Kurze Originalien & Fallberichte
133
Danazol-Langzeittherapie bei hereditärem Angioödem R. Höpfl, S. Schwarz, P. Fritsch undH. Hintner
Drei Patienten mit h e r e d i t ä r e m Angioödem, ein 19- u n d ein 3 5 j ä h r i g e r M a n n sowie eine 69jährige Frau, w u r d e n ü b e r 10 J a h r e mit Danazol, einem A n d r o g e n p r ä p a r a t mit verminderter a n d r o g e n e r Wirkung, behandelt. Der 19jährige P a t i e n t b e k a m d a s M e d i k a m e n t a b d e m 9. L e b e n s jahr und auch w ä h r e n d der gesamten Pubertät. Unter Erhaltungstherapie mit zweimal 200 m g pro Woche und einer Stoßtherapie mit dreimal 2 0 0 m g / d bei Bedarf a b d e m 16. Lebensjahr w a r die Zahl d e r Ü d e m a t t a c k e n v o n e i n m a l w ö c h e n t lich a u f u n g e f ä h r s e c h s p r o J a h r r e d u z i e r t u n d a u c h i h r e S c h w e r e s t a r k h e r a b g e s e t z t . Die S e x u a l e n t w i c k l u n g verlief völlig n o r m a l . Bei d e m 3 5 j ä h r i gen Patienten, der dreimal pro Woche an schweren Anfällen gelitten hatte, w u r d e mit d e r Dosier u n g von vier- bis fünfmal 2 0 0 m g p r o W o c h e Beschwerdefreiheit erzielt. Er w u r d e w ä h r e n d der T h e r a p i e V a t e r e i n e s g e s u n d e n K i n d e s . Die 6 9 j ä h rige P a t i e n t i n m i t v i e r w ö c h e n t l i c h e n A t t a c k e n in der Menopause w a r mit sechsmal 200 mg Danazol p r o W o c h e e b e n f a l l s b e s c h w e r d e f r e i . Bei a l l e n P a t i e n t e n w u r d e n d u r c h d i e T h e r a p i e in g l e i c h e r W e i s e die auf e t w a 3 0 % d e s N o r m a l w e r t e s erniedrigten Konzentrationen des Q-Esterase-Inhibitors a u f e i n e n W e r t u m 5 0 % a n g e h o b e n . Die e n d o k r i nologischen, metabolischen oder toxischen Nebenw i r k u n g e n w a r e n n u r geringfügig.
Dem hereditären Angioödem (»heredit a r y a n g i o - o e d e m a « ) liegt ein a u t o s o m a l d o m i n a n t v e r e r b t e r D e f e k t d e s C i - E s t e r a s e - I n h i b i t o r s (Cj-INH) z u g r u n d e . Zwei A r t e n v o n Defekt sind b e k a n n t : eine quantitative V e r m i n d e r u n g oder eine qualitative F u n k t i o n s u n t ü c h t i g k e i t des Ci-INH (20). Davon a b g e g r e n z t w e r d e n m u ß eine e r w o r b e n e F o r m d e s CiI N H - M a n g e l s (2). P a t h o g e n e t i s c h fehlt a u f g r u n d d e s Ausfalls d e r Q T N H - W i r k u n g eine H e m m u n g im
Dtsch. med. Wschr. 115 (1990), 1 3 3 - 1 3 8 © Georg Thieme Verlag Stuttgart New York
Long-term danazol therapy for hereditary angio-oedema Three patients with hereditary ang i o - o e d e m a , t w o m e n of 1 9 a n d 3 5 y e a r s a n d a w o m a n of 6 9 y e a r s , h a v e b e e n t r e a t e d for 1 0 y e a r s with danazol, an androgen preparation with d i m i n i s h e d a n d r o g e n i c effects. T h e 1 9 - y e a r - o l d m a n s t a r t e d t a k i n g it a t t h e a g e of n i n e y e a r s a n d continued throughout puberty. Maintenance therapy with 200 mg twice a week, together with o c c a s i o n a l b o o s t e r d o s e s of 2 0 0 m g d a i l y , s t a r t e d a t t h e a g e of 1 6 y e a r s a n d g i v e n w h e n r e q u i r e d c u t t h e f r e q u e n c y of a t t a c k s f r o m o n e a w e e k t o r o u g h l y six a y e a r a n d g r e a t l y r e d u c e d t h e i r s e v e r ity. S e x u a l m a t u r a t i o n w a s e n t i r e l y n o r m a l . T h e 35-year-old m a n , w h o had previously h a d three severe attacks a week, b e c a m e symptom-free on a d o s e of 2 0 0 m g f o u r o r five t i m e s a w e e k . D u r i n g t r e a t m e n t h e fathered a healthy child. T h e 6 9 year-old w o m a n h a d h a d attacks every four w e e k s after t h e m e n o p a u s e , b u t o b t a i n e d c o m p l e t e relief f r o m a d o s e of 2 0 0 m g six t i m e s w e e k l y . C i - E s t e r a s e i n h i b i t o r — originally d e p r e s s e d to a r o u n d 3 0 % of n o r m a l i n all t h e s e p a t i e n t s — r o s e t o a b o u t 5 0 % during treatment. Endocrine, metabolic a n d toxic side-effects w e r e m i n i m a l .
