302
Maligne Melanome der Schleimhäute des oberen Aerodigestivtraktes Ktinische, histologische und immunhistochemisehe Charakteristika
Univ.-HNO-Klinik Major (Direkror: Prof. Dr. W. Maoo) Parhologisch-aoaromisches losrirut der Univ. Maine (Direkror: Prof. Dr. W. Thoeoes) I. Med. Klioik der Univ. Maine (Direktor. Prof. Dr. Dr. K-H. Meyer rum BOschenfelde)
Zusammenfassung 15 Patienten mit malignen Schleimhautmelanomen des oberen Aerodigestivtraktes wurden untersucht. Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bestanden bei 6 Patienten regionäre Halslymphknotenmetastasen. Bei alien Patienten wurden die Tumoren chirurgisch entfernt. 13 Patienten entwickelten lokale Tumorrezidive, 10 Patienten Fernmetastasen. 8 PatienteD waren innerhalb von 3 Jahren nach Diagnosestellung an der Tumorerkrankung verstorben. Die durchschnittlich e Uberle-
benszeit aller Patienten betrug 33,4 Monate. Pathologisch-histologisch konnten die Tumoren entsprechend dem vorherrschenden ZeIlbild in vier Typen klassifiziert
werden. Dieses hatte jedoch keinen Einflug auf den Krankheitsverlauf. Primãrtumoren und Rezidive wiesen hãufig em unterschiedliches histologisches Bud auL Me-
laninpigment konnte bei 13 Tumoren nachgewiesen
werden. — Aufgrund der Unterschiede in Uberlebenszeit, klinischem Verlauf, Metastasen-Verhalten und Ansprechen auf Chemotherapie sind Schleimhautmelanome a's eigene Tumor-Entitàt anzusehen. Morphologisch konnen sie jedoch nicht von malignen Hautmelanomen unterschieden werden. — Bei allen Patienten mit malignen Schleimhautmelanomen sind dermatologische und ophthalmologische Untersuchungen notwendig, um eine Metastase eines primãren malignen Melanoms der Haut oder der Aderhaut auszuschliegen.
Einleitung
_____ _____ _____
20—25 % aller Hautmalignome sind maligne Melanome, wobei die Rate der Neuerkrankungen in
den letzten Jahren sprunghaft angestiegen ist (2, 20).
Primäre maligne Melanome der Schleimhaute sind seltene Tumoren; ihr Anteil an der Gesamtheit aller malignen Melanome wird mit 0,6 % his 2 % angegeben
Laryogo-Rhino-Otol. 70 (1991) 302—306
Georg Theme Verlag Stuttgart New York
Clinical, Histological and Immunohisto-
chemical Characteristics of Malignant
Melanoma of the Mucous Membranes in the Upper Aerodigestive Tract Malignant melanomas of the mucous membranes are rare tumors. They make up about 10 % of all malignant melanomas of the head and neck; 15 of the authors' cases are reviewed in this article. Six of these had neck lymphnode metastasis when first diagnosed. The tumors were surgically removed in all patients. Thirteen patients developed at least one tumor recurrence, ten patients distant metastasis. Eight patients died of the tumor condition; the mean survival time of all patients was 33.4 months. While the tumors could be classified histologically into four types, this had no bearing on the course of the disease. In many cases, primary tumor and
metastasis or recurrent tumor differed histologically. Melanin pigment was found in 13 tumors. Mucosal melanomas can be regarded as a discrete tumor entity because their biological behavior differs from that of mal-
ignant melanomas of the skin. However there are no morphological differences between the two tumor entities. Ophthalmological and dermatological examina-
tions must be perfomed in all patients with mucosal melanoma to exclude metastasis of the skin or choroidea melanoma.
(1, 10, 16, 21, 23, 24). 10—33 % aller Melanome des Kopfes und Halses sind primäre Schleimhautmelanome (4, 5, 8, 10, 13, 21).
Wie die malignen Melanome der Haut haben Schleimhautmelanome ihren Ursprung in den Melanozyten (4, 5, 8, 16, 29). Die vorliegende Zusammenstellung
gibt einen Uberblick uber die Tumorbiologie sowie die
morph ologisch-histologischen und immunhistochemischen Charakteristika dieser Tumoren.
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H.-j Welk.oborsky°, K. Sorger°°, A. Knuth'°°, M. Berna1Spekre1sen*, W. G. Dippold***
Maligne Melanoine der Schleimhdute
Laiyngo-Rhino-Otol. 70 (1991) 303
Patienten und Methodik
Von den 3 Patienten mit Melanomen des
Anamnese, hals-nasen-ohren-ärztliche Untersuchung cinschhe1lich Endoskopie der Nase und gegebenenfalls der
Nasennebenhöhlen, Rontgenaufnahmen der Nasennebenhöhlen und des Thorax, Ultraschalluntersuchungen des Abdomens und Halses, internistische, dermatologische und ophthaimologische Untersuchungen. Die pathoiogisch-histologischen Untersuchungen erfolgten anhand von HE-Schnitten und immunhistochemischen Markeruntersuchungen mit S-100, Vimentin, Gesamt-Zytokeratin, Zytokeratin CK 8/18 und dem Melanommarker HIvIB 45. Bei 3 Patienten wurde zusätzlich die Expression des Disialo-Gangiiosids GD3 bestimmt (9, 25).
