ayant une autorisation de mise sur le marché et remboursés sur le territoire franc ¸ais, à la date de janvier 2014, ont été analysés. Ont été exclus de l’analyse les articles non rédigés en anglais, les revues de la littérature. Les articles sélectionnés devaient obligatoirement avoir des données sur l’acuité visuelle (AV) et l’épaisseur centrale de la rétine (ECR). Les données d’AV exprimées en logMAR ont été converties en score ETDRS afin de calculer le gain (ou la perte) par rapport à la valeur initiale. Au total, les résultats de 33 articles ont été analysés (10 concernant l’implant de dexaméthasone et 23 concernant le ranibizumab). Une distinction a été faite entre les occlusions de branches veineuses rétiniennes (OBVR) et les occlusions de veine centrale de la rétine (OVCR) quand celle-ci était disponible dans la publication.

Résultats Historique de prise en charge de l’œdème maculaire secondaire à une occlusion veineuse rétinienne, en dehors de l’implant de dexaméthasone et des anti-VEGF La prise en charge des OVR a longtemps été guidée par deux grandes études : the Central Vein Occlusion Study (CVOS) [1] et the Branch Vein Occlusion Study (BVOS) [2] qui ont montré l’efficacité de la photocoagulation panrétinienne dans la prévention et le traitement de la néovascularisation rétinienne et du glaucome néovasculaire et du laser maculaire dans le traitement de l’OM des OBVR. Parallèlement, plusieurs études ont suggéré un effet bénéfique de l’hémodilution à la phase précoce des occlusions veineuses rétiniennes. L’hémodilution pourrait prévenir le ralentissement de la circulation sanguine et ses complications, en diminuant d’une manière rapide la viscosité sanguine [3—5]. L’hémodilution est utilisée dans certains centres. Diverses modalités de traitement chirurgical ont, aussi, été proposées pour les OVR ; mais aucune n’a démontré son intérêt. Pour les OBVR prenant leur origine à un croisement artérioveineux, une section de la gaine commune a été suggérée pour libérer la veinule rétinienne et l’artériole rétinienne du tissu adventitiel commun entourant ce croisement artérioveineux [6—12]. Une neurotomie radiaire a été suggérée comme traitement des OVCR [13—16]. Dans

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la plupart des sites cliniques, ces techniques chirurgicales n’ont pas été introduites ou ont été abandonnées. De même, une autre technique chirurgicale utilisée pour le traitement de l’OM des OVR : la vitrectomie avec ou sans ablation de la membrane limitante interne de la macula reste très discutée du fait d’un manque de preuve d’efficacité [17]. Enfin, par leur action anti-œdémateuse et antiangiogénique, certains traitements comme la triamcinolone retard en injection intravitréenne (IVT) ou le bevacizumab, ont été utilisés hors AMM. Des cas cliniques et des séries de cas, avec des études rétrospectives mais également prospectives, avec un suivi de deux ans, ont montré leur bénéfice sur l’OM des OVR [18—21]. Ces traitements restent utilisés dans les pays où ils sont les seuls traitements économiquement accessibles.

Injection intravitréenne d’un implant de dexaméthasone, à la dose de 700 ␮g L’efficacité et la tolérance de l’implant de dexaméthasone, ont été évaluées dans deux études de phase III comparativement à des injections simulées, chez des patients atteints d’OBVR ou d’OVCR. Ces deux études, identiques, ont été randomisées et ont comparé en double insu 3 groupes recevant soit un dispositif implanté au niveau intravitréen contenant 700 ␮g de dexaméthasone, soit un dispositif implanté au niveau intravitréen contenant 350 ␮g de dexaméthasone, soit une injection simulée correspondant à l’application d’un injecteur sans injection [22]. La durée des études a été de 6 mois avec une période d’extension en ouvert de 6 mois supplémentaires pour étudier la tolérance de l’implant dosé à 700 ␮g [23]. Un total de 1267 patients, ayant un OM secondaire à une OVR (35 % d’OVCR et 65 % d’OBVR), a été inclus dans l’étude Global Evaluation of implaNtable dExamethasone in retinal Vein occlusion with macular edemA (GENEVA). L’OM devait entraîner une baisse d’AV, une augmentation d’épaisseur centrale > 300 ␮m et dater de plus de 6 semaines et de moins de 9 mois pour les OVCR et de moins de 12 mois pour les OBVR (ancienneté moyenne de 5 mois).

Efficacité Les résultats ont montré une efficacité de la dexaméthasone 700 ␮g avec 41 % des patients atteignant une amélioration de l’AV de plus de 15 lettres pendant les 6 mois (taux cumulé). L’amélioration de l’AV s’est accompagnée d’une diminution importante de l’épaisseur rétinienne centrale dans le groupe traité. Après les 6 premiers mois de suivi, les patients ont été retraités par une nouvelle injection de 700 ␮g (groupe témoin compris) sauf si l’AV était de 20/20 ou si l’ECR en OCT était de moins de 300 ␮m. Cette nouvelle injection a permis une amélioration significative de la vision, avec un gain similaire à celui de la première injection. La durée de l’efficacité de l’implant a probablement été surestimée par les concepteurs de ces études : la proportion des patients répondeurs (ayant un gain d’acuité visuelle de plus de 15 lettres) était maximale à 60 jours, maintenue à j90, mais diminuait ensuite [22].

