[Malignant hyperthermia today].

Übersicht

43 1

Maligne Hyperthermie heute N. Roewev Abteilung fur Anästhesiologie(Direktor:Prof. Dr. J. Schulte am Esch), Universitäts-KrankenhausEppendorf, Hamburg

Summary Besides offering a concise recapinilation of known facts, experiences and related viewpoints concerning malignant hyperthermia (MH), the present article offers a review of the most relevant new aspects in this field. Special emphasis is on genetics and pathogenesis of MH. The contents of the review are as follows: - History - Definition of M H - Epidemiological aspects - Inheritance - Molecular genetics - Pathogenesis - Triggering agents - Awake Triggering - Sympathetic nervous system - Serotoninergic system - Involvement of other oreans and cell svstems - Clinical symptoms and diagnosis - M H and myopathies - Associated disorders - Treatment - Pro~hvlaxis - ldentiiication of susceptibility - M H testing centres in the FRG - Hot-line for M H emergencies U

Historie Die ersten Berichte, die sich mit dem Problem ,Hyperthermie und Narkoseu befdten, gehen auf die Jahrhundertwende zurück (63). 1916 publizierte Moschcowitz (156) eine Übersicht von 12 Fällen mit unerklärlichen postoperativen Temperaturanstiegen, die als eine Form von ,Hitzschlagu gedeutet wurden. 1929 beschrieb Ombridanne (162) postoperative Hyperthermien bei Kindern, die anästhesieinduziert waren und letal endeten. Eine familiäre Dispositionwurde damals noch nicht vermutet. Erst etwa 30 Jahre später wurden diese Episoden als eigenständige Narkosekomplikation bnv. als Krankheitsbild „sui generisu erkannt. So stellten Denborough und Love11 (35) 1960 erstmaAnästhesiol. Intensivmed. Notfailmed. Schmerzther. 26 (1991)431-449 O Georg Thierne Verlag Stuttgart . New York

Die vorliegende Arbeit vermittelt neben einer straffen Rekapitulation von bekannten Fakten, Erfahrungen und Ansichten einen Überblick über die wesentlichen neuen Aspekte auf dem Gebiet der malignen Hyperthermie (MH). Dabei wird ein besonderer Schwerpunkt auf Genetik und Pathogenese der M H gelegt. Die Ubersicht hat folgenden Inhalt: - Historie - Definition der MH - Epidemiologie - Disposition und Vererbungsmodus - Molekulargenetik - Pathogenese - Triggersubstanzen - Triggerung durch Streß - Bedeutung des sympathischen Nervensystems - Zur Rolle des Serotoninsystems - Beteiligung anderer Organ- und Zelisysteme - Klinische Symptomatik und Diagnose - MH und Myopathien - MH-ahnliche Krankheitsbilder - Therapie - Prophylaxe - Identifizierung der MH-Veranlagung - MH-Testzentren in der BR Deutschland - Informationsdienst bei MH-Notfällen

lig den Zusammenhang zwischen der Narkose als auslösender Faktor und vererbbarer Disposition her. Im Jahre 1966 beobachteten HaU und Mitarb. (86), daß englische Landrasseschweine nach Gabe von Succinylcholin an einer fulminanten Hyperthermie verstarben. Nach Bestätigung dieser Befunde durch Bemzan (11) wurde das für die Erforschung der malignen Hyperthermie (MH) so wichtige tierexperimenteile MH-Modell entwickelt und auch der Zusammenhang zwischen anästhesie- und streßinduziertem Hyperthermiesyndrom beim Schwein erkannt (96). Erst Anfang der 70er Jahre fand die M H auch hinsichtlich ihrer klinischen Relevanz zunehmend Beachtung. Ende der 70er Jahre wurde die MH als die häufigste anästhesieinduzierte Todesursache in Nordamerika (36) und Europa (41) angesehen. Dantrolen, ursprünglich von Snyder und Mitarb. (221) als Antibiotikum synthetisiert, wurde 1975 nach Erprobung am Schwein von Harrison zur Therapie der M H empfohlen (93). Die Einführung von intravenös applizierbarem Dantro-

Heruntergeladen von: NYU. Urheberrechtlich geschützt.

Zusammenfassung

432 Anästhesiol. Intensivmed. Notfallmed. Schmerzther. 26 (1991)

Definition der MH Nach heutigem Wissen ist die M H eine nicht nur den Menschen sondern auch viele Tierarten betreffende latente Anomalie, der ein genetischer Defekt der myoplasmatischen Kalziumhomöostase zugrunde liegt und die sich in einer hypermetabolen Stoffwechselentgleisung offenbart (19, 71). Bei disponierten Individuen können ganz unterschiedliche Faktoren das lebensbedrohliche MH-Syndrom auslösen, unter denen allerdings Allgemeinanästhesien den gröi3ten Raum einnehmen.

Als gesichert kann gelten, daß die M H bei allen Menschenrassen vorkommt. Beide Geschlechter und sämtliche Altersstufen sind betroffen, wobei eine Prädominanz des männlichen Geschlechts und des kindlichen bzw. jugendlichen Alters erkennbar ist (18, 145). Der jüngste im Schrifttum erwähnte Patient war ein Neugeborenes (20, 182,222), der älteste 75 Jahre alt (20). Die Gesarntinzidenz MH-disponierter Patienten ist nicht bekannt. Die Angaben im Schrifttum zur Häufigkeit der M H als ,Narkosezwischenfall" schwanken zwischen 1:25 für Halothan-Succinylcholin-Narkosen bei Kindern mit Strabismus (25) und 1 :250000 für aUe Altersgruppen und Anästhesieverfahren (174). Für Nordamerika wird die Inzidenz von MH-Krisen bezogen auf Allgemeinnarkosen - mit etwa 1: 15000 bei Kindern und etwa 1 :50000 bis 1 : 150000 bei Erwachsenen veranschlagt (18). In Japan wurde anhand einer retrospektiven Studie die Häufigkeit von MH-Krisen zunächst auf 1:110000 geschätzt, bei prospektiver Analyse derselben Region wurde dann eine Inzidenz von 1:7000 für alle Altersgruppen und Narkoseverfahren nachgewiesen. Eine jüngere dänische Studie gibt die Inzidenz fulminanter Krisen - bezogen auf Allgemeinnarkosen - mit 1 :220 000 bzw. - bezogen auf Anästhesien mit Tnggersubstanzen - mit 1:62 000 an (174). Ein Verdacht auf M H ergab sich bei 1: 16000 Allgemeinnarkosen bzw. 1:4200 Anästhesien mit volatilen Inhalationsnarkotika und Succinylcholin. In zwei prospektiven Studien mit muskelbioptisch gesicherten Fällen wird die Häufigkeit von Masseterspasmen, die etwa zur Hälfte als MH-Aquivalent gewertet werden (4,45, 172, 195), bei Kindern unter Halothan-Succinylcholin-Anästhesie mit 1: 100 angegeben (25,214). Die stark divergierenden Häufigkeitsangaben erklären sich z. T. aus den nicht einheitlichen Kriterien für die klinische Diagnose der MH, aus der Verschiedenartigkeit der untersuchten Patientenpopulation (endemisches Auftreten!) und der Narkoseverfahren sowie nicht zuletzt auch aus der Tatsache, daß abortive Verlaufsformen leicht übersehen und daher nicht dokumentiert werden. Die hohe Inzidenzvon Masseterspasmen bei mit Halothan und Succinylcholin narkotisierten Kindern laßt eine gröflere Verbreitung der MH-Veranlagung in der Bevölkerung vermuten, als dies bislang angenommen wurde.

Disposition und Vererbungsmodus Die Disposition zur M H wird vererbt, wobei aufgrund von Untersuchungen mittels in-vitro-Kontrakturtest beim Menschen ein autosomal-dominanter Modus mit variabler Penetranz und unterschiedlicher Expressivität angenommen wird (18, 71, 110). Die ~ e r e d i i wird t wahrscheinlich über zwei oder drei Gene vermittelt. die ein weites Spektrum von dominant bis rezessiv möglich machen (71). Beim Menschen ist demnach heute von einem multifaktoriellen Erbgang auszugehen, der sich in einem Spektrum individuell unterschiedlicher Empfindungsgrade äußert (71, 147). Allerdings wurde bei MH-suszeptiblen (MHS).Schweinen ein autosomal-rezessiver oder CO-dominanter Erbgang beschrieben (97). Diese Annahme beruht allerdings auf Ergebnissen der sog. Halothan-Testung, bei der die Ferkel über max. 5min. ein Atemgasgemisch von 3-10Vol.-O/o Halothan inhalieren. Alle mit Muskelstarre reagierenden Tiere werden als MH-empfindlich, alle übrigen als LMH-unempfindlicheingestuft. Dieser Screeningtest wird von einigen Autoren (76, 154, 159) als zu insensitiv bewertet, da es dem zugrundeliegenden Vererbungsmodus nicht gerecht wird und nur die höchstempfindlichen Tiere identifiziert. So konnten Seeler und Mitarb. (216) bei einem Gesamtkollektivvon 786 Schweinen mit Hilfe des Halothan-Inhalationstests eine MH-Veranlagung nur in 1,5 %, mit Hilfe des In-vitro-Kontrakturtest aber bei 18010 der Tiere nachweisen. Die diesbezügliche Insensitivität einer Halothan-Inhalationstestung wird auch durch Kasuistiken von MH-Patienten unterstrichen, die eine längere Exposition von Halothan oder anderen Triggeragenzien syrnptomlos überstanden haben (18,87). Mit Hilfe der In-vitro-Kontrakturtestungkonnte kürzlich auch bei MHS-Schweinen ein autosomal dominanter Erbgang nachgewiesen werden (217). Bei fehlender familiärer Belastung wurden früher auch Spontanmutationen vermutet. Die auf dieser Annahme beruhenden Berichte stammen allerdings aus den 70er Jahren (202,228), als die Möghchkeiten der familiären MH-Testung noch nicht ausgereift waren. Heute muß die Möglichkeit von MH-Spontanmutationen eher bezweifelt werden, da in den letzten 10Jahren mit deutlich zunehmender Untersuchungsfrequenz von MH-Familien und unter Einsatz standardisierter MH-Testverfahren nach unserer Kenntnis keine neuen Hinweise hierfür vorliegen. Molekulargenetik Bei MH-suszeptiblen Schweinen wird als genetischer Defekt der sog. HAL-Lokus (,halothane sensitiviv locus") verantwortlich gemacht, der in sehr enger räumlicher Beziehung zu dem GPI-Gen (,,glucose phosphate isomeraseu) und dem H-Gen (Bl~t~ruppenantikörperlocus) stehen soll (32). Die Gensequenz wird mit GPI-HALH angegeben, wobei GPI- und HAL-Lokus einen Abstand von 2,6 CM (1CM [centimorgan] = 1 O/o Rekombinationen zwischen 2 Loci; dies entspricht 106 DNA-Basenpaaren oder mehr als 30 verschiedenen Genen) aufweisen. Bei Personen mit einem MHS-Phänotypus (d. h. MHS-Einstufung durch den in-vitro-Kontrakturtest) konnte jüngst der MHS-Lokus in der Region q12-13.2 des Chromosoms 19 sowie in enger Nachbarschaft zum GPI-Gen lokalisiert werden (146). In dieser Region ist - in Analogie zum HAL-Lokus des Schwei-


len im Jahre 1979 brachte den entscheidenden Durchbruch in der Behandlung dieses lebensbedrohlichen Krankheitsbildes. Die Letalitätsrate fulminanter Verlaufsformen sank rapide von 70-80% in unbehandelten Fällen auf etwa 10-20°/o (174,145,185).

N. Roewer

Anäs:thesiol. lntensivmed. Notfallmed. Schmerzther. 26 (1991)

nes - auch der humane H-Lokus identifiziert worden, was die Vermutung nahelegt, daß für den MH-Defekt bei Mensch und Schwein der gleiche Gen-Lokus verantwortlich ist. In der dem MHS-Lokus nahen Region q13.1 des humanen Chromosoms 19 wurde auch der Gen-Lokus des Ryanodinrezeptors (RYR-Gen) nachgewiesen (9, 140,242). Andere Untersucher fanden hingegen, daß in der Region q13.113.2 des Chromosoms 19, die das RYR-Gen miteinschließt, nicht allein der gesamte MH-Defekt liegt (127, 129). Ryanodin ist ein giftiges Alkaloid, das aus Ryania speciosa Vahl - einer zur Familie der Flacourtiazeen, gehörenden, in Trinidad beheimateten Pflanze - gewonnen wird. Die Reindarstellung der Substanz gelang 1948 (194) und ihre chemische Struktur wurde 1966 aufgeklärt (236). Ungereinigte Zubereitungen aus Ryania speciosa Vahl (Ryanicide) werden als Insektizide eingesetzt. Die toxische Wirkung des Ryanodins betrifft bei Insekten und anderen Tierklassen die Muskulatur: bereits submikromolare Konzentrationen induzieren eine irreversible Skelettmuskelkontraktur. Der Ryanodinrezeptor ist ein Protein, das im Skelettmuskel zwischen den Tubuli transversi („TL'-System)und den terminalen Zisternen des sarkoplasmatischen Retikulums (SR) als Kalziumfreisetzungskanal fungiert. Dieses Protein erweckt heute insofern ein starkes Interesse, als 1) intrazelluläres Kalzium den Hauptregulator h r elektromechanische Kopplung und Metabolismus im Skelettmuskel darstellt, 2) in einer gestörten intrazellulären Kalziumkontrolle die Grundlage für die M H gesehen wird (57,69, 132, 196), 3) das SR der wichtigste Regulator des intrazellulären Kalzium-Spiegels ist, 4) zahlreiche Befunde auf einen Defekt des KalziumFreisetzungs-Kanals des SR hinweisen (161, 176) und 5) Abnormatäten am Ryanodinrezeptor von isoliertem SR aus MHS-Schweinen nachgewiesen wurden (152). Aufgrund der bislang vorliegenden rnolekularbiologischen Befunde wurde die naheliegende Vermutung angestellt, daß der MH-Defekt auf Mutationen des RYR-Gens beruht (139,140). Kritisch anzumerken zu dieser Hypothese ist allerdings (128), dai3 der einzige biochemische Hinweis für einen Ryanodi~ezeptordefektbislang nur am Schwein erbracht worden ist (151, 152) und die Funktion des Ryanodinrezeptors bei Mensch und Schwein Unterschiede aufweist (53). Auch wenn eine alterierte Funktion des Ryanodinrezeptors bei M H nicht unbedingt auszuschließen ist (128), so erbrachten neuere In-vitro-Untersuchungen an SR-Strukturen keinen Hinweis auf einen biochemischen Defekt am Ryanodinrezeptor-Protein (53, 231). Nach Ansicht von Leuitt und Mitarb. (128) besteht der dringende Verdacht, daß ein alteriertes ,,Second-messenger"-System (siehe Pathogenese) aus Fettsäuren (53) oder Inositol-1,4,5Trisphosphat (V3)auch Veränderungen der Ryanodinrezeptorfunktion bewirkt, letzten Endes also die alterierte Ryanodinrezeptorfunktion sekundärer Natur ist. Die kontroverse Diskussion hierüber zeigt, daß der der M H zugrundeliegende Gendefekt zwar eingegrenzt, keineswegs aber eindeutig identifiziert ist. Die Schwierigkeiten molekulargenetischer Untersuchungen auf dem Gebiet der M H liegen in der Festlegung des MH-Phänotypus begründet. Da eine Festlegung des MH-Phänotypus anhand des variablen klinischen Erscheinungsbildes nicht möglich ist, stellt der In-vitro-Kontrakturtest z. Z. die einzige

433

Möglichkeit dar, einen abnormen Phänotypus zu erkennen. Dies setzt eine hohe Sensitivität und Spezifität des in-vitroKontrakturtests voraus und erfordert zugleich ein großes Untersuchungskollektiv. In diesem Zusammenhang sind insbesondere die momentanen Bestrebungen der MH-TestZentren in Europa (,,European ~ a l i ~ n a nHyperthermia t Group" [EMHG] zu begnißen, durch ,,Multi-Centerc'-Studien an zahlreichen MH-Familien mit mehreren Generationen günstigere Voraussetzungen für molekulargenetische Untersuchungen zu schaffen. Die Standardisierune " des In-vitro-~ontraknirtestsin Europa (46) dürfte diesen Bemühungen entgegenkommen. Die besondere Bedeutung zukünftiger molekulargenetischer Untersuchungen liegt in einer exakten molekularen Identifizierung und Charakterisierung der verschiedenen MH-Gene. auf deren Grundlaee dann anhand von DNA-Analysen pe;ipherer Blutzellen eiie nichtinvasive MH-Diagnostik denkbar wäre. Pathogenese Die Frage nach dem Mechanismus der MHGenese ist eng mit der Suche nach der Lokalisation des genetisch fixierten Defekts auf der Ebene der Skelettmuskelzelle und den noch nicht endgultig identifizierten Angriffspunkten h r Halothan und andere Triggersubstanzen verknüpft. Obwohl sich unser Verständnis über die zellulären und systemischen Abläufe bei M H in den letzten Jahren beträchtlich erweitert hat, sind der der LMHzugrundeliegende Defekt und der Triggermechanismus nach wie vor unbekannt. Unabhängig von der Klärung der Frage, welcher Primärdefekt der M H zugrundeliegt, ist heute noch vorherrschende Meinung, daß eine Fehlregulation der Kalziumströme mit konsekutiver Erhöhung der myoplasmatischen Kalziumkonzentration die Kaskade metabolischer Vorgänge initiiert (57,69, 196), die das klinische Bild der MH kennzeichnen. Im Mittelpunkt der Untersuchungen steht daher nach wie vor die Suche nach dem latenten Defekt der die Kalziumströme kontrollierenden Membranen des sarkoplasmatischen Retikulums, der Mitochondrien und/oder des Sarkolemms der quergestreiften Skelettmuskulatur. Dabei wird davon ausgegangen (69), dai? der (die) MH-Defekt(e) eher funktioneller als morphologischer Natur ist (sind), da die Abnormalitäten zumeist erst nach Provokation bzw. Stimulation apparent werden und konsistente histologische Abnormalitäten - zumindest für die menschliche Skelettmuskelzelle - bislang nicht nachgewiesen wurden. Myoplasmatisches Kalzium Erhöhte Kalziumkonzentrationen im Myoplasma, die mit Hilfe kalziumselektiver Mikroelektroden an MH suszeptiblen Individuen in Ruhe (132, 134, 135) und während der M H (133,224) gemessen wurden, lassen heute in einer gestörten intrazellulären Kalziumkontrolle die pathogenetische Grundlage fur die M H sehen. Hierfür spricht auch, dat3 bereits die in der Initialphase der M H zu beobachtende Konzentrationserhöhung des zytoplasmatischen Kalziums durch Dantrolen wieder aufgehoben wird (105, 133, 224). Es ist allerdings ungeklärt, warum die angeblich bereits in Ruhe elevierten Kalziumspiegel im Zytoplasma von MHSIndividuen nicht mit einer Steigerung des Zellstoffwechsels (73, 193, 230) einhergehen. Eine Erklärungsmöglichkeit hierfür besteht nach Gronert undMitarb. (69) in einer Stabi-


Maligne Hyperthermie heute

434 Anästhesiol. Intensiumed. Notfallmed. Schmerzther. 26 (1991)

Zellmembran Unabhängig von der noch nicht aufgeklärten Teilstrecke der elektromechanischen Kopplung lassen andere Befunde einen Defekt der Zellmembran als wichtigen pathogenetischen Faktor für die MH-Entstehung vermuten. Die an porcinen MHS-Muskeln beobachtete initiaie Depolarisierung durch Halothan (60), das niedrigere und unter Strei3 fortschreitend abfallende Ruhemembranpotential (8, 203), die niedrigere mechanische Schwelle und ihre weitere Absenkung durch Halothan (61), die MH-Triggerung durch elektrische Stimuli (2), Succinylcholin und Carbachol (65) sowie die Venögerung der MH-Entwicklung durch nicht depolarisierende Muskelrelaxanzien (85) sind Anhaltspunkte für ein gestörtes Depolarisationsverhalten der Zellmembran. In diesem Sinne sind auch Befunde an Zellkulturen von menschlichen MHS-Skelettmuskeln zu sehen, die ohne Halothan ein abnormes Verhalten des langsamen Natriumeinstroms zeigen (235). Im Widerspruch dazu stehen allerdings andere Befunde, nach denen weder Halothan-induzierte Muskeikontrakturen von intakten MHS-~Muskelfasern mit einer Depolarisation der Oberflächenmembran einhergehen (106) noch die Natriumkanalfunktion in Ab- und Anwesenheit von Haiothan beeinträchtigt ist (200).