Komplement-, Gerinnungs- und Kallikrein-KininS y s t e m (6). D i e F o l g e s i n d a t t a c k e n a r t i g e Ö d e m e i m Bereich der Subcutis und Submucosa. Auslösend wirken vor allem T r a u m e n , aber auch W e t t e r u m s c h w ü n g e , S t r e ß u n d I n f e k t i o n e n . Bei S c h w e l l u n g d e s L a r y n x b e s t e h t a k u t e E r s t i c k u n g s g e f a h r . In d e r Literatur wird gerade wegen dieser Komplikation eine Letalität von bis zu 3 0 % a n g e g e b e n (17). Die ü b l i c h e M e d i k a t i o n b e i a n a p h y l a k tischen Reaktionen, wie Antihistaminika, Corticoide u n d Adrenalin, versagt häufig beim hereditären A n g i o ö d e m i m a k u t e n Anfall (10). Z u r P r o p h y l a x e
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Klinik für Dermatologie und Venerologie (Vorstand: Prof. Dr. P. Fritsch) sowie Institut für Allgemeine und Experimentelle Pathologie (Vorstand: Prof. Dr. G. Wiek) der Universität Innsbruck
Höpfl u. a.: Danazol-Langzeittherapie
bei hereditärem
Angioödem
w u r d e n anfänglich e-Aminocapronsäure, T r a n e x a m s ä u r e u n d M e t h y l t e s t o s t e r o n v e r w e n d e t ( 1 6 , 25, 27). Die teils b e t r ä c h t l i c h e n N e b e n w i r k u n g e n l i e ß e n e i n e Langzeittherapie jedoch problematisch erscheinen. W i r k s a m ist a u c h , b e s o n d e r s z u r K u r z z e i t p r o p h y l a x e (10), ein n u r b e g r e n z t lagerfähiges C I N H - K o n z e n t r a t , d a s a l l e r d i n g s i m a k u t e n A n f a l l oft n i c h t z u r Verfügung steht.
DMW1990,
ö d e m (9). D i e s e P a t i e n t e n w u r d e n n u n m e h r 1 0 J a h r e kontinuierlich ü b e r w a c h t , wobei im Gegensatz zu d e n zitierten Arbeiten zusätzlich a u s g e d e h n t e Unters u c h u n g e n d e r H o r m o n p a r a m e t e r erfolgten. U n s e r e Erfahrungen w e r d e n im folgenden dargestellt.