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Effets indésirables Les effets indésirables les plus fréquemment observés (chez plus de 2 % des patients) lors des 6 premiers mois des études ont été : augmentation de la pression intraoculaire, hémorragies conjonctivales, douleurs, hyperémies conjonctivales, maculopathies, hémorragies rétiniennes, hypertensions oculaires, cataractes. La majorité de ces effets indésirables a été d’intensité légère à modérée. Une hypertonie ≥ 25 mmHg a été observée chez 16 % des patients et a pu être contrôlée par un traitement médical hypotonisant topique [22].

Ranibizumab à la dose de 0,5 mg Deux études de phase III de 12 mois, multicentriques et randomisées, contrôlées, en double insu, ont comparé l’efficacité et la sécurité du ranibizumab à des IVT simulées, l’une chez des patients ayant un OM secondaire à une OBVR [24], et l’autre à une OVCR [25]. Dans les deux études, après une durée d’évolution de l’œdème moyenne de 3 mois, les patients ont rec ¸u tous les mois une IVT de ranibizumab durant les 6 premiers mois et ensuite à la demande entre le 6e et le 12e mois. À partir de 6 mois, les patients du groupe injections simulées ont rec ¸u du ranibizumab à la dose de 0,5 mg.

Efficacité dans les OBVR L’étude BRAnch Retinal Vein Occlusion : Evaluation of Efficacy and Safety (BRAVO) a recruté 397 patients randomisés en 3 groupes : injection simulée pour le groupe témoin et IVT de ranibizumab 0,3 mg ou 0,5 mg. Tous les patients ont pu recevoir un traitement laser « de secours » par grille maculaire à partir du 3e mois suivant l’inclusion, ce qui fût le cas pour environ 20 % des patients. La variation moyenne de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) à 6 mois par rapport à la valeur initiale a été significativement plus importante avec le ranibizumab 0,5 mg qu’avec les injections simulées avec une différence de 10,6 lettres (18,3 lettres dans le groupe ranibizumab 0,5 mg vs 7,3 lettres dans le groupe témoin, p < 0,0001). De manière concomitante avec l’amélioration de l’AV, le groupe ranibizumab 0,5 mg a présenté une réduction significative de l’épaisseur rétinienne centrale. Le pourcentage de patients ayant eu un gain ≥ 15 lettres a été de 61,1 % avec le ranibizumab 0,5 mg et de 28,8 % avec les injections simulées, valeurs qui se maintiennent à 12 mois pour le groupe traité par ranibizumab 0,5 mg. Sur le nombre requis de 6 injections, le nombre moyen d’injections au cours des 6 premiers mois a été de 5,7 dans le groupe ranibizumab 0,5 mg et de 5,5 dans le groupe injections simulées. Entre 6 et 12 mois où le traitement a été effectué sur le régime « à la demande » (retraitement en cas de MAVC ≤ 20/40 ou une épaisseur centrale de la rétine ≥ 250 ␮m), le nombre moyen d’injections a été de 2,7 dans le groupe ranibizumab 0,5 mg et de 3,6 dans le groupe injections simulées puis ranibizumab 0,5 mg [26].

Efficacité dans les OVCR L’étude Central Retinal Vein OcclUsIon Study : Evaluation of Efficacy and Safety (CRUISE) a recruté 392 patients avec OM secondaire aux OVCR. Les patients ont été randomisés

J.-F. Girmens et al. en 2 groupes : injection simulée pour le groupe témoin et IVT de 0,3 ou 0,5 mg de ranibizumab. La variation moyenne de la MAVC à 6 mois par rapport à la valeur initiale a été significativement plus importante avec le ranibizumab 0,5 mg qu’avec les injections simulées avec une différence de 13,8 lettres (14,9 lettres dans le groupe ranibizumab 0,5 mg vs 0,8 lettres dans le groupe témoin, p < 0,0001). De manière concomitante avec l’amélioration de l’AV, le groupe ranibizumab 0,5 mg a présenté une réduction significative de l’épaisseur rétinienne centrale. Le pourcentage de patients ayant eu un gain ≥ 15 lettres a été de 47,7 % avec le ranibizumab 0,5 mg et de 16,9 % avec les injections simulées, valeurs qui se maintiennent à 12 mois pour le groupe traité par ranibizumab 0,5 mg. Sur le nombre requis de 6 injections, le nombre moyen d’injections au cours des 6 premiers mois a été de 5,5 dans le groupe ranibizumab et de 5,4 dans le groupe injections simulées. Entre 6 et 12 mois où le traitement a été effectué sur le régime « à la demande » (retraitement en cas de MAVC ≤ 20/40 ou une épaisseur centrale de la rétine ≥ 250 ␮m), le nombre moyen d’injections a été de 3,3 dans le groupe ranibizumab 0,5 mg et de 3,7 dans le groupe injections simulées puis ranibizumab 0,5 mg [25].