Sarkoplasmatisches Retikulum Im Skelettmuskel ist das sarkoplasmatische Retikulum (SR) der wichtigste Regulator des intrazellulären Ka1ziums~iee;els.Dies macht es verständlich. dai3 die Ursaim MHS-~uskelnach che einerL~a~iumregulationsstörung wie vor in einem Defekt des SR gesucht wird (1, 161). Die bis heute nicht eindeutig geklärte Frage nach einer Funktionsstörung des SR liegt insbesondere in methodischen Schwierigkeiten beenindet. schnell ablaufende Prozesse wie ~ r e i s e t z uund i ~ ~ s d e r a u i n a h m von e Kalzium über das isolierte SR ~räzisezu messen. Darüberhinaus sollte in Anbetracht de; vermutlichen Komplexität der MH-Pathogenese bedacht werden, dai3 insbesondere an isolierten Organellen erhobene Befunde es kaum erlauben, eine nachgewiesene Störung pathogenetisch als primär oder sekundär einzuordnen bzw. diese auf In-vivo-Verhältnissezu übertragen.

Fruhere Hinweise auf eine Störung der aktiven Kalziumaufnahme des SR bei MHS-Individuen werden allerdings durch neuere Untersuchungen nicht bestätigt (57, 148, 161, 165). Halothan selbst beeinflußt die Kalziumaufnahme des SR nicht, weder bei MHS noch bei gesunden Muskeln (165). Denkbar ist aber eine Hemmung dieses Transportmechanismus bei niedrigen pH-Werten, die im Verlauf einer metabolischen Azidose wie bei M H durch den völligen Verlust der Kalziumkontrolle zur Irreversibilität des Geschehens beitragen könnte (95). Im Mittelpunkt der Untersuchungen steht heute eine mögbche Störung der Kalziumfreisetzung aus dem SR,-deren Regulation auch unter physiologischen Cesichtspunkten das noch nicht definierte Glied (,rnissing link") in der Kette der elektromechanischen Kopplung zwischen den Tubuli transversi (T-System) des Sarkolemm und den terminalen Zysternen des SR darstellt. Für die Mechanismen der Umsetzung des elektrischen Signals an den transversalen Tubuli des Sarkolemms in das Sima1der Kalziumfreisetzung aus den terminalen Zisternen des SR werden heute von Physiologen unterschiedliche Theorien diskutiert, die inzwischen auch hir die Pathogenese der M H von groBem Interesse sind: U

So wird heute auch für den Skelettmuskel die Existenz einer Kalzium-induzierten Kalziumfreisetzung (,Calcium-induced release of calciumu [CIRC]) angenommen, deren Rolle für die Kontraktionsauslösung im Herzmuskel bereits geklärt ist (178, 227). Obwohl fur den Skelettmuskel die physiologische Bedeutung eines vor allem an den terminalen Zisternen vorkommenden CIRC-Kanals letztlich noch unklar ist, könnte dieser ,,abnormal pathway" (71) bei Triggerung der M H aktiviert werden und somit unter MH-Bedingungen doch von Relevanz sein. Hierfur sprechen Untersuchungen, die eine abnorme CIRC für den MHS-Muskel sowie auch eine Hemmung dieses Mechanismus durch Dantrolen nachweisen (161,165). Nach heutiger Auffassung (94) befinden sich allerdings die entscheidenden Bindungsstellen für Dantrolen an der Membran der transversalen Tubuli, also einem vorgeschalteten Ort in der Folge der elektromechanischen Kopplung. Wahrscheinlich ist aber, daf3 Dantrolen seine Wirkung an mehreren Gliedern in der Kette ausübt. Jüngeren Untersuchungen (142,161,164, 178) zufolge soll die abnorme CIRC auf einer Hypersensitivität des Kanals gegenüber Kalzium sowie auf einer höheren maximalen Kalziumeffluxrate beruhen. Halothan wie auch Koffein bewirken eine Potenzierung der CIRC. Dieser Potenzierungseffekt ist allerdings bei MHS und normalen Muskeln gleich stark ausgeprägt. Ebenso erhöht Halothan gleichermai3en in MHS und gesunden Muskeln die zytoplasmatische Kalziumkonzentration, indem sich das lipophile Molekül in die Membranen von SR und Sarkolemm einlagert und über strukturelle Membranalterationen deren Permeabilität erhöht. Nach Ansicht von Ohnishi und Mitarb. (164) könnte eine so steigende Kalziurnkonzentration im Zytoplasma, die von intakten Muskelzellen toleriert wird, dann über den CIRC-Mechanismus des MHS-Muskels im Sinne einer positiven Rückkopplung eine abnorme Kalziumausschüttung initiieren. Eine andere Erklärung für die Kalziurnfreisetzung auf der Ebene des ,,missing link" der elektro-mecha-


Jisierung der Kalziumkonzentration auf einem höheren, gefährlich nahe an der mechanischen Schwelle liegenden, Niveau. Durch relativ leichte Stimuliemng könnte von dort aus eine Kontraktion b m . Stoffwechselaktivierung ausgelöst werden. Bei den mit Hilfe von Mikroelektroden gemessenen Erhöhungen myoplasmatischer Ruhekalziumspiegel könnte es sich aber auch um Artefakte handeln (69), die sozusagen als ,StreßantwortU - auf einer Membrantraumatisierung der MHS-Zellen durch die Elektrodenmanipulation beruhen. Für diese Annahme spricht, daß mit Hilfe indirekter Kalziumnachweismethoden kein erhöhter RuhekalziumSpiegel nachzuweisen ist (105). In-vitro-Untersuchungen an Schweinen haben inzwischen gezeigt, daß das kontraktile System von MHS- und gesunden Muskeln sich hinsichtlich seiner Sensitivität auf Kalzium nicht unterscheidet (165). Daher scheint dieses wichtige Glied in der Kette der elektromechanischen Kopplung pathogenetisch für die M H nicht bedeutsam zu sein.

N. Roewer

Anä:;thesiol.Intensiwed. Notfallmed. Schmerzther. 26 (1991)

nischen Kopplung bietet die ,Second-messengeru-Theorie, nach der die Aktivierung der Kalziumfreisetzungskanäle über die Inositolphosphate erfolgt (12, 178). Dieser, neuerdings auch für die M H sehr relevanten Theorie zufolge, wird durch Membrandepolarisation oder Stimulation spezifischer Rezeptoren (183) die zellmembranständige Phospholipase C aktiviert, die aus Phosphoinositiden (leichtere Membranphospholipide) U. a. Inositol-1,4,5-Trisphosphat(1,4,5IP3) abspaltet, das möglicherweise über eine Rezeptorbindung an intrazelluläre Kalziumspeicher zur Kalziumfreisetzung führt. Die kalziumfreisetzende Rolle des 1,4,5-IP3 ist für die glatte Muskulatur sowie für eine Vielzahl anderer Zellen wie Hepatozyten und Pankreaszellen nachgewiesen worden (12). Für Herz- und Skelettmuskulatur wird diese Funktion allerdings noch kontrovers diskutiert (208), wenn auch unumstritten ist, dai3 ein über al-Adrenozeptorstimulation vermittelter positiv inotroper Effekt mit einem Anstieg der IP3-Konzentrationeinhergeht (120). Irn Skelettmuskel von MHS-Schweinen (56, 204) und -Patienten (207) konnte kürzlich ein höherer Gehalt von 1,4,5-IP3nachgewiesen werden. In Gegenwart von Halothan stieg die 1,4,5-IP3-Konzentrationim Vergleich zu den MH-unempfindlichen Kontrollschweinen um Ca. den Faktor 10 an (56). An Herzpräparaten von MHS-Schweinen konnte jüngst gezeigt werden, daß auch unter a-adrenerger Stimulation mit Phenylephrin der Gehalt von 1,4,S-IP3 und auch von anderen Inositolphosphaten im Vergleich zu Kontrollpräparaten erhöht ist (206). Widersprüchlich bleibt in diesem Zusammenhang die Beobachtung, daß die inotre pen Effekte sich zwar unter ßadrenerger Stimulation (205), aber nicht -wie eigentlich zu erwarten wäre - unter a-adrenerger Stimulation unterscheiden (14,205). Es bleibt weiteren Untersuchungen vorbehalten, diese interessanten Befunde zu verifizieren und die noch unklare Rolle der Inositolphosphate bei der M H aufzuhellen. Die dritte - gegenwärtig auch fix die M H in den Mittelpunkt des Interesses gerückte - Möglichkeit der intrazellulären Kalziumfreiseaung besteht in einer direkten mechanischen Kopplung zwischen dem Dihydro pyridin-sensitiven Kalziumkanal der transversalen Tubuli und dem Kalziumkanal des SR (57, 227). Die Dihydropyridin-sensitiven Kanäle sind potentialabhängig und erfüllen somit Sensorfunktionen. Uber eine Konformauonsändemng sollen sie die SR-Kanäle für den Kalziumausstrom öffnen. Eine wichtige Vermittlerrolle wird dabei dem Ryanodiniezeptor zugeschrieben, der einen Teil des SR-Kalziumkanalsdarstellt (57, 123, 227, 233) und eine ähnliche Arninosäuresequenz wie der IP3-Rezeptoraufweist (153). Am isolierten SRvon MHSSchweinen wurden am Ryanodinrezeptor Abnormalitäten festgestellt, die die Ryanodmbindungseigenschaften und die Effekte des Pflanzenalkaloids Ryanodin am Rezeptor betreffen (152). Die Rezeptoren an MHS-Muskeln weisen demnach eine höhere Affinität fur Ryanodin sowie eine schwächer ausgeprägte Hemmung der Ryanodinbindung durch Kalzium auf. Ryanodin bewirkte am SR eine stärkere Herab setzung von elektrisch ausgelösten Muskekontraktionen und führte eher zu einer Muskelkontraktur. Außerdem wurde ein erheblich höherer maximaler Kalvumausstrom gemessen. In Übereinstimmung mit diesen Beobachtungen konnte jüngst auch an menschlichen MHS-Skelemnuskelpräparaten eine frühere Muskelkontraktur nachgewiesen

435

werden (126, 103), so daß vorgeschlagen wurde, Ryanodin als spezifische Testsubstanz für den diagnostischen In-vitroKontrakturtest einzusetzen.

Mitochondrien Bis heute unbeantwortet bleibt allerdings die Frage, ob diesen an Zellmembran oder intrazellulären Organellen, Kanälen Rezeptoren und Mediatoren beobachteten Abnormalitäten überhaupt eine primär-pathogenetische Bedeutung zukommt - also den oder die zellulären MH-Defekt(e) selbst darstellen - oder ob diese nur Ausdruck bzw. Folge eines bislang noch unentdeckten, bereits in Ruhe die zellulären Funktionen beeinträchtigenden Primärdefektes sind. Demzufolge sind auch die an Mitochondrien erhobenen Befunde vorsichtig zu interpretieren, die fur eine primäre respiratorische und/oder kalziumspeichernde Funktionsstörung der Mitochondrien sprechen (28, 51). Mit dieser Einschrinkung ist die bislang unbewiesene Theorie zu betrachten, nach der die kalziumabhängige (!) mitochondride Phospholipase A2über die Freisetzung membrandestabilisierender Fettsäuren nicht nur die mitochondriale Respiration beeinträchtigt, sondern auch die Kalziurnfreisetzung des SR erhöht (28, 29). Neueren Befunden zufolge soll allerdings nicht die Phos~holi~ase A,. sondern eine erhöhte Aktivität der ~riglyzeridii~ase ~ r s a c h efur die vermehrte Fettsäurenfreisetzune " sein (51). . , Da diese fettsäurefreisetzenden Enzvme nicht nur ,kalziumfreisemndu sondern auch ,kdziumabhängig" sind, bleibt die Frage nach der ,Initialzündungu der der M H angeblich zupndeliegenden Kalziumregulationsstörung letztlich unbeantwortet. Da überzeugende Hinweise für einen direkten Effekt von MH-Triggersubstanzen auf die mitochondriale Kalziumfreisetzung fehlen, erscheint es heute eher abwegig, die myoplasmatische Kalziumelevation bei M H durch eine Störung auch der mitochondriaien Kaiziumspeicherfunktion erklären zu wollen. Jüngeren Untersuchungen zufolge kommt es während der akuten MH-Krise vielmehr zu einer Kalziurnakkumulation in den Mitochondrien (193, 224). Diese energieverbrauchende Kalziumüberladung der Mitochondrien bedingt nach heutiger Vorstellung zwangsläufig auch eine Einschränkung ihrer respiratorischen Funktion. Die oxidative Phosphorylierung scheint nach Untersuchungen an isolierten Skelettmuskel-Mitochondrien von MHS-Patienten aber in Ruhe nicht gestört zu sein (28); allerdings wurde im Vergleich zu Kontrollen eine frühere Entkopplung unter exogener Zugabe von Kalzium beobachtet (28). Für eine initial metabolische Funktionsstörung der Mitochondrien spricht, daß ein Anstieg der periphewenösen Laktatkonzentration arn Skelettrnuskel früher nachzuweisen ist als jedwede Zeichen einer Hypoxie (73, 193). Diese initiaien Veränderungen im Sinne einer primären, nicht-hypoxischen Laktatbildung (71, 99) gehen mit einem signifikanten Anstieg der Adrenalinkonzentration im Plasma einher (193). Als mögliche Ursache bei der M H zu beobachtenden nicht-hypoxischen Laktatazidose sind - infolge adrenerger Oberstimulation - eine (pathologische?) Akzeleration der Glykogenolyse oder/und eine latente Funktionsstörung der Mitochondrien denkbar. Beide Pathomechanismen bedingen eine Akkumulation glykolytischer



