ARCPED-4129; No of Pages 5
Rec¸u le : 7 juillet 2015 Accepte´ le : 21 de´cembre 2015
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
Fait clinique
Oste´ope´trose maligne infantile : a` propos d’un cas chez un nourrisson de 5 mois Malignant infantile osteopetrosis: Case report of a 5-month-old boy J. Ledemazela,*, D. Plantaza, A. Pagniera, P. Girarda, M. Lasfarguea, E. Hulloa, K. Dietricha, C. Colletb, D. Moshousc a Clinique universitaire de pe´diatrie, HCE, CHU de Grenoble, CS10217, 38430 Grenoble cedex 09, France b Inserm UMR1132, biologie de l’os et du cartilage, service de biochimie et biologie mole´culaire, hoˆpital Lariboisie`re, 75475 Paris cedex 10, France c Unite´ d’immunologie, he´matologie et rhumatologie pe´diatriques, hoˆpital Necker–EnfantsMalades, AP–HP, 75015 Paris, France
Summary
Re´sume´
Malignant infantile osteopetrosis is a rare congenital disease characterized by a dysfunction of osteoclasts followed by an abnormal bone densification. We report the case of a 5-month-old infant in whom this disease was suspected because of the clinical (hepatosplenomegaly, gingival hypertrophy), hematological (pancytopenia and hypocalcemia), and radiological criteria (abnormal bone density, periosteal reaction). The genetic investigation confirmed the diagnosis. Compound heterozygous mutations in the CLCN7 gene were identified, including an as yet undescribed mutation. The second mutation had already been described as being responsible for severe and irreversible neurological damage in patients with osteopetrosis. Since this patient presented severely delayed development, he was not eligible for bone marrow transplantation. ß 2015 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
L’oste´ope´trose maligne infantile est une maladie conge´nitale rare caracte´rise´e par un dysfonctionnement des oste´oclastes entraıˆnant une densification osseuse anormale. Nous rapportons le cas d’un nourrisson de 5 mois chez qui cette maladie a e´te´ e´voque´e devant des crite`res cliniques (he´patosple´nome´galie, hypertrophie gingivale), biologiques (pancytope´nie et hypocalce´mie) et radiologiques (densite´ osseuse anormale, appositions pe´rioste´es). L’enqueˆte ge´ne´tique a permis de confirmer le diagnostic en identifiant une double he´te´rozygotie sur le ge`ne CLCN7 dont une mutation non encore de´crite. En raison du de´veloppement psychomoteur anormal chez cet enfant et la pre´sence d’une mutation connue pour eˆtre responsable d’atteintes neurologiques se´ve`res et irre´versibles, une contre-indication a` la greffe a e´te´ porte´e. ß 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
1. Introduction L’oste´ope´trose maligne infantile, ou encore maladie des os de marbre, est une maladie conge´nitale rare de la re´sorption osseuse. Sa pre´valence est d’environ 1/200 000 naissances vivantes et sa transmission est autosomique re´cessive. Elle re´sulte de l’incapacite´ des oste´oclastes a` re´sorber l’os immature, ce qui conduit a` une densification osseuse anormale. Elle
* Auteur correspondant. e-mail : [email protected] (J. Ledemazel).
se manifeste principalement par une insuffisance me´dullaire, accompagne´e d’une he´patosple´nome´galie en raison d’une he´matopoı¨e`se extra-me´dullaire de compensation, de fractures, de troubles neurosensoriels (de´ficits visuels et auditifs par compression des nerfs craˆniens). Sans traitement spe´cifique, elle est fatale dans les premie`res anne´es de vie. Son diagnostic repose avant tout sur des crite`res cliniques, biologiques et radiologiques. Elle est confirme´e par la mise en e´vidence de mutations au niveau de certains ge`nes notamment TCIRG1 (50 % des cas) et CLCN7 (10 % des cas) (tableau I). A` l’heure actuelle seule la greffe de moelle osseuse donne une chance d’atte´nuer la maladie, mais celle-ci doit eˆtre re´alise´e le plus
http://dx.doi.org/10.1016/j.arcped.2015.12.012 Archives de Pe´diatrie 2015;xxx:1-5 0929-693X/ß 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
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ARCPED-4129 1-5
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Archives de Pe´diatrie 2015;xxx:1-5
J. Ledemazel et al.
Tableau I Classification ge´ne´tique et manifestations cliniques de l’oste´ope´trose maligne infantile. Ge`ne
Retard de Hypocalce´mie Atteinte croissance he´matologique
Atteinte Atteinte du syste`me visuelle nerveux central
Os/ morphologie osseuse
Indication de greffe
TCIRG1
+ a` +++
+++
+++
+ a` +++
0 a` ++ (hydroce´phalie)
Normal ou nombre e´leve´ d’oste´oclastes
Oui
CLCN7
+ a` +++
+++
+ a` +++
+ a` +++
OSTM1
+ a` +++
++
+ a` +++
+ a` +++
RANK
++
+
+
+ a` +++
RANKL SNX 10
++ ?