Suivi à long terme Les données de l’étude RETAIN, suivi prospectif d’un sousensemble de patients des 2 études de phase III, ont été récemment publiées [27]. L’article suggère que de nombreux cas d’occlusions veineuses peuvent être sevrées d’injections, le plus souvent avant la fin de la 2e année. En effet, avec un suivi moyen de 49 mois, 50 % des patients ayant une OBVR ont connu une résolution durable de l’OM définie par une absence de fluide sur 6 mois ou plus sans traitement. La dernière injection a été réalisée dans les 2 ans suivant l’instauration du traitement pour 76 % d’entre eux. Chez les patients avec résolution durable de l’OM, l’amélioration moyenne de la meilleure acuité visuelle corrigée a été de 25,9 lettres. L’amélioration était moindre chez les patients avec un OM non résolu (17,1 lettres) mais la différence entre les groupes n’était pas significative (p = 0,09). Concernant les OVCR, 44 % des patients ont présenté une résolution durable de l’œdème, avec 71 % des patients ayant rec ¸u leur dernière injection dans les 2 ans suivant l’instauration du traitement. Chez ces patients, l’amélioration moyenne de l’acuité visuelle a été de 25,2 lettres. Chez les patients avec un OM non résolu, seules 4,3 lettres d’amélioration en moyenne étaient observées. Cette différence entre les 2 groupes était nettement significative (p = 0,002) [27].

Effets indésirables Le ranibizumab présente, dans l’OVR, un profil de tolérance similaire à celui observé dans la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) ou l’œdème maculaire diabétique (OMD). Les effets indésirables sont le plus souvent liés à la procédure d’injection : endophtalmie, inflammation intraoculaire, déchirure et décollement rhegmatogène de la rétine, cataracte traumatique, élévation de la pression intraoculaire [25,26].

Prise en charge d’œdème maculaire secondaire à une occlusion veineuse rétinienne

Aflibercept 2 mg Dans les OVCR, les résultats de l’étude multicentrique randomisée GALILEO confirment les résultats de l’étude de phase III de conception similaire COPERNICUS [28—30]. Le critère principal à 24 semaines a été atteint : 60,2 % des patients recevant des IVT mensuelles d’aflibercept ont obtenu un gain de 15 lettres ou plus, comparativement à 22,1 % des patients recevant des injections simulées (p < 0,0001) [31]. À la semaine 52, 60,2 % des patients recevant des IVT mensuelles d’aflibercept ont obtenu un gain de 15 lettres ou plus, comparativement à 32,4 % des patients recevant des injections simulées (p = 0,0004) [30]. À 1 an, les patients sous aflibercept ont également présenté une meilleure amélioration de la meilleure acuité visuelle corrigée par rapport au groupe témoin (16,9 lettres vs 3,8 lettres, respectivement, p < 0,0001) [30]. Les événements indésirables oculaires les plus fréquents chez les patients sous aflibercept ont été liés à la procédure d’injection ou à la maladie sous-jacente, et incluent l’OM (33,7 %), l’augmentation de la pression intraoculaire (17,3 %) et la douleur oculaire (14,4 %) [30]. L’aflibercept, non disponible sur le marché à la date de la rédaction de cet article, n’a pas été pris en compte dans la suite de cet article car aucune donnée de pratique clinique quotidienne n’est encore disponible.

En pratique La prise en charge d’une OVR a pour objectif, idéalement, de faciliter le retour d’une circulation veineuse rétinienne normale, d’éviter le passage à une forme ischémique, de prévenir ou de traiter les complications maculaires et d’obtenir une récupération visuelle. De part leur physiopathologie et des risques distincts, la prise en charge de l’OM secondaire à une OBVR ou à une OVCR diffère sur un certain nombre de points. Des modalités de bonnes pratiques de prise en charge ont été discutées, séparément dans les OBVR et les OVCR, en prenant en compte : le délai d’attente de traitement, le niveau d’AV à partir duquel entreprendre un traitement, les possibilités thérapeutiques selon le profil du patient et l’ancienneté de l’occlusion.

Prise en charge de l’œdème maculaire dans les OBVR L’objectif général dans les OBVR est dominé par la prise en charge de l’OM (Tableau 1).

