Kommentar | Commentary
2319
Langzeit-Therapie mit Protonenpumpenhemmern: Wirklich unbedenklich? Long-term use of proton pump inhibitors – really harmless?
Protonenpumpeninhibitoren (PPI) gehören weltweit zu den am häufigsten verschriebenen Medikamenten. Beinahe alle PPIs sind mittlerweile auch in Deutschland „over-the-counter“ (OTC) erhältlich, während dies in zahlreichen anderen Ländern bereits seit Jahren der Fall ist [6]. Wenn auch die OTC-Packungsgröße auf 7 bis maximal 14 Tabletten begrenzt ist, so stehen diese Medikamente damit einer großen Zahl Betroffener zur Verfügung und sind nicht mehr ausschließlich rezeptpflichtig. Die seit Jahren steigende Prävalenz von Refluxbeschwerden und der gastroösophagealen Refluxerkrankung (GERD) bei Fehlen einer kurativen Therapie macht es erforderlich, über die Sicherheit der Langzeit-PPI-Einnahme zu diskutieren. Es ist bekannt, dass Patienten klassische Refluxsymptome identifizieren und zuordnen können und eigenständig geeignete Therapiemaßnahmen einleiten (z. B. Säurebinder, Alginate, H2-Rezeptor-Antagonisten oder PPI). Da bis zu 20 % der Bevölkerung unter chronischen Refluxbeschwerden leiden [16], erscheint die durch die OTC-Packungsgröße vorgegebene kurzzeitige Eigentherapie sinnvoll, da die große Zahl derjenigen Betroffenen mit nur leichten Beschwerden in der Regel keinen Arzt mehr aufsucht. Damit stehen dem Spezialisten letztlich mehr Zeit und Ressourcen zur Verfügung, sich um die komplizierten Fälle mit einer Refluxerkrankung und ggf. deren (Spät-) Folgen zu kümmern. Nahezu alle Sicherheitsbedenken zu PPI betreffen a. den direkten Effekt auf die Magensäureproduktion, b. die physiologische Gegenregulation auf die Säuresuppression, sowie c. mögliche Arzneimittelinteraktionen. Allerdings basiert beinahe die gesamte epidemiologische Evidenz zur PPI-Sicherheit auf retrospektiven, nicht-randomisierten Studien. Während die häufigsten unerwünschten Nebenwirkungen von PPI seit den 1990er Jahren bekannt sind (u. a. Durchfall, Kopfschmerzen, Übelkeit, Bauchschmerzen, Flatulenz), so sind in den letzten Jahren zahlreiche Nebenwirkungen beschrieben worden, welche die Sicherheit von PPI bei Langzeiteinnahme in Frage stellen. Dies soll im Folgenden vor dem Hintergrund der aktuellen Datenlage kritisch hinterfragt werden.
PPIs und Nebenwirkungen – was ist gesichert, was klinisch relevant? ▼ PPI und Infektionen
S. Haag1
Während die Assoziation von PPI mit einem gesteigerten Risiko für Pneumonien grundsätzlich, beispielsweise aufgrund der Hypochlorhydrie oder des chronischen Reflux, zunächst plausibel scheint, so ist die Datenlage sehr heterogen. Während die Arbeitsgruppe um Laheij [12] ein um 80–90 % erhöhtes PPI-assoziiertes Risiko für Pneumonien beschreibt, liegt es nach Gulmez et al. [5] bei ca. 50 %. Beide Studien berichten übereinstimmend über eine inverse Beziehung zwischen Dauer der PPI-Einnahme und dem Pneumonierisiko, während mehrere andere Arbeitsgruppen keine Assoziation zwischen PPI und einem erhöhten Pneumonierisiko nachweisen konnten [1, 3, 20]. Demzufolge ist das Pneumonierisiko umso größer, je kürzer die Dauer der PPI-Einnahme ist und es gibt vergleichbare Daten für die Einnahme von H2-Rezeptor-Blockern mit demselben Ergebnis, was darauf hindeutet, dass es sich hier um keine echte kausale Beziehung, sondern vielmehr um ein protopathisches Bias handelt: Der Infekt der oberen Atemwege kündigt sich mit unspezifischen Beschwerden an, die als Reflux-assoziiert interpretiert und dementsprechend behandelt werden. Eine klinische Konsequenz ergibt sich somit nicht.
q
Zahlreiche Publikationen legen ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Infekte unter PPI-Einnahme nahe. Pathophysiologisch erscheint dies plausibel, da z. B. Salmonellen, Campylobacter, enteropathogene E. coli, Listerien oder Giardien säuresensibel sind und Clostridium-difficile-Colitiden gehäuft bei alkalischem pH auftreten. Zwei große Metaanalysen konnten moderat erhöhte Risiken für gastrointestinale Infekte unter PPI-Einnahme nachweisen, hatten allerdings methodische Schwächen [11, 13]. Während die Daten ein moderat erhöhtes Risiko nahelegen, so ergibt sich derzeit keine Evidenz dafür, das klinische Verordnungsverhalten hieran anzupassen oder eine PPI-Pause während einer Reise in eine Hochprävalenzregion für enterische Infektionen zu empfehlen.