+ ++
+ + a` +++
+ a` +++ + a` +++
0
+ 0 (thrombopathie)
0 a` ++ (hydroce´phalie, neurode´ge´ne´rescence) +++ (neurode´ge´ne´rescence) 0 Nombre re´duit d’oste´oclastes 0 0 a` + (hydroce´phalie) Petites tailles et nombreux ostoe´oclastes 0 Grandes tailles et nombreux oste´oclastes
KINDLIN-3 +
toˆt possible afin de limiter les atteintes neurosensorielles irre´versibles [1–5] (tableau I) [6].
2. Cas clinique Ce garc¸on aˆge´ de 5 mois e´tait le 3e enfant de parents non consanguins sans ante´ce´dents particuliers. Lors des e´chographies ante´natales, une brie`vete´ des os longs avait e´te´ note´e mais aucune exploration n’avait e´te´ re´alise´e. Il e´tait ne´ a` 38 semaines d’ame´norrhe´e (SA) par voie basse apre`s un de´clenchement pour une suspicion de macrosomie (ante´ce´dent de macrosomie avec une fracture de la clavicule chez le 1er enfant et plexus brachial chez le 2e enfant). Son poids de naissance e´tait de 3,140 kg, sa taille de 46 cm et le score d’Apgar avait e´te´ de 10/10/10. A` 8 jours de vie, il avait e´te´ hospitalise´ pour prise en charge de difficulte´s alimentaires avec perte de poids. Les nombreuses explorations re´alise´es n’avaient pas trouve´ d’anomalies particulie`res (bilan biologique, e´chographie abdominale, cardiaque, transfontanellaire, e´lectroence´phalogramme [EEG], fond œil). Une alimentation par sonde nasogastrique et une prise en charge par orthophonie avaient alors e´te´ instaure´es. A` 3 semaines de vie, devant la persistance des troubles alimentaires, il a e´te´ transfe´re´ dans notre service. A` l’arrive´e, il pre´sentait un retard de croissance staturo-ponde´ral important avec un poids a` – 3 de´viations standards (DS), une taille et un pe´rime`tre craˆnien a` –2 DS. A` l’examen clinique, on a note´ qu’il e´tait globalement inconfortable avec des pleurs inexplique´s, qu’il avait une hypertrophie gingivale non inflammatoire associe´e a` un re´trognatisme (fig. 1), une fontanelle ante´rieure normo-tendue et un front large. Il existait une he´patosple´nome´galie et l’examen neurologique a re´ve´le´ une hypotonie axiale et pe´riphe´rique importante.
2
Oui en l’absence de neurode´ge´ne´rescence Non Oui Non Oui
Oui
Sur le plan he´matologique, il pre´sentait une ane´mie normochrome normocytaire re´ge´ne´rative associe´e a` une thrombope´nie sans signes cliniques d’he´morragie et une hyperleucocytose avec une mye´le´mie importante. Le mye´logramme n’a pas re´ve´le´ d’anomalie des ligne´es granuleuses et e´rythroblastiques et l’immunophe´notypage e´tait normal. Sur le plan me´tabolique, il existait une hypophosphore´mie (0,79 mmol/L) associe´e a` une hypocalce´mie (1,74 mmol/L) (calcium ionise´ = 1,05 mmol/L), une hyperparathyroı¨die secondaire avec une parathormone (PTH) e´leve´e (754 pg/mL [normale 11,1–79,5]). La bicarbonate´mie et la fonction re´nale e´taient normales (cre´atine´mie = 24 mmol/L et azote´mie = 3,7 mmol/L). Une supple´mentation orale journalie`re par phosphore et calcium a e´te´ instaure´e. Le reste des explorations me´taboliques e´tait normal notamment la chromatographie des acides amine´s sanguins et urinaires. Sur le plan neurologique, un scanner ce´re´bral et une e´chographie
[(Figure_1)TD$IG]
Figure 1. Hypertrophie gingivale.