r
Z w e i A n d r o g e n p r ä p a r a t e , D a n a z o l (9, 1 5 , 26, 29) u n d Stanozolol (12, 32), e r w i e s e n sich bei der Beeinflussung der Ci-INH-Konzentration im S e r u m ebenfalls als w i r k s a m . Das k o m p l e x e Wirkungsprofil des Danazols umfaßt eine antigonadot r o p e ( 1 8 ) u n d v e r m i n d e r t a n d r o g e n e (3) W i r k u n g sowie eine H e m m u n g von Enzymen der Nebennier e n r i n d e (28). W e i t e r e wichtige W i r k u n g e n sind die Modulation der Lebersynthese von Hormonbind u n g s g l o b u l i n e n (23, 24) u n d P l a s m a p r o t e i n e n (13). Bisherige Publikationen deuten auf eine gute Verträglichkeit bei Langzeittherapie des h e r e d i t ä r e n A n g i o ö d e m s hin (12, 32). Allerdings w u r d e u n t e r Dosen von 2 0 0 - 8 0 0 m g / d bei z e h n von 69 Patienten e i n e h ä m o r r h a g i s c h e Z y s t i t i s b e s c h r i e b e n (1). A u c h e i n e Lebertoxizität m u ß in B e t r a c h t g e z o g e n w e r d e n (5, 11). Vereinzelt w u r d e ü b e r N e b e n w i r k u n g e n berichtet, deren kausaler Z u s a m m e n h a n g mit Danazol w e d e r bestätigt n o c h w i d e r l e g t w e r d e n k o n n t e (31). W i r b e r i c h t e t e n 1 9 7 9 ü b e r die T h e r a p i e mit Danazol bei drei Patienten mit h e r e d i t ä r e m Angio-
Tab. 1
115. Jg.. Nr. 4
Kasuistik Alle drei Patienten wurden in vierteljährlichen Abständen zu Kontrollen bestellt. In mindestens jährlichen Abständen w u r d e n folgende P a r a m e t e r untersucht: C INH, Komplementkomponente 4 (C4), follikelstimulierendes Hormon (FSH), adrenocorticotropes Hormon (ACTH), thyreoideastimulierendes Hormon (TSH) basal, freies Thyroxin (FT4), Östradiol-17ß, 17a-Hydroxyprogesteron, Prolactin, Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS), Cortisol, Testosteron und Testosteron-Bindungsindex (% freies Testosteron) - mögliche Interferenzen des Danazols mit Steroidhormon-Bestimm u n g s m e t h o d e n w u r d e n berücksichtigt ( 2 2 ) - sowie die Hormonbindungsglobuline Thyroxin-Bindungsglobulin (TBG), Corticosteroid-Bindungsglobulin (CBG), GeschlechtshormonBindungsglobulin (SHBG). Die Radioimmunoassays für Horm o n e sowie die Radioliganden-Sättigungsmethoden für CBG, SHBG, Testosteronbindungsindex w u r d e n im einzelnen bereits dargestellt ( 2 2 , 2 3 ) . Zusätzlich w u r d e n Blutsenkungsreaktion, rotes und weißen Blutbild, Blutzucker, Leber- und Nierenfunktionsparameter, Serum-Elektrolyte, Gerinnungspar a m e t e r , antinukleäre Antikörper, Cholinesterase, Cholesterin, Triglyceride, H a r n s ä u r e und Amylase bestimmt sowie Serum-Eiweißelektrophorese, Harnanalyse und Oberbauchsonographie vorgenommen, ein Elektrokardiogramm w u r d e abgeleitet und ein Röntgenbild des Thorax angefertigt. Bei Bedarf erfolgten konsiliarärztliche Untersuchungen durch Internisten. Neurologen, Gynäkologen oder Urologen. r
Therapie, klinisch-chemische Befunde und Symptome zwischen 1978 und 1989 bei Fall 1 1980 (12 Jahre)
1978 (Alter 9 Jahre)
1981 (13 Jahre)
1984 (16 Jahre)
1985-1989 ( 1 7 - 1 9 Jahre)
Danazol-Dosis Befund (Normbereich)
vor Therapie
initial 400 mg/d, dann dreimal 2 0 0 mg/Woche
35
49
40
61
dreimal 2 0 0 mg bei Bedarf über 2 Tage (zuletzt 5 Tage zuvor)
zweimal 200 mg/Woche
54
61
39
Cj-INH
(100%)
C4
( 1 4 - 3 7 mg/dl)
23
8
9,4
9,5
7,4
FSH
( 0 , 5 - 2 . 5 IU/1)*
n.b.
0,9
2,2
1,1
6,5
2,3
( 0 . 3 - 3 IU/1)( 2 - 1 2 Ili/I)"
3
1
1,8
1,5
2,8
0.8
( 0 , 7 - 1 , 9 nmol/l)-
2
1
3
7,8
18,9
( 3 0 - 8 0 nmol/l)* ( 2 0 - 4 0 nmol/l)
27
5
n.b.
n.b.
7
(20-40%)* (30-60%)
25
95
85
98
n.b.
(2-10IU/ir LH
od"
Testosteron
( 1 0 - 2 2 nmol/ir SHBG
5.5
+
% freies Testosteron
+
Stimmbruch, Schambehaarung, erste Ejakulation
Bemerkungen
' präpubertär
* beim Mann
n.b. = nicht bestimmt
HandwurzelskelettRöntgen: altersgemäß
n.b.
