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Lyme-Borreliose und Therapie

Epidemiologie, Ätiologie, Diagnostik

H.-l. Braune

Lyme Borreliosis - Epidemiology, Aetiology, Diagnostics and Therapy The tick-borne Lyme Borreliosis may lead to a wide variety of sequels. Besides symptoms involving skin, joints and heart the infection provokes as a neurologic complication a meningopolyneuritis Garin-Bujadoux-Bannwarth in second state and a progressive encephalomye1itis in third state. Unexpected widespread - as modern laboratory investigations proved - the contamination only occasionally inflicts c1inical manifestations. Involvement of the nervous system is substantiated by the demonstration of endogenous Borrelia antibodies in the cerebrospinal fluid. This prove is to claim especially for the assumption of a third state neuroborre1iosis with progressive encephalomyelitis. Severe damage can be prevented by prompt diagnosis, specific treatment and follow-up.

1. Einleitung Die Lyme-Borreliose ist eine erst vor wenigen Jahren entdeckte Zoonose. Der Erreger ist eine Spirochäte der Gattung Borrelia, die meist durch Zeckenbiß übertragen wird. 1982 gelang die Isolierung und Charakterisierung dieser Erreger durch BurgdorJer (17). Ihm zu Ehren werden die Bakterien jetzt Borrelia burgdorferi genannt. In der Folgezeit erkannte man, daß die Erkrankung wie die Lues-Spirochätosen mit Exazerbationen und Remissionen in verschiedenen Stadien auftreten kann. Neben dermatologischen, rheumatologischen und kardiologischen klinischen Manifestationen treten im 2. und 3. Stadium auch neurologische Komplikationen auf. Für die praktische Diagnostik stehen zwar neben der klinischen Befundkonstellation serologische Antikörpernachweismethoden zur Verfügung, die jedoch noch mit gewissen Unsicherheiten behaftet sind. Die zunehmende Datenfülle zur Epidemiologie, Klinik und Serologie hat die diagnostischen und therapeutischen Unsicherheiten eher erhöht. Auch insofern

Fortschr. Neurol. Psychiat. 59(1991 )456-467 lC> Georg Thieme Verlag Stuttgart· New York

Zusammenfassung Die durch Zecken übertragene Lyme-Borreliose kann zu vielfältigen klinischen Manifestationen führen. Neben dermatologischen, rheumatologischen und kardiologischen Symptomen können als neurologische Komplikationen im 2. Stadium vor allem die Meningopolyneuritis GarinBujadoux-Bannwarth und im 3. Stadium eine progressive Enzephalomyelitis auftreten. Die Infektion ist unerwartet weit in der Bevölkerung verbreitet, wie moderne Untersuchungsmethoden nachweisen können, ohne daß es zu klinischen Symptomen kommen muß. Unterschiedlich sensitive Analyseverfahren führen bisher zu Unsicherheiten bei der Bewertung der Laboruntersuchungen. Neurologische Manifestationen lassen sich durch den Nachweis von autochthonen Borrelia-Antikörpern im Liquor erfassen. Insbesondere bei der Annahme einer neurologischen Spätmanifestation im Sinne einer progressiven Borrelien-Enzephalomyelitis ist dieser Nachweis zu fordern. Die rechtzeitige Diagnose und eine spezifische antibiotische Behandlung sowie Verlaufskontrollen können Defekte verhüten.

lassen sich Parallelen zur Lues-Infektion finden, bei der die adäquate Diagnostik und vor allem auch die Therapie lange umstritten waren. Im folgenden Überblick soll deswegen versucht werden, die gegenwärtige Diskussion darzulegen und Hinweise für Diagnostik und Therapie zu geben. 2. Geschichte Bereits vor Entdeckung des infektiösen Agens durch BurgdorJer im Jahre 1982 (17) waren die zahlreichen klinischen Manifestationen der jetzt als ein zusammenhängendes Krankheitsbild erkannten Borreliose von unterschiedlichen Autoren beschrieben worden. So sind die charakteristischen Manifestationen dieser Infektionskrankheit in Europa seit langem bekannt, wie die Acrodermatitis chronica atrophieans seit 1883, als sie zum ersten Mal durch Buchwald (16), 1902 dann ausführlicher von Herxheimer und Hartmann (41) beschrieben wurde.

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Neurologische Universitätsklinik mit Poliklinik der Pilipps-Universität Marburg(Lahn (Leiter: Prof. Dr. G. Huffmann)

Lyme-Borreliose - Epidemiologie, A"tiologie, Diagnostik und Therapie

Als weitere dermatologische Erscheinungsform wurde dann im Jahre 1943 von Bäfverstedt (7) die Lymphadenosis benigna cutis beschrieben. Der erste Fall einer von Zecken übertragenen Meningopolyneuritis wurde im Jahre 1922 von Garin und Bujadoux (28) veröffentlicht. Weitere Fälle wurden dann in einer größeren Arbeit von dem Münchener Neurologen Bannwarth (1941) vorgestellt (8, 9). Er beschrieb neben Symptomatik und Verlauf die epidemiologischen Kennzeichen der Erkrankung, die so übereinstimmend waren, daß auf eine gemeinsame Ätiologie geschlossen wurde. Er wies vor aUen Dingen auch auf die Liquorveränderungen hin, die von ihm als chronische Iymphozytäre Meningitis beschrieben wurden. So kam es in der Folgezeit für dieses neurologische Krankheitsbild zu der Bezeichnung Meningopolyneuritis Garin-Bujadoux-Bannwarth. In den 60er Jahren veröffentlichte Schaltenbrand (81, 82, 83) weitere Krankheitsfälle. Als infektiöses Agens wurden verschiedene, durch Zecken übertragene Mikroorganismen angesehen. Er diskutierte über Arboviren, Rickettsien, aber auch über Bakterien als Krankheitserreger, wofür insbesondere die sich als wirksam erweisende Therapie mit PeniziIIinen und Steroiden sprach. Daß Penizillin auch bei der Akrodermatitis chronica atrophieans erfolgreich eingesetzt werden kann, war bereits seit 1946 durch Svartz (100) bekannt. Die erfolgreiche Behandlung des Erythema chronicum migrans mit Antibiotika beschrieb 1951 Hollström (37). Die These der infektiösen Ursache wurde zusätzlich durch den Nachweis gestützt, daß das Erythema chronicum migrans erfolgreich von Mensch zu Mensch übertragen werden kann (12). Ende 1975 fiel dann in der rheumatologischen Abteilung der Yale-University of Medicine in New Haven eine ungewöhnliche Anzahl von Fällen ,juveniler rheumatoider Arthritis" auf, die aus einer kleinen Stadt namens Lyme im USamerikanischen Bundesstaat Connecticut stammten. Sie zeichneten sich durch einige bei diesem Krankheitsbild sonst nicht übliche Besonderheiten aus. Die Berichte aus Lyme waren Anlaß zu klinischen und epidemiologischen Untersuchungen, als deren Ergebnis Steere et al. (91) 1977 die Beschreibung einer bis dahin nicht bekannten Form endemischer Arthritis veröffentlichten. Bei einem aufTällig hohen Teil der LymeArthritis-Patienten waren der Gelenkentzündung pathologische Hauterscheinungen sowie neurologische und kardiale Symptome vorausgegangen: etwa ein Viertel der Patienten gab bei Befragen an, daß sie vor dem Auftreten der Gelenkbeschwerden ringförmige Hautläsionen im Sinne eines Erythema chronicum migrans beobachtet hätten. Außerdem war es bei einigen Patienten zu sehr unangenehmen, schmerzhaften, langanhaltenden neurologischen Ausfällen gekommen, die klinisch dem unter dem Namen Meningopolyneuritis (Bann-

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warth) bekannten Krankheitsbild entsprachen. Jedoch nicht nur diese Konstellation klinischer Befunde erregte bei den ersten Untersuchungen der Lyme-Arthritis-Patienten Aufmerksamkeit. Es fiel auch eine ausgeprägte jahreszeitliche Häufung auf: Im überwiegenden Teil der Fälle waren die ersten Symptome im Sommer in der Zeit zwischen Juni und September aufgetreten. Auch zeigte sich in waldreichen Gebieten eine deutlich erhöhte Gesamtprävalenz. Die Beobachtungen führten zu dem Verdacht, daß Insekten oder andere Arthropoden in der Ätiologie der Lyme-Krankheit eine Rolle spielen könnten.