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[(Figure_2)TD$IG]
[(Figure_3)TD$IG]
Oste´ope´trose maligne infantile
Figure 3. Fracture spontane´e de l’extre´mite´ supe´rieure du fe´mur gauche.
Figure 2. Radiographie du squelette entier : appositions pe´rioste´es syme´triques et bilate´rales au niveau de l’extre´mite´ supe´rieure des deux hume´rus.
transfontanellaire ont e´limine´ la pre´sence de calcifications intra-parenchymateuses. A` l’e´lectroence´phalogramme (EEG), les trace´s de veille et de sommeil paraissaient correctement organise´ avec cependant des aspects physiologiques immatures et peu de´veloppe´s. L’imagerie par re´sonance magne´tique (IRM) ce´re´brale a re´ve´le´ un retard discret de la mye´linisation au niveau du corps calleux et du vermis, ainsi qu’un re´tre´cissement marque´ des conduits auditifs et des canaux optiques osseux mais sans arguments pour une neurode´ge´ne´rescence. La radiographie du thorax et du squelette a montre´ un aspect condense´ du cadre osseux avec des appositions pe´rioste´es syme´triques et bilate´rales au niveau de l’extre´mite´ supe´rieur des deux hume´rus (fig. 2). Devant ce tableau clinique, biologique et radiologique, le diagnostic d’oste´ope´trose maligne infantile a e´te´ e´voque´ et confirme´ par l’existence d’une double he´te´rozygotie dans le ge`ne CLCN7 avec, d’une part, une mutation connue dans l’exon 17 (c.1561 G>A;p.Gly 521 Arg) et, d’autre part, une mutation encore non identifie´e a` ce jour dans l’intron 7 (c.675+1G>A). Apre`s une discussion multidisciplinaire et un avis pris aupre`s du registre europe´en pour l’oste´ope´trose maligne infantile, l’indication de greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tique a e´te´ re´cuse´e. En effet, l’enfant pre´sentait une retard franc des acquisitions neurologiques, une hypotonie axiale et une hypertonie pe´riphe´rique importante. De plus, une de ses mutations e´tait connue pour eˆtre responsable d’atteintes neurologiques irre´versibles, y compris chez les enfants greffe´s n’ayant pas d’atteinte neurologique initiale. Une prise en
charge palliative et un accompagnement des parents ont alors e´te´ mis en place. L’e´volution clinique e´tait marque´e par la majoration des difficulte´s alimentaires rendant l’alimentation orale impossible et justifiant la pose d’une chambre implantable et la re´alisation d’une gastrostomie, l’apparition d’une ce´cite´ de`s les premie`res semaines de vie, la survenue de plusieurs e´pisodes de fractures (fracture du fe´mur gauche puis droit [fig. 3], du bassin et des hume´rus), des besoins transfusionnels hebdomadaires de sang et de plaquettes, plusieurs e´pisodes de septice´mie ainsi que des e´pisodes convulsifs ne´cessitant la mise en place d’un traitement antie´pileptique.
3. Discussion L’oste´ope´trose est un terme descriptif qui se re´fe`re a` un groupe d’anomalies osseuses rares et he´re´ditaires de diffe´rentes formes. L’e´volution et le pronostic sont variables, allant de la forme be´nigne asymptomatique de l’adulte a` la forme dite « infantile maligne » de l’enfant le plus souvent le´tale. La transmission de cette forme maligne se fait sur le mode autosomique re´cessif et son mode de re´ve´lation est variable. Dans la majorite´ des cas, elle est diagnostique´e pre´cocement dans l’enfance devant des manifestions cliniques, biologiques et radiologiques e´vocatrices. L’oste´ope´trose maligne infantile est caracte´rise´e par une augmentation de la densite´ osseuse due a` un dysfonctionnement des oste´oclastes qui sont des cellules d’origine he´matopoı¨e´tique. Leurs pre´curseurs appartiennent aux ligne´es mye´loı¨des et de´rivent des promonocytes. Ils peuvent se diffe´rencier en monocytes ou macrophages, en cellules dendritiques ou en oste´oclastes en fonction de facteurs pre´sents dans leur environnement. Cette diffe´renciation de pre´-monocytes en pre´curseurs oste´oclastiques se de´roule dans la moelle osseuse, sous le controˆle de trois facteurs cle´s : macrophage colony stimulating factor (M-CSF), receptor activator of
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J. Ledemazel et al.