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134
115. Jg., Nr. 4
Höpfl u. a.: Danazol-Langzeittherapie
Fall 1: Anamnese. Bei dem 19jährigen Patienten traten seit dem zweiten Lebensjahr wiederholt, zeitweise wöchentlich, Attacken mit abdominellen Koliken und Larynxund Pharynxödemen auf. Deshalb wurde eine Therapie mit Danazol bereits im 9. Lebensjahr begonnen. Die Initialdosis (1978) betrug 6 0 0 m g / d über 5 Tage, die Erhaltungsdosis dreimal 200 mg pro Woche über 2 Jahre und zweimal 200 mg pro Woche über weitere 5 Jahre. Die spontane Besserung des Krankheitsbildes zu Beginn der Adoleszenz, welche die Dosisreduktion ermöglichte, ist auffallend, jedoch nicht untypisch (dieser Verlauf entspricht auch dem beim Vater des Patienten [9]). In der Folge wurde Danazol nur mehr unregelmäßig »je nach Bedarf« eingenommen (vor allem bei Wetterveränderungen), meist dreimal 200 mg über 2 Tage. Unter dieser Behandlung traten nur noch etwa sechsmal pro Jahr milde Anfälle auf. Die Ausübung des Berufs als Koch ist problemlos möglich. Die körperliche Entwicklung des Patienten unter zweimal 200 mg Danazol pro Woche verlief normal. Die Pubertät mit Stimmbruch und erster Ejakulation begann mit 12 Jahren. Mit 13 J a h r e n ergab das Röntgenbild der Handwurzel ein normales Entwicklungsalter. Der jetzt 187 cm große, 90 kg schwere junge Mann (Vater mit hereditärem Angioödem ohne DanazolTherapie: Größe 187 cm, Körpergewicht 96 kg; Mutter: Größe 175 cm, Körpergewicht 75 kg) ist leicht adipös, es bestehen keine vermehrten Muskelmassen im Sinne einer etwaigen anabolen Wirkung von Danazol, Geschlechtsorgane und Geschlechtsmerkmale sind normal entwickelt (männlicher Behaarungstyp), die Sexualanamnese ist unauffällig. Die erste Kohabitation wird mit 16 Jahren angegeben. Der Patient fühlte sich stets wohl; als einzige Nebenwirkung trat anfänglich eine Gewichtszunahme auf. Befunde. In Tabelle 1 sind die Danazol-Dosis, die wichtigsten Laboratoriumsbefunde und das Eintreten der Pubertät im zeitlichen Verlauf zusammengestellt. Die Cj-INHSpiegel stiegen w ä h r e n d der Therapie auf etwa die Hälfte des Normalwertes an, die C4-Spiegel überschritten nach der Initialdosis die Normwerte, pendelten sich aber später auf einen deutlich unter der Norm liegenden Wert ein. FSH-und LH-Werte lagen postpubertär im unteren Grenzbereich. Trotzdem war die Testosteronkonzentration mit Eintreten der Pubertät auf normale Erwachsenenwerte angestiegen. SHBG Tab. 2
bei hereditärem
Angioödem
fiel typischerweise unter Danazol ab, entsprechend stieg das freie Testosteron auf über 9 0 % an. Weitere wichtige Befunde: Die DHEAS-Konzentration (normal 5 0 0 - 3 0 0 0 g / l ) betrug 1988 7000g/l und 1989 4800g/1. TBG (normal 1 4 , 5 - 2 5 , 5 mg/1) lag vor Therapie bei 27mg/l, nach Therapiebeginn bei 11 mg/1, später (1989) bei 17 mg/1; dieser Abfall ging mit dem des SHBG einher und ist direkt auf die Wirkung von Danazol zurückzuführen (24). Das Spermiogramm im J a h r 1989 w a r bis auf eine geringfügig eingeschränkte Motilität der Spermien unauffällig. Fall 2: Anamnese. Der 75 kg schwere, 186 cm große 35jährige Patient (Sohn von Fall 3; eine Schwester ist an hereditärem Angioödem gestorben) litt seit der Geburt an abdominellen Koliken mit starkem Erbrechen in ungefähr dreiwöchigen Abständen. Seit Therapiebeginn im J a h r 1978 (initial 600mg/d über 5 Tage, Erhaltungstherapie vier- bis fünfmal 200 mg pro Woche) sistieren die Attacken. Danazol konnte bisher nicht abgesetzt werden, da schon nach 2 Tagen Therapiepause figurierte Erytheme - ein bei diesem Patienten regelmäßiges Vorläufersymptom (30) - auftreten, aber durch sofortige Gabe von