PPI und Elektrolytveränderungen Sowohl für Vitamin B12 als auch für Calcium ist die Datenlage weiterhin unklar und widersprüchlich. So konnten einige Arbeitsgruppen ein erhöhtes Risiko für einen Vitamin-B12-Mangel unter PPI-Einnahme nachweisen, andere jedoch nicht. Vergleichbar ist die Datenlage beim
Gastroenterologie Kommentar | Commentary
Schlüsselwörter Gastroösophageale Refluxerkrankung PPI Gastritis Nebenwirkungen
q q q
Keywords GERD PPI gastritis adverse events
q q q q
Heruntergeladen von: NYU. Urheberrechtlich geschützt.
Einführung ▼
Institut Gastro-Praxis Wiesbaden eingereicht 21.03.2013 akzeptiert 18.07.2013 Bibliografie DOI 10.1055/s-0033-1349562 Dtsch Med Wochenschr 0 2013; 1380 0:2319–2321 · © Georg Thieme Verlag KG · Stuttgart · New York · ISSN 0012-04721439-4 13 Korrespondenz PD Dr. Sebastian Haag Gastro-Praxis Wiesbaden Langenbeckplatz 2 65189 Wiesbaden Tel. 0611/447442-0 Fax 0611/447542-10 eMail [email protected]
Kommentar | Commentary
Calcium-Haushalt, wo die Ergebnisse erheblich von der eingesetzten Methodik beeinflusst wurden. Lediglich für den EisenHaushalt ist klar, dass hier auch eine PPILangzeiteinnahme von > 6 Jahren ohne Einfluss bleibt [2, 8, 21]. Anders bei der Hypomagnesiämie: Hier handelt es sich offenbar um einen Klasseneffekt der PPI, während der genaue Mechanismus weiter unbekannt (idiosynkratisch?) bleibt. Bislang konnten keine Risikofaktoren identifiziert werden [4]. Ddie Hypomagnesiämie tritt im Mittel nach 5,5 Jahren auf [7]. Bei gleichzeitiger Einnahme von Diuretika/Digoxin sollte daher der Magnesiumspiegel entsprechend kontrolliert werden. Einschränkend muss jedoch darauf hingewiesen werden, dass zwischen 2006 und 2011 lediglich 36 Fallberichte publiziert wurden, so dass hier die klinische Relevanz gemessen an der Zahl der PPI-Einnehmenden als gering einzustufen ist.
PPI und verminderte Knochendichte/ gesteigertes Frakturrisiko Viele Studien haben sich der Frage gewidmet, ob die PPI-Einnahme mit einem Risiko für eine verminderte Knochendichte oder einem gesteigerten Frakturrisiko einhergeht. Es gibt hier zahlreiche Daten, die allesamt eine so gering erhöhte Odds Ratio aufweisen, dass die Effekte, falls überhaupt vorhanden, als sehr gering einzustufen sind [4, 10, 17, 23]. Daher gilt die Empfehlung, bei gegebener Indikation die PPI-Gabe/ Einnahme fortzuführen.
PPI und Karzinomrisiko Während in der Ära der PPI die Inzidenz an Reflux-assoziierten Ösophagusstrikturen deutlich rückläufig ist, wurde die Frage, ob eine PPI-Therapie auch die Inzidenz von Ösophaguskarzinomen beeinflusst, bislang nicht geklärt. Die vorliegenden Daten sind teils widersprüchlich, vermutlich aufgrund einer deutlichen Verzerrung (Bias), legen jedoch nahe, dass PPI das Risiko für Ösophaguskarzinome zumindest nicht erhöhen. Eine PPI-Therapie wird oft von einer Hypergastrinämie begleitet. Dies wird als ein möglicher Pathomechanismus für die Entwicklung gastrointestinaler, sowie neuroendokriner Tumore angesehen, da Gastrin einen trophischen Effekt auf Zellen ausübt und somit zumindest theoretisch eine Zellproliferation begünstigen könnte. Eine Assoziation zwischen
enterochromaffinen Zellen und benignen Magenfunduspolypen konnte bei PPILangzeiteinnahme nachgewiesen werden, aber eine eindeutige Assoziation mit Karzinoiden wurde bisher nicht festgestellt. Ebenso konnte eine große prospektive Studie mit 18 790 Patienten keinen signifikanten Anstieg der Inzidenz von Magenkarzinomen bei Einnahme von PPI oder H2-Rezeptor-Antagonisten nachweisen [18]. PPI erhöhen bei gleichzeitiger Infektion mit Helicobacter pylori (HP) das Risiko für eine Corpusgastritis, was die Entstehung einer atrophischen Gastritis begünstigen kann. Eine Langzeitstudie von Lundell et al. [15] konnte nach einem Follow-up von immerhin 7 Jahren jedoch zeigen, dass dem durch eine HP-Eradikation langfristig vorgebeugt werden kann. Nach erfolgreicher Eradikation ist das Risiko für eine atrophische Gastritis unter PPI-Therapie nicht erhöht [15]. Eine Assoziation zwischen PPI-Einnahme und Kolonkarzinomen konnte bislang in keiner bevölkerungsbasierten Studie nachgewiesen werden [19, 22].