436 Anästhesiol. Intensivrned. Notfallmed. Schmerzther. 26 ( 1 991)

N. Roewer

tika wie Halothan, Enfluran, Isofluran, Sevofluran, Methoxyfiuran, Desfluran, Cyclopropan und Äther (19, 71, 234). Halothan is wohl heute noch - allein oder in Kombination mit Succinylcholin - die häufigste Ursache (70-80°/o) der M H (145). Dies dürfte neben der sicherlich hohen Triggerpotenz in erster Linie auf die nach wie vor weite Verbreining von Halothan zurückzufuhren sein. Mit zunehmender Eine mitochondriale Insuffizienz bei M H Verwendung von Isofluran werden inzwischen auch hierunkönnte auch eine Erklärung d a h r bieten, warum die maxi- ter vermehrt MH-Krisen beobachtet. Lachgas wird nach male aerobe Kawazität der Skelettmuskulatur wie auch des heutiger Überzeugung keine Triggerpotenz zugeschrieben Gesamtorganismus selbst auf der Höhe der Hyperthermie- (67, 143) und kann - aufgmnd experimenteller und klinikrise nicht voll ausgeschöpft wird. So nimmt der 02-Ver- scher Erfahrungen - gefahrlos bei MHS-Patienten eingesetzt brauch insgesamt nur um den Faktor 3,5 und in der Skelett- werden. muskulatur sogar nur um den Faktor 2,5 zu (193). Unter extremer körperlicher Belastung werden dagegen vielfach Den nicht-depolarisierendenMuskelrelaxanhöhere Werte erreicht. Nach Ansicht von Gronert (77) ist tien wird heute im Hinblick auf die M H eine protektive dieses ,paradoxeu Mii3verhältnis zwischen 02-Verbrauch Wirkung zugeschrieben: sie blockieren nicht nur die MHund hyperthermer Reaktion nicht allein durch einen mito- Triggerung durch Succinylcholin sondern haben auch einen chondrialen Defekt zu erklären. Eine Erklärung für diese verzögernden oder abschwächenden Einfluß auf die MHangebliche Diskrepanz ergibt sich aus neueren hämodynarni- Entwicklung unter volatilen Anästhetika (68,85). Pancuronischen Befunden an Schweinen (193), nach denen die aerobe um, d-Tubocurarin und Alcuronium, die früher als TriggerEnergiegewinnung bei M H generell durch die insuffiziente substanzen diskutiert wurden (76), können heute - da inzwiAnpassung der 02-Versorgung limitiert ist. Eine Ausschöp schen auch vielfach problemlos bei MHS-Individuen eingefung der sog. maximalen aeroben Kapazität setzt voraus, daß setzt - als sicher eingestuft werden. Dies gilt auch für die die kardiovaskulären Autoregulationsmechanismen intakt neue Generation nicht-depolarisierender Relaxantien wie sind und somit ausreichend O2 angeboten werden kann. Vecuronium, Atracurium, Doxacurium und Mivacurium Dies ist offensichtlich bei M H schon im Initialstadium nicht (143, 169, 171, 226). Auch Chohnergika wie Pyridostigrnin mehr der Fall, so daß der Organismus gezwungen ist, sehr - in Kombination mit Atropin - und Neostigmin wurden früh auf eine anaerobe Energiegewinnung umzuschalten. inzwischen bei MHS-Patienten ohne Probleme zur AntagoHyperthermie und Azidose erklären sich auch aus dieser nisierung nicht-depolarisierender Muskelrelaxantien eingesicherlich nicht unerheblichen anaeroben Energiegewin- setzt (143, 171). Gronert und Mitarb. (71) halten hingegen die Auslösung einer M H durch Cholinergika für theoretisch nung. denkbar, da unter Carbachol bei Schweinen eine MH-Reaktion zu beobachten war (65). Gegen diesen Einwand spricht Metabolische Kaskade allerdings, daf3 die Acetycholin-freisetzende Substanz 4-AmiUnabhängig von der Frage, welche bzw. wel- nopyridin im Tierexperiment keine M H auslöst (83). che Kombination der postuiierten Mechanismen zur FehlreFrühere Bedenken gegen einen Einsatz von gulation von Kalziumströmen und/oder metabolischen A b Iäufen mit Anstieg von Kalziurnspiegel,Stoffwechsel, H f -10- Lokalanästhetika vom Amidtyp sind heute als gegenstandsnen- und Wärmebildung führt, münden diese Veränderun- los anzusehen. So wurden insbesondere Leitungsanästhegen in eine zyklische Kaskade metabolischer Vorgänge, die sien mit Lidocain und Procain, aber auch mit Bupivacain das klinische Bild der M H offenbaren. Durch Steigerung der ätiologisch in Verbindung mit z.T. nicht eindeutigen MHaeroben und anaeroben Glykolyse kommt es zu einem star- Symptomen gebracht (20, 115, 145), wobei aber andere ken Anstieg von COz, Laktat und Wärmeproduktion, meist Faktoren wie insbesondere Streß bei den Patienten nicht einhergehend mit Kontraktur der Myofibrillen. Die in- auszuschließen waren (145). Für einen Einsatz nicht nur von adäquate 02-Versorgung verursacht eine Verschlechterung Ester- sondern auch von Amidlokalanästhetika bei MHS-Pader initial erhöhten aeroben Energiegewinnung. Laktatazi- tienten spricht, daß hohe Dosen von intravenös appliziertem dose und intramitochondrale Kalziurnakkumulation mit Lidocain im Tiermodell keine M H auslösen (91) und Nerkonsekutiver Entkopplung der oxidativen Phosphorylierung venblockaden mit beiden Lokalanästhetikatypen bei offenen führen aufgrund ihrer zytotoxischen Wirkung zu einem Zu- Muskelbiopsien von MHS-Patienten problemlos verwendet sammenbruch der Energiebereitstellung. Die Aufzehrung werden (10). Auch unser Testlabor fuhrt die ambulanten des Energiepools bewirkt bei der fulminanten Krise den Muskelbiopsien fur den In-vitro-Kontrakturtest unter LeiVerlust der Zellintegrität mit zunehmender Membranper- tungsanästhesie (3 in l-Block) mit Prilocain, Bupivacain meabilität für Ionen und Moleküle bzw. Enzyme. Diese und/oder Lidocain problemlos durch. Pathomechanismen münden schliei3lich aufgrund der selbst In den vergangen Jahren ist die Liste an S u b beschleunigenden Eigendynamik in einen irreversiblen Zelstanzen, die bei MH-empfindlichen Patienten zu vermeiden luntergang. waren. erheblich reduziert worden (71).Neben Lachgas und ~okalkästhetikavom Amidtyp G r d ' heute auch Kvetamin Triggersubstanzen keine Triggerpotenz mehr zugeschrieben (38, 50, 80). Die ~ Ketamin resultierte Als gefahrliche Triggersubstanzen in der An- bisherige ~ G i c k h a l t u ngegenüber ästhesie gelten nach wie vor depolarisierende Muskelrela- abgesehen von nicht aussagekraftigen Fdberichten - aus xantien vom Typ des Succinylcholins und Inhalationsnarke der keineswegs abwegigen Vorstellung, daß die Substanz


Metaboliten, die infolge der überschrittenen und/oder eingeschränkten Utilisationskapazität h r Pyruvat nicht ausreichend über den Zitratzykius und die Atmungskette verarbeitet werden können. Die pathogenetische Bedeutung dieser frühen Laktatzidose fur die Auslösung der M H läßt sich zur Zeit noch nicht abschätzen.

Anä:;tbesiol.Intensivmed. Notfallmed. Schmerzther. 26 (1991)

über ihre stimulatorischen Eigenschaften auf das sympathische Nervensystem und die konsekutive Erhöhung der Plasmakatecholaminspiegel eine M H auslösen kann. Jüngere Untersuchungen am Tiermodell haben allerdings gezeigt, daß selbst hochdosierte Inhsionen von Noradrenalin nicht imstande sind, eine M H auszulösen (75). Auch Medikamente wie Adrenalin, Noradrenalin, Digitalis oder Kalzium, die früher in den Verdacht geraten waren, eine M H auslösen zu können, sind mittlerweile als ungefährlich einzustufen und können bedenkenlos bei MH-Patienten eingesetzt werden (dies gilt nicht für die Therapie der MH!). Kontraindiziert bei Verdacht auf MHVeranlagung sind heute im Grunde genommen nur noch die volatilen Anästhetika und Succinylcholin (71). Aber auch Phenothiazine, MAO-Hemmer, trizyklische Antidepressiva und/oder Butyrophenone (Haloperidol, Droperidol [SO]) sollten nicht eingesetzt werden, obwohl ihre MH-auslösende WU-kung umstritten ist (s. MH-ähnliche Krankheitsbilder). Triggemng durch Streß Bei MH-empfindlichen Schweinerassen kann auch ohne Anästhetika eine tödliche Steigerung von Temperatur und Metabolismus ausgelöst werden, wenn die Tiere durch körperliche Anstrengung oder Aufregung (Rangordnungskämpfe, Transport usw.) in eine Streßsituation gebracht werden (27). Das streßinduzierte Hyperthermiesyndrom des Schweines (,Porcine Stress Syndrome" [PSS]) wurde 1953 von Luduigsen (138) ausführlich beschrieben, der mit seinen Untersuchungen an Beobachtungen über plötzliche Todesfälle bei Schweinen anknüpfen konnte, die 1914 von deutschen Autoren mitgeteilt worden waren (102).

Es ist vermutet worden, daß die M H - in Analogie zum Schweinestreßsyndrom - eine spezielle Variante eines generellen menschlichen Streßsyndroms ist (130, 238). Grundlage für diese Annahme ist die Untersuchung einer 630 Mitglieder zahlenden Familie, die alle Zeichen eines hyperaktiven sympathischen Nervensystems boten und unter physischem und psychischem Streß eine erhöhte Bereitschaft zur Entwicklung von Temperaturanstiegen zeigten (240). 21 Familienmitglieder entwickelten im Verlauf ihres Lebens ein Hyperthermiegeschehen, das in 15 Fällen tödlich endete und in 11 Fällen unabhängig von Narkose und Operation auftrat. 9 Mitglieder im Alter zwischen 20 und 30 Jahren erlitten einen plötzlichen Herztod aus ungeklärter Ursache. Die kausale Bedeutung von Streß in Form von Angst, Schmerzen und Kältestreß wird auch durch Berichte über MH-Fälle in der prä- oder postoperativen Phase unterstrichen, die einen eindeutigen Zusammenhang zwischen Narkoseexposition und MH-Auslösung vermissen lassen (209). Auch jüngere Berichte über anästhesieunabhängige streßinduzierte Fieberzustände bei Patienten mit nachgewiesener MH-Veranlagung weisen ebenso auf die Existenz eines ,,human Stress Syndrome" hin (74,79, 145, 150) wie Berichte über mit Rhabdomyolyse und Azidose einhergehende Erscheinungsformen des Hitzschlages (23,33,42,101, 108, 177,181). Diese Fälle können aber nicht darüber hinwegtäu? schen, daß solche Ereignisse beim Menschen selten sind.

437

Der Häufigkeitsunterschied zwischen menschlicher und porciner M H könnte auf der ,höheren Genkonzentration" beim Schwein beruhen. So führte beim Schwein die Selektion auf Leistungsmerkrnale (Wachstumsgeschwindigkeit, Fleischreichtum) in bestimmten Rassen zu einer erheblichen Zunahme der Genfrequenz. Der Anteil MH-empfindlicher Tiere an der Gesamtpopulation reicht je nach Rasse von 1% bis über 90°/o (27). Die Genkonzentration beim Schwein hat wahrscheinlich auch zu einer leichteren - anästhesie- und streßinduzierten - Auslösbarkeit geführt. Bedeutung des sympathischen Nervensystems

,

Wenn auch in der Streßernpfindlichkeit offenbar ein deutlicher Unterschied zwischen Mensch und Schwein besteht, so scheint auch beim Menschen ein erhöhter Sympathkotonus die Auslösung einer anästhesieinduzierten M H begünstigen zu können (17,22,54, 145, 174, 238). Darüberhinaus wird vcr~iiurcr,daß die Aktivität des sympathischen Nervensystems das klinische Erscheinungsbild der M H mit beeinflußt und ein Faktor für die häufig zu beobachtende variable Expressivität des Defektes innerhalb eines Individuums darstellt. So sind zahlreiche MH-Krisen beschrieben worden, bei denen in der Vorgeschichte eine oder mehrere, z.T. gleichartige Narkosen gegeben wurden, ohne daR irgendwelche Auffälligkeiten beob achtet worden waren (18,87). Die Möglichkeit der MH-Auslösung durch Streß allein sowie das Auftreten erhöhter Katecholaminspiegel bei M H (66,193,237) ließemden Verdacht aufkommen, daß das sympathische Nervensystem an der Initiierung des Syndroms beteiligt ist. Inzwischen konnte eine Auslösung der porcinen M H durch syrnpathomimetische Substanzen ausgeschlossen werden (75). Die einzige Ausnahme steh Phenylephrin dar (84), wobei die Triggerung nicht durch die Wirkung auf a-Adrenozeptoren, sondern indirekt über den Temperaturanstieg infolge peripherer Vasokonstriktion zustande kommen soll (69). Die exzessiv erhöhten Katecholaminspiegel (Anstieg um mehr als Faktor 100) bei MH lassen aber vermuten (193), dai3 die Hyperthermiekrise mit einer pathologisch gesteigerten Aktivierung des syrnpathischen Nervensystems einhergeht. Soweit bekannt ist, liegen in der Literatur - abgesehen von der Phäochromozytomkrise - keine Angaben über vergleichbar hohe Konzentrationsanstiege der Plasmakatecholarnine selbst unter lebensbedrohlichen Streßsituationen vor. Ober den zeitlichen Verlauf der Aktivierung des sympathischen Nervensystems liegen widersprüchliche Befunde vor: Nach Ansicht von Williarns und Mitarb. (237) beruht die Halothan-induzierte M H bei Schweinen allein auf einer Primäraffektion des sympathischen Nervensystems, da der mit einer Tachykardie einhergehende Anstieg der Katecholarninspiegel jeder anderen Veränderung vorausgeht. Andere Autoren konnten dagegen metabolische Veränderungen früher nachweisen als einen Anstieg der Plasmakatecholamine (73,81). Jüngste Untersuchungen zeigen (193), daiS die Katecholaminanstiege mit der Hf -Ionenund Laktatfreisetzungeinhergehen. Das simultane Auftreten von Syrnpathlkusaktivierung und nichthypoxischer Laktat-



438 Anästhesiol. Intensivmed. Notfallmed. Schmerzther. 26 (1 1991)

Als Ursache für die strefl- und anästhesieinduzierte M H wird auch ein genetischer Defekt speziell des sympathonervalen Systems postuliert (82, 237). Diese Vermutung wird U. a. auf Beobachtungen gestützt, nach denen in der Initialphase der porcinen MH Noradrenalin im Verhältnis zu Adrenalin im Plasma stärker ansteigt (237). Dieser Theorie ist entgegenzuhalten, daß in der Skelettmuskulatur eine direkte sympathische Innervierung fehlt, also eine direkte Erretrune;der Skeletunuskulatur durch den Neurotransmitter ~gradrenalinnicht stattfindet (15). Gegen diese Theorie sprechen auch neuere tierexperimentelle Befunde (193), nach denen eine Noradrenalinfreisetzung in das periphervenöse Blut des Hinterlaufs bei M H nicht erfolgt und der Adrenalinspiegel im Plasma früher und höher ansteigt als der Noradrenalinspiegel. In Summation aller As~ekteist heute zu vermuten. daß die exzessiv erhöhten Ka;echolaminspiegel bei MH eher auf einer (abnormen?) Aktivierung des sympathoadrenalen als auf einer primären Dysfunktion des sympathonervalen Systems beruhen. Zur Rolle des Serotoninsvstems Ein möglicher Zusammenhang zwischen dem Serotoninsystem und der M H wurde erstmals durch Ooms und Mitarb. (168) hergestellt, indem durch Prämedikation mit dem 5-HT2-Antagonisten Ketanserin die Entwicklung einer Halothan-induzierten M H beim Schwein verhindert werden konnte. Diese Ergebnisse konnten - d e r dings unter abweichenden Versuchsbedingungen - von 0 r ding und Mitarb. (170) nicht reproduziert werden. Neue Anhaltspunkte für eine Beteiligung des Serotoninsystems ergeben sich aus den Untersuchungen von Löscher und Mitarb. (137), die mit 5-HT2-Agonisten an wachen MHSSchweinen eine M H auslösen und durch Vorbehandlung mit dem spezifischen 5-HT,-Antagonisten Ketanserin und Ritanserin diese abschwächen bzw. verhindern konnten. Die Existenz von Serotoninrezeptoren in der Skelettmuskulatur (155) sowie die erhöhte Anfälligkeit von MHS-Schweinen gegenüber Streß- bzw. Angstsituationen, in denen es auch zur Freisetzung von Serotonin kommt, könnten in die Richtung einer Beteiligung serotonerger Systeme an der MH-Induktion weisen. Interessant ist in diesem Zusammenhang, daß die molekulare Grundlage der Serotonin-ausgelösten Kontraktion glatter Muskulatur in der ,,Second-messengerC'Funktion der Inositolphosphate liegt: Die 5-HT2-Rezeptorstimulierte Bildung von IP3 in glatten Muskelzellen, humanen Thrombozyten und im Rattencortex sowie die 5-HT2vermittelte Kontraktion der Rattenaorta wurde mittlerweile genauso nachgewiesen wie die Elockade der IPrBildung an Kulturen von glatten Muskelzellen durch 5-HT2-Antagonisten (30, 179). Nicht untersucht ist bislang allerdings ob das

Serotoninsystem auch die Inositolphosphatbildung in der Skelettmuskelzelle beeinflußt. Beteiligung anderer Organund Zellsysteme Der M H liegt nach bisheriger Auffassung eine Abnormalität der quergestreiften Skelettmuskulatur zugrunde. Die Frage nach einer primären Beteiligung von anderen Organen bzw. Zellsystemen wie Myokard, zentralem Nervensystem, Blutzellen etc., wird bis heute kontrovers diskutiert (69). Die auffällig früh auftretenden kardiovaskuIären Symptome bei MH, die im Vordergrund des akuten Hyperthermiegeschehens stehenden Herz- und Kreislaufkomplikationen sowie das Eintreten des Todes durch Herzversagen haben vermuten lassen, daß das Herz in irgendeiner Form vom genetischen Defekt mitbetroffen ist. Diese Spekulation wurde auch durch Berichte über unspezifische Kardiomyopathien (104) und gehäuft auftretende plötzliche Todesfälle (17, 184, 240) in MHS-Familien unterstützt. Pathomorphologische (16, 48, 141) und klinische (104, 111) Untersuchungen haben die Frage nach einer primären Myokardbeteiligung bei MH nicht schlüssig beantworten können. Aufgrund eines fehlenden Nachweises einer myokardialen Laktat- und Kaliumfreisetzung bei porciner M H (72) neigen Gronert und Mitarb. (69) zu der Auffassung, dai3 die kardialen Veränderungen bei M H eher sekundärer Natur, also Folge von Azidose, Hyperthermie und Katecholarninstimulation, sind. Im Widerspruch dazu stehen jüngste, mit anderen Techniken durchgefuhrte Untersuchungen arn porcinen MH-Modell. die am Herzen eine eindeutice Umkehr der Laktatbilanz nachweisen, die mit einer massiven Freisetzung von Hf-Ionen in das Koronarblut einhergeht (193). Die simultanen Messungen an Herz- und Skelettmuskulatur ließen in der Frühentwicklung der M H keine zeitlichen und auantitativen Unterschiede MH-charakteristischer Verändek g e n zwischen beiden Geweben erkennen. Auch kürzlich erhobene In-vitro-Befundeam Herzen von MHS-Schweinen wie erhöhte Inositolphosphatgewebskonzentrationen (204, 206), Konfigurationsänderungen transmembranärer Aktionspotentiale unter Halothan und Koffein (190) sowie eine erhöhte Empfindlichkeit des Myokards gegenüber ß adrenerger Stimulation und Potenzierung dieses Effekts durch Succinylcholin (205) sprechen heute eher fur eine Primärbeteiligung des Herzens bei MH. Die unter In-vitro- und In-vivo-Bedingungen fehlende Myokardkontraktur bei M H (190, 193) schließt einen Myokarddefekt keineswegs aus, da zwischen dem Kontraktionsablauf bzw. -mechanismus von Herz- und Skelettmuskulatur grundlegende Unterschiede bestehen: Ein ganz wesentlicher Unterschied dürfte darin liegen, daß physiologischerweise im Skelettmuskel eine vergleichsweise wesentlich niedrigere zytoplasmatische ,Schwellenkonzentration" von Kalzium zur Initiierung des Kontraktionsablaufes erforderlich ist als arn Herzmuskel. Hinzu kommt, daß die Herzmuskelzelle ihre myoplasmatische Kalziurnkonzentration überwiegend über sarkolemmäre Transportmechanismen reguliert. Die sarkolemmären Kalziurnkanäle des Skelettrnuskels haben im Vergleich dazu eine untergeordnete Bedeutung für die Regulation der zytoplasmatischen Kalzi-


freisetzung läßt vermuten, daß beide Prozesse gleichzeitig initiiert werden und sich möglicherweise gegenseitig perpetuieren (193). Da aber Untersuchungen über den direkten Einfld von Triggeragenzien auf das sympathische Nervensystem bei MHS-Schweinen bislang nicht vorliegen und pharmakotriggerfrei narkotisierte MHS-Patienten unter psychischem und operativem Streß eine unauffallige adrenokortikale Funktion aufweisen (47), ist bei anästhesieinduzierter M H heute eher von einer sekundären Aktivierung des autonomen Nervensystems auszugehen (69, 81, 193).