In den folgenden Jahren wurden entsprechende Symptomkonstellationen auch in Europa beobachtet. Als Erreger der Lyme-Krankheit fanden schließlich im Jahre 1982 Burgdorfer und seine Arbeitsgruppe eine Spirochätengattung, als sie die Zecken in einem für die Lyme-Krankheit endemischen Waldgebiet untersuchten (17). In der Folgezeit wurde in verschiedenen amerikanischen und europäischen Zeckenarten die der Gattung Borrelia zugeordnete und nach ihrem Entdecker Borre/ia burgdorferi genannte Spirochätenspezies gefunden. Sie ließen sich aus dem Blut oder aus Hautbiopsien von Patienten mit Erythema chronicum migrans (88) und aus dem Liquor cerebrospinalis von Patienten mit Meningopolyneuritis Bannwarth (73) isolieren. Damit offenbarte sich die Einheit der vielgestaltigen rekurrierenden syphilisähnlichen Krankheit. Mit den dann entwickelten serologischen Nachweisverfahren wurde die Möglichkeit einer frühzeitigen Diagnostik und Behandlung eröffnet. Wegen der dermatologischen, intemistischen und neurologischen Manifestationen wurde die Infektion häufig als Erythema-chronicum-migrans-Arthritis, Erythema-migrans-Borreliose oder Erythema-ehronicum-migrans-Meningitis bezeichnet. In dem Bestreben, die Nomenklatur zu vereinfachen, wird seit dem 2. Internationalen Symposion über die Lyme-Krankheit und verwandte Erkrankungen im Jahre 1985 in Wien die Bezeichnung Lyme-Borreliose besonders häufig gebraucht (89). 3. Epidemiologie

3.1 Vektoren und Reservoire Alle Zecken, aus denen bisher Borrelia burdorferi isoliert wurde, gehören zur Familie der Schildzecken (Ixodidae). In den Vereinigten Staaten von Amerika wurde Borrelia burgdorferi vor alIem in hodes dammini als Hauptvektor gefunden, wobei in Hochendemiegebieten bis zu 100% der gefundenen Tiere von Borrelien befallen sein können. Daneben findet man in den USA auch einen Befall von hodes scapulac ris. In Europa spielt hingegen als Hauptvektor und Dauerreservoir des Erregers der Lyme-Borreliose die weit verbreitete Schildzecke hodes ricinus die entscheidende Rolle (90). In keiner anderen europäischen Zeckenart ließ sich Borrelia burdorferi bisher nachweisen. hodes ricinus, der "Holzbock", ist in Mitteleuropa die mit etwa 90% der gesamten Zeckenfauna häufigste Zeckenart. Sie wird in einem großen zusammenhängenden Gebiet von Südskandinavien bis zum Mittelmeerraum, von Spanien bis zum europäischen Teil der Sowjetunion gefunden (13). In verschiedenen Untersu-

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Afzelius (5) beschrieb 1909 als eine weitere dermatologische Manifestation einen Fall mit Erythema migrans, das sich um die BIßsteIle einer Zecke ausgebreitet hatte. Einige Jahre später prägte dann Hellerström (35) den Begriff des Erythema chronicum migrans, der von Lipschütz (53) aufgenommen wurde, als er einen Patienten mit lang anhaltendem Erythem nach Zeckenbiß beschrieb.

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Fortsehr. Neurol. Psychiat. 59 (1991) chungen fand sich eine Durchseuchungsrate dieser Zecken mit Borrelia burgdorferi zwischen 5 und 40% (57). In einer Feldstudie im Osten Österreichs zeigte sich eine durchschnittliche Borrelien-Infektionsrate von 20% in Nymphen und ausgewachsenen Zecken (18). Ca. 8% der Zecken waren in Slowenien befallen (45). In Süddeutschland untersuchten Wilske et al. 1987 (106) 2.403 Zecken in verschiedenen Stadien des Lebenszyklus. Mit Hilfe der Immunfluoreszenztechnik fand sich in 13,6 % ein Befall mit 8orrelien. Die Infektionsrate der ausgewachsenen Tiere überstieg mit 20'% die der Nymphen mit 10% und der Larvenstadien mit ungeHihr I % deutlich. Diese Daten sprechen dafür, daß die Zecke die Borrelien in der Regel nicht transovariell weitergibt, sondern erst im Verlaufe ihres Lebens erwirbt. Auch in der Schweiz konnte in einer ähnlichen Untersuchung ein Borrelien-Befall in bis zu 34 % der gesammelten Zecken nachgewiesen werden (26). Die Aktivitätsphase des Holzbockes beginnt in Mitteleuropa im März/April und endet in der Regel Anfang November. Bei warmer, trockener Sommerwitterung ist die Aktivität rückläufig, in Sommern mit hoher Luftfeuchtigkeit dagegen nicht. Die verschiedenen Entwicklungsstufen der Zecke kommen fast gleichzeitig nebeneinander vor. In den USA scheint die Weißfußmaus der entscheidende Reservoirwirt zu sein, an dem sich die Ixodesdammini-Larven und -Nymphen infizieren. Hirsche spielen neben ihrer möglichen Eigenschaft als Reservoir vor allen Dingen als "Nahrungsquelle" für adulte Zecken eine Rolle. In Europa befällt Ixodes ricinus zahlreiche Wildtiere, die somit ein großes Wirtsspektrum bilden, so z. B. Mäuse, Vögel, Reh- und Rotwild, Füchse, Kaninchen, Rinder, Schafe, Hunde und Katzen. Inwieweit diese Tierarten auch tatsächlich als Reservoir für Borrelia burgdorferi in Frage kommen, ist noch nicht hinreichend bekannt. Bei einer serologischen Untersuchung von Wildtieren in Süddeutschland fanden Krampitz et al. (47) bei 20'% der Mäuse, bei 50% der Hunde und bei 33 % der untersuchten Kühe einen positiven Antikörpertiter gegen Borrelia burgdorferi. In einer ähnlichen Untersuchung wurde das Serum von Kälbern und Schafen vor und nach ihrer ersten Sommerweide-Periode verglichen (42). Dabei fand sich bei 20 % der Kälber und bei 55 % der Schafe eine Serokonversion als Nachweis eines Kontaktes mit Borrelia burgdorferi. Einige der Schafe erkrankten darüber hinaus an ei~er mit Penizillin heilbaren Arthritis. Die Erforschung der SIch daraus ergebenden Bedeutung der Haustiere für die Epidemiologie der Lyme-Borreliose und die veterinärmedizinischen Aspekte der Erkrankung stehen erst am Anfang. Verschiedentlich wurden auch andere Vektoren außer den Zecken als Überträger von Borrelia burgdorferi diskutiert. So wurden Moskitos, Stechmücken und Pferdebremsen dafür verantwortlich gemacht. Sie scheinen insgesamt gegenüber den Zecken jedoch nur eine untergeordnete Rolle zu spielen, da es bis jetzt nicht gelang, Borrelia burgdorferi aus solchen Insekten zu isolieren (57).

3.2 Infektiosität Der Stich einer infizierten Zecke kann bei Menschen in bis zur Hälfte der Fälle zu einer Übertragung von Borrelien führen. In einer Studie von Paul et al. (69) entwickelte eine von 41 Personen, die von borrelien-positiven Zecken gebissen wurden, ein Erythema chronieum migrans, und 19 weitere Personen (entspricht 46,4 'Y.,) zeigten signifikant erhöhte Serum-Antikörper-Titer gegen Borrelia burgdorferi. Während einer 2jährigen Nachbeobachtungszeit traten bei dieser Gruppe keine klinischen Manifestationen auf. Zu einem großen Teil verlaufen offensichtlich die Borrelien-Infektionen klinisch stumm. So deuten Antikörper-Untersuchungen auf eine stille Durchseuchung der exponierten Bevölkerung von etwa 10% hin (4, 26). Beruflich stark zeckenexponierte Personen wie Waldarbeiter zeigen eine mit steigendem Lebensalter zunehmende Prävalenz signifikant erhöhter Antikörper-Titer gegen Borrclia burgdorferi, wobei sich die Prävalenzrate von 1,6 % bei den 15 - 24jährigen auf 20,8 '% bei den 55 -64jährigen erhöht(64).