Ergebnisse Patientenkollektiv Zwischen
1978 und 1989 wurden an der
Bei einem Patienten bestand eine familiäre Belastung, bei einem weiteren Patienten war 22 Monate zuvor em malignes Melanom der Haut entfernt worden. Bei 12 Patienten waren die Tumoren im Bereich der Nase und der Nasennebenhöhlen lokalisiert, bei 3
Patienten im Oropharynx (Tab. 1). Bei einem Patienten kam es zum synchronen Auftreten eines malignen Melanoms an der unteren Nasenmuschel und im Epipharynx. Als Symptome standen bei 7 der 12 Patienten mit malignen Melanomen der Nase und Nasennebenhöhlen eine rezidivierende Epistaxis im Vordergrund, 3 Pazusdtzliche nasale Obstruktion. Diese tienten klagten war einziges Symptom bei 3 Patienten; 1 Patient bemerkte eine im Bereich des Nasenöffnung sichtbare Tumorbildung frontale Kopfschmerzen mit reund I Patient klagte trobulbdrem Druckgefühl.
Tab. 1 Tumorlokalisation bei 15 Patienten mit malignen Schleimhautmelanomen.
weicher Gaumen barter Gaumen Rachenhinterwand Oropharynx insgesamt
Bei allen Patienten erfolgte die chirurgische
Entfernung des Primdrtumors, bei 7 Patienten mit Neck dissection. Eine postoperative Strahientherapie wurde bei S Patienten durchgefuhrt. Bei 7 Patienten erfolgte die Therapie von Lokairezidiven mit Dacarbacin oder Vindesin.
13 Patienten entwickelten durchschnittlich 8,7 Monate nach Therapieende des Primärtumors Lokaire-
Universitäts-HNO-Kiinik Mainz 15 Patienten (8 Manner, 7 Frauen; Durchschnittsalter 55,1 Jahre, wobei der jüngste Patient 32 Jahre, der älteste Patient 77 Jahre alt waren) mit malignen Melanomen der Schleimhäute des oberen Aerodigestivtraktes stationär aufgenommen und behandelt.
Lokalisation Nasenseptum untere Nasenmuschel Sinus max./ethmoid. Nasenboden Nase und Naserinebenhohleri insgesamt
Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bestanden bei 6 Patienten regiondre Hals-Lymphknotenmetastasen; Fernmetastasen wurden bei keinem Patienten nachgewiesen.
3 3
2 12
zidive.
Bei 10 Patienten traten Fernmetastasen in Leber und Lunge (durchschnittlich 29 Monate nach Diagnosestellung) auf, bei 2 dieser Patienten im Finaistadium auch in Skelett und Gehirn. Die durchschnittliche Uberlebenszeit aller Patienten betrug 33,4 Monate (durchschnittlich 28,1 Monate bei den Patienten mit regionären Lymphknotenmetastasen bei Diagnosestellung, durchschnittlich 37 Monate bei Patienten ohne Nachweis von regionären Lymphknotenmetastasen bei Erstdiagnose). Die durchschnittliche Uberlebenszeit der Patienten mit Lokairezidiven betrug 26,1 Monate nach Auftreten des Rezidivs.
Zum Zeitpunkt dieser Zusammenstellung waren 5 Patienten am Leben, durchschnittlich 32,4 Monate nach Diagnosestellung. Von diesen 5 Patienten waren 3 Patienten rezidivfrei, 2 litten an lokoregionären Tumorrezidiyen.
8 Patienten waren an der Tumorerkrankung verstorben: 2 Patienten an rasch progredienten Filiae ohne Nachweis eines lokoregionaren Rezidivs, 2 Patienten an den Folgen eines lokoregionären Rezidivs bei gleichzeirig aufgetretenen Fernmetastasen und 4 Patienten an den Folgen eines lokoregionaren Rezidivs ohne Nachweis von Fernmetastasen.
Em Patient verstarb 44 Monate nach Diagnosestellung an anderer Ursache (Myokardinfarkt). Em Patient, bei dem 4 Jahre zuvor em Melanom der Nase und des Siebbeins operiert und bestrahit worden war, steilte sich nicht mehr zu Kontrolluntersuchungen vor und konnte somit nicht weiterverfolgt werden. Histologische und immunhistochemische Untersuchungen
Pathologisch-histologisch lie1en sich die Schleimhautmelanome anhand des vorherrschenden histologischen Aspektes in 4 Typen einteilen (Tab. 2):
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15 Patienten mit maligncn Melanomen der Schleimhãutc des oberen Aerodigestivtraktes kamen zur Untersuchung. Bei alien Patienten wurde durchgefuhrt:
Oropharynx bemerkte 1 Patient eine Verfarbung an der Rachenhinterwand, 1 Patient klagte rechtsseitige Otalgien und em Patient mit cinem Tumor des weichen Gaumens bemerkte einen zunehmend schlechteren Sitz seiner Zahnprothese.