N . Roewer

Anästhesiol. Intensivmed. Notfallmed. Schmerzther. 26 (1991) 439

umkonzentration. Die zytoplasmatische Bereitstellung von Kalzium wird im Skelettmuskel primär durch intrazelluläre Kalziumspeicher wie das SR reguliert. Dementsprechend sind im Skelettmuskel auch wesentlich mehr kalziumspeichernde Zellorganeilen vorhanden als im Herzmuskel. Dieser grundlegende Unterschied zwischen den Muskeln kommt auch dadurch zum Ausdruck, daß Koffein unter physiologischen Bedingungen am isolierten normalen Skelettmuskel eine Kontraktur hervorrufen kann, am Herzmuskel aber nicht (13). Eine Primäraffektion des Zentralnervensystems ist angesichts der Befunde von Artru und Gronert (5) ebenfalls lange angezweifelt worden. So fanden die Autoren im Tiermodell keinen Hinweis für eine Änderung des zerebralen Metabolismus. Die nach überlebter MH beschriebenen zerebralen Schäden wie Koma, Hirnödem, Krämpfe, Koordinationsstörungen etc. (20) wurden daher als Sekundärfolgen angesehen (69). Neuere Befunde können allerdings die Hypothese nicht mehr stützen, daß die bei M H schon sehr früh zu beobachtenden Veränderungen der hirnelektrischen Aktivität Folge von systemischer Hypotension, Hypoxämie oder Hyperkarbie sind (119).

An Hepatozyten von MHS-Schweinen konnten kürzlich Veränderungen im Sinne einer abnormen Kalziumhomöostase nachgewiesen werden (107). Auch die an verschiedenen Blutzellen von MHS-Schweinen und -Menschen nachgewiesenen Abnormitäten (71, 116, 117) sprechen dagegen, daß die M H nur eine primäre Erkrankung der Skelettmuskulatur ist. Nach den heute vorliegenden Befunden ist eher zu vermuten, d d der M H ein systemischer Defekt zugrunde liegt, der sich nach Triggerung ,zell- b m . organspezifisch" manifestiert. Klinische Symptomatik und Diagnose Das klinische Erscheinungsbild der M H reicht von der klassischen fulminanten Krise über abortive Verlaufsforrnen und Trismus bis hin zu unerklärten perioperativen Todesfällen bzw. Herzstillständen. EUis und Mitarb. (43) unterscheiden zwischen fulminant, moderat und mild (ausschließlich metabolische Veränderungen; pH > 7,3) verlaufenden Formen sowie Trismen mit und ohne Zeichen der Rhabdomyolyse (CK > 1500U/I und Myoglobinurie) bzw. metabolischen Störungen. 0rding (174) untersuchte alle von 1978-1984 in Dänemark registrierten MH-Episoden und fand nur in 6,5 O/o aller Fälle eine fulminate Form. Der Anteil fuiminanter Formen dürfte noch niedriger zu veranschlagen sein, wenn man davon ausgeht, d d viele abortive Verläufe leicht übersehen und daher nicht mitgeteilt werden. Die Ursachen fur das variable klinische Bild der M H liegen immer noch genauso irn Dunkeln wie die variablen Zeitspannen zwischen Triggerexposition und Auftreten der ersten Symptome. Auslösung und Klinik der M H bei Mensch und Schwein werden wahrscheinlich nicht nur bestimmt von der Potenz, Konzentration und Expositionsdauer der Triggersubstanz, sondern auch von weiteren Faktoren wie Sympathikotonus, Temperatur (160), Alter und sicherlich nicht zuletzt - von dem genetisch vorgegebenen, individuell unterschiedlichen Empfindlichkeitsgrad. Die gra-

duelle Bedeutung der einzelnen Faktoren für Triggerung und Erscheinungsbild ist heute genauso unklar wie die mögliche Existenz weiterer, bislang unbekannter Faktoren. Die Hyperthermie hat der Krankheit zwar den Namen gegeben, ist aber keineswegs das erste Symptom, in der Ausprägung variabel und längst nicht in allen MH-Krisen (37,539 "C: 50 %; > 39 "C: 27 %) nachweisbar (145). Klinische Sarnmelstatistiken (20, 145) über MH-KriSen weisen kardiale Symptome wie Tachykardie, Arrhythmie und/oder Herzstillstand arn häufigsten (> 80%) nach. Nach tierexperimentellen Untersuchungen resultiert die kardiovaskuläre Symptomatik der frühen M H aus einer hyperdynamen Herzfunklion mit deutlicher Inotropiesteigerung, erhöhtem Herizeitvolumen. aber eingeschränkter Ventrikel" füllung sowie - trotz exzessiver Syrnpathikusaktivierung aus einem rapiden Abfall des Gesamtwiderstandes im Systemkreislauf mit Abnahme auch des peripheren GefZwiderstandes in der Skelettmuskulatur (193). Da der diastolische Druck nicht mit ansteigt. beruhen initiale b m . vorübergehende ~lutdruckanstie~e-bei M H auf einem Anstieg des systolischen Blutdruckes mit charakteristischer Zunahme der Blutdruckamplitude (193). Auch weitere Kardinalsymptome der M H wie Zyanose (ca. 70%) - häufig einhergehend mit Marmorierung der Haut und Schwitzen - und Muskelrigor (4580 %) sind h r die MH-Krise keineswegs obligatorisch (20, 145). In der späten Phase können Verbrauchskoagulopathie, Lungen- und Hirnödem sowie Leber- und Nierenversagen hinzutreten. Dieses Stadium ist gekennzeichnet durch eine hypozirkulatorische Kreislaufsituation mit deutlich reduziertem Herzzei~olumenund Systemdruck. Eine Herzinsuffizienz im Sinne einer Unfahigkeit zur Austreibung oder einer Dilatation liegt nach tierexperimentellen Erkenntnissen (193) auch in dieser Phase nicht vor. Bei nicht oder unzureichend behandelten Patienten tritt Tod in der Regel in Form von Hyposystolie b m . Asystolie ein. Die Labordiagnostik zeigt eine metabolische und (meist auch) respiratorische Azidose, eine Hyperkarbie sowie eine Hypoxie. Weiterhin finden sich in der Regel als Folge der Rhabdomyolyse eine Hyperkaliämie, eine Myoglobinämie, sowie ein Anstieg der Transarninasen und der Creatininphosphokinase (CK) im Serum. Die Erhöhung der CK-Werte nach Krisen ist ebenfalls nicht obligatorisch: Mauritz und Mitarb. (145) fanden in der Hälfte von 65 untersuchten Krisen deutliche Anstiege der CK-Werte, allerdings nach schweren rigiden wie nicht-rigiden Krisen auch normale Werte. In 10% der Fälle waren ausnahmslos Azidose und Hyperkarbie nachzuweisen. Häufiges Fruhzeichen einer MH-Episode ist eine Tachykardie, die als unspezifisches Symptom oft erst retrospektiv richtig eingeordnet wird. Auch Arrhythmien können schon in der Frühphase auftreten. Ein sensitives und spezifisches - da metabolisches - Frühzeichen der M H bei beatmeten Patienten ist die Hyperkapnie, die durch kontinuierliche kapnometrische Überwachung sofort erfaßt werden kann (6, 149). Nicht relaxierte b m . spontan atmende Patienten können schon in der Frühphase der M H durch Hyperventilation auffallen. Ein echtes Fnihwarnzeichen kann der Trismus, also die fehlende Erschlaffung der Kiefer-



N. Roewer

Anästhesiol. Intensivmed. Notfallmed. Schmerzther. 26 (1 '991) muskulatur (,,Masseterspasmusu) unmittelbar nach Gabe von Succinylcholin, sein. Die MH-Entwicklung selbst erfolgt nach diesem Ereignis nicht selten erst mit erheblicher Verzögerung. Die Inzidenz des Trismus als erstes Zeichen einer MH-Episode liegt etwa mischen 40-80% (20, 145).

Es ist bis heute unklar, ob der Trismus als nicht seltenes Ereignis nach Succinylcholingabeals pathologische Reaktion zu verstehen ist - also nur in Zusammenhang mit MH, Myotonie und anderen Myopathien auftritt oder auch eine ungewöhnliche Reaktion der Kiefermuskulatur ohne Krankheitswert bei gesunden Menschen darstellt (45, 52, 55, 125, 195, 197, 229). Aus noch unbekannten Gründen sind überwiegend Kinder im Alter zwischen 4 und 15 Jahren, seltener dagegen Erwachsene betroffen. Nach retrospektiven Untersuchungen von 0rding (174) beträgt die Inzidenz von Trismen - bezogen auf Allgemeinnarkosen mit Succinylcholin- etwa 0,01%. Zwei prospektiven amerikanischen Studien (25,214) zufolge liegt die Trismushäufigkeit bei Kindern, denen Halothan und Succinylcholin verab reicht wurde, bei 1%; bei Kindern mit Strabismus sogar noch höher. Innerhalb der ersten 24h nach dem Ereignis wurden CK-Anstiege bis zu über 40 000U/1 beobachtet. Die Applikation von Dantrolen soll diese CK-Anstiege abschwächen. Verschiedene Studien konnten übereinstimmend bei etwa 50 O/o der Trismuspatienten eine MH-Veranlagung mittels in-vitro-Kontrakturtest nachweisen (4, 45, 172, 195). Legt man diese Zahl und die - allerdings nicht unumstrittene - hohe Trismushäufigkeit bei Kindern zugrunde, müi3te die genetische Verbreitung des MH-Defektes in der Bevölkerung 0,5 O/o betragen. Angaben zur Trismushäufigkeit nach Succinylcholingabe sind allerdings grundsätzlich mit Vorsicht zu bewerten, da es sich beim Trismus um eine klinische Diagnose handelt, die nicht auf einheitlichen diagnostischen Kriterien beruht (125,229).

Behandlung. Hinzu kommt, dafi die meisten Symptome (Tachykardie, Temperaturerhöhung etc.) unspezifisch sind und einer differentialdiagnostischen Abwägung zu unterziehen sind. Sind nach Verwendung volatiler Anästhetika und/oder Succinylcholin aus unerklärter Ursache eines oder mehrere der zuvor genannten Symptome b m . Zeichen aufgetreten, liegt der Verdacht auf eine M H nahe. Die diagnostischen maßn nahmen müssen sich im folgenden auf Blutgasanalysen konzentrieren, da die M H eine metabolische Erkrankung ist. Der Nachweis einer metabolischen Azidose erhärtet den Verdacht, nochmehr aber - wenn möglich - der zusätzliche Nachweis erhöhter Laktatspiegel. Eine Hyperkarbie und eine respiratorische Azidose ist bei insuffizienterAdaption der Ventilation an die hypermetabole Stoffwechselsituation anzutreffen. Dies ist bei beatmeten Patienten nahezu immer der Fall. Untersuchungen im Tierexperiment haben gezeigt, d& - wie zu erwarten - zentralvenöse Blutgase Beginn und Schwere der metabolischen Entgleisung besser reflektieren als arterielle Blutgase (193, 230). Diese Befunde unterstreichen die Bedeutung der kontinuierlichen Kapnometrie fur Frühdiagnose sowie Erfolgskontrolle therapeutischer Bemühungen. Nach Gronert und Mitarb. (17) ist bei Werten des P,C02 größer als 60 mmHg und des Basenüberschusses (BE) gröi3er als -5 bis -7 mmol/l von einer M H auszugehen, wenn andere Ursachen auszuschliefien sind. Diese „Grenzen" gelten allerdings nicht für Kleinkinder oder Säuglinge, die infolge möglicher Flüssigkeitsdefizite leicht azidotisch sein können.

MH und Myopathien

Die meisten Patienten mit Veranlagung zur M H sind entgegen früherer Auffassung zumindest morphologisch muskelgesund (186). Bei etwa 30-50% (144, 223) der MHS-Patienten sind lichtm~kroskopischunspezifische Veränderungen im Sinne einer Myopathie zu erkennen. ALKontrovers diskutiert wird die Frage nach lerdings treten diese nichtpathognomonischen Befunde bei dem anästhesiologischen Vorgehen nach Trismus (70): MHS-Patienten altersabhängig auf, d. h. der Anteil patholoNach Ansicht von Gronert ist es gerechtfertigt, die Narkose gischer Befunde nimmt mit steigendem Lebensalter deutlich unter adäquatem Monitoring (Kapnometrie, Blutgasanalyse, zu (88,223): Es wurden bei Patienten unter 5 Jahren keine, Temperaturmessung etc.) fortzusetzen, da die M H nur sel- zwischen 5 und 10 Jahren nicht allzu häufig (30%) und ab ten bei Trismuspatienten auftritt. Rosenberg empfiehlt hin- dem 15. Lebensjahr bei 60% der Patienten Veränderungen gegen die Narkose abzubrechen, Dantrolen zu applizieren, gefunden (223). Elektronenoptische Untersuchungen lieden Patienten zu überwachen und vor weiteren Eingriffen fern vereinzelte Hinweise auf eine Degeneration der Myofizunächst einer Muskelbiopsie zu unterziehen. Nur bei Not- brillen und eine Polymorphie der Mitochondrien bei MHeingriffen sollte die Narkose unter Dantrolenschutz und disponierten Patienten (187) und Schweinen (193). Klein Einsatz nichttriggernder Substanzen fortgesetzt werden. und Mitarb. (114) fanden eine mitochondriale Myopathie Durchaus vertretbar erscheint die in unserer Klinik prakti- oder zumindest auffällig vermehrte und vergröi3erte Mitozierte Vorgehensweise, bei elektiven E i f e n die ~ k k o s e chondrien immerhin bei 47% der Patienten mit gesicherter nach Wechsel des Beatmungssystems unter adäquatem Mo- oder wahrscheinlicher MH-Anlage. Bei 85 O/o (22 V. 26) dienitoring mit triggerfreien Substanzen zunächst fortzusetzen ser Patienten waren Auffäiiigkeiten verschiedener Auspräund Dantrolen in unmittelbarer Bereitschaft zu halten. Bei gung festzustellen. Zukünftige systematische Untersuchunzusätzlichen subtilen Zeichen wie eine Azidose ist die Nar- gen müssen klären, ob und inwieweit Lebensalter und/oder kose allerdings sofort abzubrechen und Dantrolen zu verab chronisch-exogene Faktoren Einflug auf das Auftreten einer reichen. Nach jedem Ereignis sollten innerhalb von 24 h mitochondrialen Myopathie bei MH-Veranlagung haben. mehrfache Serum-CK-Bestimmungenerfolgen. Nach jedem Nur bei wenigen MHS-Patienten (ca. 5%) Trismus mit eindeutig angestiegenen CK-Werten ist auch eine Beratung des Patienten und der Blutverwandten erfor- (144) sind spezifische Befunde irn Sinne einer Myopathie (89) wie z. B. Duchenne Muskeldystrophie (26, 218), Cenderlich und eine abklärende Muskelbiopsie anzubieten. tral Core Disease (58) oder Myotonia congenita (100) zu Die Tatsache, d& nicht alle Symptome beobachten. MH-ähnliche Symptome bis hin zu fulminangleichzeitigvorhanden und gleich stark ausgeprägt sein müs- ten MH-Krisen wurden bei diesen Myopathien wie aber sen, macht die Diagnose der M H heute schwieriger als ihre auch bei anderen muskulären Dystrophien und kongenitalen


440

Anäst 'hesiol.Intensivmed. Notfallmed. Schmerzther. 26 (1991) 441

Myopathien (z. B. King Syndrome [225]) beobachtet. Allerdings weisen keineswegs alle Patienten mit diesen Erkrankungen eine MH-Veranlagung auf. Bei der Duchenne Muskeldystrophie ist in etwa 50% der Fälle eine MH-Veranlagung nachzuweisen. Es ist ratsam, bei Eingriffen am Patienten mit den genannten Myopathien auf d e TriggersubstanZen zu verzichten (s. MH-Prophylaxe) oder vorher eine diagnostische Muskelbiopsie zur MH-Testung durchzuführen. Aufgrund der membrandestabilisierenden Nebenwirkung von Succinylcholin sollte diese Substanz bei Myopathien grundsätzlich nicht zur Anwendung kommen. MH-ähnliche Krankheitsbilder Das maligne neuroleptische Syndrom (MNS) entwickelt sich bei etwa l,SO/o der Patienten, die unter einer chronischen Behandlung " mit usvchoaktiven S u b stanzen wie Phenothiazine, Butyrophenone, MAO-Hemmer und/oder trizyklische Antidepressiva stehen (40, 215). Dieser iatrogenen Erkrankung soll eine Störung der Dopaminrezeptoren im zentralen Nervensystem zugrundeliegen. Aufgmnd der Erscheinungsform mit Muskelrigidität, Azidose, Fieber, Tachykardie und Hypertension, der erfolgreichen Kupierung der Symptome durch Dantrolen (40, 213) und nicht zuletzt auch aufgmnd des Nachweises einer MH-Veranlagung bei einigen (aber nicht allen) der Patienten (24, 121) ist diese mit Ca. 20% Letalität behaftete Komplikation mit der M H in Verbindung gebracht worden. Ebenso wurde eine Verbindung zur akuten febrilen Katatonie hergestellt, die als eigenständige, nicht durch psychoaktive Substanzen ausgelöste psychiatrische Krankheit eine ähnliche Symptomatik aufweist (213). Andererseits lassen einige Ungereimtheiten Zweifel an einer gemeinsamen pathogenetischen Grundlage aufkommen: die langsame Entwicklung der Symptome über Stunden und Tage, die fehlende Auslösung einer M H durch Haloperidol, die unproblematische Gabe von Succinylcholin bei MNS (62), die insuffiziente MNSProphylaxe mit Dantrolen (232) sowie fehlende Hinweise fur eine Heridität des MNS.