Säure-Rebound-Phänomen nach Absetzen von PPI Eine physiologische vermehrte Säureproduktion (sog. Säure-Rebound) nach dem Absetzen eines PPI nach längerfristiger Einnahme ist bereits lange bekannt, jedoch ist die klinische Bedeutung dieses Phänomens weiter unklar. Die Arbeitsgruppe um Bytzer [14] ging erst kürzlich dieser Fragestellung mit Hilfe einer systematischen Übersichtsarbeit nach: In 2 von 5 Studien die in die Auswertung einbezogenen wurden, berichteten 44 % der asymptomatischen Probanden über Säureassoziierte Beschwerden, die bis zu 4 Wochen nach Absetzen des PPI anhielten. Diese waren überwiegend mild-moderat ausgeprägt. Im Gegensatz dazu wurden jedoch in den anderen 3 Studien, die Refluxpatienten untersuchten, keine vermehrten Beschwerden berichtet, die auf einen Säure-Rebound schließen lassen. Eine PPI-Bedarfstherapie ist nicht mit einem Säure-Rebound assoziiert [9]. Die klinische Bedeutung des bislang nur bei gesunden Probanden, nicht jedoch bei Reflux-Patienten beschriebenen Säure-Rebounds ist somit weiter unklar. Ein pragmatischer Lösungsansatz wäre daher eine Dosisreduktion oder Wechsel von einer Dauer- auf eine Bedarfstherapie 1–2 Wochen vor Absetzen des PPI.
Zusammenfassung ▼ Trotz anderslautender Darstellung in der Laienpresse oder durch Regulierungsbehörden, ist die Datenlage hinsichtlich der Evidenz für o. g. Nebenwirkungen weiterhin unzureichend für eine abschließende Beurteilung, da oft weitere Faktoren als sog. Confounder (d. h. die potenzielle Nebenwirkung beeinflussende Faktoren) erwogen werden müssen. Darüber hinaus gibt es zahlreiche Studien in denen gezeigt werden konnte, dass Patienten mehr über ihr absolutes Risiko, eine Komplikation zu erleiden, besorgt sind, als über ein relatives Risiko. Daher kann, basierend auf der aktuellen Datenlage, das Risiko für eindeutig den PPI zuzuschreibende schwere Nebenwirkungen weiterhin als gering eingestuft werden. PPI gelten daher generell als sicher. Jedoch sollten die o. g. möglicherweise PPI-assoziierten schweren Nebenwirkungen zumindest Anlass sein, das (eigene) Verschreibungsverhalten Indikations-abhängig regelmäßig kritisch zu hinterfragen. Ein Auslassversuch der PPI sollte periodisch erwogen werden oder ggf. auf eine Bedarfstherapie umgestellt werden. Vor allem Patienten, die voraussichtlich eine PPI-Langzeittherapie benötigen sind über die vorliegenden Daten der Therapie-assoziierten Risiken aufzuklären, die gegen das Risiko eines unbehandelten gastro-ösophagealen Reflux abgewogen werden sollten.
Konsequenz für Klinik und Praxis 3PPI gelten weiterhin auch in der Langzeittherapie als sicher. 3Insbesondere vor einer PPI-Langzeittherapie sollte eine Risiko-NutzenAbwägung erfolgen. 3Das (eigene) Verschreibungsverhalten sollte periodisch kritisch hinterfragt und die Indikation für eine PPI-Therapie überprüft werden. Ein Auslassversuch oder eine Bedarfstherapie sollten erwogen werden.
Autorenerklärung: Der Autor erklärt, dass er keine finanziellen Verbindungen mit einer Firma hat, deren Produkt in diesem Artikel eine wichtige Rolle spielt (oder mit einer Firma, die ein Konkurrenzprodukt vertreibt).
Dtsch Med Wochenschr 2013; 138: 2319–2321 · S. Haag, Dauer-PPI: Wirklich unbedenklich?
Heruntergeladen von: NYU. Urheberrechtlich geschützt.