304 Laryngo-Rhino-Otol. 70 (1991)
- #4.. Abb.1 Klarzelliger Aspekt als vorherrschende Zeliform eines Schleimhautmelanoms der Nasenhöhle. Deutlich erkennbar die groBen, wabenartig angeordneten vakuoligen Zellen mit teils pyknotischen Kernen (HE 40x).
Abb.2 Epitheloidzelliger Aspekt als vorherrschende Zelitorm eines Melanoms des weichen Gaumens. Es besteht em relativ monomorphes Bud mit grol3en, dicht angeordneten Zellen und groBen Zelikernen mit zahireichen prominenten Nukleoli (HE 120x).
n-
.?.efr
"t'
.4. ___ z. -—
Abb.3 Spindelzelliger Aspekt eines Melanoms des Nasenseptums. Die Zellgrenzen sind unschart, die Zeilkerne spindelformig schmal und Ianggezogen (HE 120x).
Abb.4 Histologisches Bud eines Schleimhautmelanoms der Nase
1. Tumorcn mit klarze!ligem Aspekt mit groen, vakuoligen Zellen in wabenartiger Anordnung. Die Zelikerne waren unterschiedlich grog, erschienen teilweise pyknotisch oder
Riesenzeliige und klarzellige Tumoranteile fanden sich uberwiegend bei epithe!oidzelligen oder spindeizelligen Tumoren oder in Metastasen bzw. Rezidivtumoren.
wiesen Nukleoli auf (Abb. 1). Diese Erscheinungsform wird hervorgerufen durch Glykogen, das beim Fãrbevorgang ausgewaschen wird.
2. Tumoren mit epitheloidzelligem Aspekt. Sic boten em monomorphes Erscheinungsbild mit relativ groIen, dicht bei dicht angeordneten Zellen mit groen, runden Zelikernen und prominenten Nuldeoli. Die Zellgrenzen erschienen scharf, das Zytoplasma eosinophil (Abb. 2). 3. Tumoren mit spindeizelligem Aspekt. Bei dieser Erscheinungsform waren die Zellgrenzen schwer zu identifizieren. Die Zelikerne erschienen schmal und Ianggezogen (Abb. 3). 4. Tumoren mit riesenzeiligem Aspekt. Die Riesenzeilen bestanden aus 4—12 Zelikernen und waren in unrege1mäiger Anordnung im Tumorgewebe verteilt (Abb. 4).
mit Vorherrschen von Riesenzellen. Sie enthalten 4—12 Zellkerne (HE 120x).
Hinsichtlich des Krankheitsverlaufs fanden sich keine Abhãngigkeiten zwischen dem histologischen Typ, dem Auftreten von Rezidiven und der durchschnittlichen Uberlebenszeit (Tab. 2). Entsprechend dem anatomischen Aufbau der Mukosa und der Tumorgröie fand sich meist em Einbruch von Tumorzellen in die subepithelialen Blut- und Lymphgefãe. Haufig war auch em perifokales lymphozytáres Jnfiltrat um die Tumorzellkomplexe nachzuweisen.
Immunhistochemische
Untersuchungen
wurden an 10 Tumoren durchgefuhrt. Hierbei fielen die Markeruntersuchungen mit HMB-45 in alien Fallen positiv ails, die Markeruntersuchungen mit S-100 in 9 Fallen, mit
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H.-J. Wel/zoborsky und Mitarb.
Maligne Melanome der Schleimhdute
Laryngo-Riiino-OtoL 70 (1991) 305
Histolog. Typ
n
reg. LK-Met. bei Diagnosestellung
10
epitheboidzebbig
bk. TURezidiv
0
Verlaut (Durchschnittl. Uberbebenszeit) 4 Jahre rezidivtrei;
danach keine Kontrobben mehr
spindebzetig
21
2
34 Monate
spindebzellig +
40
3
31,5 Monate
21
2
33 Monate
31
3
30 Monate
epitheloidzebbig
spindebzeblig +
bedeutsame Einwirkung von UV-Strahlung (2, 20) ist für die Melanomentstehung der Schleimhãute wahrscheinlich von untergeordnetet Bedeutung. Hinsichtlich des biologischen Verhaltens unterscheiden sich Schleimhautmelanome von Hautmelanomen in folgenden Charakteristika: Der Altersgipfel der malignen Hautmelanome liegt in der 4.—S. Dekade, der der Schleimhautmelanome in der 6. Dekade. Das Geschlechtsverhãltnis weiblicher zu mannlicher Patienten betragt bei den Schleimhautmelanomen nahezu 1: 1 mit leichtem Uberwiegen des mannlichen Geschlechts, bei den Hautmelanomen etwa 2: 1(2, 16, 20). Die für die Hautmetanome gültige Typisie-
riesenzeb big
epitheloidzellig + 1
1
1
32 Monate
rung in Lentigo maligna melanoma (LMM), superficial spreading melanoma (SSM), acral lentiginous melanoma (ALM) und nodular melanoma (NM) (2, 7, 20) konnte am
riesenzellig epitheboidzebbig + 1
1
1
29 Monate
vorliegenden Krankengut nicht vorgenommen werden. Alle Tumoren wuchsen solitar und waren gegenüber der umge-
1
1
33 Monate
spindeizelbig + kbarzeblig
benden Schleimhaut scharf begrenzt. Der Wachstumstyp der Schleimhautmelanome ahnelte den akral lentiginosen und nodularen Formen. Da die Schleimhaut kein Korium, kein Stratum papillare und nur em sehr lockeres Stroma besitzt, ist die Anwendung der für die malign en Hautmelanome gültigen Indizes hinsichtlich Prognose und Krankheitsverlauf, basierend auf der Tumordicke (Breslow, 1970) (3) oder der Invasion von tieferen subepithelialen Schichten (Clark, 1969) (7), nur bedingt moglich.