.,

Auch die Osteogenesis imperfecta ist mit der M H in Beziehung gesetzt worden, da klassische MH-Verläufe bei diesen Patienten beobachtet wurden. Rosenberg (196) konnte bei einem von insgesamt 5 biopsierten Patienten mit dieser metabolischen Knochenerkrankung eine MH-Veranlagung feststellen. Neben dieser Erkrankung werden zudem bestimmte, mit Rhabdomyolse und Azidose einhergehende Erscheinungsformen des Hitzschlages (23,33,42,101,108, 177, 181) sowie lebensbedrohliche muskuläre Komplikationen nach extremer körperlicher Anstrengung (79), Alkoholgenuß und Kokainabusus (17, 198) mit der M H in Verbindung gebracht. In einigen Fällen konnte Dantrolen lebensrettend eingesetzt werden. Eine auffällige Häufung von lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen konnten Huckel und Mitarb. (104) bei Patienten mit nachgewiesener MH-Disposition beobachten. Ahnliche Beobachtungen, die eine kausale Verknüpfung zwischen plötzlichen Herztodesfällen bei scheinbar gesunden jungen Menschen und MH-Disposition vermuten lassen, wurden auch von anderen Autoren gemacht (172, 184, 240). Interessant in diesem Zusammenhang erscheinen - allerdings nicht unwidersprochen gebliebene

(21, 44) - Berichte, die auf eine ursächliche Verbindung zwischen plötzlichem Kindstod und Veranlagung zu maligner Hyperthermie hindeuten (34, 145, 172, 180). So konnten Denborough und Mitarb. (34) bei 5 von 15 betroffenen Eltern mit nachgewiesenem ,sudden infant death syndrome" (SIDS) mittels In-vitro-Kontrakturtest eine MH-Disposition nachweisen. Therapie Bei frühzeitiger Diagnose und konsequenter Therapie kann heute prinzipiell jede MH-Krise beherrscht werden. Es ist das Verdienst von Schulte-Sasse und Eberlein (209, 210-212) für den deutschsprachigen Raum erstmalig und auch heute noch gultige, ständig den neuesten Erkenntnissen angepaßte Richtlinien zur Therapie und Prophylaxe der M H aufgestellt zu haben, die heute wohl allgemein anerkannt werden: Zu den sofort einzuleitenden Therapiemai3nahmen gehört die Beendigung der Zuführung von Triggersubstanzen, Hyperventilation (Erhöhung des Atemminutenvolumens um den Faktor 3) mit reinem O2und die Gabe von Dantrolen (Initialdosis 2,s mg/kg über Ca. 15 min.). Weitere Maßnahmen sind die Natriumbikarbonatgabe (2mmol/kg bis zur ersten Blutgasanalyse), Oberflächenkühlung, Legen mehrerer intravenöser Zugänge sowie Einlegen einer arteriellen Kanüle, Blasenkatheter, Aufrechterhaltung der Diurese und Heparinisierung (70 IE/kg i. V.). Da Beginn und Grad der metabolischen Entgleisung durch zentralvenöse Blutgase besser wiedergegeben wird als durch arterielle, sollte schon sehr früh ein zentralvenöser Venenkatheter gelegt werden. Die Dantrolenapplikation muß solange fortgehhrt werden, bis keine MH-Zeichen mehr nachweisbar sind. Falls erforderlich, darf auch die empfohlene Tageshöchstdosis für Dantrolen (10mg/kg) überschritten werden. Eine übemvachung des Patienten auf einer anästhesiologisch betreuten Intensivstation ist obligatorisch. Kalziumantagonisten sind heute - ganz abgesehen von ihrer fehlenden therapeutischen Wukung bei M H (59,92) -wegen lebensbedrohlicher Interaktionen mit Dantrolen kontraindiziert (192, 199, 201, 241). Magnesium als physiologischer Kalziumantagonist schwächt zwar im Tierversuch die MH-Reaktionen ab, kann die Auslösung einer M H aber nicht verhindern (136). Kalzium darf nach Ansicht von Gronert und Mitarb. (71) bei entsprechender Indikation appliziert werden, da Kalzium bei MHS-Schweinen keine M H auslöst (64, 90) und bei einem Patienten angeblich auch lebensrettend bei persistierender Hyperkaliämie eingesetzt wurde (158). Dieser Auffassung mui3 widersprochen werden, da ein eklatanter Unterschied zwischen kalziuminduzierter Auslösung und kaiziumbedingter Aggravierung der Krise besteht, ganz abgesehen davon, daß in Anbetracht der bei M H erhöhten intrazellulären Kalziumspiegel der Einsatz von Kalzium kontraindiziert sein dürfte. Im übrigen dürfte sich die bei M H auftretende Hyperkaiiämie - falls behandlungsbedürftig - auch durch Glukose-Insulin-Infusionentherapieren lassen. Ein Einsatz von ß-Adrenozeptorenantagonisten wird nach Einleitung der Dantrolentherapie bislang nur bei therapieresistenten Herzrhythmusstörungen empfohlen (212). Dantrolen selbst hat - entgegen früheren Vermutungen (189, 191) - beim Menschen in therapeutischer Dosie-



N.Roewer

rung offenbar keine antiarrhythmische Wirkung (112). Eine Abschwächung bzw. Verzögerung der MH-Reaktion unter Propranololgabe wurde von verschiedenen Untersuchem im Tierexperiment beobachtet (72, 131). Diese Befunde wie auch die an MHS-Schweinen beobachtete erhöhte Ansprechbarkeit des Myokards gegenüber ß-Agonisten (205) lassen einen generellen Einsatz von ,P-Blockern'' indiziert erscheinen. Dagegen ist einzuwenden, daß mit dem heutigen Therapieregime ein letaler Ausgang bei M H zu vermeiden ist. Denkt man jedoch an die möglichen Spätfolgen einer MH-Krise, so erscheint jede Maflnahme sinnvoll, die das Ausmal3 einer MH-Reaktion in Grenzen hält. Die sofortige Applikation von „ß-Blockern" könnte einen wichtigen Zeitgewinn bedeuten und die Zeit bis zur Verabreichung von Dantrolen (in der Regel 10-20 min.) sinnvoll überbrükken. Abgesehen von den metabolischen Auswirkungen einer solchen - gegenwärtig aber noch umstrittenen (71) - Mai3 nahme bei M H könnte auch die durch die P-adrenerge Überstimulation geprägte Herz-Kreislauf-Funktion (Beeinträchtigung der Ventrikelfüllung sowie extreme Abnahme des peripheren Gefäßwiderstandes) davon profitieren und auch darüber zu einer Verbesserung der 02-Versorgungund 02-Bilanzführen (193).

Die Verwendung ,sichereru Anästhetika garantiert nach heutigem Wissen keinen absoluten MH-Schutz (239), da perioperative Streßsituationen selbst bei sorgfältiger Anästhesieführung nie ganz zu vermeiden sind. Eine starke Prämedikation (z. B. Midazolam) ist daher besonders wichtig, speziell auch bei Eingnffen, die in Regionaianästhesie durchgeführt werden. Vorgeschlagen wurde jüngst eine zusätzliche Prämedikation mit ,P-Blockern" (193), da selbst unter starker Sedierung Streßreaktionen (z. B. durch Schmerz) nicht auszuschließen sind und tierexperimentelle Befunde eine ,überschießende Sympathikusaktivierung" in Streßsituationen (2) sowie eine erhöhte P-adrenerge Ansprechbarkeit des Myokards vermuten lassen (205). Eine „ß-Blockade"könnte somit selbst nach Aktivierung des sympathischen Nervensystems noch eine StreiSprophylaxe auf der Adrenozeptorebene des ,Erfolgsorgans" bewirken.

Ein Einsatz von P-Sympathikomirnetika zur Behandlung hypotoner bnv. instabiler Kreislaufsituationen bei M H ist hingegen aus metabolischen und hämodynamischen Gründen kontrainduziert (193). Die Verbessemng der Perfusion in der Peripherie als wichtiges therapeutisches Ziel bei M H dürfte auch mit einer über die Dantroleninfusion hinausgehenden Volumensubstitution zu erreichen sein. Eine diesbezüglich restriktive oder abwartende Haltung (bis zum Legen eines Pulmonaliskatheters) ist unbegründet, da eine Beeinträchtigung der Inotropie bzw. eine dilatative Kardiomyopathie in keiner Phase der M H vorliegt (193).

Kontrovers diskutiert wird heute die Frage, ob bei MH-gefährdeten Patienten eine intravenöse Prophylaxe mit Dantrolen (45 min. vor Narkosebeginn 2,5 mg/kg über 20min., Repetition nach 6 h bei längeren Eingriffen) notwendig ist (siehe auch Seite 464 ff in diesem Heft). Nicht wenige Autoren stellen heute - entweder grundsätzlich oder zumindest h r ,relative kurzeu Eingriffe - die Notwendigkeit einer prophylaktischen Dantrolengabe in Frage (31,39,78, 94,98, 124, 157), da pharmako-triggerfreie Anästhesien bei MHS-Patienten auch ohne Vorbehandlung mit Dantrolen problemlos durchgeführt wurden (39, 78, 98, 124). Nach jüngsten Empfehlungen von Schulte-Sasse und Eberlein (20) kann nur dann auf eine prophylaktische Dantrolenapplikation bei MH-gefährdeten Patienten verzichtet werden, wenn der Anästhesist ,,überzeugtu ist, eine M H im „statu nascendi" erkennen zu können. Damit wird der Verzicht auf eine Prophylaxe mit Dantrolen - unter Inkaufnahme von MHReaktionen - ganz in das Ermessen des Anästhesisten gestellt. Nach Cunliffe und Mitarb. (31) treten bei MHS-Patienten unter adäquater Narkosefühmng bei kleineren elektiven Eingriffen in 0,62% postoperative MH-Reaktionen auf. Will man - aus welchen Erwägungen auch immer dieses Restrisiko nicht eingehen, sollte sich die intravenöse Prophylaxe mit Dantrolen auf die Patienten beschränken, die eine fulminate MH-Krise durchgemacht haben und/ oder bei denen eine MH-Disposition aufgnind des in-vitroKontrakturtestes nachgewiesen wurde. Dies gilt auch für Blutsverwandte dieser Patienten mit erhöhten CK-Werten. Diese Fälle steilen im klinischen Alltag ohnehin eine absolute Minderheit dar. Weitaus häufiger sind die Fälle, bei denen eine eindeutige Festlegung des MH-Risikos nicht möglich ist. Hier genügt die unmittelbare Bereitstellung von Dantrolen.

Das Dantrolenderivat Azumolen wurde kürzlich erfolgreich zur Behandlung von MH-Krisen bei Schweinen eingesetzt (37). Diese Substanz zeichnet sich bei gleicher Wirksamkeit wie Dantrolen - durch eine 30fach größere Wasserlöslichkeit aus. Ob diese Substanz in Zukunft auch für die Behandlung der menschlichen M H eine Bedeutung erlangen wird, hängt von weiteren U. a. auch toxilologischen Untersuchungen ab. Prophylaxe Die heutige MH-Prophylaxe bei Eingriffen an Patienten mit vermuteter oder bekannter MH-Disposition beinhaltet in erster Linie einen Verzicht von Narkosemitteln mit bekannter oder ungewisser Triggerpotenz. Dazu gehört auch der Einsatz eines „dekontaminiertenuNarkosebzw. Beatmungsgerätes. Nach neueren Untersuchungen kann durch Auswechseln von CO2-Kalhbsorber und Beatmungsschläuchen, Entfernen des Vapors und 15minütiger Durchspülung des Gerätes mit reinem 0 2 (10l/min) die in einem kontaminierten Gerät befindliche Menge eines volatilen Anästhetikums suffiiient ausgewaschen werden (7,188). Bei MH-gefährdeten Patienten können Lachgas, Opiate, Benzodiazepine, Barbiturate, Etomidat und Propofol(122) sowie nicht-depolarisierende Muskelrelaxantien eingesetzt werden.

An Überwa~hun~smaßnahmen sind - über das Basismonitoring hinaus - Kapnometrie, Temperaturmessung, Pulsoximetrie, arterielle Blutgasanaiysen (möglichst auch zenaraivenöse!) zu fordern. Zusätzlich sollten Laktat, CK, Myoblobin im Serum und Urin sowie der Gerinnungsstatus kontrolliert werden.

Voraussetzung für einen Einsatz prophylaktischer Mdnahmen zur Verhinderung einer MH ist der Verdacht oder die Gewißheit, daß-der Patient zur M H dispo-


442 Anästhesiol. Intensivmed. Notfallmed. Schmerzther. 26 ( 1 1991)

An&;thesiol. Intensivmed. Notfallmed. Schmerzther. 26 (1991) 443

niert ist. Eine zuverlässige Screeningmethode zur Ermittlung der MH-Empfindlichkeit gibt es derzeit nicht. Für die präoperative Identifizierung eines gefährdeten Patienten ist die Eigen- und Farnilienanamnese bzw. die Erfassung sog. MHRiskofaktoren (220) von Bedeutung. Die Serum-Creatinkinase (CK) soll bei Ca. 70% der Anlageträger erhöht sein (71, 144). Nach Untersuchungen unseres Testlabors weisen etwa 50% der MHS-Patienten und etwa 10°/o der MHN-Patienten erhöhte CK-Werte auf. Ein pathologischer CK-Wert kann somit als Hinweis auf eine MH-Anlage angesehen werden, normale Werte schließen sie allerdings nicht aus. Ein erhöhter CK-Wert bei Blutsverwandten oder Nachkommen solcher Patienten mit gesicherter MH-Disposition weist allerdings auf eine relativ große Wahrscheinlichkeit (ca. 90%) einer MH-Veranlagung hin und hilft bei ausgedehnten Familienuntersuchungen die Dringlichkeit von Muskelbiopsien für den In-vitro-Kontrakturtest abzuschätzen. Neurologische und histologische Untersuchungen sind allenfalls flankierende diagnostische MaBnahmen (144) und besiaen wie die CK-Werte keine ausreichende diagnostische Sensitivitätund Spezifität. In den zurückliegenden Jahren wurde eine Vielzahl von Testverfahren (173) vorgeschlagen, um die Anlage zur M H nachzuweisen oder auszuschließen. doch bis auvf den Skelettmuskelkontrakturtest erwiesen sich alle diese Tests als zu wenig aussagekräftig. Auch neuere nicht-invasive Methoden wie z. B. die Messung der Kalziumkonzentration in Lymphozyten bzw. mononuklearen Zellen unter Halothan (49, 116-118, 219) oder NuMear-Magnet-Resonanz(NMR)-Untersuchungen an roten Blutzellen (163) oder an der Unterarmmuskulatur (166, 167) sind wegen fehlender Reproduzierbarkeit und/oder mangelnder Sensitivität bzw. Spezifität bislang über ein Experimentierstadium nicht hinausgekommen. Die gegenwärtigen Möglichkeiten zur Feststellung einer MH-Disposition beschranken sich daher nach wie vor auf den in-vitro-Kontrakturtest, der auf einen Vorschlag von Kalow und Mitarb. (109) zurückgeht. Dieser quantitative Test liefert für jeden Patienten Schwellenwerte für Koffein- bzw. Halothankontrakturen, die in Europa einheitlich nach dem Protokoll der ,European Malignant Hyperthermia Group" definiert sind und eine Einteilung der untersuchten Patienten in drei diagnostische Kategorien (MHS, MHE und MHN) gestattet. Für die Patienten der Gruppe MHN (,non-susceptible" bzw. normal) kann eine MH-Veranlagung ausgeschlossen werden. Falsch negative Befunde wurden bislang nicht berichtet. Die genaue Spezifität des Testes läßt sich zur Zeit noch nicht angeben, da bislang nur wenige Zahlen über MHN-Patienten vorliegen (3), die mit Triggeragentien narkotisiert worden sind. Für die Gruppe MHS (,susceptible") wird eine MH-Disposition angenommen. Falsch positive Befunde als Folge übervorsichtiger Interpretation grenzwertiger Kontrakturen werden durch die fehlende Exposition von MHS-Patienten mit Triggersubstanzen maskiert. Für eine hohe Sensitivität des Tests spricht allerdings die nachweislich enge Korrelation z w schen MH-Überlebern und MHS-Befunden. Eine unbefriedigende ,,Grauzone" stellt die Zwischengruppe MHE („equivocalK)dar, die die Anlage nir M H weder ausschließt noch annimmt und die Patienten aus

Sicherheitsgründen als ,positivu einstuft. In Europa liegt der Anteil der MHE-Patienten im Mittel bei 14% (135 von 973 Testungen im Zeitraum 1983-1986 aus 12 Ländern und 18 Zentren [175]). Bei Skelettmuskelbiopsien von Patienten ohne konkreten MH-Verdacht (Kontrollkollektiv) liegt der MHE-Anteil bei 7% (175). Es ist zu erwarten, dai3 der MHE-Anteil durch weitere Optimierung der Testbedingungen oder Hinzunahme von Ryanodin als Testsubstanz (103, 126) reduziert werden kann. Eine eindeutige Diskriminierung zwischen MHS und MHN in allen Fällen dürfte aber bedingt durch eine unterschiedliche Ausprägung des genetischen Defektes - mit dem Kontrakturtest nie zu erreichen sein. Unabhängig davon stellt dieser Test nach einhelliger Meinung die zur Zeit verlißlichste diagnostische Möglichkeit zum ~usschlußbzw. Nachweis einer MH-Veranlagung dar und muß auch als Referenzverfahren fur alle neuen Testverfahren dienen. Da Invasivität und Aufwendigkeit des Kontrakturtests eine breite Anwendung: " nicht zulassen. ist die Testung nur für Personen indiziert, die einen konkreten Verdacht auf eine MH-Gefährdung bieten. MH-gefährdet sind zum einen Blutsverwandte und Nachkommen von Patienten mit gesicherter Disposition. Als Indikationen gelten ferner alle MH-verdächtigen Narkosekomolikationen (fulminante Krisen, abortive Verlaufsformen, Trismus mit deutlichem CK-Anstieg) in der Eigenanamnese. Dies soll verhindern, daß eine ganze Familie zu Unrecht als Anlageträger stigmatisiert wird (114, 144). Insofern ist auch die Akzep tanz der Betroffenen sehr mo& (144). sich der Bioosie zu unterziehen, die ambulant durc&efui;rt werden kann. Bei Bestätigung der Verdachtsdiagnose sollten dann Blutsverwandte und Nachkommen getestet werden, und zwar diejenigen mit erhöhten CK-Werten zuerst. Als weitere Indikationen für den In-vitro-Testwerden CK-Erhöhungen nach Ausschlug anderer Ursachen und Myopathien wie insbesondere eine „rnitochondriale Myopathie" oder ,central core disease" angesehen (114). Wenn auch bei anderen Myopathien bisher noch kein eindeutiger Zusammenhang mit der MH nachgewiesen wurde, muß die Myopathie grundsätzlich als MH-Risikofaktor angesehen werden. Es ist daher zu empfehlen. Muskelbioosate bei Verdacht auf Mvo~athienicht nur morphologisch, sondern auch mit dem in-vitro-KontrakNrteSt zu untersuchen. #

.