NF-kappaB ligand (RANKL) et l’oste´oprote´ge´rine. Les cellules migrent ensuite vers la surface osseuse a` laquelle elles adhe`rent et fusionnent de manie`re asynchrone entraıˆnant ainsi la formation d’une cellule multinucle´e´e, l’oste´oclaste. Celui-ci assure de fac¸on cyclique et permanente le roˆle de re´sorption de la matrice osseuse permettant ainsi la croissance osseuse, la consolidation des os en cas de fracture et le maintien de la solidite´ osseuse. Dans plus de 50 % des cas, l’oste´ope´trose maligne infantile re´sulte de mutations au niveau du ge`ne TCIRG1 et dans 10 % des cas au niveau du ge`ne CLCN7 [7–11]. Un faible nombre de patients est porteur de mutations du ge`ne OSTM1 et beaucoup plus rarement (< 1 %) de mutations du ge`ne RANKL. Les manifestions cliniques de cette maladie sont principalement squelettiques, he´matologiques, neurologiques et morphologiques. L’augmentation de la densite´ osseuse fragilise l’os, entraıˆnant une pre´disposition aux fractures et a` l’oste´omye´lite. La taille est souvent petite. Sur le plan radiologique, il existe une augmentation ge´ne´ralise´e et syme´trique de la densite´ osseuse touchant a` la fois l’os cortical (hyperostose) et l’os spongieux (oste´oscle´rose) dont l’importance varie en fonction de la forme clinique. Le craˆne est ge´ne´ralement e´paissi et radio-opaque. Un e´paississement et une radiotransparence des zones de croissance et des me´taphyses peuvent s’observer chez les patients pre´sentant un rachitisme associe´ [12]. Les nouveau-ne´s pre´sentent souvent une hypocalce´mie, un facie`s typique avec macroce´phalie, bosse frontale et hypertrophie gingivale. L’absence de re´sorption osseuse empeˆche la formation d’une cavite´ me´dullaire normale, ce qui est a` l’origine d’une insuffisance me´dullaire pouvant se manifester par une pancytope´nie responsable d’infections ou encore d’he´morragie. Le plus souvent on trouve a` l’examen clinique une he´patosple´nome´galie re´sultant d’une he´matopoı¨e`se extra-me´dullaire de compensation. Le dysfonctionnement des oste´oclastes empeˆche le maintien d’un taux de phosphore et de calcium normal dans l’organisme entraıˆnant une hypocalce´mie. Celle-ci peut eˆtre responsable de convulsions te´taniques, d’une hyperparathyroı¨die secondaire ou encore d’un rachitisme [13,14]. Le de´faut de remaniement de l’os entraıˆne e´galement une e´troitesse des trous des nerfs craˆniens, provoquant une compression, notamment des nerfs optiques a l’origine d’une ce´cite´ irre´versible. Beaucoup plus rarement, on observe une surdite´ progressive. Une forme rare de la maladie est responsable d’un dysfonctionnement se´ve`re du syste`me nerveux central (retard psychomoteur, troubles mentaux, hydroce´phalie, convulsions) [15]. La prise en charge de l’oste´ope´trose maligne infantile ne´cessite souvent des transfusions sanguines, un traitement des infections, une supple´mentation phosphocalcique et une prise en charge adapte´e des fractures. Sans traitement spe´cifique, l’oste´ope´trose maligne infantile est le´tale. Les patients de´ce`dent souvent dans les premie`res anne´es de vie des complications d’une aplasie me´dullaire. La transplantation de cellules souches he´matopoı¨e´tiques peut permettre
4
une survie a` long terme (86 % des enfants greffe´s en France [16]). Cette transplantation doit eˆtre re´alise´e le plus toˆt possible pour minimiser l’atteinte du nerf optique. Elle doit e´galement tenir compte de l’e´tat clinique de l’enfant et d’e´ventuelles contre-indications a` la greffe. En effet, certaines formes ge´ne´tiques (anomalies de OSTM1 et certaines mutations de CLCN7) peuvent eˆtre a` l’origine d’une atteinte neurode´ge´ne´rative se´ve`re pouvant se manifester y compris chez les enfants greffe´s sans atteinte neurologique initiale. Une e´valuation multidisciplinaire est donc indispensable avant de confirmer l’indication de greffe. En l’absence de greffe, le pronostic vital est variable en fonction de la forme, allant de quelques mois a` plusieurs anne´es.