kbarzellig
nicht kiassitizierbar bnsgesamt
1
15 6
13
33,4 Monate
Tab. 3 bmmunhistochemische Charakteristika der mabignen Schbeimhautmelanome (n=10),
Marker
Ergebnis
HMB-45 3-100 Vimentin
0K8/18 Gesamt-Cytokeratin
Da Schleimhautmelanome, im Gegensatz zu
positiv
negativ
n=10
n= 0
Hautmelanomen, meist in primãr nick sichtbaren Regionen lokalisiert sind, werden sie in Frühstadien nicht be-
n= 1
merkt. Auch Symptome wie nasale Obstruktion oder
n= 9 n= 8 n= 0 n= 0
n= 2 n=10 n=10
Vimentin in 8 Fallen (Tab. 3). Bei 2 von drei Tumoren konnte die Expression des Gangliosids GD3 nachgewiesen werden.
Diskussion
-
Maligne Melanome der Schleimhaute des oberen Aerodigestivtraktes sind seltene Tumoren. Sie entstehen, wie maligne Melanome der Haut, aus Melanozyten, deren Existenz in der Mukosa des oberen Aerodigestivtraktes nachgewiesen ist (5, 8).
Die Atiologie der der Schleimhautmelanome 1st ungekiart. Es wurden Zusammenhänge mit oralen Hyperpigmentationen vermutet (5, 18, 21, 26, 31). In der Literatur finden sich auch vereinzelte Kasuistiken von Schleimh autmelanomen, die als Metastasen von 1-lautmela-
nomen odet Aderhautmelanomen angesehen wurden (26, 27, 31). Daher sind dermatologische und ophthalmologische Untersuchungen im Rahmen des Stagings notwendig. In dem in dieser Arbeit vorgesteliten Patientenkollektiv bestand bei einem Patienten anamnestisch eine Melanomerkrankung der Haut.
Schmerzen treten erst in fortgeschrittenen Tumorstadien auf. Die hohe Rate an lokalen Tumorrezidiven ist auf den aufgrund der anatomischen Gegebenheiten oftmals nur schwer einzuhaltenden Sicherheitsabstand bei der Reseknon und auf das bei Diagnosestellung meist fortgeschrittene Tumorstadium zurückzuführen (21, 22). Darüber hinaus ist histologisch in der Regel bereits eine Infiltration in die subepithelialen Lymph- und Blutkapillaren nachweisbar (28, 29). Auffallend war auch, dal? die Tumoten relativ lange auf die Kopfregion lokalisiert blieben. Fernmetastasen traten in dem vorgestellten Kollektiv bevorzugt in Leber und Lunge auf, lediglich in zwei Fallen im Finalstadium auch in Skelett und Gehirn. Ms mogliche Erklãrung dieses biologischen Verhaltens werden Lektinmuster und andere Adhasionsmoleküle auf der Zelloberflãche diskutiert (32).
In vitro unterscheiden sich Schleimhautmelanomzelien in ihrern Wachstumsverhalten von Zellen maligner Hautmelanome: Kolonien maligner Hautmelanomzelien zeigen em mehr einzelzelliges Wachstum, Schleimhautmelanomzellen em Wachstum im Zeilverband, wobei sich diese Zellinien im Gegensatz zu Hautmelanomen nicht dauerhaft etablieren lassen (17).
Pathologisch-histologisch findet sich em polymorphes Bild. Es kommen unterschiedliche histologische Erscheinungsformen nebeneinander vor. Auch konnen Primärtumoren und Rezidive bzw. Metastasen untersehiedliche histologisehe Charakteristika aufweisen (33). Aller-
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Die bei malignen Melanomen det Haut
Tab.2 Verlautsdaten und vorherrschender histologischerTyp bei Patienten mit Schleimhautmelanomen (n=15).
H.-J. Welkoborsky und Mitarb.: Maligne Melanorne der Schleimhdute
dings hatten diese unterschiedlichen Zeliformen in dem vorgesteilten Krankengut keinen Einflu1 auf den Krankheitsverlauf. Ahnliche Beobachtungen werden auch von anderen Kollektiven berichtet (11, 31, 33).
Nach Houghton und Mitarb. (1982) korrelieren die vcrschiedenen morphologischen Aspekte mit Verteilungsmustern unterschiedlichcr Oberfldchenantigene der Melanomzellen: So zeigten Melanomzel!en mit den Oberflä-
chenantigenen M2, M3 und HLA-DR eine cpitheloide Form, Melanomzellen mit den Oberflãchenantigcnen M4 und M6 eine spindelige Form und soiche mit Expression der Oberflachenantigene M9 und M1O cine mehr polydendritische Form. Zwischen diesen Melanomtypen bestehen zahireiche Kombinationsmöglichkeiten (15).