Quand traiter ? L’apparition d’un OM en cas d’OBVR n’est pas une urgence ophtalmologique. Même si l’OM induit des modifications au niveau de la structure de la rétine, il existe une possibilité d’amélioration spontanée (37 % à 3 ans selon the Branch Vein Occlusion Study) ; certaines AV peuvent se rétablir rapidement. L’étude Horizon suggère d’ailleurs, que même une attente de 6 mois sans traitement par injection de ranibizumab pour les OM secondaires à une OBVR si elle est suivie d’un traitement approprié, n’aboutit pas à une AV

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différente 2 ans plus tard (par rapport à ceux traités sans attente). Par contre, la remontée de l’AV est beaucoup plus lente chez les patients traités tardivement [32]. Pour évaluer l’amélioration spontanée, une attente d’1 mois à partir de l’apparition des symptômes semble raisonnable. Pour toute AV < 3/10e après le 1er mois d’apparition des symptômes, un traitement par IVT peut être envisagé. Pour toute AV comprise entre 3 et 6/10e , un traitement par IVT peut également être initié. Pour permettre une récupération rapide et maximale ce traitement doit idéalement débuter avant 3 mois d’évolution. Un traitement par laser maculaire des zones d’œdème, en dehors de la zone de sécurité centrale (actuellement souvent considérée comme l’équivalent d’une surface papillaire centrée sur la fovéa), effectué éventuellement en association, ne peut être envisagé qu’après quelques mois d’évolution lorsque les hémorragies rétiniennes ont disparu de la région maculaire. Les cas particuliers de macroanévrismes compliquant tardivement certaines OBVR ou de récidives fréquentes peuvent également bénéficier d’une photocoagulation focale (après avoir été recherchés en angiographie au vert d’indocyanine [ICG]).

Comment traiter ? Au moment de la rédaction de ce texte, deux traitements par IVT ont obtenu l’indication remboursée dans l’OM secondaire à une OBVR : l’implant de dexaméthasone et le ranibizumab. L’implant de dexaméthasone a une durée d’action théorique de 6 mois mais dans la pratique la réinjection est souvent faite vers 3—5 mois si besoin. Le ranibizumab a une AMM qui préconise un régime de traitement différent de l’étude de phase 3 (BRAVO, injection mensuel) [24] : après 3 injections minimum et l’obtention d’un plateau de 2 mois avec AV maximale atteignable, les injections sont arrêtées. Elles ne sont à nouveau proposées que si une baisse de l’AV est notée. Ce régime a été étudié par l’étude BRIGHTER qui retrouve des résultats favorables : l’acuité finale moyenne des patients est similaire, voire numériquement supérieure à celle des patients de BRAVO. Il est d’ailleurs intéressant de noter, que dans BRIGHTER, le gain visuel à 6 mois par rapport à l’acuité initiale est plus faible numériquement que dans BRAVO mais semble clairement lié au fait que l’AV initiale est plus haute. Comme souvent dans les OM, quand les patients débutent le traitement avec une AV plus haute, le gain est moindre mais l’AV finale est plus élevée. Dans ce cas, les experts considèrent que BRIGHTER apporte des éléments convaincants pour la validation du régime AMM européen d’utilisation du ranibizumab pour les OM des OBVR. Une comparaison directe de l’efficacité et de la tolérance de ces 2 traitements n’est aujourd’hui pas disponible. En tenant compte des biais de la littérature, de la difficulté de comparaison des études en termes de population de patients, de méthodologie et de prise en charge, il existe un certain nombre d’études cliniques publiées sur les deux traitements, avec davantage de données pour le ranibizumab (10 vs 4) [25,26,32—43]. Par ailleurs, des résultats publiés au long cours, à 2 ans, ne sont disponibles que pour le ranibizumab [27]. À la lecture de ces études, globalement, un gain moyen d’AV > 15 lettres (équivalent ETDRS) n’a été obtenu qu’avec le ranibizumab [32,33,35,38] ; il

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J.-F. Girmens et al. Prise en charge de l’œdème maculaire dans les OBVR.

Bilan initial

AV, fond d’œil, tension oculaire, OCT et angiographie le plus souvent avant le 3e mois. Recherche d’éventuels facteurs de risque au moins par l’interrogatoire

Initiation du traitement

Si AV ≥ 6/10e En général observation Si 3/10e ≤ AV ≤ 6/10e En cas d’occlusion < 2—3 mois : possibilité, si souhaité, de retarder d’1 mois la prise en charge. Si aucune amélioration de l’AV à 3 mois après l’apparition des symptômes, initier un traitement En cas d’occlusion > 2—3 mois : envisager un traitement par IVT Si AV ≤ 3/10e Envisager un traitement par IVT En cas d’occlusion > 6 mois : laser aussi possible en absence d’hémorragie maculaire. En particulier, rechercher des anévrysmes diffusants en angiographie en cas d’OM récidivants surtout avec exsudats car consolidation possible avec une seule séance de laser sur les anévrysmes

Suivi du traitement

Implant de dexaméthasone Après la 1e IVT : tous les mois À partir de la 2e IVT (si besoin, souvent vers le 4e mois) : tous les 2 mois Ranibizumab Un mois après la 3e IVT (= phase d’induction habituelle) puis mensuel avec injection à la demande Pour les 2 traitements Une angiographie peut être répétée dans le courant de la première année en cas d’œdème maculaire récidivant ou pour déceler l’apparition de territoires ischémiques

OBVR : occlusion de branche veineuse rétinienne ; AV : acuité visuelle ; OCT : tomographie par cohérence optique ; IVT : injection intravitréenne ; OM : œdèmes maculaires.