Neuhert et al. (67) wiesen bei 71 (entsprechend 33,6 %) von 211 untersuchten Waldarbeitern in Süddeutschland mit einem indirekten Immunemoreszenztest positive Serum-Antikörper gegen Borrelia burgdorferi nach. In dieser Gruppe fanden sich bei 84,5 % Antikörper der Klasse IgG, bei 53 % Antikörper der Klasse IgM und bei 38 % positive Befunde von Antikörpern beider Klassen. Bei keinem der untersuchten Waldarbeiter wurde eine Haut- oder andere klinische Manifestation der Borreliose beobachtet. 3 Jahre später konnten 53 der 71 Seropositiven, die unterdessen keine antibiotische Therapie erhalten hatten, klinisch und serologisch nachuntersucht werden: Es zeigte sich ein signifikanter Titerabfall um den Faktor 4 oder mehr bei 2/3 des IgG und bei 1/3 Titerabfall des IgM. Bei 8 Waldarbeitern war es in den 3 Jahren zu einem signifikanten IgG- und/oder IgM-Antikörper-Titer-Anstieg um den Faktor 4 oder mehr gekommen. 6 davon hatten Symptome der Borrelien-Infektion an Haut, Gelenken oder Nervensystem entwickelt. Insgesamt sprechen die Untersuchungsergehnisse dafür, daß es in den meisten Fällen trotz fehlender Antibiose nicht zu einer klinischen Manifestation der Infektion kommt. Das berechtigt zu der Annahme, daß in der Regel eine stille Feiung erreicht wird oder es zu einer Ausheilung kommt. Lediglich eine "Serumnarbe" kann dann noch auf eine einstmals stattgefundene Borrelien-Infektion hinweisen. Es ist nicht klar, warum es nur hei einigen infizierten Personen zur klinischen Manifestation kommt. Es könnten genetische Determinanten des Immunsystems dafür verantwortlich gemacht werden. So scheint die PhänotypKombination HLA-A2 und HLA-Cw3 häufiger bei Patienten mit klinischen Manifestationen der Borrelia-burgdorferi·lnfektion vorzukommen (72). Das HLA-DR2-Antigen soll in den USA mit schweren und chronischen Verläufen korrelieren (92), was allerdings nicht unwidersprochen geblieben ist (48). Hier sind von umfangreicheren Studien weitere Aufschlüsse zu erwarten. Über die Häufigkeit klinisch manifester Infektionen liegen unterschiedliche Daten vor:

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Lyme-Borreliose - Epidemiologie, Ä'tiologie, Diagnostik und Therapie

4. Ätiologie Bei den von Burgdorfer et aI. (17) im Jahr 1982 in den USA aus Zecken isolierten Erregern handelt es sich um Bakterien der Gattung Borrelia innerhalb der Familie der Spirochaetaceae der Ordnung Spirochätales. Die Erreger sind gramnegativ und nach Giemsa nirbbar. Sie lassen sich im Gegensatz zu den meisten Rückfallfieber-BorreHen auf komplexen künstlichen Nährböden unter mikroaerophilen Bedingungen zwischen 34 und 37°C züchten. Ihre Gestalt ist mit bis zu 0,2 J-Lm relativ dick und schraubenförmig mit unregelmäßigen weitgestellten Windungen. Die Gesamtlänge beträgt \\25 J-Lm. Zur schnellen Fortbewegung besitzen sie einen Längssaum von 6-8 Endophlagellen, die zwischen innerer und äußerer Membran lokalisiert sind. In flüssigen Medien sind sie stark beweglich. Lebendbeobachtungen gelingen mittels Dunkelfeld- oder Phasenkontrastmikroskopie (74). Eine weitergehende Charakterisierung gelingt mit monoklonalen und monospezifischen Antikörpern im Westernblot. Verschiedene kultivierte Stämme von Borrelia burgdorferi besitzen bestimmte konstante und einige variable Hauptproteine in ihrer äußeren Membran. Die amerikanischen Stämme mit weitgehend einheitlichem Proteinmuster unterscheiden sich nicht nur durch eine höhere Pathogenität, sondern auch nach Struktur und Antigenaufbau von den europäischen Stämmen, die ihrerseits wiederum untereinander eine recht große OberOächenantigen-Variabitität besitzen (107). Dies könnte möglicherweise nicht nur die Unterschiede im klinischen Verlauf, insbesondere diesseits und jenseits des Atlantiks, erklären, sondern deutet auch auf Schwierigkeiten der serologischen Diagnostik hin, da nämlich verschiedene Stämme unterschiedlich gut nachweisbar sind. Die konstanten, bei allen Stämmen zu findenden Hauptproteine p41 und p60 sind nicht spezifisch rur Borrelia burgdorferi. P41 weist starke Kreuzreaktionen innerhalb des Genus borrelia, p60 wesentlich breitere Kreuzreaktionen insbesondere zu Treponemen, aber auch zu Bakterien außerhalb der Ordnung Spirochätales auf (33, 34). Die variablen

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Hauptproteine im 30 k-Dalton- und 20 k-Dalton-Bereich sind dagegen nicht bei allen Borrelia-burgdorferi-Stämmen vorhanden. 5. Nachweisverfahren Der sicherste Nachweis einer Borreliose ist die Darstellung von Erregern in Patientenmaterial mittels Mikroskopie und insbesondere durch Kultivierungsverfahren. Für die Anzüchtung von Borrclia burgdorferi wird ein besonderes, komplex angereichertes Nährmedium benötigt (74). Bis zur Isolierung des Erregers verstreichen 1-5 Wochen. Als Gewebsmaterial kommen steril abgenommene Hautbiopsien oder Stanzen (66, 88), der Liquor ccrebrospinalis (73), Gelenkpunktate (84) und Zitratblut in Frage. Die Isolationsversuche gelingen jedoch nur selten, so daß man in der praktischen Diagnostik auf den Nachweis spezifischer Antikörper angewiesen ist. Hierbei stehen die serologischen Untersuchungen im Vordergrund (104). Dabei ergeben sich durch die fehlende Standardisierung der Testverfahren und die dadurch bedingten Diskrepanzen bei Untersuchungen in verschiedenen Laboratorien z. T. interpretatorische Schwierigkeiten, die durch Besonderheiten im Titerverlauf noch verstärkt werden können (20). Als orientierender Screening-Test bei großem Probenumfang werden immunglobulinklassenunabhängige Tests wie z. B. der indirekte Hämagglutinationstest (IHA) eingesetzt. Dabei werden sowohl IgG- als auch IgM-Antikörper erfaBt, jedoch nicht differenziert. Meistens wird das Ergebnis in relativen Einheiten wiedergegeben und ein "cut-off-Wert" definiert, bei dessen Überschreitung der Titer als pathologisch erhöht gelten soll. Entscheidend rur die Interpretation solcher Testergebnisse ist dann der Titerverlauf. Zur Differenzierung der Immunglobulinklassen wurden zunächst IgG- und JgM.Jmmunfluoreszenztests (JFT) eingesetzt (97). Dabei werden Antikörper entdeckt, weIche mit Oberflächenantigen in intakten Bakterien reagieren. Die Auswertung erfolgt im Fluoreszenzmikroskop. Man erhält einen Antikörper-Titerwert. Später, insbesondere zur Bewältigung größerer Probenmengen, traten IgG- und IgMElisa-Testverfahren (enzyme-Iinked-immuno-sorbent-assay) (lI) hinzu. Bei diesem Test reagieren die Patientenantikörper mit Antigenpräparationen von Borrelia burgdorferi, welche überwiegend aus ultraschallbehandclten Bakterien gewonnen werden. Die Auswertung erfolgt über die Bestimmung von Extinktionswerten, da bei einem positiven Testausfall durch eine Enzym-Substrat-Reaktion ein Farbstoff gebildet wird. Im Vergleich mit Extinktionswerteichkurven erhält man die Konzentration der spezifischen Antikörper. Hier ergeben sich jedoch Schwierigkeiten: Kreuzreaktionen mit anderen Bakterien, insbesondere Treponema pa1lidum, können fälschlich zu positiven Ergebnissen fUhren (58). Es sind also die bekannten Lues-Suchtests TPHA oder VDRL anzuschließen, die bei alleiniger Borrelia burgdorferi-Infektion gewöhnlich negativ ausfallen. Ein weiterer Grund für falsch-positive Ergebnisse können kreuzreagierende Antikörper im Serum des Patienten sein, die sich gegen die im Oropharynxtrakt gelegentlich saprophytär lebenden nichtpathogenen Treponema phagedenes gebildet haben. Um diese Fehlerquelle auszuschließen, sollte vor der eigentlichen Elisa-Teststufe ein Schritt zur Ab-

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Die in europäischen Ländern festgestellten klinischen Fallzahlen variieren erheblich von Land zu Land. Dies hängt möglicherweise neben organisatorischen Problemen durch mehr oder weniger zentralisierte und standardisierte Laboratoriensysteme auch von dem Bekanntheitsgrad der verschiedenen klinischen Manifestationsformen ab. Aufgrund der Lebensweise der Zecken treten die frühesten Krankheitserscheinungen in der warmen Jahreszeit auf. Wegen des chronischen Verlaufs muß jedoch während des ganzen Jahres mit Exazerbationcn gerechnet werden. Sie kann in jedem Lebensalter in Erscheinung treten und betrifft beide Geschlechter etwa gleich häufig. In der Bundesrepublik Deutschland ist das Erythema chronicum migrans die häufigste Manifestationsform und weit verbreitet. Es wurde in allen Bundesländern, insbesondere in waldreichen Gebieten, beobachtet. Wilske et al. (106) fanden darüber hinaus bei der topographischen Zuordnung der von ihnen zwischen 1984 und 1986 in Bayern registrierten Erkrankungsfälle, daß sich Infektionsund Wohnort der Patienten gehäuft an Flußläufen und in den Naherholungsgebieten der großen Städte finden. Infektionen können aber auch in Parks und Gärten innerhalb von Stadtgebieten erworben werden.