13 Gussack, G. S., D. Reintgen, E. Cox, S. R. Fisher, T. B. Cole, H. F.
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Amelanotische Melanome sind pathologisch nur schwcr von einem entdifferenzierten Karzinom oder von einem Sarkom zu unterscheiden. Durch immunhistochemische Untersuchungen gelingt die exakte Diagnosestellung (9, 11, 14, 27, 33):
24 Poncet, P.: Die Mclanome der Nascnhdhlc, MIVIW, 26 (1965)
Bei den Melanomen können die Marker S-iOU, Vimentin, Gangliosid GD3 und HIvIB-45 nachgewie-
Sen werden. Die Markierung mit Zytokeratin-Antikorpern ist negativ.
Aufgrund ihrer Tumorbiologie stellen Schleimhautmelanomc einc eigene Tumorentitdt dar. Morphologisch können jedoch keine Unterschiede zu den mahgncn Melanomen der Haut nachgewiesen werden.
Literatur I
-______________
_______
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Zusammenfassung 15 Patienten mit malignen Schleimhautmelanomen des oberen Aerodigestivtraktes wurden untersucht. Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bestanden bei 6 Patienten regionäre Halslymphknotenmetastasen. Bei alien Patienten wurden die Tumoren chirurgisch entfernt. 13 Patienten entwickelten lokale Tumorrezidive, 10 Patienten Fernmetastasen. 8 PatienteD waren innerhalb von 3 Jahren nach Diagnosestellung an der Tumorerkrankung verstorben. Die durchschnittlich e Uberle-
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Melanoma of the Mucous Membranes in the Upper Aerodigestive Tract Malignant melanomas of the mucous membranes are rare tumors. They make up about 10 % of all malignant melanomas of the head and neck; 15 of the authors' cases are reviewed in this article. Six of these had neck lymphnode metastasis when first diagnosed. The tumors were surgically removed in all patients. Thirteen patients developed at least one tumor recurrence, ten patients distant metastasis. Eight patients died of the tumor condition; the mean survival time of all patients was 33.4 months. While the tumors could be classified histologically into four types, this had no bearing on the course of the disease. In many cases, primary tumor and
metastasis or recurrent tumor differed histologically. Melanin pigment was found in 13 tumors. Mucosal melanomas can be regarded as a discrete tumor entity because their biological behavior differs from that of mal-
ignant melanomas of the skin. However there are no morphological differences between the two tumor entities. Ophthalmological and dermatological examina-
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(1, 10, 16, 21, 23, 24). 10—33 % aller Melanome des Kopfes und Halses sind primäre Schleimhautmelanome (4, 5, 8, 10, 13, 21).
Wie die malignen Melanome der Haut haben Schleimhautmelanome ihren Ursprung in den Melanozyten (4, 5, 8, 16, 29). Die vorliegende Zusammenstellung
gibt einen Uberblick uber die Tumorbiologie sowie die
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Dieses Dokument wurde zum persönlichen Gebrauch heruntergeladen. Vervielfältigung nur mit Zustimmung des Verlages.
H.-j Welk.oborsky°, K. Sorger°°, A. Knuth'°°, M. Berna1Spekre1sen*, W. G. Dippold***
Maligne Melanoine der Schleimhdute
Laiyngo-Rhino-Otol. 70 (1991) 303
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Von den 3 Patienten mit Melanomen des
Anamnese, hals-nasen-ohren-ärztliche Untersuchung cinschhe1lich Endoskopie der Nase und gegebenenfalls der
Nasennebenhöhlen, Rontgenaufnahmen der Nasennebenhöhlen und des Thorax, Ultraschalluntersuchungen des Abdomens und Halses, internistische, dermatologische und ophthaimologische Untersuchungen. Die pathoiogisch-histologischen Untersuchungen erfolgten anhand von HE-Schnitten und immunhistochemischen Markeruntersuchungen mit S-100, Vimentin, Gesamt-Zytokeratin, Zytokeratin CK 8/18 und dem Melanommarker HIvIB 45. Bei 3 Patienten wurde zusätzlich die Expression des Disialo-Gangiiosids GD3 bestimmt (9, 25).
Ergebnisse Patientenkollektiv Zwischen
1978 und 1989 wurden an der
Bei einem Patienten bestand eine familiäre Belastung, bei einem weiteren Patienten war 22 Monate zuvor em malignes Melanom der Haut entfernt worden. Bei 12 Patienten waren die Tumoren im Bereich der Nase und der Nasennebenhöhlen lokalisiert, bei 3
Patienten im Oropharynx (Tab. 1). Bei einem Patienten kam es zum synchronen Auftreten eines malignen Melanoms an der unteren Nasenmuschel und im Epipharynx. Als Symptome standen bei 7 der 12 Patienten mit malignen Melanomen der Nase und Nasennebenhöhlen eine rezidivierende Epistaxis im Vordergrund, 3 Pazusdtzliche nasale Obstruktion. Diese tienten klagten war einziges Symptom bei 3 Patienten; 1 Patient bemerkte eine im Bereich des Nasenöffnung sichtbare Tumorbildung frontale Kopfschmerzen mit reund I Patient klagte trobulbdrem Druckgefühl.