2320
Literatur 1 Dublin S, Walker RL, Jackson ML et al. Use of proton pump inhibitors and H2 blockers and risk of pneumonia in older adults: a population-based case-control study. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2010; 19: 792–802 2 den Elzen WP, Groeneveld Y, de Ruijter W et al. Long-term use of proton pump inhibitors and vitamin B12 status in elderly individuals. Aliment Pharmacol Ther 2008; 27: 491–497 3 Eom CS, Jeon CY, Lim JW et al. Use of acidsuppressive drugs and risk of pneumonia: a systematic review and meta-analysis. CMAJ 2011; 183: 310–319 4 Gray SL, LaCroix AZ, Larson J et al. Proton pump inhibitor use, hip fracture, and change in bone mineral density in postmenopausal women: results from the Women’s Health Initiative. Arch Intern Med 2010; 170: 765–771 5 Gulmez SE, Holm A, Frederiksen H et al. Use of proton pump inhibitors and the risk of community-acquired pneumonia: a population-based case-control study. Arch Intern Med 2007; 167: 950–955 6 Haag S, Andrews JM, Katelaris PH et al. Management of Reflux Symptoms with Overthe-Counter Proton Pump Inhibitors: Issues and Proposed Guidelines. Digestion 2009; 80: 226–234 7 Hess MW, Hoenderop JG, Bindels RJ et al. Systematic review: hypomagnesaemia induced by proton pump inhibition. Aliment Pharmacol Ther 2012; 36: 405–413 8 Hutchinson C, Geissler CA, Powell JJ et al. Proton pump inhibitors suppress absorption of dietary non-haem iron in hereditary haemochromatosis. Gut 2007; 56: 1291– 1295
9 Juul-Hansen P, Rydning A. Clinical and pathophysiological consequences of on-demand treatment with PPI in endoscopy – negative reflux disease: is rebound hypersecretion of acid a problem? Scand J Gastroenterol 2011; 46: 398–405 10 Khalili H, Huang ES, Jacobson BC et al. Use of proton pump inhibitors and risk of hip fracture in relation to dietary and lifestyle factors: a prospective cohort study. BMJ 2012; 344: e372 11 Kwok CS, Arthur AK, Anibueze CI et al. Risk of Clostridium difficile infection with acid suppressing drugs and antibiotics: metaanalysis. Am J Gastroenterol 2012; 107: 1011–1019 12 Laheij RJ, Sturkenboom MC, Hassing RJ et al. Risk of community-acquired pneumonia and use of gastric acid-suppressive drugs. JAMA 2004; 292: 1955–1960 13 Leonard J, Marshall JK, Moayyedi P. Systematic review of the risk of enteric infection in patients taking acid suppression. Am J Gastroenterol 2007; 102: 2047–2056 14 Lodrup AB, Reimer C, Bytzer P. Systematic review: symptoms of rebound acid hypersecretion following proton pump inhibitor treatment. Scand J Gastroenterol 2013; 48: 515–522 15 Lundell L, Havu N, Miettinen P et al. Changes of gastric mucosal architecture during long-term omeprazole therapy: results of a randomized clinical trial. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23: 639–647 16 Ness-Jensen E, Lindam A, Lagergren J et al. Changes in prevalence, incidence and spontaneous loss of gastro-oesophageal reflux symptoms: a prospective population-based cohort study, the HUNT study. Gut 2012; 61: 1390–1397
17 Ngamruengphong S, Leontiadis GI, Radhi S et al. Proton pump inhibitors and risk of fracture: a systematic review and metaanalysis of observational studies. Am J Gastroenterol 2011; 106: 1209–1218 18 Poulsen AH, Christensen S, McLaughlin JK et al. Proton pump inhibitors and risk of gastric cancer: a population-based cohort study. Br J Cancer 2009; 100: 1503–1507 19 Robertson DJ, Larsson H, Friis S et al. Proton pump inhibitor use and risk of colorectal cancer: a population-based, case-control study. Gastroenterology 2007; 133: 755– 760 20 Sarkar M, Hennessy S, Yang YX. Protonpump inhibitor use and the risk for community-acquired pneumonia. Ann Intern Med 2008; 149: 391–398 21 Sarzynski E, Puttarajappa C, Xie Y et al. Association between proton pump inhibitor use and anemia: a retrospective cohort study. Dig Dis Sci 2011; 56: 2349–2353 22 Van Soest EM, van Rossum LG, Dieleman JP et al. Proton pump inhibitors and the risk of colorectal cancer. Am J Gastroenterol 2008; 103: 966–973 23 Targownik LE, Leslie WD, Davison KS et al. The relationship between proton pump inhibitor use and longitudinal change in bone mineral density: a population-based study [corrected] from the Canadian Multicentre Osteoporosis Study (CaMos). Am J Gastroenterol 2012; 107: 1361–1369
Dtsch Med Wochenschr 2013; 138: 2319–2321 · S. Haag, Dauer-PPI: Wirklich unbedenklich?
2321
Heruntergeladen von: NYU. Urheberrechtlich geschützt.