était même > 25 lettres dans les études menées par Kim et al., Karagiannis et al., Pece et al., après 1 an de traitement [32,36,37]. Seule l’étude de Rouvas et al., à 9 mois, rapporte un gain moyen < 15 lettres (environ 14 lettres) avec le ranibizumab [34]. Aucune étude ne rapporte de tels résultats avec l’implant de dexaméthasone ; il est rapporté dans 2 études, un gain moyen de 4 et 14 lettres à 6 mois [39,40] (une seule injection dans les 6 mois dans ces études). Dans les 2 autres études, un gain moyen de 6 et 11 lettres à 12 mois [41,42]. Néanmoins, il faut tenir compte du fait que les protocoles et les patients dans ces études sont souvent non similaires à ceux de l’AMM, en particulier pour les intervalles de réinjections. Il se peut que le critère principal d’efficacité en termes d’AV ait été mesuré au moins pour certains patients au-delà de la durée d’efficacité, en particulier pour l’implant de dexaméthasone. En effet, de nouvelles études commencent à préciser les durées d’action et les besoins en réinjections dont une étude comparative pour laquelle les résultats ont été déjà présentés : l’étude COMRADE B. Cette étude comparative entre le ranibizumab et l’implant de dexaméthasone ne montre pas de différence d’efficacité entre les 2 médicaments à 2 mois, ni de différence de rapidité de gain d’AV (1 mois). Par contre, elle confirme une baisse de l’acuité moyenne dès le 3e mois d’injection de l’implant de dexaméthasone comparé au ranibizumab. Dans les études, comme dans la vie réelle, la réinjection de l’implant de dexaméthasone est rarement faite avant 3 mois, délai à partir duquel une partie des patients présente déjà des récidives et pourrait diminuer

la moyenne d’AV mesurée dans les études publiées. Au long cours, l’effet de la cataracte peut aussi contribuer à diminuer les gains d’AV obtenus avec l’implant de dexaméthasone. En attendant des données détaillées sur les différences entre ces traitements, la mise en place d’un traitement peut être décidée selon le profil du patient (patient phaque ou non, risque de néovascularisation pré-rétinienne, antécédents ophtalmologiques tels qu’une hypertonie oculaire initiale, activités socioprofessionnelles. . .), sa mobilité et sa disponibilité. Par exemple, en présence d’une hypertonie cortisonique ou d’un glaucome, les anti-VEGF sont à préférer pour ne pas risquer une hypertonie délétère. À l’inverse, l’incapacité du patient à respecter un suivi mensuel pourrait être un argument pour préférer l’implant de dexaméthasone, toutefois un suivi régulier les premiers mois reste nécessaire pour dépister une complication néovasculaire. Quel que soit le traitement initié, il persiste la possibilité de changement d’un traitement vers un autre, selon les contraintes de vie du patient ou les complications apparues. Ainsi, en cas d’hypertonie oculaire sous implant de dexaméthasone, une conversion vers le ranibizumab peut être proposée. En cas de chronicisation et de difficulté de suivi sous ranibizumab, on peut à l’inverse envisager un implant de dexaméthasone pour espacer les visites de suivi. Le laser, seul ou associé, est à considérer dans les OBVR de plus de 6 mois et en cas d’AV < 5/10e en particulier en cas de suivi difficile à mettre en place. Un cas particulier concerne les OM secondaires à des macro-anévrismes avec

Prise en charge d’œdème maculaire secondaire à une occlusion veineuse rétinienne diffusion qui sont d’excellentes indications du laser : le traitement par laser de l’anévrisme peut traiter définitivement l’OM. Enfin, l’ischémie rétinienne des OBVR n’est pas habituellement suffisamment étendue pour provoquer l’apparition de néovaisseaux prépapillaires, d’une néovascularisation irienne ou d’un glaucome néovasculaire. En revanche, une hémorragie du vitré due à la présence de néovaisseaux prérétiniens peut compliquer une OBVR. Elle peut être prévenue par photocoagulation en cas d’ischémie étendue avant l’apparition des néovaisseaux. Cette photocoagulation peut aussi être différée au moment de l’apparition des néovaisseaux en cas de suivi approprié.