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Fortsehr. Neurol. Psychiat. 59 (1991) sorption solcher Antikörper an Treponema phagedenes vorgeschaltet werden, um die Spezifität zu erhöhen (104). Schwierigkeiten bei der IgM-Titer-Bestimmung können auch durch interferierende Rheumafaktoren auftreten, die zu falsch-positiven Reaktionen führen können. Seltener treten durch kompetitiv hemmende IgG-Antikörper falsch-negative Reaktionen bei der IgM-Bestimmung auf, zwei Fehlerquellen, die durch weitere Vortests und Zwischenschritte ausgeschlossen werden sollten. Wie schon erwähnt, differieren die unterschiedlichen Borrelia burgdorferi-Stämme in ihrem Satz spezifischer Oberflächenantigene, so daß die bis jetzt kommerziell erhältlichen Tests je nach Antigenspezifität die einzelnen Stämme unterschiedlich gut erfassen und dies ein weiterer Grund dafür sein könnte, daß es zu diskrepanten serologischen Ergebnissen in den unterschiedlichen Laboratorien kommt. Hier sind weitere Standardisierungsbemühungen nötig (62). Die am weitesten gehende Laboranalyse ist die Westernblot-Technik, mit deren Hilfe einzelne Proteinantigene von Borrelia burgdorferi nachgewiesen werden können. Die Untersuchungsmethode ist sehr aufwendig, wird vorerst Speziallaboratorien vorbehalten bleiben und sollte nur bei besonderen klinischen Fällen durchgeführt werden (49). Wird eine Neuroborreliose vermutet, genügt die Untersuchung des Serums auf Borrelien-Antikörper nicht. Zusätzlich muß der Liquor cerebrospinalis getestet werden. Sowohl im Stadium 2 als auch im Stadium 3 der NeuroborreIiosen findet sich in der Regel ein pathologischer Liquorbefund mit meist lymphozytären Pleozytosen, einer Gesamteiweißerhöhung, vielfach auch örtlich gebildet IgG-, IgA- und IgM-Fraktionen sowie oligoklonalen Banden (3, 36, 50, 55, 60). Diese Veränderungen deuten lediglich auf einen chronisch-entzündlichen Prozeß im Zentralnervensystem hin, wenn auch häufig eine autochthone IgM-Synthese überwiegt, ein Befund, der recht typisch für die Neuroborreliose ist. Dennoch sind auch andere Differentialdiagnosen wie Encephalomyelitis disseminata, tuberkulöse Meningoenzephalitis oder Pilzinfektionen denkbar. Nur der Nachweis von intrathekal gebildeten Borrelien-Antikörpern sichert die Ätiologie und berechtigt zu der Annahme einer Neuroborreliose. Der Nachweis solcher Antikörper im Liquor allein genügt jedoch nicht, da es zu einem passiven Übertritt von "Durchseuchungs-Antikörpern" vom Serum in den Liquorraum z. B. bei einer gestörten Blut-Hirn-Schranke kommen kann. Erst wenn die Borrelien-Antikörperkonzentration, bezogen auf das Gesamt-IgG im Liquor zwei- oder mehrfach größer ist als die Borrelien-Antikörperkonzentration im Serum, bezogen auf das GesamtIgG im Serum, ist eine autochthone intrathekale Antikörpersynthese gegen Borrelia burgdorferi anzunehmen (61, 65, 76). Dieses Verfahren hat sich ebenfalls bei der Diagnostik der Neurolues bewährt (79).

6. Pathogenese und morphologische Befunde In dem Maße, in dem die unterschiedlichen klinischen Manifestationen der Lyme-Borreliose als Folge ein und derselben Borrelia-burgdorferi-Infektion erkannt wurden, trat der Charakter einer Multisystemerkrankung dieser

Infektion deutlicher zutage. Die Veränderungen sind histopathologisch durch unterschiedlich ausgeprägte perivaskuläre Lympho- und Plasmazellinfiltrationen charakterisiert, wobei es zu Gewebsschäden durch ein kompliziertes Wechselspiel zwischen Zellen, humoralen Faktoren (wie z. B. Interleukin I, zirkulierende Immunkomplexe, Prostaglandine, Kollagenasen) und weiteren Faktoren kommt (29,30,95). In der Folge ergeben sich z. T. vaskuläre Veränderungen, wie man sie gelegentlich auch bei Kollagenosen findet. Allerdings fehlt eine nekrotisierende Vaskulitis mit Destruktion der Wandschichten. Insofern ist die Perivaskulitis bei der Lyme-Borreliose von nekrotisierenden Vaskulitiden zu unterscheiden (63). Allerdings ist aufgrund von sekundären thrombotischen Gefäßverschlüssen anzunehmen, daß ein Teil der Gewebsläsionen auf ischämischen Schäden beruht. Es gelingt gelegentlich, aus den perivaskulären Infiltraten noch Spirochäten zu isolieren, von denen angenommen wird, daß sie mitunter jahrelang an diesen Stellen im Körper persistieren können und einen Immunprozeß in Gang halten können (24). Möglicherweise kommt es zu Kreuzreaktionen zwischen gegen Borrelien gerichteten Antikörpern und dem Gewebe. So fanden z. B. Sigal und Tatum im Jahre 1988 (86), daß sich zirkulierende IgM-Antikörper gegen Borrelien an normale Axone binden. Suchanek und Mitarb. (99) wiesen 1986 im Liquor von Patienten mit Neuroborreliose des 2. Stadiums IgM-, IgA- und IgG-Antikörper gegen Myelin nach, die bei Patienten mit Encephalomyelitis disseminata, viraler Meningoenzephalitis und idiopathischer Polyneuritis nicht gefunden werden konnten. Die Titer der IgM-Subklasse waren am deutlichsten erhöht.

7. Klinisches Bild Wie die Luesspirochätose kann auch die Lyme-Borreliose mit Exazerbationen und Remissionen in verschiedenen Stadien auftreten. In Analogie zur Stadieneinteilung der Syphilis kann auch die Borrelien-Infektion in ein frühes I. Stadium (lokalisierte Infektion), ein spätes 2. (disseminierte Infektion) und ein chronisches 3. Stadium eingeteilt werden. Im Krankheitsverlauf muß es jedoch nicht zur Manifestation aller Stadien kommen. Außer an der Haut und bei Befall des Nervensystems sind die klinischen Manifestationsformen nur schwer zu erkennen. Nach den Angaben von Ackermann (2) fanden sich unter 817 nicht repräsentativ ausgewählten Borrelien-Infizierten 56% mit einem Erythema chronicum migrans, 49,4'% mit einer Meningopolyneuritis Garin-Bujadoux-Bannwarth. 8,8 % mit einer Akrodermatitis chronica athrophicans, 7,7 0/0 mit einer Arthritis, 5,5 % mit einer progressiven Enzephalomyelitis, 1,6 % mit einer Karditis und 0,6 % mit einer Lymphadenosis benigna cutis.