Kommentar | Commentary
2319
Langzeit-Therapie mit Protonenpumpenhemmern: Wirklich unbedenklich? Long-term use of proton pump inhibitors – really harmless?
Protonenpumpeninhibitoren (PPI) gehören weltweit zu den am häufigsten verschriebenen Medikamenten. Beinahe alle PPIs sind mittlerweile auch in Deutschland „over-the-counter“ (OTC) erhältlich, während dies in zahlreichen anderen Ländern bereits seit Jahren der Fall ist [6]. Wenn auch die OTC-Packungsgröße auf 7 bis maximal 14 Tabletten begrenzt ist, so stehen diese Medikamente damit einer großen Zahl Betroffener zur Verfügung und sind nicht mehr ausschließlich rezeptpflichtig. Die seit Jahren steigende Prävalenz von Refluxbeschwerden und der gastroösophagealen Refluxerkrankung (GERD) bei Fehlen einer kurativen Therapie macht es erforderlich, über die Sicherheit der Langzeit-PPI-Einnahme zu diskutieren. Es ist bekannt, dass Patienten klassische Refluxsymptome identifizieren und zuordnen können und eigenständig geeignete Therapiemaßnahmen einleiten (z. B. Säurebinder, Alginate, H2-Rezeptor-Antagonisten oder PPI). Da bis zu 20 % der Bevölkerung unter chronischen Refluxbeschwerden leiden [16], erscheint die durch die OTC-Packungsgröße vorgegebene kurzzeitige Eigentherapie sinnvoll, da die große Zahl derjenigen Betroffenen mit nur leichten Beschwerden in der Regel keinen Arzt mehr aufsucht. Damit stehen dem Spezialisten letztlich mehr Zeit und Ressourcen zur Verfügung, sich um die komplizierten Fälle mit einer Refluxerkrankung und ggf. deren (Spät-) Folgen zu kümmern. Nahezu alle Sicherheitsbedenken zu PPI betreffen a. den direkten Effekt auf die Magensäureproduktion, b. die physiologische Gegenregulation auf die Säuresuppression, sowie c. mögliche Arzneimittelinteraktionen. Allerdings basiert beinahe die gesamte epidemiologische Evidenz zur PPI-Sicherheit auf retrospektiven, nicht-randomisierten Studien. Während die häufigsten unerwünschten Nebenwirkungen von PPI seit den 1990er Jahren bekannt sind (u. a. Durchfall, Kopfschmerzen, Übelkeit, Bauchschmerzen, Flatulenz), so sind in den letzten Jahren zahlreiche Nebenwirkungen beschrieben worden, welche die Sicherheit von PPI bei Langzeiteinnahme in Frage stellen. Dies soll im Folgenden vor dem Hintergrund der aktuellen Datenlage kritisch hinterfragt werden.
PPIs und Nebenwirkungen – was ist gesichert, was klinisch relevant? ▼ PPI und Infektionen
S. Haag1
Während die Assoziation von PPI mit einem gesteigerten Risiko für Pneumonien grundsätzlich, beispielsweise aufgrund der Hypochlorhydrie oder des chronischen Reflux, zunächst plausibel scheint, so ist die Datenlage sehr heterogen. Während die Arbeitsgruppe um Laheij [12] ein um 80–90 % erhöhtes PPI-assoziiertes Risiko für Pneumonien beschreibt, liegt es nach Gulmez et al. [5] bei ca. 50 %. Beide Studien berichten übereinstimmend über eine inverse Beziehung zwischen Dauer der PPI-Einnahme und dem Pneumonierisiko, während mehrere andere Arbeitsgruppen keine Assoziation zwischen PPI und einem erhöhten Pneumonierisiko nachweisen konnten [1, 3, 20]. Demzufolge ist das Pneumonierisiko umso größer, je kürzer die Dauer der PPI-Einnahme ist und es gibt vergleichbare Daten für die Einnahme von H2-Rezeptor-Blockern mit demselben Ergebnis, was darauf hindeutet, dass es sich hier um keine echte kausale Beziehung, sondern vielmehr um ein protopathisches Bias handelt: Der Infekt der oberen Atemwege kündigt sich mit unspezifischen Beschwerden an, die als Reflux-assoziiert interpretiert und dementsprechend behandelt werden. Eine klinische Konsequenz ergibt sich somit nicht.
q
Zahlreiche Publikationen legen ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Infekte unter PPI-Einnahme nahe. Pathophysiologisch erscheint dies plausibel, da z. B. Salmonellen, Campylobacter, enteropathogene E. coli, Listerien oder Giardien säuresensibel sind und Clostridium-difficile-Colitiden gehäuft bei alkalischem pH auftreten. Zwei große Metaanalysen konnten moderat erhöhte Risiken für gastrointestinale Infekte unter PPI-Einnahme nachweisen, hatten allerdings methodische Schwächen [11, 13]. Während die Daten ein moderat erhöhtes Risiko nahelegen, so ergibt sich derzeit keine Evidenz dafür, das klinische Verordnungsverhalten hieran anzupassen oder eine PPI-Pause während einer Reise in eine Hochprävalenzregion für enterische Infektionen zu empfehlen.