4. Conclusion L’oste´ope´trose maligne infantile est une maladie he´re´ditaire rare et he´te´roge`ne sur le plan ge´ne´tique dont le diagnostic repose avant tout sur un ensemble de crite`res cliniques, biologiques et radiologiques. Une enqueˆte ge´ne´tique a` la recherche de mutations spe´cifiques permet de confirmer le diagnostic. Seule la greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques permet d’atte´nuer les symptoˆmes de la maladie, mais celle-ci doit eˆtre re´alise´e le plus toˆt possible afin de limiter les atteintes neurosensorielles irre´versibles.
De´claration de liens d’inte´reˆts Les auteurs de´clarent ne pas avoir de liens d’inte´reˆts.
Re´fe´rences [1] [2] [3]
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Malignant infantile osteopetrosis is a rare congenital disease characterized by a dysfunction of osteoclasts followed by an abnormal bone densification. We report the case of a 5-month-old infant in whom this disease was suspected because of the clinical (hepatosplenomegaly, gingival hypertrophy), hematological (pancytopenia and hypocalcemia), and radiological criteria (abnormal bone density, periosteal reaction). The genetic investigation confirmed the diagnosis. Compound heterozygous mutations in the CLCN7 gene were identified, including an as yet undescribed mutation. The second mutation had already been described as being responsible for severe and irreversible neurological damage in patients with osteopetrosis. Since this patient presented severely delayed development, he was not eligible for bone marrow transplantation. ß 2015 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
L’oste´ope´trose maligne infantile est une maladie conge´nitale rare caracte´rise´e par un dysfonctionnement des oste´oclastes entraıˆnant une densification osseuse anormale. Nous rapportons le cas d’un nourrisson de 5 mois chez qui cette maladie a e´te´ e´voque´e devant des crite`res cliniques (he´patosple´nome´galie, hypertrophie gingivale), biologiques (pancytope´nie et hypocalce´mie) et radiologiques (densite´ osseuse anormale, appositions pe´rioste´es). L’enqueˆte ge´ne´tique a permis de confirmer le diagnostic en identifiant une double he´te´rozygotie sur le ge`ne CLCN7 dont une mutation non encore de´crite. En raison du de´veloppement psychomoteur anormal chez cet enfant et la pre´sence d’une mutation connue pour eˆtre responsable d’atteintes neurologiques se´ve`res et irre´versibles, une contre-indication a` la greffe a e´te´ porte´e. ß 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
1. Introduction L’oste´ope´trose maligne infantile, ou encore maladie des os de marbre, est une maladie conge´nitale rare de la re´sorption osseuse. Sa pre´valence est d’environ 1/200 000 naissances vivantes et sa transmission est autosomique re´cessive. Elle re´sulte de l’incapacite´ des oste´oclastes a` re´sorber l’os immature, ce qui conduit a` une densification osseuse anormale. Elle
* Auteur correspondant. e-mail : [email protected] (J. Ledemazel).
se manifeste principalement par une insuffisance me´dullaire, accompagne´e d’une he´patosple´nome´galie en raison d’une he´matopoı¨e`se extra-me´dullaire de compensation, de fractures, de troubles neurosensoriels (de´ficits visuels et auditifs par compression des nerfs craˆniens). Sans traitement spe´cifique, elle est fatale dans les premie`res anne´es de vie. Son diagnostic repose avant tout sur des crite`res cliniques, biologiques et radiologiques. Elle est confirme´e par la mise en e´vidence de mutations au niveau de certains ge`nes notamment TCIRG1 (50 % des cas) et CLCN7 (10 % des cas) (tableau I). A` l’heure actuelle seule la greffe de moelle osseuse donne une chance d’atte´nuer la maladie, mais celle-ci doit eˆtre re´alise´e le plus
http://dx.doi.org/10.1016/j.arcped.2015.12.012 Archives de Pe´diatrie 2015;xxx:1-5 0929-693X/ß 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
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J. Ledemazel et al.
Tableau I Classification ge´ne´tique et manifestations cliniques de l’oste´ope´trose maligne infantile. Ge`ne
Retard de Hypocalce´mie Atteinte croissance he´matologique
Atteinte Atteinte du syste`me visuelle nerveux central
Os/ morphologie osseuse
Indication de greffe
TCIRG1
+ a` +++
+++
+++
+ a` +++
0 a` ++ (hydroce´phalie)
Normal ou nombre e´leve´ d’oste´oclastes
Oui
CLCN7
+ a` +++
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+ a` +++
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OSTM1
+ a` +++
++
+ a` +++
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RANK
++
+
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+ a` +++
RANKL SNX 10
++ ?