Tab. 1 Tumorlokalisation bei 15 Patienten mit malignen Schleimhautmelanomen.
weicher Gaumen barter Gaumen Rachenhinterwand Oropharynx insgesamt
Bei allen Patienten erfolgte die chirurgische
Entfernung des Primdrtumors, bei 7 Patienten mit Neck dissection. Eine postoperative Strahientherapie wurde bei S Patienten durchgefuhrt. Bei 7 Patienten erfolgte die Therapie von Lokairezidiven mit Dacarbacin oder Vindesin.
13 Patienten entwickelten durchschnittlich 8,7 Monate nach Therapieende des Primärtumors Lokaire-
Universitäts-HNO-Kiinik Mainz 15 Patienten (8 Manner, 7 Frauen; Durchschnittsalter 55,1 Jahre, wobei der jüngste Patient 32 Jahre, der älteste Patient 77 Jahre alt waren) mit malignen Melanomen der Schleimhäute des oberen Aerodigestivtraktes stationär aufgenommen und behandelt.
Lokalisation Nasenseptum untere Nasenmuschel Sinus max./ethmoid. Nasenboden Nase und Naserinebenhohleri insgesamt
Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bestanden bei 6 Patienten regiondre Hals-Lymphknotenmetastasen; Fernmetastasen wurden bei keinem Patienten nachgewiesen.
3 3
2 12
zidive.
Bei 10 Patienten traten Fernmetastasen in Leber und Lunge (durchschnittlich 29 Monate nach Diagnosestellung) auf, bei 2 dieser Patienten im Finaistadium auch in Skelett und Gehirn. Die durchschnittliche Uberlebenszeit aller Patienten betrug 33,4 Monate (durchschnittlich 28,1 Monate bei den Patienten mit regionären Lymphknotenmetastasen bei Diagnosestellung, durchschnittlich 37 Monate bei Patienten ohne Nachweis von regionären Lymphknotenmetastasen bei Erstdiagnose). Die durchschnittliche Uberlebenszeit der Patienten mit Lokairezidiven betrug 26,1 Monate nach Auftreten des Rezidivs.
Zum Zeitpunkt dieser Zusammenstellung waren 5 Patienten am Leben, durchschnittlich 32,4 Monate nach Diagnosestellung. Von diesen 5 Patienten waren 3 Patienten rezidivfrei, 2 litten an lokoregionären Tumorrezidiyen.
8 Patienten waren an der Tumorerkrankung verstorben: 2 Patienten an rasch progredienten Filiae ohne Nachweis eines lokoregionaren Rezidivs, 2 Patienten an den Folgen eines lokoregionären Rezidivs bei gleichzeirig aufgetretenen Fernmetastasen und 4 Patienten an den Folgen eines lokoregionaren Rezidivs ohne Nachweis von Fernmetastasen.
Em Patient verstarb 44 Monate nach Diagnosestellung an anderer Ursache (Myokardinfarkt). Em Patient, bei dem 4 Jahre zuvor em Melanom der Nase und des Siebbeins operiert und bestrahit worden war, steilte sich nicht mehr zu Kontrolluntersuchungen vor und konnte somit nicht weiterverfolgt werden. Histologische und immunhistochemische Untersuchungen
Pathologisch-histologisch lie1en sich die Schleimhautmelanome anhand des vorherrschenden histologischen Aspektes in 4 Typen einteilen (Tab. 2):
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15 Patienten mit maligncn Melanomen der Schleimhãutc des oberen Aerodigestivtraktes kamen zur Untersuchung. Bei alien Patienten wurde durchgefuhrt:
Oropharynx bemerkte 1 Patient eine Verfarbung an der Rachenhinterwand, 1 Patient klagte rechtsseitige Otalgien und em Patient mit cinem Tumor des weichen Gaumens bemerkte einen zunehmend schlechteren Sitz seiner Zahnprothese.
304 Laryngo-Rhino-Otol. 70 (1991)
- #4.. Abb.1 Klarzelliger Aspekt als vorherrschende Zeliform eines Schleimhautmelanoms der Nasenhöhle. Deutlich erkennbar die groBen, wabenartig angeordneten vakuoligen Zellen mit teils pyknotischen Kernen (HE 40x).
Abb.2 Epitheloidzelliger Aspekt als vorherrschende Zelitorm eines Melanoms des weichen Gaumens. Es besteht em relativ monomorphes Bud mit grol3en, dicht angeordneten Zellen und groBen Zelikernen mit zahireichen prominenten Nukleoli (HE 120x).
n-
.?.efr
"t'
.4. ___ z. -—
Abb.3 Spindelzelliger Aspekt eines Melanoms des Nasenseptums. Die Zellgrenzen sind unschart, die Zeilkerne spindelformig schmal und Ianggezogen (HE 120x).
Abb.4 Histologisches Bud eines Schleimhautmelanoms der Nase
1. Tumorcn mit klarze!ligem Aspekt mit groen, vakuoligen Zellen in wabenartiger Anordnung. Die Zelikerne waren unterschiedlich grog, erschienen teilweise pyknotisch oder
Riesenzeliige und klarzellige Tumoranteile fanden sich uberwiegend bei epithe!oidzelligen oder spindeizelligen Tumoren oder in Metastasen bzw. Rezidivtumoren.
wiesen Nukleoli auf (Abb. 1). Diese Erscheinungsform wird hervorgerufen durch Glykogen, das beim Fãrbevorgang ausgewaschen wird.