PPI und Elektrolytveränderungen Sowohl für Vitamin B12 als auch für Calcium ist die Datenlage weiterhin unklar und widersprüchlich. So konnten einige Arbeitsgruppen ein erhöhtes Risiko für einen Vitamin-B12-Mangel unter PPI-Einnahme nachweisen, andere jedoch nicht. Vergleichbar ist die Datenlage beim
Gastroenterologie Kommentar | Commentary
Schlüsselwörter Gastroösophageale Refluxerkrankung PPI Gastritis Nebenwirkungen
q q q
Keywords GERD PPI gastritis adverse events
q q q q
Heruntergeladen von: NYU. Urheberrechtlich geschützt.
Einführung ▼
Institut Gastro-Praxis Wiesbaden eingereicht 21.03.2013 akzeptiert 18.07.2013 Bibliografie DOI 10.1055/s-0033-1349562 Dtsch Med Wochenschr 0 2013; 1380 0:2319–2321 · © Georg Thieme Verlag KG · Stuttgart · New York · ISSN 0012-04721439-4 13 Korrespondenz PD Dr. Sebastian Haag Gastro-Praxis Wiesbaden Langenbeckplatz 2 65189 Wiesbaden Tel. 0611/447442-0 Fax 0611/447542-10 eMail [email protected]
Kommentar | Commentary
Calcium-Haushalt, wo die Ergebnisse erheblich von der eingesetzten Methodik beeinflusst wurden. Lediglich für den EisenHaushalt ist klar, dass hier auch eine PPILangzeiteinnahme von > 6 Jahren ohne Einfluss bleibt [2, 8, 21]. Anders bei der Hypomagnesiämie: Hier handelt es sich offenbar um einen Klasseneffekt der PPI, während der genaue Mechanismus weiter unbekannt (idiosynkratisch?) bleibt. Bislang konnten keine Risikofaktoren identifiziert werden [4]. Ddie Hypomagnesiämie tritt im Mittel nach 5,5 Jahren auf [7]. Bei gleichzeitiger Einnahme von Diuretika/Digoxin sollte daher der Magnesiumspiegel entsprechend kontrolliert werden. Einschränkend muss jedoch darauf hingewiesen werden, dass zwischen 2006 und 2011 lediglich 36 Fallberichte publiziert wurden, so dass hier die klinische Relevanz gemessen an der Zahl der PPI-Einnehmenden als gering einzustufen ist.
PPI und verminderte Knochendichte/ gesteigertes Frakturrisiko Viele Studien haben sich der Frage gewidmet, ob die PPI-Einnahme mit einem Risiko für eine verminderte Knochendichte oder einem gesteigerten Frakturrisiko einhergeht. Es gibt hier zahlreiche Daten, die allesamt eine so gering erhöhte Odds Ratio aufweisen, dass die Effekte, falls überhaupt vorhanden, als sehr gering einzustufen sind [4, 10, 17, 23]. Daher gilt die Empfehlung, bei gegebener Indikation die PPI-Gabe/ Einnahme fortzuführen.
PPI und Karzinomrisiko Während in der Ära der PPI die Inzidenz an Reflux-assoziierten Ösophagusstrikturen deutlich rückläufig ist, wurde die Frage, ob eine PPI-Therapie auch die Inzidenz von Ösophaguskarzinomen beeinflusst, bislang nicht geklärt. Die vorliegenden Daten sind teils widersprüchlich, vermutlich aufgrund einer deutlichen Verzerrung (Bias), legen jedoch nahe, dass PPI das Risiko für Ösophaguskarzinome zumindest nicht erhöhen. Eine PPI-Therapie wird oft von einer Hypergastrinämie begleitet. Dies wird als ein möglicher Pathomechanismus für die Entwicklung gastrointestinaler, sowie neuroendokriner Tumore angesehen, da Gastrin einen trophischen Effekt auf Zellen ausübt und somit zumindest theoretisch eine Zellproliferation begünstigen könnte. Eine Assoziation zwischen
enterochromaffinen Zellen und benignen Magenfunduspolypen konnte bei PPILangzeiteinnahme nachgewiesen werden, aber eine eindeutige Assoziation mit Karzinoiden wurde bisher nicht festgestellt. Ebenso konnte eine große prospektive Studie mit 18 790 Patienten keinen signifikanten Anstieg der Inzidenz von Magenkarzinomen bei Einnahme von PPI oder H2-Rezeptor-Antagonisten nachweisen [18]. PPI erhöhen bei gleichzeitiger Infektion mit Helicobacter pylori (HP) das Risiko für eine Corpusgastritis, was die Entstehung einer atrophischen Gastritis begünstigen kann. Eine Langzeitstudie von Lundell et al. [15] konnte nach einem Follow-up von immerhin 7 Jahren jedoch zeigen, dass dem durch eine HP-Eradikation langfristig vorgebeugt werden kann. Nach erfolgreicher Eradikation ist das Risiko für eine atrophische Gastritis unter PPI-Therapie nicht erhöht [15]. Eine Assoziation zwischen PPI-Einnahme und Kolonkarzinomen konnte bislang in keiner bevölkerungsbasierten Studie nachgewiesen werden [19, 22].