+ ++
+ + a` +++
+ a` +++ + a` +++
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+ 0 (thrombopathie)
0 a` ++ (hydroce´phalie, neurode´ge´ne´rescence) +++ (neurode´ge´ne´rescence) 0 Nombre re´duit d’oste´oclastes 0 0 a` + (hydroce´phalie) Petites tailles et nombreux ostoe´oclastes 0 Grandes tailles et nombreux oste´oclastes
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toˆt possible afin de limiter les atteintes neurosensorielles irre´versibles [1–5] (tableau I) [6].
2. Cas clinique Ce garc¸on aˆge´ de 5 mois e´tait le 3e enfant de parents non consanguins sans ante´ce´dents particuliers. Lors des e´chographies ante´natales, une brie`vete´ des os longs avait e´te´ note´e mais aucune exploration n’avait e´te´ re´alise´e. Il e´tait ne´ a` 38 semaines d’ame´norrhe´e (SA) par voie basse apre`s un de´clenchement pour une suspicion de macrosomie (ante´ce´dent de macrosomie avec une fracture de la clavicule chez le 1er enfant et plexus brachial chez le 2e enfant). Son poids de naissance e´tait de 3,140 kg, sa taille de 46 cm et le score d’Apgar avait e´te´ de 10/10/10. A` 8 jours de vie, il avait e´te´ hospitalise´ pour prise en charge de difficulte´s alimentaires avec perte de poids. Les nombreuses explorations re´alise´es n’avaient pas trouve´ d’anomalies particulie`res (bilan biologique, e´chographie abdominale, cardiaque, transfontanellaire, e´lectroence´phalogramme [EEG], fond œil). Une alimentation par sonde nasogastrique et une prise en charge par orthophonie avaient alors e´te´ instaure´es. A` 3 semaines de vie, devant la persistance des troubles alimentaires, il a e´te´ transfe´re´ dans notre service. A` l’arrive´e, il pre´sentait un retard de croissance staturo-ponde´ral important avec un poids a` – 3 de´viations standards (DS), une taille et un pe´rime`tre craˆnien a` –2 DS. A` l’examen clinique, on a note´ qu’il e´tait globalement inconfortable avec des pleurs inexplique´s, qu’il avait une hypertrophie gingivale non inflammatoire associe´e a` un re´trognatisme (fig. 1), une fontanelle ante´rieure normo-tendue et un front large. Il existait une he´patosple´nome´galie et l’examen neurologique a re´ve´le´ une hypotonie axiale et pe´riphe´rique importante.
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Oui en l’absence de neurode´ge´ne´rescence Non Oui Non Oui
Oui
Sur le plan he´matologique, il pre´sentait une ane´mie normochrome normocytaire re´ge´ne´rative associe´e a` une thrombope´nie sans signes cliniques d’he´morragie et une hyperleucocytose avec une mye´le´mie importante. Le mye´logramme n’a pas re´ve´le´ d’anomalie des ligne´es granuleuses et e´rythroblastiques et l’immunophe´notypage e´tait normal. Sur le plan me´tabolique, il existait une hypophosphore´mie (0,79 mmol/L) associe´e a` une hypocalce´mie (1,74 mmol/L) (calcium ionise´ = 1,05 mmol/L), une hyperparathyroı¨die secondaire avec une parathormone (PTH) e´leve´e (754 pg/mL [normale 11,1–79,5]). La bicarbonate´mie et la fonction re´nale e´taient normales (cre´atine´mie = 24 mmol/L et azote´mie = 3,7 mmol/L). Une supple´mentation orale journalie`re par phosphore et calcium a e´te´ instaure´e. Le reste des explorations me´taboliques e´tait normal notamment la chromatographie des acides amine´s sanguins et urinaires. Sur le plan neurologique, un scanner ce´re´bral et une e´chographie
[(Figure_1)TD$IG]
Figure 1. Hypertrophie gingivale.
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[(Figure_2)TD$IG]
[(Figure_3)TD$IG]
Oste´ope´trose maligne infantile
Figure 3. Fracture spontane´e de l’extre´mite´ supe´rieure du fe´mur gauche.