Danazol ohne akuten Anfall unterdrückt werden können. Bei einem einmaligen Versuch des Absetzens stellten sich 1978 nach 9 Tagen abdominelle Koliken ein, welche die Wiederaufnahme der Therapie erzwangen. Der Patient klagt über gelegentliche Schweißneigung, fühlt sich sonst völlig gesund und ist in der Ausübung seines Berufes als Physiotherapeut unbehindert. In der Sexualanamnese bestehen keine Auffälligkeiten, insbesondere keine Libidoeinschränkung. Fünf Jahre nach Therapiebeginn wurde der Patient Vater einer klinisch gesunden Tochter. Befunde. Tabelle 2 faßt Danazol-Dosis, verschiedene Laborwerte und sexualanamnestische Daten zusammen: Die Veränderungen des 0,-INH und der Hormonwerte waren ähnlich wie bei Fall 1. Auch bei ihm pendelte sich das Gesamttestosteron unter Erhaltungstherapie im unteren Grenzbereich ein. Weitere wichtige Befunde: Wie SHBG sank auch TBG (normal 1 5 - 2 5 mg/1) von 25 mg/1 vor Therapie auf
Therapie, klinisch-chemische Befunde zwischen 1978 und 1989 bei Fall 2 1978 (24 Jahre)
1981 (27 Jahre)
1985 (31 Jahre)
1989 (35 Jahre)
Danazol-Dosis vor Therapie
600 mg/d initial, viermal 200 mg/Woche
28
62
9
79
Befunde (Normbereich)
fünfmal 200 mg/Woche
viermal 200 mg/Woche .i
C INH
(100%)
C4
( 1 4 - 3 7 ng/dl)
FSH
(2-10IU/l)*
n.b.
1,6
LH
(2-121U/I)*
7
6
r
58 8,8
45
37
6,7
7,4
0,9
1,5
2,5
2,6
2,1
1,5
Testosteron
( 1 0 - 2 2 nmol/ir
21
4
8
SHBG
( 2 0 - 4 0 nmol/l)-
24
6
13
12
15
% freies Testosteron
(30-60%)
39
100
90
n.b.
n.b.
Bemerkungen
1
beim Mann
Spermiogramm unauffällig n.b. = nicht bestimmt
135
11,7
Geburt einer Tochter
7,2
Spermiogramm unauffällig
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DMW1990,
bei hereditärem
7 mg/1 nach Therapiebeginn 1978 und stellte sich später (1989) auf 15,9 mg/1 ein. Die Cholinesterase (normal 1,9-3,8kU/1) w a r mit l , 3 k U / l unter Therapie erniedrigt, was aber als angeborener Cholinesterase-Mangel gedeutet werden konnte. Gerinnungsstatus (1985): Quick-Wert (normal 100%) 32%, Prothrombintest (normal 2 3 - 3 5 s ) 5 0 s , Gerinnungspar a m e t e r (1989) alle Werte im Normbereich, FT4 (normal 1 6 - 2 3 pmol/1) 25,2pmol/l (1983), FT4-Kontrolle 17,5pmoVl (1988). Urologischer Konsiliarbefund: Spermatozele, sonst andrologisch unauffällig, Spermiogramm (1981 und 1989) normal. Fall 3 : Anamnese. Die 75 kg schwere 69jährige Patientin litt seit dem Kindesalter an abdominellen Koliken und rezidivierenden Glottisödemen. Nach der Menopause traten diese Anfälle ungefähr vierwöchentlich auf. Seit Therapiebeginn 1978 (initial 600 mg/d über 5 Tage, Erhaltungstherapie sechsmal 200 mg pro Woche) hatte die Patientin keine Anfälle mehr. Als Nebenwirkung kam es zu einer Vertiefung d e r Stimme bei sonst unauffälligem HNO-ärztlichem Befund und zu gelegentlichen Muskelkrämpfen bei normalen Elektrolytwerten und unauffälligem neurologischem Befund - eine bekannte Nebenwirkung von Danazol (31). Postmenopausale Blutungen oder Veränderungen des Behaarungstyps traten nicht auf. Befunde. Wie aus Tabelle 3 ersichtlich, wurden Ci-INH und C4 durch Danazol ähnlich beeinflußt wie bei den männlichen Patienten. FSH und LH, postmenopausal erhöht, blieben w ä h r e n d der Therapie unverändert, lediglich LH zeigte im Laufe der l a h r e eine abfallende Tendenz. Deutlich fiel die Konzentration des SHBG ab, entsprechend stieg das freie Testosteron auf über 9 0 % bei allerdings physiologisch niedrigem Gesamttestosteron. Weitere wichtige Befunde: TBG (normal 1 5 - 2 5 mg/1) vor Therapie 22 mg/1, nach Therapiebeginn 10 mg/1, GPT (normal 25 U/1) einmalig 38,2 U/1, sonst immer normal. Gynäkologischer Konsiliarbefund: unauffällig, insbesondere keine Virilisierung.