7.1 Stadium 1 Die klinischen Symptome des Stadiums I treten nach einer Inkubationszeit von wenigen Tagen bis einigen Wochen nach der Infektion durch den Zeckenstich auf. Als "Primäraffektion" kann das Erythema chronicum migrans angesehen werden, das Kardinalsymptom dieses Stadiums: Die von der Stichstelle ausgehende und sich auf die Umgebung

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Eine weitere lokale Manifestation des Primärstadiums ist die Lymphadenosis benigna cutis, bei der sich an der Stichstelle Lymphfollikeln ähnelnde Knötchen mit bläulich-rötlicher Verfärbung und derber Beschaffenheit entwikkein. Sie können bis zu mehrere Zentimeter breit werden und bestehen oft über Monate und Jahre fort, wenn keine Antibiotika verabreicht werden. Gesicht und Ohren sind bevorzugt befallen. Als eine Frühgeneralisation des I. Stadiums kann man im Zusammenhang mit der Infektionsausbreitung Allgemeinsymptome wie Fieber, Abgeschlagenheit mit Krankheitsgefühl und Mattigkeit, Kopfschmerzen, Lichtscheu, Appetitlosigkeit, Gliederschmerzen und katarrhalische Erscheinungen feststellen. Es lassen sich gelegentlich eine BSG-Erhöhung, eine Leukozytose, eine Anämie und eine Mikrohämaturie nachweisen. Diese uncharakteristischen Allgemeinerscheinungen treten in Europa nur selten auf, sie können in Form von ausgeprägtem Krankheitsgefühl, Mattigkeit und Gewichtsverlust bis ins Stadium der disseminierten Infektion fortdauern. Im I. Stadium ist der Liquor cerebrospinalis in der Regel unauffallig. 7.2 Stadium 2

Einige Tage bis Wochen nach dem Zeckenstich kann es zu dem 2. Stadium mit weiteren Organmanifestationen kommen (23). Dabei sind auf dermatologischem Gebiet multiple Erytheme, die hämatogen entstehen, bekannt, die in Europa bei 1,5% der Infizierten (2) auftreten, während in den USA rd. 50'Y" der Kranken solche Erscheinungen zeigen (19). In Europa offenbar seltener als in den USA kann es zu Gelenkbefall in Form einer Arthritis mit Schmerzen, Bewegungserschwerung, Schwellung, Rötung und Erguß kommen. Meist ist ein größeres Gelenk, gelegentlich sind aber auch mehrere Gelenke betroffen, häufig die Knie. Die Gelenkschmerzen treten oft plötzlich auf und stellen die einzige klinische Manifestation einer dann sog. Lyme-Arthritis dar. Mitunter halten sie nur einige Tage an, kehren jedoch oft nach Wochen, Monaten oder auch Jahren wieder, wobei dann viele Gelenke im Laufe der Zeit miteinbezogen werden. Biopsien zeigen entzündliche Reaktionen der Synovia. Eine weitere Manifestation ist die Lyme-Myokarditis, die sich klinisch in Rhythmusstörungen, vor allem in Form von atrioventrikulären Blockierungen unterschiedlichen Grades, äußern kann. In seltenen Fällen treten stenokardische Beschwerden, Perikarditiden, Herzerweiterungen und Herzinsuffizienzen auf, die gelegentlich auch tödlich verlaufen können (94). Weitere Organmanifestationen sind vereinzelt bekanntgeworden, so z. B. eine Ophthalmitis mit nachfolgen-

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der Blindheit (2), eine intrauterine Infektion (54), eine Hepatitis, gelegentlich sogar ein Befall der Muskulatur in Form einer Myositis (6, 78). Es kann auch zu einer Vaskulitis mit Infarktkomplikationen kommen (101). In Europa ist die !ymphozytäre Meningopo!yneuritis Garin-Bujadoux-Bannwarth die häufigste klinische Manifestation. Das Krankheitsbild ist ausführlich beschrieben worden (8, 9, 38), zuletzt in dieser Zeitschrift von Sehmidt und Aekermann im Jahre 1985 (85). Zusammengefaßt treten in typischer Weise etwa 1-12 Wochen nach dem Zeckenstich (meist etwa nach 5 Wochen) anhaltende, den übrigen Erscheinungen vorauseilende, heftige, z. T. wandernde Schmerzen auf, die vor allem nachts exazerbieren. Sie sind meist radikulär betont und stehen in topographischer Beziehung zum vorausgegangenen Zeckenstich, ein Hinweis, daß der Infektionsweg der Meningopolyneuritis möglicherweise über nervale Strukturen läuft. Insbesondere bei Kindern kann ein ausgeprägter Kopf- und Nackenschmerz auftreten, während Nackensteifigkeit nur selten und dann nur mäßig ausgeprägt zu finden ist (14). Als weiteres Leitsymptom kommt es im Anschluß an die Schmerzen zum Auftreten einer meist asymmetrischen, umschriebenen Polyneuritis mit Hirnnervenausfallen. Am häufigsten ist der N. facialis betroffen. Seltenere Symptome sind Störungen der Sensibilität. Die Diagnose wird durch die Liquoruntersuchung möglich, bei der eine Iymphozytäre Pleozytose mit Werten zwischen 30/3- und 2.500/3Zellen sowie eine Eiweißerhöhung im Sinne einer Schrankenstörung gefunden werden kann (46). Gelegentlich läßt sich auch eine intrathekale Produktion von IgM, IgG und IgA nachweisen. Ohne Therapie können Liquorveränderungen monatelang anhalten, um sich dann langsam zurückzubilden. Gelegentlich wurden auch enzephalitische Formen beobachtet. Leichte Gediü.:htnis- und Konzentrationsstörungen sowie gcringe Verhaltensauffiilligkeiten können darauf hinweisen. Auch ein leicht allgemeinverändertes EEG tritt in solchen Fällen auf. Pathologische neurophysiologische Befunde können die periphere Nervenbeteiligung dokumentieren. Lediglich bei etwa der Hälfte der Erkrankten lassen sich vorausgegangene Zecken- oder Insektenstiche oder ein Erythema chronicum migrans eruieren (85). Auch die Manifestationen des klinischen Stadiums 2 treten entsprechend den Zecken aktivitäten jahreszeitlich betont auf. Durch die etwas längere Inkubationszeit bedingt, finden sich im Vergleich zum Erythema chronicum migrans die Fälle von Meningopolyneuritis gehäuft in den Monaten August und September.

7. 3 Stadium 3 . Das 3. Stadium ist durch Organmanifestationen nach Ablauf des ersten Jahres im Sinne einer Chronifizierung der Infektion gekennzeichnet. Auf dermatologischem Gehiet ist hier die Acrodermatitis ehronica atrophieans zu nennen, die Jahre bis Jahrzehnte nach der Infektion in der Umgebung von Gelenken

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konzentrisch ausdehnende Hautrötung ist insbesondere dann, wenn sie in der Mitte blasser wird, recht charakteristisch. Sie kann spontan abheilen, bildet sich jedoch unter antibiotischer Therapie schneller zurück. Ohne Behandlung kann das Erythem aber auch Wochen und Monate rezidivierend fortbestehen. Ein Teil der Kranken empfindet das betroffene Hautareal als schmerzhaft oder überempfindlich.

Fortsehr. Neuro!' Psyehiat. 59 (1991)