Figure 2. Radiographie du squelette entier : appositions pe´rioste´es syme´triques et bilate´rales au niveau de l’extre´mite´ supe´rieure des deux hume´rus.
transfontanellaire ont e´limine´ la pre´sence de calcifications intra-parenchymateuses. A` l’e´lectroence´phalogramme (EEG), les trace´s de veille et de sommeil paraissaient correctement organise´ avec cependant des aspects physiologiques immatures et peu de´veloppe´s. L’imagerie par re´sonance magne´tique (IRM) ce´re´brale a re´ve´le´ un retard discret de la mye´linisation au niveau du corps calleux et du vermis, ainsi qu’un re´tre´cissement marque´ des conduits auditifs et des canaux optiques osseux mais sans arguments pour une neurode´ge´ne´rescence. La radiographie du thorax et du squelette a montre´ un aspect condense´ du cadre osseux avec des appositions pe´rioste´es syme´triques et bilate´rales au niveau de l’extre´mite´ supe´rieur des deux hume´rus (fig. 2). Devant ce tableau clinique, biologique et radiologique, le diagnostic d’oste´ope´trose maligne infantile a e´te´ e´voque´ et confirme´ par l’existence d’une double he´te´rozygotie dans le ge`ne CLCN7 avec, d’une part, une mutation connue dans l’exon 17 (c.1561 G>A;p.Gly 521 Arg) et, d’autre part, une mutation encore non identifie´e a` ce jour dans l’intron 7 (c.675+1G>A). Apre`s une discussion multidisciplinaire et un avis pris aupre`s du registre europe´en pour l’oste´ope´trose maligne infantile, l’indication de greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tique a e´te´ re´cuse´e. En effet, l’enfant pre´sentait une retard franc des acquisitions neurologiques, une hypotonie axiale et une hypertonie pe´riphe´rique importante. De plus, une de ses mutations e´tait connue pour eˆtre responsable d’atteintes neurologiques irre´versibles, y compris chez les enfants greffe´s n’ayant pas d’atteinte neurologique initiale. Une prise en
charge palliative et un accompagnement des parents ont alors e´te´ mis en place. L’e´volution clinique e´tait marque´e par la majoration des difficulte´s alimentaires rendant l’alimentation orale impossible et justifiant la pose d’une chambre implantable et la re´alisation d’une gastrostomie, l’apparition d’une ce´cite´ de`s les premie`res semaines de vie, la survenue de plusieurs e´pisodes de fractures (fracture du fe´mur gauche puis droit [fig. 3], du bassin et des hume´rus), des besoins transfusionnels hebdomadaires de sang et de plaquettes, plusieurs e´pisodes de septice´mie ainsi que des e´pisodes convulsifs ne´cessitant la mise en place d’un traitement antie´pileptique.
3. Discussion L’oste´ope´trose est un terme descriptif qui se re´fe`re a` un groupe d’anomalies osseuses rares et he´re´ditaires de diffe´rentes formes. L’e´volution et le pronostic sont variables, allant de la forme be´nigne asymptomatique de l’adulte a` la forme dite « infantile maligne » de l’enfant le plus souvent le´tale. La transmission de cette forme maligne se fait sur le mode autosomique re´cessif et son mode de re´ve´lation est variable. Dans la majorite´ des cas, elle est diagnostique´e pre´cocement dans l’enfance devant des manifestions cliniques, biologiques et radiologiques e´vocatrices. L’oste´ope´trose maligne infantile est caracte´rise´e par une augmentation de la densite´ osseuse due a` un dysfonctionnement des oste´oclastes qui sont des cellules d’origine he´matopoı¨e´tique. Leurs pre´curseurs appartiennent aux ligne´es mye´loı¨des et de´rivent des promonocytes. Ils peuvent se diffe´rencier en monocytes ou macrophages, en cellules dendritiques ou en oste´oclastes en fonction de facteurs pre´sents dans leur environnement. Cette diffe´renciation de pre´-monocytes en pre´curseurs oste´oclastiques se de´roule dans la moelle osseuse, sous le controˆle de trois facteurs cle´s : macrophage colony stimulating factor (M-CSF), receptor activator of
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Archives de Pe´diatrie 2015;xxx:1-5