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au long cours [32]. Comme pour les OBVR, si le patient consulte immédiatement, un délai d’un mois depuis le début des symptômes, permettant d’apprécier l’évolution spontanée de l’œdème avant la mise en place du traitement, semble raisonnable. Au-delà, pour toute AV initiale ≤ 6/10e , un traitement sera en général mis en place. Enfin, des cas particuliers doivent être pris en considération ; par exemple en cas d’amélioration spontanée de l’AV (environ 16 % à 6 mois), la mise en place d’un traitement peut être retardée. Le profil du patient peut également intervenir dans la décision des modalités de prise en charge (Tableau 2).

Comment traiter ? Comment surveiller ? La surveillance dépend du traitement entrepris. Les patients sous implant de dexaméthasone mais également dans une moindre mesure sous anti-VEGF doivent faire l’objet d’une surveillance après l’injection pour permettre une prise en charge précoce de l’augmentation de la pression intraoculaire. Cela nécessite une mesure de la pression intraoculaire (PIO) initiale avant la mise en place du traitement [44]. Après la première IVT de dexaméthasone, des visites de suivi sont programmées aux mois 1, 2 et au cours du 3e et 4e mois pour le diagnostic de récidives. Une administration ultérieure peut être envisagée chez les patients qui présentent une récidive et pour lesquels une réponse initiale sans événement indésirable significatif avait été obtenue. Après cette 2e IVT, les visites de suivi doivent avoir lieu au mois 2 et au mois 4 (ou au moment auquel il avait présenté une récidive lors de la 1re injection), puis tous les mois pour un diagnostic précoce de la récidive. En cas de prise en charge par le ranibizumab, le traitement est administré une fois par mois et poursuivi jusqu’à ce que l’acuité visuelle maximale soit atteinte, c’est-à-dire jusqu’à ce que l’acuité visuelle du patient soit stable lors de trois évaluations mensuelles consécutives effectuées au cours du traitement (l’AV du jour correspond à l’AV d’il y a 2 mois). Par la suite, l’acuité visuelle doit être contrôlée une fois par mois. En cas de nouvelle baisse de l’acuité visuelle due à l’OM secondaire à l’OVR constatée lors d’un contrôle, le traitement peut être réinstauré. Des injections mensuelles doivent alors être réalisées jusqu’à ce que l’acuité visuelle soit à nouveau stable lors de trois évaluations mensuelles consécutives. L’intervalle entre deux doses ne doit pas être inférieur à un mois. D’autres modalités de traitement permettant d’espacer les visites sont discutées mais leur bénéfice n’est pas encore démontré.

Prise en charge de l’œdème maculaire dans les OVCR

Au moment de l’initiation du traitement, comme pour les OBVR, il faut tenir compte du profil du patient (patient phaque ou non, antécédents ophtalmologiques tels qu’une hypertonie oculaire initiale, risque de rubéose irienne et GNV, un antécédent de vitrectomie, un éventuel terrain vasculaire, un diabète associé, ses activités socioprofessionnelles. . .), de sa mobilité et de sa disponibilité, pour opter pour le traitement le plus adapté. Le laser maculaire ne doit pas être considéré dans la prise en charge des OM secondaires à une OVCR. Deux traitements par IVT sont aujourd’hui remboursés dans cette indication à la date de janvier 2014 en France : l’implant de dexaméthasone et le ranibizumab. Une comparaison directe de l’efficacité et de la tolérance de ces 2 traitements n’est aujourd’hui pas disponible. Au total, 13 études rapportent les résultats du ranibizumab [26,27,32,34,36—38,45—50] contre 6 études pour l’implant de dexaméthasone [39—42,51,52]. Parmi ces données, les études analysées avec l’implant de dexaméthasone rapportent des gains moyens entre 12 et 15 lettres (équivalent ETDRS) en cas d’OVR à 12 mois, alors que 6 études pour le ranibizumab font part d’un gain moyen > 15 lettres à 12 mois [36—38,47—49] ; une étude a même rapporté un gain moyen > 35 lettres [38] et une autre, un gain moyen > 45 lettres à 12 mois [37]. Deux études menées avec le ranibizumab rapportent un gain moyen < 15 lettres à 12 mois, 7 et 14 respectivement [25,32]. Néanmoins, là aussi, les mêmes remarques de prudence d’interprétation faites pour les OBVR s’imposent et le choix du traitement doit encore se faire en fonction du profil du patient. Enfin, les anti-VEGF sont très préférables devant un début de néovascularisation du segment antérieur : leur administration en urgence permet de stopper l’extension des néovaisseaux dans l’angle pendant la réalisation de la photocoagulation panrétinienne [53—55].