Diskussion Unsere drei Patienten mit h e r e d i t ä r e m A n g i o ö d e m litten vor Beginn d e r D a n a z o l - T h e r a p i e a n häufig rezidivierenden gastrointestinalen Koliken, Tab. 3
DMW1990,
Angioödem
115. Jg., Nr. 4
die s i e f ü r Tage i n s Bett zwangen; einige M a l e bestand wegen Larynx- oder P h a r y n x ö d e m e n akute L e b e n s g e f a h r . U n t e r d e r seit n u n m e h r 1 0 J a h r e n fortgesetzten Danazol-Langzeitprophylaxe wurden bei allen drei P a t i e n t e n eine w e i t g e h e n d e Anfallsfreiheit, eine e n t s c h e i d e n d e V e r b e s s e r u n g d e r Lebensqualität u n d eine A b w e n d u n g d e r ständigen Todesb e d r o h u n g erreicht. Dieser gute klinische Erfolg korreliert mit d e r A n h e b u n g d e s Ci-INH-Spiegels auf W e r t e u m 5 0 % . B e m e r k e n s w e r t ist die T a t s a c h e , d a ß Erscheinungsfreiheit auch erreicht werden kann, w e n n der C INH-Spiegel nicht auf 1 0 0 % des Norm a l w e r t e s ansteigt, s o n d e r n sich bei 5 0 % e i n p e n delt. W ä h r e n d die W i r k s a m k e i t v o n D a n a z o l bei h e r e d i t ä r e m A n g i o ö d e m g u t d o k u m e n t i e r t ist, fehlen L a n g z e i t b e o b a c h t u n g e n ü b e r die A u s w i r k u n g e n auf d e n H o r m o n h a u s h a l t . I n s b e s o n d e r e gibt es u n s e r e s Wissens keine Erfahrungen z u r hormonellen Entwicklung bei Danazol-Gabe vor der Pubertät. r
Bei d e r E r f a s s u n g u n e r w ü n s c h t e r N e b e n w i r k u n g e n berücksichtigten w i r b e s o n d e r s die Sexualanamnese, die hormonelle Homöostase u n d die P r o t e i n s y n t h e s e ( z u m Beispiel Gerinnungsfaktoren). A n h o r m o n e l l e n W i r k u n g e n s t a n d bei allen drei Patienten eine mittelgradige S e n k u n g d e s LH u n d d e s FSH im Vordergrund, die zu einer mäßiggradigen Senkung des Gesamt-Testosterons bei den männlic h e n Patienten führte. Diese bedingte j e d o c h kein relatives Testosterondeflzit, da es über gegenläufige Wirkungen des Danazols kompensiert wird: Es k o m m t z u r gleichzeitigen Drosselung d e r Produktion d e s B i n d u n g s g l o b u l i n s für T e s t o s t e r o n , d e s SHBG (23, 24), u n d z u r V e r d r ä n g u n g von e n d o g e n e m T e s t o s t e r o n a u s d e r B i n d u n g m i t SHBG d u r c h D a n a zol (23). Beide M e c h a n i s m e n s t e i g e r n d e n Anteil d e s freien T e s t o s t e r o n s a u f ü b e r 9 0 % , w a s d e n Abfall d e s Gesamt-Testosterons m e h r als wettmacht. Bemerk e n s w e r t w a r b e i Fall 1 d e r deutliche Anstieg d e s Gesamt-Testosterons w ä h r e n d der Pubertät auf nor-
Therapie und klinisch-chemische Befunde zwischen 1978 und 1987 bei Fall 3 1978 (59 Jahre)
1981 (62 Jahre)
1985 (66 Jahre)
1987 (68 Jahre)
Danazol-Dosis vor Therapie
600 m g / d initial, dann sechsmal 2 0 0 mg/Woche
29
59
67 17
Befunde (Normbereich)
CI-INH
(100%)
sechsmal 2 0 0 mg/Woche
58
67 6,5
CA
( 1 4 - 3 7 ng/dl)
14
79
FSH
( 7 0 - 8 0 1 U/1) -
n.b.