J. Ledemazel et al.
NF-kappaB ligand (RANKL) et l’oste´oprote´ge´rine. Les cellules migrent ensuite vers la surface osseuse a` laquelle elles adhe`rent et fusionnent de manie`re asynchrone entraıˆnant ainsi la formation d’une cellule multinucle´e´e, l’oste´oclaste. Celui-ci assure de fac¸on cyclique et permanente le roˆle de re´sorption de la matrice osseuse permettant ainsi la croissance osseuse, la consolidation des os en cas de fracture et le maintien de la solidite´ osseuse. Dans plus de 50 % des cas, l’oste´ope´trose maligne infantile re´sulte de mutations au niveau du ge`ne TCIRG1 et dans 10 % des cas au niveau du ge`ne CLCN7 [7–11]. Un faible nombre de patients est porteur de mutations du ge`ne OSTM1 et beaucoup plus rarement (< 1 %) de mutations du ge`ne RANKL. Les manifestions cliniques de cette maladie sont principalement squelettiques, he´matologiques, neurologiques et morphologiques. L’augmentation de la densite´ osseuse fragilise l’os, entraıˆnant une pre´disposition aux fractures et a` l’oste´omye´lite. La taille est souvent petite. Sur le plan radiologique, il existe une augmentation ge´ne´ralise´e et syme´trique de la densite´ osseuse touchant a` la fois l’os cortical (hyperostose) et l’os spongieux (oste´oscle´rose) dont l’importance varie en fonction de la forme clinique. Le craˆne est ge´ne´ralement e´paissi et radio-opaque. Un e´paississement et une radiotransparence des zones de croissance et des me´taphyses peuvent s’observer chez les patients pre´sentant un rachitisme associe´ [12]. Les nouveau-ne´s pre´sentent souvent une hypocalce´mie, un facie`s typique avec macroce´phalie, bosse frontale et hypertrophie gingivale. L’absence de re´sorption osseuse empeˆche la formation d’une cavite´ me´dullaire normale, ce qui est a` l’origine d’une insuffisance me´dullaire pouvant se manifester par une pancytope´nie responsable d’infections ou encore d’he´morragie. Le plus souvent on trouve a` l’examen clinique une he´patosple´nome´galie re´sultant d’une he´matopoı¨e`se extra-me´dullaire de compensation. Le dysfonctionnement des oste´oclastes empeˆche le maintien d’un taux de phosphore et de calcium normal dans l’organisme entraıˆnant une hypocalce´mie. Celle-ci peut eˆtre responsable de convulsions te´taniques, d’une hyperparathyroı¨die secondaire ou encore d’un rachitisme [13,14]. Le de´faut de remaniement de l’os entraıˆne e´galement une e´troitesse des trous des nerfs craˆniens, provoquant une compression, notamment des nerfs optiques a l’origine d’une ce´cite´ irre´versible. Beaucoup plus rarement, on observe une surdite´ progressive. Une forme rare de la maladie est responsable d’un dysfonctionnement se´ve`re du syste`me nerveux central (retard psychomoteur, troubles mentaux, hydroce´phalie, convulsions) [15]. La prise en charge de l’oste´ope´trose maligne infantile ne´cessite souvent des transfusions sanguines, un traitement des infections, une supple´mentation phosphocalcique et une prise en charge adapte´e des fractures. Sans traitement spe´cifique, l’oste´ope´trose maligne infantile est le´tale. Les patients de´ce`dent souvent dans les premie`res anne´es de vie des complications d’une aplasie me´dullaire. La transplantation de cellules souches he´matopoı¨e´tiques peut permettre
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une survie a` long terme (86 % des enfants greffe´s en France [16]). Cette transplantation doit eˆtre re´alise´e le plus toˆt possible pour minimiser l’atteinte du nerf optique. Elle doit e´galement tenir compte de l’e´tat clinique de l’enfant et d’e´ventuelles contre-indications a` la greffe. En effet, certaines formes ge´ne´tiques (anomalies de OSTM1 et certaines mutations de CLCN7) peuvent eˆtre a` l’origine d’une atteinte neurode´ge´ne´rative se´ve`re pouvant se manifester y compris chez les enfants greffe´s sans atteinte neurologique initiale. Une e´valuation multidisciplinaire est donc indispensable avant de confirmer l’indication de greffe. En l’absence de greffe, le pronostic vital est variable en fonction de la forme, allant de quelques mois a` plusieurs anne´es.
4. Conclusion L’oste´ope´trose maligne infantile est une maladie he´re´ditaire rare et he´te´roge`ne sur le plan ge´ne´tique dont le diagnostic repose avant tout sur un ensemble de crite`res cliniques, biologiques et radiologiques. Une enqueˆte ge´ne´tique a` la recherche de mutations spe´cifiques permet de confirmer le diagnostic. Seule la greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques permet d’atte´nuer les symptoˆmes de la maladie, mais celle-ci doit eˆtre re´alise´e le plus toˆt possible afin de limiter les atteintes neurosensorielles irre´versibles.
De´claration de liens d’inte´reˆts Les auteurs de´clarent ne pas avoir de liens d’inte´reˆts.
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