2. Tumoren mit epitheloidzelligem Aspekt. Sic boten em monomorphes Erscheinungsbild mit relativ groIen, dicht bei dicht angeordneten Zellen mit groen, runden Zelikernen und prominenten Nuldeoli. Die Zellgrenzen erschienen scharf, das Zytoplasma eosinophil (Abb. 2). 3. Tumoren mit spindeizelligem Aspekt. Bei dieser Erscheinungsform waren die Zellgrenzen schwer zu identifizieren. Die Zelikerne erschienen schmal und Ianggezogen (Abb. 3). 4. Tumoren mit riesenzeiligem Aspekt. Die Riesenzeilen bestanden aus 4—12 Zelikernen und waren in unrege1mäiger Anordnung im Tumorgewebe verteilt (Abb. 4).
mit Vorherrschen von Riesenzellen. Sie enthalten 4—12 Zellkerne (HE 120x).
Hinsichtlich des Krankheitsverlaufs fanden sich keine Abhãngigkeiten zwischen dem histologischen Typ, dem Auftreten von Rezidiven und der durchschnittlichen Uberlebenszeit (Tab. 2). Entsprechend dem anatomischen Aufbau der Mukosa und der Tumorgröie fand sich meist em Einbruch von Tumorzellen in die subepithelialen Blut- und Lymphgefãe. Haufig war auch em perifokales lymphozytáres Jnfiltrat um die Tumorzellkomplexe nachzuweisen.
Immunhistochemische
Untersuchungen
wurden an 10 Tumoren durchgefuhrt. Hierbei fielen die Markeruntersuchungen mit HMB-45 in alien Fallen positiv ails, die Markeruntersuchungen mit S-100 in 9 Fallen, mit
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H.-J. Wel/zoborsky und Mitarb.
Maligne Melanome der Schleimhdute
Laryngo-Riiino-OtoL 70 (1991) 305
Histolog. Typ
n
reg. LK-Met. bei Diagnosestellung
10
epitheboidzebbig
bk. TURezidiv
0
Verlaut (Durchschnittl. Uberbebenszeit) 4 Jahre rezidivtrei;
danach keine Kontrobben mehr
spindebzetig
21
2
34 Monate
spindebzellig +
40
3
31,5 Monate
21
2
33 Monate
31
3
30 Monate
epitheloidzebbig
spindebzeblig +
bedeutsame Einwirkung von UV-Strahlung (2, 20) ist für die Melanomentstehung der Schleimhãute wahrscheinlich von untergeordnetet Bedeutung. Hinsichtlich des biologischen Verhaltens unterscheiden sich Schleimhautmelanome von Hautmelanomen in folgenden Charakteristika: Der Altersgipfel der malignen Hautmelanome liegt in der 4.—S. Dekade, der der Schleimhautmelanome in der 6. Dekade. Das Geschlechtsverhãltnis weiblicher zu mannlicher Patienten betragt bei den Schleimhautmelanomen nahezu 1: 1 mit leichtem Uberwiegen des mannlichen Geschlechts, bei den Hautmelanomen etwa 2: 1(2, 16, 20). Die für die Hautmetanome gültige Typisie-
riesenzeb big
epitheloidzellig + 1
1
1
32 Monate
rung in Lentigo maligna melanoma (LMM), superficial spreading melanoma (SSM), acral lentiginous melanoma (ALM) und nodular melanoma (NM) (2, 7, 20) konnte am
riesenzellig epitheboidzebbig + 1
1
1
29 Monate
vorliegenden Krankengut nicht vorgenommen werden. Alle Tumoren wuchsen solitar und waren gegenüber der umge-
1
1
33 Monate
spindeizelbig + kbarzeblig
benden Schleimhaut scharf begrenzt. Der Wachstumstyp der Schleimhautmelanome ahnelte den akral lentiginosen und nodularen Formen. Da die Schleimhaut kein Korium, kein Stratum papillare und nur em sehr lockeres Stroma besitzt, ist die Anwendung der für die malign en Hautmelanome gültigen Indizes hinsichtlich Prognose und Krankheitsverlauf, basierend auf der Tumordicke (Breslow, 1970) (3) oder der Invasion von tieferen subepithelialen Schichten (Clark, 1969) (7), nur bedingt moglich.
kbarzellig
nicht kiassitizierbar bnsgesamt
1
15 6
13
33,4 Monate
Tab. 3 bmmunhistochemische Charakteristika der mabignen Schbeimhautmelanome (n=10),
Marker
Ergebnis
HMB-45 3-100 Vimentin
0K8/18 Gesamt-Cytokeratin
Da Schleimhautmelanome, im Gegensatz zu
positiv
negativ
n=10
n= 0
Hautmelanomen, meist in primãr nick sichtbaren Regionen lokalisiert sind, werden sie in Frühstadien nicht be-
n= 1
merkt. Auch Symptome wie nasale Obstruktion oder
n= 9 n= 8 n= 0 n= 0
n= 2 n=10 n=10
Vimentin in 8 Fallen (Tab. 3). Bei 2 von drei Tumoren konnte die Expression des Gangliosids GD3 nachgewiesen werden.