Schlußbetrachtung Seit der Erstbeschreibung der M H vor etwa 30 Jahren hat dieses Krankheitsbild heute - trotz deutlich abnehmender Letalitätsraten nach Einführung von Dantrolen - keineswegs an klinischer Bedeutung verloren. Wahrend Fälle mit klassischer Verlaufsform aufgrund frühzeitiger und adäquater Therapie in den letzten Jahren anscheinend seltener geworden sind oder einfach auch nur seltener beschrieben werden, stehen heute abortive Verlaufsformen und Masseterspasmen im Vordergrund des klinischen Interesses. Für diese weitaus häufigeren Erscheinungsformen ist die Krankheitsbezeichnung maligne Hyperthermie als unspezifisches Symptom der klassischen Verlaufsform zwar eher hinderlich, wohl aber unvermeidbar. Unabhängig davon bleibt die Erkenntnis, dat3 jeder Anästhesist jederzeit mit dem MH-Krankheitsbild in all seinen Varianten konfrontiert werden kann. Eine sichere Beherrschung und adäquate Pro-



444 Anästhesiol. Intensivmed. Notfallmed. Schmerzther. 26 ( 1 991)

MH-Testzentren in der BR Deutschland Die nachfolgend genannten Zentren führen den in-vitro-Kontrakturtest nach den Richtlinien der "Eurepean Malignant Hypertherrnia Group" durch und häAdigen den Patienten der Gruppe MHS und MHE einen Notfallausweis der ,Deutschen Gesellschaft zur Bekämpfung der Muskelkrankheiten e.V." mit dem entsprechenden Warnhinweis aus. Darüberhinaus wird von diesen Zentren eine Familienberatung angeboten. Institut für Anästhesiologie der Universität Würzburg Dr. E. Hartung, Dr. Irene Preis Josef-Schneider-Straße 2,8700 Würzburg Tel.: 0931/201-1, Fax: 0931/201-3444 Neurologische Klinik und Poliklinik der TU München Priv.-Doz. Dr. F. Lehrnann-Horn, Dr. W. Klein Möhlstraße 28,8000 München 80 Tel.: 0 89/41 40-4635 (-46 99, -46 07), Fax: 0 89/41 40-46 49 Kinderklinik der Kliniken der Stadt Wuppertai Prof. Dr. W. Mortier Heusnerstraße 40,5600 Wuppertai2 Tel.: 0202/896-2441, Fax: 0202/8 96-2726 Klinik fiir Anästhesiologie und Intensivtherapie des Bereich Medizin der Universität Leipzig Prof. Dr. 0.Olthoff Liebigstraße 20% 7010 Leipzig Tel.: 0037/41-3 97-329 (-631), Fax: 0037/41-3 97-3 29 Neurologische UniversitätskiinikBonn Priv.-Doz. Dr. St. Zierz Sigrnund-Freud-Str.25 5300 Bonn 1 Tel.: 02 28/2 80-2750, Fax: 02 28/2 80-2024 Abteilung für Anästhesiologie Universitäts-KrankenhausEppendorf, Hamburg Priv.-Doz. Dr. N. Roewer, Dr. Ch. Lenzen, Dr. J. Scholz MartinistrBe 52,2000 Hamburg 20 Tel.: 0 40/4 68-24 50 (-4604), Fax: 0 40/4 68-49 63 Informationsdienst bei MH-Notfällen In der Klinik fur Anästhesie und Operative Intensivmedizin (Chefarzt Priv.-Doz. Dr. U. Schulte-Sasse), Städt. Krankenhaus Heilbronn, ist unter der Telefonnummer (07131) 482050 Tag und Nacht ein Arzt erreichbar, um bei Maligne-Hyperthermie-Notfällen Fragen zu beantworten und ggf. Ratschläge zu geben.

Literatur"

' Adam, H., D. Olthoff, B. Riistow, G. U. Lengerken: Veränderungen im Phospholipidstoffwechsel in der Skelettmuskelzelle bei induzierter maligner Hyperthermie des Hausschweines. Anästhesiol. Reanim.131(1988) 149-155 Ahern, C. P., J. H. Milde, G. A. Gronert: Electricai stimulation triggers porcine maiignant hyperthermia. Res. Vet. Sci. 39 (1985) 257-258 Ä l l e n ~C.,~ H. Rosenberg, J. E. Fhtcher: Safety of general anesthesia in patients previously tested negative for malignant hyperthermia susceptibility. Anesthesiology 72 (1990) 619-622 A l k , G. C., H. Rosenberg: Malignant hyperthermia susceptibility in adult patients with masseter muscle rigidity. C m . J. Anaesth. 37 (1990) 31-35 Artru, p. A., G. A. Gronert: Cerebral rnetabolism during porcine malignant hyperthermia. Anesthesi~log~ 53 (1980) 121-126 Bauakndistel, L., N. Goudsouzian, C. Cote, M. Strafford: End tidai CO2monitoring. Its use in the diagnosis and management of malignant hyperthermia. Anaesthesia 39 (1984) 1000-1003 Beebe, J. J., D. I. Sessler: Preparation of anesthesia rnachines for patients susceptible to malignant hyperthermia. Anesthesiology 69 (1988) 395-400 Bendall.]. R: The effect of pre-treatment of pigs with Curare of the post-mortem rate on p H fall and onset on rigor mortis in the musculature. J. Sci. Food Agric. 17 (1966) 333-338 Bender, K., H. Senff, T. F. Wienker, C. Spiess-Kiefer, F. LehmannHorn: A linkage study of malignant hyperthermia (MH). Clin. Genet. 37 (1990) 221-225 'O Berkowitz, A., H. Rosenberg: Femoral nerve block with mepivacaine for muscle biopsy in malignant hyperthermia patients. Anesthesiology 62 (1985) 651-652 " Beman, M. C., G. G. Harrison, P. Dutoit,]. E. Bull,]. E. Keuch: Halothane-induced hyperpyrexia in landrace pigs. S. Afr. Med. J. 43 (1969) 545 l2 Berridge, M.]., R F. Imine: lnositol phosphates and cell signalling. Nature 341 (1989) 197-205 l 3 Blinks, J. R., C. B. Olson, B. R. JeweU, P. Braverry: Influence of caffeine and other methykanthines on mechanical properties of isolated mammilian heart muscle. Circ. Res. 30 (1972) 367-392 l4 Böhrn, M., N. Roewer, W. Schmitz, H. Scholz, J. Schulte a m Esch: Effects of beta- and alpha-adrenergic agonists, adenosine, and carbachol in heart muscle isolated from malignant hyperthermia susceptible swine. Anesthesiology 68 (1988) 38-43 l5 Bowman, W. C.: Effects of adrenergic activators and inhibitors on the skeletal muscles. In: Szekeres, L. (Hrsg.): Adrenergic activators and inhibitors. Springer, Berlin-Heidelberg-New York (Handbook of experimental pharmacology, Vol. 54/11) (1981) 47-128 Brinkmann, B., K. Piischel: Zur Histomorphologie der Herz- und Skelettmuskulatur bei maligner ~yperthermie.Z. Rechtsmed. 80 (1977) 117-133 ritt, B. A.: Combined anaesthetic- and stress-induced malignant hyperthermia in two offspring of malignant hyperthermic susceptible parents. Anaesth. Analg. 67 (1988) 393-399 Britt, B. A.: Heriditary and epidemiologicai aspects of maiignant hyperthermia. In: Nalda Felipe, M. A., S. Gottmann, H. J. Khambatta (Hrsg.): Maiignant hyperthermia. Current concepts. Normed, Bad Homburg-Madrid-Englewood (1989) 19-39 l9 Britt, B. A.: Maiignant hyperthermia. Can. Anaesth. Soc. J. 32 (1985) 666-677 Britt, B. A.: Malignant hyperthermia: A review. In: Milton, A. S. (Hrsg.): Pyretics and antipyretics. Springer, Berlin-Heidelberg-New York (Handbook of experimental pharmacology, Vol. LX) (1982) 547-615 21 Brownell. A. K. W.: Malignant hyperthermia: Relationship to other diseases. Br. J. Anaesth. 60 (1988) 303-308 U Campbell, I. T., F. R Ellis, R T. Evans, M. G. M o r t i m : Studies of body temperatures, blood lactate, comsol and free fatty acid levels duringexercise in human subjects susceptible to malignant hyperpyrexia. Acta Anaesth. Scand. 27 (1983) 349-355

'

'

''

''

'Der Röhm Pharma GmbH danke ich für die stetige Hilfe bei der Aktualisierung der Literatur zu diesem Thema.


phylaxe dieses variablen Krankheitsbildes setzt gerade deshalb nach wie vor einen aktuellen Wissensstand hierüber voraus. In Anbetracht der mittlerweile fast viertausend zu diesem Thema erschienenen Pubkationen (einschl. Grenzgebiete) erhebt allerdings auch diese Übersicht nicht den Anspruch fur sich, alle bis dato geäußerten Erkenntnisse, Erfahrungen und Ansichten auf dem Gebiet der M H berücksichtigt zu haben.

N. Roewer

Carlstedt, B. C., W. F. Stanaszek: Heat stroke. US Pharmacist 9 (1984) 23 24 Carofi S. N., H. Rosenberg, J. E. Fletcher, T. D. Heimann-Patterson, S. C. Mann: Malignant hyperthermia susceptibility in neuroleptic malignant syndrome. Anesthesiology 67 (1987) 20-25 Carroll, 1. B.: Increased incidence of masseter spasm in children with Strabismus anesthetized with halothane and succinylcholine. Anesthesiology 67 (1987) 559-561 Chalkadis, G. A., K. G. Branchi: Cardiac arrest after isoflurane anaesthesia in a patient with Duchenne's muscular dystrophy. Anaesthesia 45 (1990) 22-25 27 Chambers, ]., R R Hall: Porcine malignant hyperthermia. Comp. Cont. Educ. Vet. 10 (1987) 317 Cheah, K. S., A. M. Cheah, 1. E. Fktcher, H. Rosenberg: Skeletal muscle mitochondrial respiration of malignant hyperthermia-susceptible patients. Ca2+-induceduncoupling and free fatty acids. Int. J. Biochem. 21 (1989) 913-920 l9 Cheah, K. S., A. M. Cheah,]. C. Waring: Phospholipase A2 activity, calmodulin, Ca+2and meat quality in young and adult halothanesensitive and halothane-insensitive British Landrace pigs. Meat Sci. 17 (1986) 37-53 30 Cory, R N., P. B&,]. Haiech,]. Bockaert: 5-HT2-receptor-stimulated inositol phosphate formation in rat aortic myocytes. Eur. J. Pharmacol. 131 (1986) 153-157 3 L Cunliffe, M., 1. i e m u n , B. A. Britt: 1s prophylactic dantrolene indicated for MHS patients undergoing elective surgery? Anesth. Analg. 66 (1987) S 35 32 Davies, W., I. Harbitz, R Fries, G. Stranzinger,]. G. Hauge: Porcine malignant hyperthermia carrier detection and chromosomal assignment using a linked probe. Anim. Gener. 19 (1988) 203-212 33 Denborough, M. A., S. P. Collins, K. C. Hopbnson: Rhabdomyolysis and rnalignant hyperpyrexia. Br. Med. J. 288 (1984) 1878 34 Denborough, M. A., G. 1. Galloway, K. C. Hopkins: Malignant hyperpyrexia and sudden infant death. Lancet I1 (1982) 1068-1069 35 Denborough, M. A., R R H. Lovell: Anaesthetic deaths in a f a d y . Lancet I1 (1960) 45 36 Denborough, M. A.: Malignant hyperpyrexia. ~Med. J. Aust. 2 (1977) 757-758 j7 Dershwitz, M. F. A. Sriter: Azumolene reverses episodes of malignant hyperthermia in susceptible swine. Anesth. Analg. 70 (1990) 253-255 38 Dershwitz, M., F. Sriter, J. F. Ryan: Ketamine does not trigger malignant hyperthermia in susceptible swine. Anesth. Analg. 69 (1989) 501-503 j9 Dubrow, T. J., P. A. Wackym, I. H. Abdul-Rasool, T. C. Moore: Malignant hyperthermia: experience in the prospective management of eight children. J. Pediatr. Surg. 24 (1989) 163-166 Ebadi, M., R F. Pfeiffer, L. C. Murrin: Pathogenesis and ueatment of neuroleptic malignant syndrome. Gen. Pharmac. 21 (1990) 367386 4 1 Eberlein, H. J.: Therapie der malignen Hyperthermie. Vorläufige Mitteilung. Anästhesist 28 (1979) 247-248 42 Ellis, F. R, 1. T. Campbell: Fatal heat stroke in a long distance runner (correspondence). Br. Med. J. 287 (1983) 1548 43 Ellk, F. R, P. J. Halsall, A. S. Christian: Clinical presentation of suspected malignant hyperthermia during anaesthesia in 402 probands. Anaesthesia 45 (1990) 838-841 44 Ellis, F. R, P.]. Halsall, D. F. G. Harriman: Malignant hyperpyrexia and sudden infant death syndrome. Br. J. Anaesth. 60 (1988) 28-30 45 Ellk, F. R, P. J. Halsall: Suxamethonium spasrn a differential diagnostic conundrum. Br. J. Anaesth. 56 (1984) 381-384 46 European Malignant Hyperpyrexia Group: A protocol for the investigation of malignant hyperpyrexia (MH) susceptibility. Br. J. Anaesth. 56 (1984) 1267-1269 47 Fairbrass, M. J., P. Coe., F. R Ellis: Adrenal cortical reserve in patients undergoing muscle biopsy for malignant hyperthermia screening. Br. J. Anaesth. 62 (1989) 66-69 48 Fenoglio Ir., J. J., N. S. Irey: Myocardial changes in malignant hyperthermia. Am. J. Pathol. 89 (1977) 51-58 49 Fletcher, J. E., G. E. Conner, G. C. Allen, F. J. Huains, H. Rosenberg: Importance of fasting in the lyrnphocyte calcium test for rnalignant hyperthermia. Acta Anaesthesiol. Scand. 34 (1990) 636639 50 Fletcher, J. E., H. Rosenberg, F. H. Lizzo: Effects of droperidol, haloperidol und ketamine on halothane, succinylcholine and caffeiU

-

ne contracmres: implications for malignant hyperthermia. Acta Anaesthesiol. Scand. 33 (1989) 187-192 Fletcher,]. E., H. Rosenberg, K. Michaux, L. Tripolitis, F. H. Lizzo: Triglycerides, not phospholipids, are the source of elevated free fatty acids in muscle from patients susceptible to malignant hyperthermia. Eur. J. Anaesthesiol. 6 (1989) 355-362 52 Fletcher,]. E., H. Rosenberg: In vitro interaction between halothane and succinylcholine in human skeletal muscle: Lmplications for malignant hyperthermia arid masseter niuscle rigidity. Aiiesthesi~log~ 63 (1985) 19G194 53 Fletcher,]. E., L. Tripolitis, K. Enuin, S. Hanson, H. Rosenberg, P. A. Conti, 1. Beech: Fatty acids modulate calciuminduced release from skeletal muscle heavy sarcoplasmic reticulum fractions: Implications for malignant hyperthermia. Biochem. CeU Biol. 68 (1990) 1195-1201 54 Fletcher, R, E. Rankfev, A. K. Olsson, S. Leander: Malignant hyperthermia syndrome in an anxious patient. Br. J. Anaesth. 53 (1981) 993-995 55 Flewellen, E. H., T. E. Nelson: Halothane-succinylcholine induced rnasseter spasm: Indicative of malignant hyperthermia susceptibility? Anesth. Analg. 63 (1984) 693-697 Foster, P. S., E. Gesini, C. Claudianos, K. C. Hopbnson, M. A. Denborough: Inosit01 1,4,5-trisphosphate phosphatase deficiency and malignant hyperpyrexia in swine. Lancet I1 (1989) 124-127 57 Foster, P. S.: Malignant hyperpyrexia. Int. J. Biochem. 22 (1990) 1217-1222 58 Frank,]. P., Y. Harati, 1.1. Butler, T. E. Nelson, C. I. Scott: Central core disease and rnalignant hyperthermia syndrome. Ann. Neurol. 7 (1980) 11-17 59 Gallant, E. M., F. F. Foldes, W. E. Rempel, G. A. Gronert: Verapamil is not a therapeutic adjunct to dantrolene in porcine malignant hyperthermia. Anaesth. Analg. 64 (1985) 601-606 Gallant, E. M., R E. Godt, G. A. Gronert: Role of plasma membrane defect of skeletal muscle in malignant hyperthermia. Muscle Nerve 2 (1979) 491-494 6 1 Gallant, E. M., G. A. Gronert, S. R Taylor: Cellular membrane potential and contractile threshold in mammalian skeletal muscle sesceptible to malignant hyperthermia. Neurosci. Lett. 28 (1982) 181-186 62 Geiduschek, J., S. A. Cohen, A. Khan, B. F. Cullen: Repeated anesthesia for a patient with neuroleptic malignant syndrome. Anesthesiology 68 (1988) 134-137 63 Gibson, C., 1.1. Tunk: Heat stroke as a post-operative complication. Med. News (N.Y.) 77 (1900) 883-884 Gronert, G. A., C. P. Ahern,]. H. Milde, R D. White: Effect of COz, calcium, digoxin, and potassium on cardiac and skeletal muscle metabolism in malignant hyperthermia susceptible swine. Anesthesiology 64 (1986) 24-28 65 Gronert, G. A.,]. H. Milde, S. R Taylor: Porcine muscle responses to carbachol, alpha- and beta-adrenoceptor agonists, halothane or hyperthermia. J. Physiol. 307 (1980) 319-333 Gronert, G. A., J. H. Milde, R. A. Theye: Role of sympathetic activity in porcine malignant hyperthermia. Anesthesiology 47 (1977) 411-415 67 Gronert, G. A.,]. H. Milde: Hyperbaric nitrous oxide and malignant hyperpyrexia. Br. J. Anaesth. 53 (1981) 1238 Gronert, G. A., J. H. Milde: Variations in onset of porcine malignant hyperthermia. Anesth. Analg. 60 (1981) 499-503 69 Gronert, G. A., J. Mott,]. Lee: Aetiology of malignant hyperthermia. Br. J. Anaesth. 60 (1988) 253-267 70 Gronert, G. A., H. Rosenberg: Management of patients in whom trismus occurs following succinylcholine. Anesthesiology (Correspondence) 68 (1988) 653-655 7 1 Gronert, G. A., S. R Schulman, 1. Mon: ~Malignanthyperthermia. In: Miller, R. D. (Hrsg.): Anesthesia. 3rd ed. (vol. 1) Churchill Livingston,New York-Edingburgh-London-Melbourne (1990) 935956 72 Gronert, G. A., R A. Theye,]. H. Milde,]. H. Tinker: Catecholamine stimulated of myocardid oxygen consumption in porcine malignant hyperthermia. Anesthesiology 49 (1978) 330-337 73 Gronert, G. A., R A. Theye: Halothane-induced porcine malignant hyperthermia: Metaboiic and hemodynamic changes. Anesthesiology 44 (1976) 3 6 4 3

"

"


Anäsr thesiol. Intensivmed. Notfallmed. Schmerzther. 26 (199 1 ) 445


446 Anästhesiol. Intensivmed. Notfallmed. Schmerzther. 26 ( 3 1991 )

-

"