Säure-Rebound-Phänomen nach Absetzen von PPI Eine physiologische vermehrte Säureproduktion (sog. Säure-Rebound) nach dem Absetzen eines PPI nach längerfristiger Einnahme ist bereits lange bekannt, jedoch ist die klinische Bedeutung dieses Phänomens weiter unklar. Die Arbeitsgruppe um Bytzer [14] ging erst kürzlich dieser Fragestellung mit Hilfe einer systematischen Übersichtsarbeit nach: In 2 von 5 Studien die in die Auswertung einbezogenen wurden, berichteten 44 % der asymptomatischen Probanden über Säureassoziierte Beschwerden, die bis zu 4 Wochen nach Absetzen des PPI anhielten. Diese waren überwiegend mild-moderat ausgeprägt. Im Gegensatz dazu wurden jedoch in den anderen 3 Studien, die Refluxpatienten untersuchten, keine vermehrten Beschwerden berichtet, die auf einen Säure-Rebound schließen lassen. Eine PPI-Bedarfstherapie ist nicht mit einem Säure-Rebound assoziiert [9]. Die klinische Bedeutung des bislang nur bei gesunden Probanden, nicht jedoch bei Reflux-Patienten beschriebenen Säure-Rebounds ist somit weiter unklar. Ein pragmatischer Lösungsansatz wäre daher eine Dosisreduktion oder Wechsel von einer Dauer- auf eine Bedarfstherapie 1–2 Wochen vor Absetzen des PPI.
Zusammenfassung ▼ Trotz anderslautender Darstellung in der Laienpresse oder durch Regulierungsbehörden, ist die Datenlage hinsichtlich der Evidenz für o. g. Nebenwirkungen weiterhin unzureichend für eine abschließende Beurteilung, da oft weitere Faktoren als sog. Confounder (d. h. die potenzielle Nebenwirkung beeinflussende Faktoren) erwogen werden müssen. Darüber hinaus gibt es zahlreiche Studien in denen gezeigt werden konnte, dass Patienten mehr über ihr absolutes Risiko, eine Komplikation zu erleiden, besorgt sind, als über ein relatives Risiko. Daher kann, basierend auf der aktuellen Datenlage, das Risiko für eindeutig den PPI zuzuschreibende schwere Nebenwirkungen weiterhin als gering eingestuft werden. PPI gelten daher generell als sicher. Jedoch sollten die o. g. möglicherweise PPI-assoziierten schweren Nebenwirkungen zumindest Anlass sein, das (eigene) Verschreibungsverhalten Indikations-abhängig regelmäßig kritisch zu hinterfragen. Ein Auslassversuch der PPI sollte periodisch erwogen werden oder ggf. auf eine Bedarfstherapie umgestellt werden. Vor allem Patienten, die voraussichtlich eine PPI-Langzeittherapie benötigen sind über die vorliegenden Daten der Therapie-assoziierten Risiken aufzuklären, die gegen das Risiko eines unbehandelten gastro-ösophagealen Reflux abgewogen werden sollten.
Konsequenz für Klinik und Praxis 3PPI gelten weiterhin auch in der Langzeittherapie als sicher. 3Insbesondere vor einer PPI-Langzeittherapie sollte eine Risiko-NutzenAbwägung erfolgen. 3Das (eigene) Verschreibungsverhalten sollte periodisch kritisch hinterfragt und die Indikation für eine PPI-Therapie überprüft werden. Ein Auslassversuch oder eine Bedarfstherapie sollten erwogen werden.
Autorenerklärung: Der Autor erklärt, dass er keine finanziellen Verbindungen mit einer Firma hat, deren Produkt in diesem Artikel eine wichtige Rolle spielt (oder mit einer Firma, die ein Konkurrenzprodukt vertreibt).
Dtsch Med Wochenschr 2013; 138: 2319–2321 · S. Haag, Dauer-PPI: Wirklich unbedenklich?
Heruntergeladen von: NYU. Urheberrechtlich geschützt.