Diskussion
-
Maligne Melanome der Schleimhaute des oberen Aerodigestivtraktes sind seltene Tumoren. Sie entstehen, wie maligne Melanome der Haut, aus Melanozyten, deren Existenz in der Mukosa des oberen Aerodigestivtraktes nachgewiesen ist (5, 8).
Die Atiologie der der Schleimhautmelanome 1st ungekiart. Es wurden Zusammenhänge mit oralen Hyperpigmentationen vermutet (5, 18, 21, 26, 31). In der Literatur finden sich auch vereinzelte Kasuistiken von Schleimh autmelanomen, die als Metastasen von 1-lautmela-
nomen odet Aderhautmelanomen angesehen wurden (26, 27, 31). Daher sind dermatologische und ophthalmologische Untersuchungen im Rahmen des Stagings notwendig. In dem in dieser Arbeit vorgesteliten Patientenkollektiv bestand bei einem Patienten anamnestisch eine Melanomerkrankung der Haut.
Schmerzen treten erst in fortgeschrittenen Tumorstadien auf. Die hohe Rate an lokalen Tumorrezidiven ist auf den aufgrund der anatomischen Gegebenheiten oftmals nur schwer einzuhaltenden Sicherheitsabstand bei der Reseknon und auf das bei Diagnosestellung meist fortgeschrittene Tumorstadium zurückzuführen (21, 22). Darüber hinaus ist histologisch in der Regel bereits eine Infiltration in die subepithelialen Lymph- und Blutkapillaren nachweisbar (28, 29). Auffallend war auch, dal? die Tumoten relativ lange auf die Kopfregion lokalisiert blieben. Fernmetastasen traten in dem vorgestellten Kollektiv bevorzugt in Leber und Lunge auf, lediglich in zwei Fallen im Finalstadium auch in Skelett und Gehirn. Ms mogliche Erklãrung dieses biologischen Verhaltens werden Lektinmuster und andere Adhasionsmoleküle auf der Zelloberflãche diskutiert (32).
In vitro unterscheiden sich Schleimhautmelanomzelien in ihrern Wachstumsverhalten von Zellen maligner Hautmelanome: Kolonien maligner Hautmelanomzelien zeigen em mehr einzelzelliges Wachstum, Schleimhautmelanomzellen em Wachstum im Zeilverband, wobei sich diese Zellinien im Gegensatz zu Hautmelanomen nicht dauerhaft etablieren lassen (17).
Pathologisch-histologisch findet sich em polymorphes Bild. Es kommen unterschiedliche histologische Erscheinungsformen nebeneinander vor. Auch konnen Primärtumoren und Rezidive bzw. Metastasen untersehiedliche histologisehe Charakteristika aufweisen (33). Aller-
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Die bei malignen Melanomen det Haut
Tab.2 Verlautsdaten und vorherrschender histologischerTyp bei Patienten mit Schleimhautmelanomen (n=15).
H.-J. Welkoborsky und Mitarb.: Maligne Melanorne der Schleimhdute
dings hatten diese unterschiedlichen Zeliformen in dem vorgesteilten Krankengut keinen Einflu1 auf den Krankheitsverlauf. Ahnliche Beobachtungen werden auch von anderen Kollektiven berichtet (11, 31, 33).
Nach Houghton und Mitarb. (1982) korrelieren die vcrschiedenen morphologischen Aspekte mit Verteilungsmustern unterschiedlichcr Oberfldchenantigene der Melanomzellen: So zeigten Melanomzel!en mit den Oberflä-
chenantigenen M2, M3 und HLA-DR eine cpitheloide Form, Melanomzellen mit den Oberflãchenantigcnen M4 und M6 eine spindelige Form und soiche mit Expression der Oberflachenantigene M9 und M1O cine mehr polydendritische Form. Zwischen diesen Melanomtypen bestehen zahireiche Kombinationsmöglichkeiten (15).
13 Gussack, G. S., D. Reintgen, E. Cox, S. R. Fisher, T. B. Cole, H. F.
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Amelanotische Melanome sind pathologisch nur schwcr von einem entdifferenzierten Karzinom oder von einem Sarkom zu unterscheiden. Durch immunhistochemische Untersuchungen gelingt die exakte Diagnosestellung (9, 11, 14, 27, 33):
24 Poncet, P.: Die Mclanome der Nascnhdhlc, MIVIW, 26 (1965)
Bei den Melanomen können die Marker S-iOU, Vimentin, Gangliosid GD3 und HIvIB-45 nachgewie-
Sen werden. Die Markierung mit Zytokeratin-Antikorpern ist negativ.
Aufgrund ihrer Tumorbiologie stellen Schleimhautmelanomc einc eigene Tumorentitdt dar. Morphologisch können jedoch keine Unterschiede zu den mahgncn Melanomen der Haut nachgewiesen werden.
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Dr. Di 1-1.-f. Welkoborsky ______________________________ Univ.-HNO-Klinik Langenbeckstr. I W-6500 Mainz
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306 Laryngo-Rhino-Otol. 70(1991)