Comment surveiller ? Quand traiter ? L’OVCR nécessite un diagnostic rapide. La baisse d’acuité visuelle peut être variable selon la forme ; l’AV est corrélée avec la qualité de perfusion du lit capillaire, et varie donc en fonction de la forme clinique et de la sévérité de l’OVCR : une acuité visuelle effondrée, < 1/10e traduit le plus souvent une forme ischémique sévère. Les délais prolongés avant la mise en place du traitement des OM secondaires à une OVCR peuvent avoir un effet délétère sur la vision même

La surveillance et le suivi de l’OM sont similaires à ceux détaillés dans les OBVR. Le développement d’une rubéose irienne est la complication la plus redoutée des OVCR de type ischémique par son risque d’évolution rapide vers un glaucome néovasculaire (GNV). L’élévation du tonus oculaire, secondaire à la néovascularisation du segment antérieur sur un globe où la circulation rétinienne est déjà compromise, est responsable d’une baisse rapide et potentiellement irréversible de

260 Tableau 2

J.-F. Girmens et al. Prise en charge de l’œdème maculaire dans les OVCR.

Bilan initial

AV, fond d’œil, tension oculaire, OCT et souvent angiographie qui peut être différée de 1—2 mois pour augmenter sa sensibilité. Recherche d’éventuels facteurs de risque au moins par l’interrogatoire

Initiation du traitement

→ Quelle que soit l’AV, attente d’un mois par rapport au début des symptômes possible (éventuelle récupération spontanée) → Si AV > 6/10e : en général observation → Si AV ≤ 6/10e : envisager un traitement par IVT. Si amélioration spontanée d’AV en cours, à l’appréciation du médecin, observation possible → Si aucun traitement n’est entrepris, le suivi du patient est mensuel

Suivi du traitement

Implant de dexaméthasone Après la 1e IVT : tous les mois À partir de la 2e IVT (si besoin, souvent vers le 4e mois) : tous les 2 mois Ranibizumab Un mois après la 3e IVT (= phase d’induction habituelle) puis mensuel avec injection à la demande

Prévention de la néovascularisation et de la rubéose irienne

Durant le suivi, en cas de doute sur une extension des zones d’ischémie : angiographie, en particulier à l’arrêt du traitement par anti-vegf ou à tous moment si implant de dexaméthasone Auto-surveillance par le patient au long cours : consultation en cas de BAV

OVCR : occlusion de veine centrale de la rétine ; AV : acuité visuelle ; OCT : tomographie par cohérence optique ; IVT : injection intravitréenne ; VEGF : vascular endothelial growth factor ; BAV : baisse d’acuité visuelle.

la vision. Chez les patients présentant d’emblée une OVCR ischémique, la rubéose irienne peut survenir très rapidement, en quelques semaines, et aboutir à un GNV dès le 3e mois (on parle classiquement de « glaucome du 100e jour »). L’apparition de territoires ischémiques, encore appelée « conversion », concerne 30 à 50 % des formes initialement bien perfusées. Ce risque est plus fréquent au cours des 4 premiers mois de l’occlusion, mais persiste tout au long de l’évolution, d’où la nécessité d’un contrôle mensuel les 6 premiers mois puis d’un suivi au long cours. Une AV < 1/10e au cours d’une OVCR évoluant depuis moins de 4 mois doit faire rechercher une ischémie rétinienne étendue et éventuellement un début de rubéose irienne par examen à fort grossissement de l’iris, voire gonioscopie, avant la dilatation irienne d’autant plus s’il existe des facteurs de risque vasculaires (patient âgé, facteurs de risque vasculaires nombreux, dont le diabète qui est un facteur particulièrement aggravant avec un taux de conversion en forme ischémique sévère approchant les 100 %) [56]. Le suivi ophtalmologique initial, généralement mensuel, repose en particulier sur le dépistage clinique d’une néovascularisation qui débute presque toujours au niveau de l’iris qui est à examiner avant dilatation, complété en cas de doute par une angiographie à la fluorescéine analysant l’étendue des zones de non-perfusion capillaire. Quelle que soit la prise en charge entreprise par IVT, les 2 types de traitement réduisent les hémorragies et la dilatation veineuse observées au fond d’œil. L’influence du traitement sur l’évolution vers une forme ischémique périphérique en particulier l’influence favorable des anti-VEGF qui a été suggérée [57,58] reste encore discutée. La baisse de l’AV reste un bon signe d’alarme de progression et de conversion ischémique. Au moindre doute l’angiographie peut aider et sa sensibilité, par rapport au simple fond d’œil,