Fortschr. Neurol. Psychiat. 59 (1991) oder an den Streckseiten von Gliedmaßen auftritt. Sie führt nach einer ersten Phase mit ödemartig verdickter, rötlich verfärbter Haut in einer zweiten Phase zu einer Atrophie mit seidiger, zigarettenpapierartiger Beschaffenheit der Haut. Eine vorwiegend sensible, meist asymmetrische Polyneuropathie kann sich parallel entwickeln, wie schon Ropfim Jahre 1966 beschrieb (39, 40). Auch eine Arthritis kann parallel dazu auftreten. Als eine sehr seltene Manifestation des 3. klinischen Stadiums wird in den letzten Jahren das neurologische Krankheitsbild einer chronischen Borrelien-Enzephalomyelitis abgegrenzt (3,33,46,52,68). Im Unterschied zur NeuroborreIiose des 2. Stadiums ist hier vor allem das zentrale Nervensystem betroffen. Es kann zu ausgeprägten Hirnnervenausfällen, tetraspastisehen Paresen und zerebellaren Symptomen kommen. Die Symptome sind unspezifisch und werden deswegen leicht verkannt. Im Gegensatz zur tertiären Lues gibt es keine charakteristischen klinischen Syndrome wie etwa die Lues cerebri, die Tabes oder die Paralyse. Ackermann (1,2,3) teilt daher die progressive enzephalomye1itische Neuroborreliose nach ihrer Symptomatik in eher zerebrale Formen und eher spinale oder der Encephalomyelitis disseminata ähnliche Formen ein. In seinem Bericht über 44 Patienten mit progressiver Borrelien-Enzephalomyelitis wurde die Diagnose neben den klinischen Befunden durch Liquorveränderungen, insbesondere durch den Nachweis von intrathekal produzierten Antikörpern gegen Borrelien gestellt. Das Durchschnittsalter war 45 Jahre, der jüngste Patient 7 Jahre, der älteste 79 Jahre alt. Die meisten der Patienten waren zwischen 50 und 70 Jahre alt. Die klinischen Symptome bestanden zwischen 7 Monaten und 12 Jahren, durchschnittlich 2,8 Jahre. Wann die Infektion selbst stattgefunden hatte, konnte in den meisten Fällen nicht mehr eruiert werden, nur bei 5 Palienten konnten anamnestisch I, 3, 4 und 5 Jahre vor der jetzigen Erkrankung Symptome einer Meningopolyneuritis Garin-Bujadoux-Bannwarth erfragt werden. Die Hälfte der Patienten hatte Hirnnervenausfälle, wobei 12mal der N. facialis, meist einseitig, bei weiteren 12 Patienten der N. abducens, hier meist beidseitig beeinträchtigt waren. Zwei Drittel der Patienten litten unter para- oder tetraspastischen Paresen, zur Hälfte nur leichteren Grades. Sensibilitätsstörungen traten deutlich seltener und nur leicht ausgeprägt auf. Ein Drittel der Patienten wies eine Ataxie auf. Nur etwa je ein Zehntel der Patienten zeigten einen Nystagmus oder einen Intentionstremor. Zu den neurologischen Syndromen traten organisch bedingte psychische AufT'älligkeiten hinzu: Ein Viertel der Patienten hatte leichte Gcdächtnis- und Konzentrationsstörungen und geringe Veränderungen der Affektivität. Nur bei 2 der 44 Patienten bestanden ausgeprägte organisch bedingte psychische Symptome, die an eine Demenz erinnerten. Die psychopathologischen Symptome bildeten sich jedoch nach antibiotischer Therapie z. T. zurück. Bemerkenswert ist der Verlauf bei einem Patienten mit ausgeprägten psychischen Veränderungen, der sich fast vollständig erholte und wieder arbeitsfähig wurde, so daß es sich offensichtlich um ein psychopathologisches Durchgangssyndrom gehandelt hat. Ackermann weist in seiner Arbeit ausdrücklich darauf hin, daß die multifokale Symptomatik der progressiven Borrelien-Enzephalomyelitis an zahlreiche andere vaskuläre, neoplastische oder entzündliche Erkrankungen des ZNS erinnert, insbesondere an die Encephalomyelitis disseminata.

H.-l. Braune Hier würden jedoch die Liquorveränderungen weiterhelfen, die im Gegensatz zur Encephalomyelitis disseminata eine gestörte Schrankenfunktion und meist eine höhere Pleozytose aufweisen würden. Demgegenüber müsse differentialdiagnostisch eher an eine tuberkulöse Meningoenzephalitis, eine Pilzinfektion, eine Sarkoidose oder eine Meningitis neoplastica, schließlich aber auch an eine Neurosyphilis gedacht werden. Es sei jedoch, wie auch bei der Diagnose der Neurosyphilis, nur die ätiologische Diagnose, nämlich der Nachweis von spezifischen Liquorantikörpern gegen Borrclien ausschlaggebend. N ur dieser Befund würde die Aktivität des pathogenen Agens im zentralen Nervensystem durch die Präsenz von intrathekal synthetisierten Antikörpern nachweisen, was das entscheidende Einschlußkriterium bei allen von ihm untersuchten Patienten war (3, siehe auch 15).

Ralperin und Mitarb. (31) gingen bei ihrer ersten Untersuchung im Jahre 1988 anders vor: als Standardkriterium für die Diagnose einer Spätmanifestation der Borrelien-Infektion wurde I. entweder eine gut dokumentierte Erythema-chronicummigrans-Symptomatik oder der Nachweis von Antikörpern gegen Borre1ia burgdorferi im Serum und 2. der Nachweis einer disseminierten Erkrankung mit kardialen, rheumatologischen oder neurologischen Symptomen gewählt. Es wurde angenommen, daß die bisher veröffentlichten Beobachtungen über eine Borrelien-Enzephalitis und eine der Encephalomyelitis disseminata ähnliche Manifestation der Neuroborreliose nur die schwersten Fälle eines viel häufiger vorkommenden Phänomens darstellen würden. In einer späteren Studie aus dem Jahr 1989 bezogen Halperin und Mitarb. (32) die Untersuchung der intrathekalen Synthese von Borrelia-burgdorferi-Antikörpern mit ein. 12 von 18 untersuchten Patienten mit "Enzephalopathie, Meningitis oder fokalen Veränderungen im zentralen Nervensystem" bei Spätmanifestation einer Borrclien-Infcktion hatten einen positiven Index, 7 von 17 untersuchten Patienten wiesen ein "abnormes zerebrales Magnetresonanztomogramm" auf. Da sich der klinische Befund bei den Patienten unter antibiotischer Therapie besserte und sich die magnetresonanztomographischen Veränderungen als reversibel erwiesen, wurde auf eine "chronische aktive ZNS-Infektion" durch Borrelien geschlossen. Halperin kommt zu dem Schluß, daß der Nachweis der intrathekalen spezifischen Antikörper-Synthese der entscheidende Marker für die zentralnervöse Manifestation der Lyme-Borreliose sei, wenn er auch in Einzelfäl· len falsch-negativ ausfalle (32, siehe auch 98). In Europa wird immer wieder betont, daß zur Diagnose einer klinisch manifesten Neuroborre1iose positive Borrelien-Antikörper-Titer im Liquor nachgewiesen werden müssen. Der Index, bezogen auf den Bluthirnschrankenparameter Albumin, muß größer oder gleich 2 sein. Alternativ sollten zumindest aber oligoklonale Banden nachweisbar sein, die nur im Liquor auftreten und gegen Borrelien-Antigene spezifisch sind. In amerikanischen Veröffentlichungen wird eine Neuroborreliose hingegen auch angenommen, wenn die Liquorveränderungen nicht nachweisbar sind, klinische Ausfal-

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le und andere Untersuchungen die Borrelia-burgdorferi-Infektion jedoch wahrscheinlich machen (10). So berichten Pachner et al. im Jahre 1989 (68) von 6 Patienten mit ZNS-Manifestationen der Lyme-Borreliose, die sich Wochen bis Jahre nach der Infektion in VerhaltensaufTaIligkeiten, Ataxie und zentralen, aber auch peripheren Paresen zeigten. 4 der 6 Patienten hatten eine Iymphozytäre Pleozytose im Liquor, 2 der 6 Patienten zeigten in der Magnetresonanztomographie des Gehirns Herde wie bei disseminierter Demyelisierung. Bei einem Patienten, der klinisch eine subakute Enzephalitis bot, wurde eine Gehirnbiopsie entnommen. Dabei fand sich eine Mikrogliose ohne entzündliche Infiltrate, aber auch Spirochäten wurden nachgewiesen, die sich morphologisch nicht von Borrelia burgdorferi unterschieden. Alle 6 Patienten hatten erhöhte Serum-Antikörper-Titer gegen Borrelia burgdorferi, keiner von ihnen zeigte jedoch eine selektiverhöhte Konzentration von spezifischen Antikörpern im Liquor! Alle 6 Patienten wurden hochdosiert und intravenös mit Penizillin behandelt, wodurch es bei 4 Patienten zu einer vollständigen Ausheilung und bei 2 Patienten zu einer Defektheilung kam. Ausdrücklich hält Pachner fest, daß selbst bei der Neuroborreliose des 2. Stadiums mit ausgeprägt meningealer Entzündung die lokale, intrathekale Synthese von Borrelia-burgdorferi-Antikörpern nicht nachweisbar sein kann und deswegen diese Untersuchung nicht sensitiv genug sei, um als alleiniges diagnostisches Kriterium verwandt werden zu können. Dies gelte insbesondere auch für Patienten mit ZNS-Manifestation des 3. Stadiums der Lyme-Erkrankung.