Heiman-Patterson, T., C. Martino, H. Rosenberg, J. Fletcher, A. Tahmoush: Malignant hyperthermia in myotonia congenita. Neurology 38 (1988) 810-812 '01 Hein, H. A. T., J. P. Jantzen, N. Roewer: Sudden death: 1s there a human suess syndrome?(Correspondence)JAMA 257 (1987) 1328 I" Herter, M., D. Wilsdorf: Die Bedeutung des Schweines hir die Fleischversorgung. Arbeiten der Deutschen Landwirtschaftsgesellschaft H 270, Berlin (1914) '03 Hopkins, P. M., F. R Ellis, Halsall: Ryanodinecontracture: A potentially specific in vitro diagnostic test for maiignant hyperthermia. Br. J. Anesth. 66 (1991) 611-613 I W Huckell, V. F., H. M. Staniloff, B. A. Britt, M. B. Waxman, J. E. Morch: Cardiac manifestations of malignant hyperthermia susceptibility. Circulation 58 (1978) 916-925 Iaizzo, P. A., W. Klein, F. khmann-Horn: Fura-2-detectedmyoplasmic calcium and its correlation with conaacture force in skeletal muscle,from normal and rnalignant hyperthermia susceptible pigs. Pflügers Arch. 411 (1988) 648-653 I" lauo, P.A., F. Lehmann-Horn, S. R Taylor, E. M. GaUant: Malignant hyperthermia: Effects of halothane on the surface membrane. Muscle Nerve 12 (1989) 178-183 '07 laizzo, P. A., M.]. Seewaid, R Olsen, D. J. Wedel, D. E. Chapman, M. Berggren, H. M. Eichinger, G. Powis: Enhanced mobilization of intracellular CaZ+induced by halothane in hepatocytes isolated from swine susceptible to malignant hyperthermia. Anesthesiology 74 (1991) 531-538 Io8 Jardon, 0.M.: Physiologic Stress, heat smoke, malignant hyperthermia - a perspective. Milit Med. 147 (1982) 8-14 ' 0 9 Kalow, W., B. A. Britt, M. E. Terrau, C. Hakt: Metabolic error of muscle metabolism after recovery from malignant hyperthermia. Lancet I1 (1970) 895-898 "O Kalow, W.: Inheritance of rnalignant hypertherrnia - A review of published data. In: Britt, B. A. (Hrsg.): Malignant hyperthermia. Martinus Nijhoff, Boston (1987) 155-180 11' Kawamoto, M., 0. Yuge, H. Kilwchi, K. Kodama, M. Morio: No myocardial involvernent in nonrigid malignant hyperthermia. Anesthesiology 64 (1986) 93-94 'Iz Kentsch, M., N.Roewer, K. Kunz, K. H. Kuck Intravenous dantrolene does not exhibit calcium channel blocking effects on the cardiac system in humans. Anesthesiology 75 (1991) 583-587 Il3 Kikuchi, H., M. Morio, M. Shinomke, S. fshihara: Statistical considerations of maiignant hyperthermia in Japan. In: Aldrete, J. A., B. A. Britt (Hrsg.): Malignant hyperthermia. G m e & Stratton, New York-San Francisco-London (1978) 483-498 I l 4 Klein, W., C. Spieß-Kder, G. Küther, D. Pongratz, F. LehmannHorn: Diagnose der Anlage zu Maligner Hyperthermie mit Hilfe des In-viao-Kontraknirtests. Anästhesist 36 (1987) 685-691 n5 Klimanek,J., W. Majewski, K. Walencik A case of malignant hyperthermia during epidural analgesia. Anaesth. Resusc. Intensive Ther. 4 (1976) 143-145 Hip, A., B. A. Britt, M. E. EUiot, W. Pegg, W. Frodis, E. Scott: Anaesthetic-induced increase in ionised calcium in blood cells from malignant hyperthermia patients. Lancet 1 (1987) 463-466 Il7 Klip, A., G. B. Milk, B. A. Britt, M. E. Elliot: Halothane-dependent release of intracelluiar Ca2+in blood cells in malignant hyperthermia. Am. J. Physiol. 258 (1990) C495-503 Klip, A., T. Ramlal, D. Walker, B. A. Britt, M. E. Elliot: Selective increase in cytoplasmic calcium by anesthetic in lymphocytes from malignant hyperthermia-susceptible pigs. Anesth. Analg. 66 (1987) 381-385 'I9 Kochs, E., W. E. Hoffmann, N. Roewer,]. Schulte am Esch: Alterations in brain elecaical activity may indicate the onset of malignant hyperthermia in swine. Anesthesiology 73 (1990) 1236-1224 Iz0 Kohl, C., W. Schmitz, H. Schok, J. Schok, M. Toth, V. Döring, P. Kalmar: Evidence for al-adrenoceptor-mediated increase of inositol uisphosphate in the human heart. J. Cardiovasc. Pharrnacol. 13 (1989) 324-327 12' Krivosic-Horber, R, P. Adnet, E. Guevart, D. Theunynck, P. Lestavel: Neuroleptic maiignant syndrome and malignant hyperthermia. In viao comparison halothane and caffeine connactwe tests. Br. J. Anaesth. 59 (1987) 1554-1556 lzz Kriuosic-Horber, R, H. Reyfort, M. C. Becq, P. Adnet: Effect of propofol on the malignant hyperthermia susceptible pig model. Br. J. Anesth. 62 (1989) 691-693

Io0


Gronert, G. A.,R L. Thompson, B. M. Onofrio: Human malignant hyperthermia: awake episodes and correction by dantrolene. Anesth. Analg. 59 (1980) 377-378 75 Gronert, G. A., D. A. White: Failure of norepinephrine to initiate porcine malignant hyperthermia. Pflügers Arch. 411 (1988) 226228 76 Gronert, G. A.: Malignant hyperthermia. Anesthesiology 53 (1980) 395423 Groneri, G. A.: Malignant hyperthermia. In: Engel, A. G., B. Q. Banker (Hrsg.): Myology. Basic and clinical. McGraw-Hill, New York (1986) 1763-1784 " Hackl, W., W. Mauritz, M. Winkler, P. Sporn, K. Steinbreitner: Anaesthesia in malignant hyperthermia-susceptiblepatients without danaolene prophylaxis: a report of 30 cases. Acta Anaesthesiol. Scand. 34 (1990) 534-537 79 Hackl, W., M. Winkh, W. Mauritz, P. Sporn, K. Steinbreitner: Muscle biopsy for diagnosis of malignant hyperthermia susceptibility in two patients with severe exercise-induced myolysis. Br. J. Anaesth. 66 (1991) 138-140 Hackl, W., M. Winkler, W. Mauritz, K.Steinbreitner: Die Wirkung von Ketamin auf das muskuläre Kontraktionsverhalten. In vitro Studien an der Muskulatur von Anlageträgern der malignen Hyperthermie (MH). Anaesthesist 38 (1989) 681-685 Häggendal, J., L. ]oensson, J. Carlsten: The role of syrnpathetic activity in initiating malignant hyperthermia. Acta Anaesthesiol. Scand. 34 (1990) 677-682 82 Häggendahl, J., L. Jönsson, G.]ohansson, S. Bjurström,]. Carlsten: Disordered catecholamine release in pigs susceptible to malignant hyperthermia. Pharrnacol. Toxicol. 63 (1988) 257-261 s3 Hall, G. M., G. M. Cooper, J. N. Lucke, D. Lister: 4Aminopyridine fails to induce porcine rnaiignant hyperthermia. Br. J. Anaesth. 52 (1980) 707 84 Hall, G. M., D. Lucke, D. Lister: Porcine maiignant hyperthermia. V: Fatal hyperthermia in the pietrain pig, associated wich the infusion of alpha-adrenergicagonists. Br. J. Anaesth. 49 (1977) 855-862 Hall, G. M., J. N. Lucke, D. Lister: Porcine malignant hyperthermia. N: Neuromuscular blockade. Br. J. Anaesth. 48 (1976) 1135-1141 86 Ha& L. W., N. Woolf, J. W. P. Bradley, D. W. Jolly: Unusual reaction to suxamethonium chloride. Br. Med. J. I1 (1966) 1305 87 Halsall, P. J., P. A. Cain, F. R EUis: Retrospective anaiysis of anaesthetics received by patients before susceptibility to maiignant hyperthermia was recognized. Br. J. Anaesth. 51 (1979) 949-954 Harriman, D. G.: Preanesthetic investigation of malignant hyperthermia: Microscopy. Int. Anesthesiol. Clin. 17 (1979) 97-117 89 Haniman, D. G. F.: Malignant hyperthermia myopathie - A critical review. Br. J. Anaesth. 60 (1988) 309-316 90 H a A o n , G. G., D. F. Mowell, G. G. Iaros: Acute calcium homeostasis in MHS swine. Can. Anaesth. Soc.J. 34 (1987) 377-379 91 HanZson, G. G., D. F. MoweU: Response of MHS swine to IV infusion of lignocaine and bupivacaine. Br. J. Anaesth. 52 (1980) 385-387 92 Harrison, G. G., I. G. Wright, D. F. Mowell: The effects of calcium channel blocking dmgs on halothane initiation of malignant hyperthermia in MHS swine and on the established syndrome. Anaesth. Intensive Care 16 (1988) 197-201 93 Harrkon, G. G.: Control of malignant hyperpyrexia syndrome in MHS swine by danuolene sodium. Br. J. Anaesth. 47 (1975) 62-65 94 Harrison, G. G.: Dantrolene - Dynamics and kinetics. Br. J. Anaesth. 60 (1988) 279-286 95 Hawison, G. G.: Malignant hyperthermia. In: Nunn, J. F., J. E. Utting, B. R. Brown (Hrsg.): General anaesthesia. Butterworths, London, 5th edition (1989) 655-667 96 Harrison, G. G.: Pale, soft, exudative pork (PSEP), porcine saess syndrome (PSS) and malignant hyperpyrexia an identy.J. S. Afr. Vet. Med. Assoc. 43 (1972) 57 Harrison, G. G.: Porcine malignant hyperthermia - The saga of the "hot" pig. In: Britt, B. A. (Hrsg.): Malignant hyperthermia.Martinus Nijhoff, Boston (1987) 103-136 98 Hartung, E., S. Preis, B. Meurert, M. Sold: In-vitro-Diagnostikder malignen Hyperthermie nach dem Europäischen Protokoll in Wüizburg. Anaesthesist 39, Suppl. (1990) 122 Heffron,J. J. A.: Maiigant Hyperthermia: Biochemical aspects of the ' acute episode. Br. J. Anaesth. 60 (1988) 274-278

74

N. Roewer

Anäj ;thesiol.Intensivmed. Notfallmed. Schmemther. 26 (1991)

Lai, F. A., H. P. Erickson, E. Rousseau, Q. Lui, G. Meissner: Punfication and reconstitution of the caicium release channel from skeletal muscle. Nature 331 (1988) 315-319 Iz4 k r a c h , M. G., H. Rosenberg, D. R k r a c h , A. M. Broennle: Prediction of maiignant hyperthermia susceptibility by clinical signs. Anesthesiology 66 (1987) 547-550 lLS Leary, N. P., F. R Elh: Masseteric muscle spasm as a normal response to suxarnethonium. Br. J. Anaesth. 64 (1990) 4 8 8 4 9 2 '26 Lenzen, Ch., N. Roewer, 1. Scholz, E. Rtrmberger, 1. Schulte a m Esch: Ryanodin-induzierte Kontrakturen zur Diagnose der MaligneHyperthermie-Veranlagung. Anaesth. Intensivmed. Notfailmed. Schmerzther. 26 (1991) 459-464 12' Leuitt, R C., V. A. McKusick, 1. E. Fktcher, H. Rosenberg: Gene canidate (letter). Nature 345 (1990) 297-298 IL8 Leuitt, R C., D. Meyers, 1. E. Fletcher, H. Rosenberg: Molecdar genetics and maiignant hyperthermia. Anesthesiology 75 (1991) 1-3 129 Leuitt, R C., N. Nouri, A. E.]edlicka, V. A. McKtrsick, A. R Marks, J. G. Shutack,]. E. Fletcher, H. Rosenberg, D. A. Meyers: Evidence for genetic heterogeneity in malignant hyperthermia susceptibility. Genomics 11 (1991) 543-574 I3O Lister, D., G. M. Hall., 1. N. Luch: Maiignant hyperthermia: A human and porcine stress syndrome? Lancet I (1975) 519 Lister, D., G. M. Hall,]. N. Lucke: Porcine maiignant hyperthermia 111: Adrenergic blockade. Br.J. Anaesth. 48 (1976) 831-838 Lopez,]. R,L. Alamo, C. Caputo,]. Wibnsb, D. L e k m a : intraceUular ionized caicium concentration in muscles from humans with maiignant hyperthermia. Muscle Nerve 8 (1985) 355-358 133 Lopez,]. R,P. D. Allen, L. Alamo, D.]ones, F. Sreter: Myoplasmic free (Ca2+)during a malignant hyperthermia episode in swine. Muscle Nerve 11 (1988) 82-88 'j4 Lopez,]. R, D. E.]ones, P. D. Allen: (Ca2+)in muscles of malignant hyperthermia susceptible pigs determined in viv0 with (Ca2+)selective microelectrodes. Muscle Nerve 85 (1986) 85-86 ''I Lopez, 1. R,P. Medina, L. Alamo: Dantrolene sodium is able to reduce the resting ionic (CaZ+)in muscle from humans with maiignant hyperthermia. Muscle Nerve 10 (1987) 77-79 'I6 Lopez, J. R., V. Sanchez, I. Lopez, 1. F. Ryan, M. Mendoza, F. A. Srkter, P. D. Allen: The effects of extracelluiar magnesium on myoplasmic (Caz+)in malignant hyperthermia susceptible swine. Anesthesiology 73 (1990) 109-117 13' Loscher, W., U. Witte, G. Fredow, M. Ganter, K. Bickhardt: Pharmacodynamic effects of serotonin (5-HT) receptor ligands in pigs: Stimulation of 5-HT2 receptors induced maiignant hyperthermia. Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 341 (1990) 483-493 Luduigsen, 1.: "Muscular degeneration" in hogs (preliminary report). 15th Int. Vet. Congr. Proc. (1953) 602-606 139 MacKenzie, A.E., G. Allen, D. Lahey, M. L. Crossan, K. Nolan, G. Mettler, R G. Worton, D. H. MacLennan, R Korneluk A comparison of the caffeine halothane muscle contracture test with the molecular genetic diagnosis of malignant hyperthermia. Anesthesiology 75 (1991) 4-8 I4O MacLennan, D. H., C. Duff, F. Zorzato, M. Phillips, R G. Korneluk, W. Frodis, B. A. Britt, R G. Worton: Ryanodine receptor gene is a canidate for predisposition to maiignant hyperthermia. Nature 343 (1990) 559-561 I4l Mambo, N. C., M. D. Siluer, P. R Mckughlin, V. F. Huckell, P. M. McEwan, B. A. Britt,]. E. Morch: Maiignant hyperthermia susceptibility. A light and electron microscopic study of endomyocardial biopsy specimen from nine patients. Hum. Pathol. 11 (1980) 381388 14' Martonosi: Calcium regulation in muscle diseases: the influence of innernation and activity. Biochem. Biophys. Acta 991 (1989) 155242 I4j Mauritz, F,W. Hackl, P. Sporn, K. Steinbreitner: Maligne Hyperthermie in Osterreich. 111. Narkosefuhrung bei Anlageträgern. Anästhesist 37 (1986) 522-528 '44 Mauritz, W., W. Hackl, P. Sporn, M. Graf, E. Sluga, K. Steinbreitner: Maligne Hyperthermie in Osterreich. 11. Vergleich der Ergebnisse diagnostischer Testverfahren. Anästhesist 37 (1988) 425-431 '41 Mauritz, W., P. Sporn, K. Steinbreitner: Maligne Hyperthermie in Österreich. I. Epidemiology und Klinik. Anästhesist 35 (1986) 639650 IU

McCarthy, T. V.,1. M S. Healy, 1. 1. A. Heffron, M. Lehane, T. Deufel, F. Lehmann-Horn, M. Farrall, K. Johnson: Locaiisation of the maiignant hyperthermia susceptibility locus to human chromosome 19q12-13.2. Nature 343 (1990) 562-564 147 McPherson, E., C. A. Taylorlr.: The genetics of maiignant hyperthermia: evidence for heterogeneticity. Am. J. Med. Genet. 11 (1982) 273-285 '41 McSweeney, D. M.,].]. A. Heffron: Uptake and release of caicium ions by heavy sarcoplasmic reticulum fracuon of normal and maiignant hyperthermia-susceptible human skeletal muscle. Int. J. Biochem. 23 (1990) 329-333 Iq9 Meier-Hellmann, A., M. Römer, L. Hannemann, T. Kersting, K. Reinhart: Fruherkennung einer malignen Hyperthermie durch Capnometrie. Anaesthesist 39 (1990) 41-43 Is0 Meyers, E. F.: Thermit stress syndrome. Prev. Med. 8 (1979) 520522 15' Mickelson,]. R., E. M. Gallant, W. E. Rempel, K. M.]ohnson, L. A. Litterer, B. A. ]acobson, C. F. Louis: Effects of the haiothane-sensitivity gene on sarcoplasmic reticulum function. Am. J. Physiol. 257 (1989) C787-C794 ISZ Mickelson,]. R,E. M. Gallant, L. A. Litterer, K. M.]ohnson, W. E. Rempel, C. F. Louis: Abnormal sarcoplasmic reticulum ryanodine receptor in maiignant hyperthermia. J. Biol. Chem. 263 (1988) 931e9315 Mignery, G. A., T. C. Siidhof, K. Takei, P. D. Camilli: Putative receptor for inositol 1,4,5-trisphosphate similar to ryanodine receptor. Nature 342 (1989) 192-195 Mitchell, G.,].]. A. ~Lffron:The occurrence of pale, soft, exudative musculature in Landrace pigs susceptible and resistant to the malignant hyperthermia syndr&e. Br. ~ e tJ.. 136 (1980) 500-506 '51 Moretti-Rojas, I., E. G. Euailson, L. Birnbaumer, M. L. Entman, A. 1. Garbert: Serotonergic and adrenergic regulation of skeletal muscle metabolism in the rat. J. Bio. Chem. 258 (1983) 12499-12508 Moschcowitz, A. von: Postoperative heatstroke. Surg. Gynecol. Obstet. 23 (1916) 4 4 3 4 5 1 Is7 Muldon, S. M., S. Karan: Testing in maiignant hyperthermia - an update. Wellcome Trends in Anesthesiology 8 (1990) 3-11 ''I Murakawa, M., Y.Hatano, T. Magaribuchi, K. Mori: Shodd calcium administration be avoided in treaunent of hyperkalemia in malignant hyperthermia? ( C ~ r r e s ~ o n d e n cAnesth. e) Anaig. 67 (1988) 604605 Nelson, T. E.: ~Malignanthyperthermia: A pharmacogenetic disease of man and pigs. In: Tumbleson, M. E. (Hrsg.): Swine in Biomedical Research. Plenum, New York, Vol. (1986) 261-272 Nelson, T. E.: Porcine malignant hyperthermia: criticai temperatures for in vivo and in vitro responses. Anesthesiology 73 (1990) 449454 Nelson, T. E.: SR function in malignant hyperthermia. Ce11 Calcium 9 (1988) 257-265 '61 Obrkdanne, L.: De I'influence de l'anesthesique-employk dans la genese des accidents post-opkratoires de paieur-hyperthermie observks chezles nourrissons. Rkv. Med. Fr. 10 (1929) 617 I" Ohnishi, S. T., H. Katagi, T. Onishi, A. K. W. Brownell: Detection of maiignant hyperthermia susceptibility using a spin labe1techruque on red blodd cells. Br. J. Anaesth. 61 (1988) 565-568 '" Ohnishi, S. T.: Effects of haiothane, caffeine, dantrolene and tetracaine on the caicium permeability of skeletal sarcoplasmic reticulum. Vet. res. Commun. 11 (1987) 527-559 '61 Ohta, T.,M. Endo, T. Nakano, Y. Morohoshi, K. Wanikawa, A. Ohga: Ca-induced Ca release in maiignant hyperthermia-susceptible pig skeletal muscle. Am. J. Physiol. 256 (1989) 358-362 Olgin,]., Z. Argow, H. Rosenberg, M. Tuchler, B. Chance: Non-invasive evaluation of maiignant hyperthermia susceptibility with phosphonis nuclear magnetic resonance spectroscopy. Anesthesiology 68 (1988) 507-513 '61 Olgin,]., H.Rosenberg, G. Abri, R Seestedt, B. Chance: A blinded comparison of noninvasive, in viv0 phosphonis nudear magnetic resonance spectroscopy and the in vitro halothane/caffeine contracture test in the evaiuation of maiignant hyperthermia susceptibility. Anesth. Anaig. 72 (1991) 36-47 16' O o m , L., F. Awouters, A. Degryse, T.]ageneau: Serotonin und S2 agonists in veterinary medicine. In: Ruckebusch, Y., P. L. Toutain, G. D. Koritz (Hrsg.): Veterinary pharmacology and toxicology. MTP, Boston (1983) 263-281