augmente avec le temps et la diminution des hémorragies rétiniennes. Si au moment du diagnostic une rubéose est notée, une panphotocoagulation doit être débutée immédiatement en plus du traitement par anti-VEGF. Si une ischémie sévère est suspectée au moment du diagnostic, un traitement par antiVEGF est aussi recommandé (malgré le RCP de Lucentis qui pourrait laisser entendre le contraire), avec une angiographie au besoin pour confirmer l’ischémie et décider d’une panphotocoagulation. Chez les patients à risque mais sans preuve suffisante d’une ischémie sévère, une angiographie est utile pour préciser la situation. Cet examen est plus rentable, s’il est fait après réduction de l’hémorragie, en général 2 mois environ après l’initiation du traitement par IVT. Cette angiographie est beaucoup plus informative qu’une angiographie réalisée avant traitement par injection intravitréenne. En effet, au moment du diagnostic la sensibilité et spécificité de l’angiographie est faible [59] mais les stéroïdes et les anti-VEGF réduisent les hémorragies au cours du temps et l’intérêt de cet examen augmente alors. Une évaluation à 2 mois pour juger de l’aggravation éventuelle de la composante ischémique, permet en plus de démarrer un traitement par photocoagulation panrétinienne avant la fin de la durée d’action du traitement anti-VEGF (qui couvre le risque de néovascularisation) ou stéroïdien [56]. L’efficacité d’une photocoagulation panrétinienne préventive avant l’apparition d’une rubéose reste discutée par certains. Toutefois, si une photocoagulation n’est pas décidée, un suivi rapproché doit être assuré. Si les complications néovasculaires des formes ischémiques surviennent classiquement entre le 2e et le 4e mois après la survenue des OVCR, elles peuvent maintenant être retardées par l’effet anti-angiogénique des anti-VEGF

Prise en charge d’œdème maculaire secondaire à une occlusion veineuse rétinienne utilisés pour le traitement de l’OM des OVR. À l’arrêt du traitement par ranibizumab, une angiographie doit être réalisée au moindre doute, le risque de rubéose irienne réapparaissant. De même, tout au long de la prise en charge par implant de dexaméthasone, le suivi (avec angiographies au moindre doute) est primordial, les corticoïdes prévenant moins efficacement le risque de rubéose irienne. Enfin, une auto-surveillance par le patient est à recommander au long cours pour détecter les cas de conversions tardives. Enfin, il faut noter que 50 % des OBVR et 44 % des OVCR sont consolidés et ne nécessitent pas d’injections après 50 mois laissant entrevoir, contrairement à d’autres indications des IVT, une fin au traitement [27].

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Déclaration d’intérêts JFG : consultant pour Allergan, Bayer, Novartis, SanofiFovea. AGB, SNB, HM, EF, DG, SB : consultants pour Allergan, Bayer, Novartis. LK : consultant pour Alcon, Alimera, Allergan, Bayer, Novartis, Théa. BW : consultant pour Allergan, Novartis. WR : consultant pour Allergan, Bayer, Novartis, Thea. RT : consultant pour Alcon, Alimera, Allergan, Bausch & Lomb, Bayer, Novartis.

Remerciements Discussion Aujourd’hui, parmi les deux complications des OVR, ischémie et œdème, c’est le traitement de l’OM qui a connu le plus d’avancées dans sa prise en charge. Deux traitements par IVT à l’efficacité largement validée sont disponibles, ayant chacun leurs propres avantages et inconvénients : l’implant de dexaméthasone et un anti-VEGF, le ranibizumab. Comme exposé de manière plus détaillée dans les parties consacrées aux OBVR et OVCR, les études en vie réelle semblent retrouver de meilleurs résultats avec le ranibizumab. D’après les premiers éléments disponibles, cette différence ne serait pas liée à une efficacité différente en début de traitement, mais pourrait l’être suite à une différence d’acuité moyenne dès le 3e mois après injection de l’implant de dexaméthasone du fait d’une réinjection souvent réalisée au-delà de ce délai. Elle réduit l’aire sous la courbe de la dexaméthasone comparée au ranibizumab donc la moyenne des AV mesurées dans les études en vie réelle. Les deux médicaments restent donc des options valides avec la prise en considération des conditions environnantes déjà évoquées qui orientent dans le choix du traitement. Le laser constitue aussi la troisième option dans les OBVR, pour les OM persistants de plus de 6 mois, et/ou en cas d’apparition de macro-anévrismes capillaires. Les progrès récents ont grandement amélioré la prise en charge des OM des OVR. Cependant, même si des récupérations importantes d’AV sont observées, celles-ci ne retrouvent pas, en général, leur niveau initial. En effet, l’OM peut entraîner des altérations au niveau des structures rétiniennes et/ou s’associer à d’autres lésions en particulier l’ischémie et la perte capillaire réduisant alors l’oxygénation de la rétine et aggravant les lésions irréversibles.

Conclusion Même si les nouveaux traitements par IVT indiqués dans le traitement de l’OM secondaire à une OVR ne résolvent pas tous les problèmes, de grands progrès ont été réalisés avec l’arrivée de ces traitements. Les OM secondaires à une OVR sont d’ailleurs parmi ceux qui présentent les meilleurs gains d’acuité visuelle observés après traitement par IVT. Ainsi, bien qu’étant avant tout des traitements symptomatiques, ils n’en ont pas moins changé le pronostic visuel des patients atteints d’OVR.

Issu des travaux d’un comité d’experts réuni par Novartis Pharmaceuticals. Rédaction médicale financée par Novartis Pharmaceuticals.

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