2320
Literatur 1 Dublin S, Walker RL, Jackson ML et al. Use of proton pump inhibitors and H2 blockers and risk of pneumonia in older adults: a population-based case-control study. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2010; 19: 792–802 2 den Elzen WP, Groeneveld Y, de Ruijter W et al. Long-term use of proton pump inhibitors and vitamin B12 status in elderly individuals. Aliment Pharmacol Ther 2008; 27: 491–497 3 Eom CS, Jeon CY, Lim JW et al. Use of acidsuppressive drugs and risk of pneumonia: a systematic review and meta-analysis. CMAJ 2011; 183: 310–319 4 Gray SL, LaCroix AZ, Larson J et al. Proton pump inhibitor use, hip fracture, and change in bone mineral density in postmenopausal women: results from the Women’s Health Initiative. Arch Intern Med 2010; 170: 765–771 5 Gulmez SE, Holm A, Frederiksen H et al. Use of proton pump inhibitors and the risk of community-acquired pneumonia: a population-based case-control study. Arch Intern Med 2007; 167: 950–955 6 Haag S, Andrews JM, Katelaris PH et al. Management of Reflux Symptoms with Overthe-Counter Proton Pump Inhibitors: Issues and Proposed Guidelines. Digestion 2009; 80: 226–234 7 Hess MW, Hoenderop JG, Bindels RJ et al. Systematic review: hypomagnesaemia induced by proton pump inhibition. Aliment Pharmacol Ther 2012; 36: 405–413 8 Hutchinson C, Geissler CA, Powell JJ et al. Proton pump inhibitors suppress absorption of dietary non-haem iron in hereditary haemochromatosis. Gut 2007; 56: 1291– 1295
9 Juul-Hansen P, Rydning A. Clinical and pathophysiological consequences of on-demand treatment with PPI in endoscopy – negative reflux disease: is rebound hypersecretion of acid a problem? Scand J Gastroenterol 2011; 46: 398–405 10 Khalili H, Huang ES, Jacobson BC et al. Use of proton pump inhibitors and risk of hip fracture in relation to dietary and lifestyle factors: a prospective cohort study. BMJ 2012; 344: e372 11 Kwok CS, Arthur AK, Anibueze CI et al. Risk of Clostridium difficile infection with acid suppressing drugs and antibiotics: metaanalysis. Am J Gastroenterol 2012; 107: 1011–1019 12 Laheij RJ, Sturkenboom MC, Hassing RJ et al. Risk of community-acquired pneumonia and use of gastric acid-suppressive drugs. JAMA 2004; 292: 1955–1960 13 Leonard J, Marshall JK, Moayyedi P. Systematic review of the risk of enteric infection in patients taking acid suppression. Am J Gastroenterol 2007; 102: 2047–2056 14 Lodrup AB, Reimer C, Bytzer P. Systematic review: symptoms of rebound acid hypersecretion following proton pump inhibitor treatment. Scand J Gastroenterol 2013; 48: 515–522 15 Lundell L, Havu N, Miettinen P et al. Changes of gastric mucosal architecture during long-term omeprazole therapy: results of a randomized clinical trial. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23: 639–647 16 Ness-Jensen E, Lindam A, Lagergren J et al. Changes in prevalence, incidence and spontaneous loss of gastro-oesophageal reflux symptoms: a prospective population-based cohort study, the HUNT study. Gut 2012; 61: 1390–1397
17 Ngamruengphong S, Leontiadis GI, Radhi S et al. Proton pump inhibitors and risk of fracture: a systematic review and metaanalysis of observational studies. Am J Gastroenterol 2011; 106: 1209–1218 18 Poulsen AH, Christensen S, McLaughlin JK et al. Proton pump inhibitors and risk of gastric cancer: a population-based cohort study. Br J Cancer 2009; 100: 1503–1507 19 Robertson DJ, Larsson H, Friis S et al. Proton pump inhibitor use and risk of colorectal cancer: a population-based, case-control study. Gastroenterology 2007; 133: 755– 760 20 Sarkar M, Hennessy S, Yang YX. Protonpump inhibitor use and the risk for community-acquired pneumonia. Ann Intern Med 2008; 149: 391–398 21 Sarzynski E, Puttarajappa C, Xie Y et al. Association between proton pump inhibitor use and anemia: a retrospective cohort study. Dig Dis Sci 2011; 56: 2349–2353 22 Van Soest EM, van Rossum LG, Dieleman JP et al. Proton pump inhibitors and the risk of colorectal cancer. Am J Gastroenterol 2008; 103: 966–973 23 Targownik LE, Leslie WD, Davison KS et al. The relationship between proton pump inhibitor use and longitudinal change in bone mineral density: a population-based study [corrected] from the Canadian Multicentre Osteoporosis Study (CaMos). Am J Gastroenterol 2012; 107: 1361–1369
Dtsch Med Wochenschr 2013; 138: 2319–2321 · S. Haag, Dauer-PPI: Wirklich unbedenklich?
2321
Heruntergeladen von: NYU. Urheberrechtlich geschützt.
Kommentar | Commentary
![[Long-term use of proton pump inhibitors--really harmless?].](/assets/img/hold.png)