Rehse-Küpper und Mitarb. (77) untersuchten die Frage, ob es bei der großen Patientengruppe mit einer klinisch diagnostizierten Encephalomyelitis disseminata eine Untergruppe gäbe, bei der die neurologische Symptomatik auf eine progressive Borrelien-Enzephalomyelitis zurückgeführt werden könne. Dazu wurden 633 Seren von Patienten mit klinisch eindeutiger Encephalomyelitis disseminata mit Elisa-Verfahren auf Serum-Antikörper gegen hodes-ricinusBorrelien hin untersucht. Bei 14 % dieser Seren fiel der Test positiv aus, was der Durchseuchungsrate der normalen gesunden erwachsenen Bevölkerung in Deutschland entspricht. Von 2/3 dieser Patienten konnte zusätzlich der Liquor untersucht werden. 75% dieser Liquores zeigten keinen Hinweis auf eine intrathekale Antikörperproduktion gegen Borrelien, nur insgesamt 3 Patienten wiesen eine intrathekale IgG-Produktion auf. Bei 2 dieser Patienten verschwand der Nachweis einer intrathekalen IgG-Produktion naeh Antibiotikagabe, obwohl die Zeichen der Encephalomyelitis disseminata persistierten. Es ist bekannt, daß autochthone Liquorantikörper auch gegen andere Pathogene wie Masern-, Röteln-, Zoster-, Mumpsoder Herpes-Simplex-Viren bei Encephalomyelitis disseminata als Zeichen der Entgleisung des lokalen Immunsystems gefunden werden können (27). Wenn überhaupt, so besteht also nur bei sehr wenigen Patienten mit einer klinisch manifesten Encephalomyelitis disseminata eine tertiäre Neuroborreliose. Um hier die diagnostische Abgrenzung zu ziehen - so der bisherige Stand der Forschung ~ ist der Nachweis von intrathekal produzierten Antikörpern gegen ßorrelien sowie eine Normalisierung des Liquorbefundes nach spezifischer antibiotischer Therapie zu fordern.

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Um herauszufinden, wie der durch Antibiotika unbeeinflußte "natürliche Verlaur' einer Neuroborreliose ist, untersuchten Krüger und Mitarb. (52) 72 Patienten, die in der Vorgeschichte eine Meningopolyneuritis Garin-BujadouxBannwarth (64 Patienten) oder eine "Meningoradikuloenzephalomyelitis" (8 Patienten) - durchgemacht hatten. Die neurologischen Manifestationen lagen zwischen 5 und 27 Jahre zurück. Keiner dieser Patienten war mit Antibiotika behandelt worden, da sie alle vor 1983 erkrankt waren. 35 % der Patienten klagten über persistierenden radikulären meist leichten Schmerz seit der akuten Meningopolyneuritis, in der Regel im gleichen Gebiet lokalisiert wie während der akuten Phase. Er war meist nur gering ausgeprägt. 32 'Yu der Patienten hatten leichte bis mittelgradige periphere Restparesen. 17 % zeigten leichte Sensibilitätsstörungen, noch kleinere Untergruppen hatten leichte Fazialisrestparesen, Sehstörungen oder Hörstörungen. Bei 55 der insgesamt 72 Patienten konnte der Liquor untersucht werden. Ein pathologisch erhöhter Anti-BorrelienIgG-Titer fand sich bei 19 Patienten, IgM wurde in keinem der Liquores mehr nachgewiesen. Die Serumtiter fielen bei 73% deutlich positiv und bei 26% fraglich positiv bei der Testung auf Anti-Borrelien-lgG aus. Das Serum-Anti-Borrelien-lgM war nur bei einem Patienten positiv, bei einem weiteren fraglich positiv. Die übrigen Liquorparameter, einschließlich des Gesamteiweißes, der Leukozytenzahl, der quantitativen IgG-, 19A- und IgM-Konzentration, des Albuminquotienten, des IgG-Index und des Verhältnisses von Liquor- zu SerumGlukosekonzentration waren bei allen untersuchten Liquores normal mit Ausnahme von zweien, die leichte Gesamteiweißerhöhungen zeigten. Bemerkenswert war, daß 31 % in der isoelektrischen Fokussierung von Serum und Liquoroligoclonale-IgG-Banden im Liquor hatten. Weitere Westernblot-Analysen ergaben, daß es sich um borrelien-spezifische IgG-Antikörper, z. T. polyklonal, handelte. Die entsprechenden IgMWesternblot-Untersuchungen fielen negativ aus. Wie auch in anderen Studien (36, 59, 60) wurde daraus der Schluß gezogen, daß selbst viele Jabre nach stattgehabter Borrelia-burgdorferi-Infektion oligoklonale LiquorIgG-Antikörper-Produktion aufrechterhalten werden kann. Dabei handelt es sich nach Ansicht der Autoren um ein "immunologisches Narbensyndrom", obgleich sie bei 7 Patienten mit persistierenden radikulären Schmerzen und nachweisbarer intrathekaler IgG-Produktion gegen Borrelien eine hochdosierte intravenöse Penizillinkur empfahlen und bei 4 eine deutliche Schmerzreduktion nachweisen konnten. Zusammenfassend kommen die Autoren in der Studie zu dem Schluß, daß die nicht antibiotisch beeinflußte Neuroborreliose in den meisten Fällen einen gutartigen Verlauf zeigt. Keiner der naehuntersuchten Patienten hatte in den 5-27 Jahren nach der akuten Infektionsphase klinisch progrediente Symptome gezeigt. Nur in sehr seltenen Fällen kommt es offenbar zu einer Persistenz der Infektion in Form einer chronischen Neuroborreliose, so daß hier eine hochdosierte Antibiotikatherapie empfohlen werden muß (52). Insgesamt ergeben die bisher vorliegenden Befunde, daß die Infektion mit Borrelia burgdorferi ebenso wie die Infektion mit Treponema pallidum im Nervensystem fortbestehen kann. In Einzelfällen lassen sich Borrelien aus dem

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Lyme-Borre/iose - Epidemiologie, iÜiologie, Diagnostik und Therapie

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Fortsehr. Neurol. Psychiat. 59 (1991) Liquor anzüchten, ohne daß ein entzündliches Liquorsyndrom entsteht (71). Meistens jedoch weisen intrathekal gebildete spezifische Borrelien-Antikörper auf eine Persistenz hin (60). Ähnlich wie bei der Syphilis ist in solchen Fällen zu befürchten, daß die Erkrankung später wieder auffiackert und zu weiteren klinischen Erscheinungen führt. Vor dem klinischen Manifestwerden einer tertiären Neuroborreliose könnten die zu findenden Liquorveränderungen dann in Anlehnung an die Lues latens liquorpositiva hier nach Ackermann auch als eine Borreliose latens liquorpositiva bezeichnet werden (3).

wahrscheinlich um eine der larisch-Herxheimer-Reaktion ähnliche Störung durch den Bakterienzerfall (103). Das Problem aller bisherigen Therapiestudien liegt darin, daß bei der Meningopolyneuritis Garin-BujadouxBannwarth der Spontanverlauf günstig ist, es keine unbehandelten Kontrollgruppen mehr gibt, der Antikörpertiter-Verlauf unter Antibiotikatherapie uneinheitlich ist und insgesamt die Patientenzahl niedrig bleibt (25, 87). Z. Zt. sollte folgende Therapieempfehlung bei Neuroborreliosen im Erwachsenenalter beachtet werden:

8. Therapie Hollsträm beschrieb im lahre 1951 (37) einen Patienten mit Erythema chronicum migrans und Meningitis, bei dem nach parenteraler Penizillintherapie beide Symptome innerhalb weniger Tage rückläufig waren. Dieser und später weitere Berichte europäischer Autoren über die erfolgreiche Penizillintherapie des Erythema chronicum migrans waren für Steere und Mitarb. im lahre 1980 (93) Anlaß, die Antibiotikawirksamkeit auch bei der Lyme-Krankheit zu untersuchen, also schon vor der Entdeckung des Krankheitserregers. In prospektiven Studien wurden Penizillin mit Tetrazyklin und Erythromyzin bei der Behandlung des Erythema chronicum migrans verglichen. Bei keinem der 39 mit Tetrazyklin behandelten Patienten kam es zu gravierenden Spätmanifestationen, während bei 3 von 40 mit Penizillin und bei 4 von 29 mit Erythromyzin behandelten Patienten weitere Krankheitserscheinungen wie Myokarditis, Meningoenzephalitis oder Arthritis auftraten. Bei neurologischen Manifestationen der Borrelien-Infektion wurden entsprechend ebenfalls Antibiotika eingesetzt, wobei in der Studie von Steere et al. 1983 (96) 3,3 Mega Penizillin i. v. alle 4 h über 10 Tage verabreicht wurden. Dabei besserten sich die bei der Meningopolyneuritis GarinBujadoux-Bannwarth aufgetretenen radikulären Schmerzen sowie die Kopfschmerzen ab dem 2. Tag der Therapie und klangen meistens innerhalb von 1-2 Wochen vollständig ab. Die Rückbildung der peripheren Paresen dauerte jedoch monatelang. Ähnliche Ergebnisse wurden auch von Schmidt und Ackerrnann im lahre 1985 (85) beschrieben (siehe auch 50). Immer wieder ergaben sich Fälle, in denen es trotz hochdosierter intravenöser Penizillintherapie später zu weiteren neurologischen Manifestationen gekommen war, so daß ein nur ungenügender Behandlungserfolg angenommen werden mußte (21 , 80, 102). Dei Resistenzprüfungen mit Borrclia burgdorferi in vitro (43,44, 74, 75) ergab sich. daß Ceftriaxon und Cefotaxim sowie Erythromyzin die beste Wirksamkeit besaßen. Entsprechend den Ergebnissen dieser Prüfungen deuten auch erste klinische Beobachtungen darauf hin, daß Ceftriaxon bei der Behandlung der Neuroborreliose sowohl im Stadium 2 als auch bei Spätmanifestationen wirksamer ist als Penizillin G (21, 22, 70). Eine Tagesdosis von 2 x 2 g Ceftriaxon brachte . keine Vorteile gegenüber der Dosis von I x 2 g. Aus Sicherheitsgründen empfiehlt sich eine mindestens 14tägige Behandlungsdauer mit Antibiotika eingedenk der langen Verdoppelungszeit der Erreger. Selten kann es einmal zu einer kurzfristigen klinischen Verschlechterung in den ersten 3 Tagen nach Behandlungsbeginn kommen. Dabei handelt es sich