447

146



448 Anästhesiol. Intensivmed. Notfallmed. Schmerzther. 26 (1991)

'"

Rogers, E.F., F. R Koiuszy, J. Shavel]~., K. Folkers: Ryanodine, a new alkaloid from Ryania speciosa Vahl. J. Am. Chem. Soc. 70 (1948) 3086-3088 195 Rosenberg, H., J. E. Fletcher: Masseter muscle rigidity and malignant hyperthermia susceptibility. Anaesth. Analg. 65 (1986) 161164 I% Rosenberg, H.: Clinical presentation of maiignant hyperthermia. Br. . J. Anaesth. 60 (1988) 268-273 '97 Rosenberg, H.: Trismus is not trivial. Anesthesiology 67 (1987) 453455 198 Roth, D., F.]. Alarcon, J. A. Fernandez undMitarb.: Acute rhabdomyolysis associated with cocaine intoxication. New Engl. J. Med. 31 (1988) 9673-9677 199 Rubin, S. A., A. D. Zablocki: Hyperkalemia, verapamil, and dantrolene. Anesthesiology 66 (1987) 246-249 Ruppersberg, J. P., R Rudel: Differential effects of halothane on aduls und juvenile sodium channels in human muscle. Eur. J. Physiol. 412 (1988) 17-21 201 Saltman, L. S., R A. Kates, B. C. Corke, E. A. Norfleet, K. R Heath: Hyperkalemia and cardiovascuiar collapse after verapamil and dantrolene administration in swine. Anesth. Analg. 63 (1984) 272 '02 Schiller, H. H.:Chronic viral myopathy and malignant hyperthermia. N. Engi. J. Med. 292 (1975) 1409 Io3 Schmidt, G. R, G. Golokpink, T. Roberts, L. L. Kastenschrnidt, R G. Cassew, E. J. Briskey: Electromyography and resting membrane potential in longissimus dorsi of stress-susceptible and stress-resistant pigs. J. Anim. Sci. 34 (1972) 379-383 2W Schok,]., N.Roewer, U. Troll, M. Patten, W. Schmitz, H. S c h o l ~ J. Schulte a m Esch: Maligne Hyperthermie und InositolphosphatStoffwechsel in Herz- und Skelettmuskulatur. Anästh. Intensivmed. Notfallmed. Schmerzther. 26 (1991) 4 5 0 4 5 3 205 Schok, J., N. Roewer, U. Rum, W. Schmitz, H. Schok,]. Schulte a m Esch: Effects of caffeine, halothane, succinylcholine, phenylephnne and isoproterenol on myocardial force of conaaction of malignant hyperthermia susceptible swine. Acta Anaesth. Scand. 35 (1991) 32C-325 206 Scholz,]., N. Roewer, U. Rum, W. Schmitz, H. Schok,]. Schulte a m Esch: Possible involvement of inositol-lipid-metabolism in malignant hyperthermia. Br. J. Anaesth. 66 (1991) 692-696 '07 Scholz, J., U. Troll, J. Schulte a m Esch, E. Hartung, M. Patten, P. Sandig, W. Schmitz Inositol-1,4,5-trisphosphate and malignant hyperthermia. Lancet 337 (1991) 1361 Schok, J.: Inositoltrisphosphat, ein neuer "Second Messengeru für positiv inotrope Wirkungen am Herzen? Hin. Wochenschr. 67 (1989) 271-279 209 Schulte-Sasse, U.,H.]. Eberlein: Die maligne Hyperthermie. Anästhesist 32 (1983) 141-157 0I' Schulte-Sasse, U., H. 1. Eberlein: E i Beitrag zur Beseitigung von Meinungsverschiedenheiten auf dem Gebiet der malignen Hyperthermie. Anästh. Intensivmed. Notfallmed. Schmemther. 26 (1991) 465-468 "I Schuh-Sasse, U.,H. J. Eberlein: Maligne Hyperthermie - eine jetzt beherrschbare, potentiell letale Narkosekomplikation. Dtsch. Med. Wochenschr. 106 (1981) 1405-1408 2I' Schulte-Sasse, U., H. 1. Eberlein: Neue Erkenntnisse und Erfahmngen auf dem Gebiet der malignen Hyperthermie. Anästhesist 35 (1986) 1-9 lL3 Schulte-Sasse, U., K. Komar, H. J. Eberlein: Dantrolen in der Behandlung lebensbedrohlicher psychiatrischer Krankheitsbilder. Ein Beitrag zur Therapie des malignen neuroleptischen Syndroms und der akuten febrilen Katatonie. Dtsch. Med. Wochenschr. 110 (1985) 457-461 214 Schwartz, L.,M. A. Rockhofi B. V. Koka: Masseter spasm with anesthesia. Incidence and implications. Anesthesiology 61 (1984) 772-775 5I' Sczesni, B.,]. Schröder, H. Becker, H. Prwntek: Das neuroleptische maligne Syndrom. Wien. Hin. Wochenschr. 103 (1991) 1-7 216 Seeler, D. C.,W. N. McDonell, P. K. Basrur: Halothane and halothan/succinylcholine induced malignant hyperthermia (porcine Stress syndrome) in a popuiation of Ontario boars. Can. J. Comp. Med. 47 (1983) 284-290 217 Seewald, M. J., H. M. Eichinger, F. khmann-Horn, P. A. laizzo: Characterization of swine susceptible to malignant hyperthermia by 194

'"


Drding, H., L. Fonsmark Use of vecuronium and doxapram in patients susceptible to malignant hyperthermia. Br. J. Anaesth. 60 (1988) 4455449 1 7 ' Drding, H., A. Huld, E. Sjontoft: Ketanserin and malignant hyperthermia in pigs. Acta Anaesthesiol. Scand. 30 (1986) 7-9 17' Drding, H., V. G. Nielson: Atracurium and its antagonism by n e e stigmine (plus glyceropyrrolate) in patients susceptible to malignant hyperthermia. Br. J. Anaesth. 58 (1986) 1001-1004 '71 Drding, H., E. Rankiev, R Fletcher: Investigation of maiignant hyperthermia in Denmark and Sweden. Br. J. Anaesth. 56 (1984) 1183-1190 Drding, H.: Diagnosis of susceptibility to malignant hyperthermia in man. Br. J. Anaesth. 60 (1988) 287-302 0rding, H.: Incidence of malignant hyperthermia in Denmark. Anesth. Analg. 64 (1985) 700-704 '7s Drding, H.: The European M H Group: Protocol for in vitro diagnosis of sesceptibility to M H and preliminary results. In: Britt, B. A. (Hrsg.): Malignant hyperthermia. Martinus Nijhoff, Boston (1987) 269-277 '76 O'Brien, P.].: Etiopathogenetic defect of malignant hyperthermia: Hypersensitive calcium-release channel of skeletal muscle sarcoplasmic reticulum. Vet. Res. Commun. 11 (1987) 527-559 '71 Paasuke, R T.:Dmgs, heat smoke and dantrolene. Can. Med. Assoc. J. 130 (1984) 341-343 '71 Palade, P., C. Dettbarn, D. Bmnder, P. Stein, G. Hals: Pharmacolw gy of calcium release from sarcoplasmic reticulum. J. Bioenerget. Biomembr. 21 (1989) 295-320 Pauwels, P. ]., P. Vangompel 1. E. ieysen: Rapid desensitization and resesitization of 5-HT2 receptor mediated phosphatidyl inositol hydrolysis by serotonin agonists in Quiescent caif aortic smooth muscle cells. L i e Sci. 47 (1990) 2009-2019 Is0 Peterson, D.R, N. Davis: Malignant hyperthermia diathesis and sudden infant death syndrome (Correspondence). Anesth. Analg. 65 (1986) 209 Is1 PhiUips, M., M. Robirzowitz, J. R Higgens, K.J. Boran, T. Reed, R Vimani: Sudden cardiac deaths in Air Force recmits: a 20-year review. JAMA 256 (1986) 2696-2699 ' ' I Püschel, K., E. Koops, 1. C. Schuk-Baldes: Postoperative maligne Hyperthermie bei einem 7 Tage alten Säugling? Anästhesist 38 (1989) 81-84 Putney,]. W.: Calcium-mobilizing receptors. Trends Pharmacol. Sci. (1987) 481-486 Ia4 Ranklau, E., R Fletcher, P. Krantz Malignant hyperpyrexia and sudden death. Am. J. Forensic. Med. Pathol. 6 (1985) 149-150 Iss Ranklev, E., R Fletcher: Investigation on malignant hyperthermia in Sweden. Acta Anaesthesiol. Scand. 30 (1986) 693-696 Ranklev, E., K. G. Hendriksson, R Fletcher, K. Germundsson, A. Oldfors, H. Kalimo: Clinical and muscle biopsy findings in malignant hyperthermia susceptibility. Acta Neurol. Scand. 74 (1986) 45-4592 ''I Reske-Nielsen, E.,J. Haase,]. Kelstrup: Malignant hypenhermia in a familiy. The uitrastructure of muscle biopsies of healthy members. Acta Path. Microbiol. Scand. 83 (1975) 651-660 18' Ritchie. P. A., M. A. Cheshire, N. H. Pearce: Decontamination of halothane from anaesthetic machines achieved by continuous flushing with oxygen. Br. J. Anesth. 60 (1988) 859-863 Roewer, N., K. H. Kuck, E. Kochs,]. Schulte a m Esch: Elecuophysiologic effects of intravenous danuolene on canine heart. Eur. J. Anaesthesiol. 4 (1987) 357-367 '91 Roewer, N.,E.Rumberger, A. Dziadzka,]. Schulte um Esch: Effects of caffeine on transmembrane potential in halothane-pretreated heart preparations isolated from malignant hyperthermia susceptible pigs. Anesthesiology 67 (1987) A297 '91 Roewer, N., E. Rumbqer,]. Schulte um Esch: Elektrophysiologische und inotrope Wirkungen von Dantrolen auf das isolierte Ventrikelmyokard. Untersuchungen am Papillarmuskel des Meerschweinchens. Anästhesist 35 (1986) 547-558 192 Roewer, N., J. Schulte um Esch: ExperimentelleMH-Forschung. In: Janaen, J. P., S. Gottmann (Hrsg.): iMaligne Hyperthermie. Thieme, Stuttgart-NewYork (1986) 93-129 193 Roewer, N.: Herz und Kreislauf bei maligner Hyperthermie. Anästh. Intensivmed. 221. Springer, Berlin-Heidelberg-New York-Tokyo 1992 (im Dmck) '69

N . Roewer

Anästhesiol. Intensivmed. Notfallmed. Schmerzther. 26 (1991) 449

in vivo, in vitro and post-mortem techniques. Acta Anaesthesiol. Scand. 35 (1991) 345-349 'IS Sethna, N. F., M. A. Rockofl; H. M. Worthen, I. M. Rosnow: Anesthesia-related complications in children with Duchenne muscular dystrophy. Anesthesiology 68 (1988) 462-465 Smiiey, R., S. Greenberg, S. C. Siverstein: Anesthetics increase cytosolic calcium in mononuclear cells from normal and M H susceptible patients. Anesthesiology 69 (1988) A418 z20 Smith, R J.: Preoperative assessment of risk factors. Br. J. Anaesth. 60 (1988) 317-319 22' Snyder, H. R, C. S. Davis, R. K. Bickerton, Halliday: 1-[(S-Aryifufurylidene)amino] hydantoins. A new class of muscle relaxants. J. Med. Chem. 10 (1967) 807-810 222 Sold, M., M. Tschöp, N. Sörensen: Symptome der akuten Einklemmung nach Narkoseeinleitung bei Hydrocephalus - in Wahrheit eine maligne Hyperthermie. Anästhesist 35 (1986) 634-638 Sporn, P., W. Mauritz, K. Steinbreitner: Diagnostik der malignen Hyperthermie. In: Janaen, J. P., S. Gottmann (Hrsg.): Maligne Hyperthermie. Thieme, Stuttgart-NewYork (1986) 40-51 224 Studhouders, A. M., W. A. L. Viering, M. P. Verburg, W. Ruitenbeek, R C. A. Sengers: In viv0 induced malignant hyperthermia in pigs. 111. Localisation of calcium in skeletal muscle mitochondria by means of elearomicroscopy and microprobe analysis. Acta Anaesthesiol. Scand. 28 (1984) 14-26 225 Stewart, C. R, S. G. Kahler, J. M. Cikhrist: Congenital myopathy with cleft paiate and increased susceptibility to malignant hyperthermia: King Syndrome?Pediatr. Neurol. 4 (1988) 371-374 2L6 Sufit, R L.,]. F. Kreal, Y. M. Bellay, P. Helrners, D. B. Brunson,]. Will: Doxacurium and miracurium d o not trigger malignant hyperthermia in susceptible swine. Anesth. Analg. 71 (1990) 285-287 Timmermann, M., C. Ashiey: Excitation-contraaion coupling. Bridging the gap. J. Muscle Res. Cell. Molit 9 (1988) 367-369 Tsueda, K., M. N. Dubick, B. D. Wright, C. R Sachatello: Intraoperative hyperthennic crisis in two children with undifferentiated lymphoma. Anesth. Analg. 57 (1978) 511-514 229 Van der Spek, A. F. L., W. B. Fang]. A. Ashton-Mih, C. S. Stohler, C. S. Carlson, M. A. Schork: Increased masticatory muscle stiffness during limb muscle flaccidity associated with succinylcholine administration. Anesthesiology 69 (1988) 11-16 "O Verburg, M. P., F. T. J. Oerlemans, C. A. van Bennekom, M.]. M. Gielen, C. H. M. M. de Bruyn,]. F. Crul: In viv0 induced malignant hyperthermia in pigs. I: physiological and biochemical changes and the influence of dantrolene sodium. Acta Anaesthesiol. Scand. 28 (1984) 1-8 "L Vita, G. M.,]. E. Fletcher, L. Tripolis, H. Rosenberg, P. A. Conti: Altered [3H] ryanodine binding is not associated with malignant hyperthermia susceptibility in terminal cisternae preparations from swine. Biochem. Int. 23 (1991) 563-570 Vitkun, S. A., R V. Boccio, P.]. Poppers: Anesthetic management of a patient with neuroleptic malignant syndrome. J. Clin. Anesth. 2 (1990) 188-191 U3 Wagenknecht, T., R Grassucci, J. Frank, A. Saito, M. Inui, S. Fleischer: Three-dimensional architecture of the calcium channel/foot suucture of sarcoplasmic reticulum. Nature 338 (1989) 167-170 U4 Wedel, D. J. P. A. laizzo, 1. H. Wilde: Desflurane is a mgger of malignant hyperthermia in susceptible swine. Anesthesiology -. 74 (1991) 508-5-12 " 5 Wieland, S.]., J. E. Fletcher, H. Rosenberg, Q. H. Gong: Malignant hyperthermia: Slow sodium current in cultured human muscle cells. G. J. Physiol. 257 (1989) C 7 5 9 7 6 5 "6 Wiesner, K: The suucmre ryanodine. Adanc. Org. Chem. 8 (1972) 295-316 Williams C. H., S. E. Dozier, W. Buzello, C. W. Gehrke, 1. K. Wong, K. 0. Gerhardt: Plasma levels of norepinephrine and epinephrine during malignant hyperthermia in susceptible pigs. J. Chromatogr. Biomed. Appl. 344 (1985) 71-80 Wingard, D. W.: A stressful situation. Anesth. Analg. 59 (1980) 321-322 U9 Wingard, D. W.: Conuoversies regarding the prophylactic use of dantrolene for malignant hyperthermia. Anesthesiology 58 (1983) 489-499 240 Wingard, D. W.: Familial stress syndrome. In: Ellis, F. R. (Hrsg.): Inherited disease and anaesthesia. Elsevier, Amsterdam (1981) 20121 1

"'

241

z42

Yoganathan, T., P. A. Casthely, M. Lamprou: Dantrolene-induced hyperkaiemia in a patient treated with dilteazem and metoprolol. J. Cardiothor. Anesth. 2 (1988) 363 Zorzato, F.,]. Fujii, K. Otsu, M. Phillrps, N.M. Green, F. A. Lai, G. Meissner, D. H. McLennan: Molecular cloning of cDNA encoding human and rabbit forms of the Caz+ release channel (ryanodine receptor) of skeletal muscle sarcoplasmic reticulurn. J. biol. Chem. 265 (1990) 224-2256

Priv.-Doz. Dr. med. N. Roewer Abteilung für Anästhesiologie Universitäts-Krankenhaus Eppendorf Martinistrde 52 D-2000 Hamburg 20



Malignant hyperthermia.

[Malignant hyperthermia].

Letter: Malignant hyperthermia.

Porcine malignant hyperthermia.

Malignant hyperthermia: a review.

Malignant hyperthermia syndrome.

Neuroleptic malignant syndrome and malignant hyperthermia susceptibility.

Neuroleptic malignant syndrome versus malignant hyperthermia.

Anesthetic drugs and malignant hyperthermia.

Vitamin E and malignant hyperthermia.

Suxamethonium-induced porcine malignant hyperthermia.

Letter: Althesin and malignant hyperthermia.

Detecting susceptibility to malignant hyperthermia.

Myocardial changes in malignant hyperthermia.

Letter: Procaine and malignant hyperthermia.

[Malignant hyperthermia--a systemic disease?].

Malignant hyperthermia and Hirschsprung's disease.

Dantrolene in porcine malignant hyperthermia.

Malignant hyperthermia and neuromuscular disease.

Letter: Procaine for malignant hyperthermia.

Malignant hyperthermia. An historical vignette.

Malignant hyperthermia and Hirschsprung's disease.

Molecular genetics and malignant hyperthermia.

Malignant hyperthermia in children: an analysis of the North American malignant hyperthermia registry.