Ceftriaxon I x 2 g pro Tag i. v. oder Cefotaxim 3 x 2 g pro Tag i. v. für jeweils mindestens 14 Tage. Bei Zephalosporinallergie kann auf Doxyzyklin 2 x 100 mg pro Tag p. o. zurückgegriffen werden.

9. Schlußbemerkung Die Diagnose einer Neuroborreliose des Stadiums 2 in Form einer Meningopolyneuritis Garin-BujadouxBannwarth kann klinisch häufig durch die Trias radikuläre Schmerzen, periphere Paresen und lymphozytäre Pleozytose im Liquor gestellt werden. Nur etwa 50'% dieser Patienten können sich an einen Zeckenstich oder ein Erythema chronicum migrans erinnern. Wenn Anamnese und Befund nicht so eindeutig ausfallen, helfen serologische Tests weiter. Hierbei ist jedoch zu beachten, daß es unterschiedliche BorrelienStämme und je nach angewandtem Testverfahren deshalb auch unterschiedlich ausfallende Ergebnisse geben kann. Nach Vorinkubation des Patientenmaterials mit Treponema phagedenis müssen IgG- und IgM-Immunfluoreszenzabsorptionstests oder noch besser Elisa-Tests durchgeführt werden. Dabei ist der Nachweis einer intrathekalen spezifischen Antikörperproduktion für die Diagnose einer Neuroborreliose zu fordern. Der Nachweis gelingt durch das Aufzeigen positiver spezifischer oligoklonaler Banden im Liquor oder durch einen Liquor-Serumquotienten der spezifischen Antikörperkonzentrationen - bezogen auf die Gesamtantikörperkonzentration im Liquor und Serum -, der größer als 2 sein muß. So wird die Durchgängigkeit der Blutliquorschranke berücksichtigt, was insbesondere für die Diagnose der tertiären Neuroborreliose entscheidend ist. Bei der seltenen neurologischen Spätmanifestation mit ihren uncharakteristischen klinischen Erscheinungen kann nur mit Hilfe der Liquorserologie die Diagnose gestellt werden. Die klinische Symptomatik allein läßt zahlreiche Differentialdiagnosen entzündlicher, vaskulärer und neoplastischer Erkrankungen des zentralen Nervensystems zu. Nur bei eindeutigem Nachweis intrathekaler Antikörperproduktion sollte dann auch in diesem 3. Stadium eine Antibiotikatherapie versucht werden. Immer wieder wird es zu Koinzidenzen zwischen abnormen neurologischen oder psychopathologischen Bildern einerseits und positiv ausfallenden Rluttesten auf Borrelien ohne eigenen Krankheitswert andererseits kommen. Eine kritische DiagnosesteIlung unter Einschluß des Liquorbefundes ist zu fordern und die in der Praxis mitunter anzutreffende Therapie "ex juvantibus" abzulehnen. Nur in seltenen EinzelfalIen wird man sich nach Ausschöp-

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fung aller diagnostischen Möglichkeiten bei dennoch nicht eindeutiger diagnostischer Zuordnung eines neurologischen Krankheitsbildes im Verdachtsfall zu einer Antibiotikatherapie entschließen dürfen.

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Die Entdeckung einer Spätmanifestation der Neuroborreliose zwingt zu sorgfaltiger Kontrolle der klinischen, serologischen und Liquorbefunde jeder Meningopolyneuritis Garin-Bujadoux-Bannwarth, auch im Anschluß an eine spezifische Behandlung, da diese gelegentlich offenbar unzureichend bleiben kann. Wie häufig es zu derartigen latenten Neuroborreliosen und später zu einer klinisch manifesten Borrelien-Enzephalomyelitis des 3. Stadiums kommen kann, ist noch nicht bekannt, wahrscheinlich jedoch sehr selten. Dennoch sollte bei jedem Patienten mit einem Erythema chronicum migrans an eine derartige Möglichkeit gedacht und entsprechend nach Hinweisen auf eine Mitbeteiligung des Nervensystems gesucht werden. Eine antibiotische Therapie bei positiven serologischen Tests ohne klinische Krankheitsmanifestationen ist indessen angesichts der hohen Durchseuchung der Bevölkerung mit inapparenten Borrelien-Infektionen nicht zu vertreten. Literatur Ackermann, R., E. Gol/mer, B. Rehse-Küpper: Progressive Borrelien-Enzephalomyelitis. Chronische Manifestation der Erythemachronicum-migrans-Krankheit am Nervensystem. Dtsch. med. Wochenschr. 110 (1985) 1039-1042 2 Ackermann, R.: Erythema-migrans-Borreliose und FrühsommerMeningoenzephalitis. Dt. Ärzteblatt 83 (1986) 1765-1774 3 Ackermann, R.: Tertiäre Neuro-Borreliose. Der informierte Arzt 10 (1989) 1739-1743 4 Aeschlimann. A .. E. Chamot, F. Gigon, J. P. Jeanneret. D. Kesseler, C. Walther: B. burgdorferi in Switzerland. Zbl. Bakt. Hyg. A 263 (1986) 450-458 Afzelius, A.: Yerhandlungen der dermatologischen Gesellschaft zu Stockholm. Sitzung vom 28.10.1909. Arch. Dermatol. Syph. 10 I (Berlin) (1910) 404-406 6 Atlas, E., S. N. Novak. P. H. Duray. A. C. Steere: Lyme myositis: muscle invasion by Borrelia burgdorferi. Ann. Intern. Med. 109 (1988) 245-246 7 Bäfverstedt. B.: Über Lymphadenosis benigna cutis. Eine klinische und pathologisch-anatomische Studie. Acta Derm. Yenerol. 24 (Stockh.)(Suppl. 11) (1943) 1-102 8 Bannwarth. A.: Chronische Iymphozytäre Meningitis, entzündliche Polyneuritis und "Rheumatismus". Ein Beitrag zum Problem "A1lergie und Nervensystem" in zwei Teilen. Arch. Psychiatr. Nervenkr. 113 (1941) 284-376 9 Bannwarth. A.: Zur Klinik und Pathogenese der chronischen lymphozytären Meningitis. Arch. Psychiatr. Nervenkr. 117 (1944) 161-185 10 Bateman, D. E.. N. F Lawton. 1. E. White, R. J. Greenwood. D. 1. Wright: The neurological complications of Borrelia burgdorferi in the New Florest area of Hampshire. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 51 (1988) 699-703 1\ Berardi, V. P.. K. E. Weeks. A. C. Steere: Serodiagnosis of early Iyme disease: analysis of IgM and IgG antibody responses by using an antibody-capture enzyme immunoassay. J. Infect. Dis. 158 (1988) 754-760 12 Binder. E., R. Doepfmer, O. Hornstein: Übertragung des Erythema chronicum migrans von Mensch zu Mensch in zwei Passagen. Klin. Wochenschr. 33 (1955)727-728 13 Blaskovic, D.: The public health importance of tick-borne encephalitis in Europe. Bull. WHO 36 (1967) 5-13 \4 Bourke, S. J., A. G. Baird, F J. Bone. D. R. Baird, R. D. Stevenson: Lyme disease with acute purulant meningitis. Brit. Med. J. Clin. Res. 297 (1988) 460 I

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Lyme-Borreliose - Epidemiologie, ;Üiologie, Diagnostik und Therapie

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Dr. H-J. Braune

Neurologische Universitätsklinik mit Poliklinik der Philipps-Universität Marburg Rudolf-Bultmann-Str. 8 3550 MarburgjLahn

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Fortsehr. Neurol. Psychiat. 59 (1991)