37
24
42
46
29
30
22
20
LH
( 4 0 - 8 0 1 U/1)*
Testosteron
( 1 , 6 - 3 nmol/l)'
35
2,7
3
SHBG
( 4 0 - 8 0 nmol/l)'
56
12
% freies Testosteron
(30-60%)'
35
98
* postmenopausal
n.b. = nicht bestimmt
7,1 94
7,1
5,1
0,6
12
10
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Höpfl u. a..: Danazol-Langzeittherapie
115. Jg., Nr. 4
Höpfl u. a.: Danazol-Langzeittherapie
male E r w a c h s e n e n w e r t e trotz der antigonadotropen W i r k u n g v o n D a n a z o l . Mit d i e s e n H o r m o n b e f u n d e n i m E i n k l a n g s t a n d a u c h die u n g e s t ö r t e körperliche u n d sexuelle Entwicklung mit erster Ejakulation, S t i m m b r u c h u n d Auftreten der S c h a m b e h a a r u n g im 12. Lebensjahr. Auch Östradiol-17ß, Progesteron u n d Prolactin blieben bei allen drei Patienten im N o r m b e r e i c h . Die K o n z e n t r a t i o n d e s D e h y d r o e p i a n d r o s t e r o n s u l f a t s w a r n u r bei Fall 1 e r h ö h t ; d i e s e r B e f u n d ist j e d o c h d u r c h die leichte A d i p o s i t a s d e s P a t i e n t e n e r k l ä r b a r . Ein d e m a d r e n o g e n i t a l e n Synd r o m ä h n l i c h e r Z u s t a n d als Folge einer E n z y m b l o k k a d e d u r c h Danazol, a n die sich eine E r h ö h u n g von adrenalen Steroiden mit androgener Wirkung anges c h l o s s e n h a t , e r s c h e i n t u n w a h r s c h e i n l i c h . Bei d e r P a t i e n t i n i n d e r P o s t m e n o p a u s e (Fall 3) f a n d e n w i r keinerlei Hinweise auf eine Virilisierung, a b g e s e h e n von e i n e m subjektiv e m p f u n d e n e n Tieferwerden der S t i m m e — ein w e g e n s e i n e r Häufigkeit n u r fraglich pathologischer Befund. Die b e f ü r c h t e t e n endokrinologischen Folgen d e r Danazol-Langzeittherapie blieben bei u n s e r e n Patienten somit aus. Zwei Beobachtungen m a c h e n diese T a t s a c h e b e s o n d e r s deutlich: die n o r mal verlaufende pubertäre Entwicklung des ersten Patienten —unseres Wissens der erste beschriebene d e r a r t i g e Fall — u n d die T a t s a c h e , d a ß d e r zweite Patient u n t e r Danazol Vater einer klinisch g e s u n d e n T o c h t e r w u r d e . D a s ist bei d e r b e k a n n t e n u n d a u c h von uns beobachteten Änderung des Sexualhormonh a u s h a l t e s u n d w e g e n d e r b e i e i n e m P a t i e n t e n (19) b e o b a c h t e t e n Oligo- u n d A s t h e n o - T e r a t o z o o s p e r m i e (allerdings bei Gabe von täglich 4 0 0 m g Danazol) nicht selbstverständlich. Der Einfluß d e r verhältnism ä ß i g niedrigen Danazol-Dosis auf H o r m o n h a u s h a l t u n d S p e r m i o g e n e s e bei Fall 2 w a r offensichtlich zu gering, u m die Zeugungsfähigkeit zu b e e i n t r ä c h tigen. Die B e e i n f l u s s u n g d e r S y n t h e s e h o r monsensitiver Leberproteine durch Danazol ergab a u c h u n t e r L a n g z e i t t h e r a p i e e i n a n a l o g e s Bild, w i e e s schon vor zehn Jahren unter Kurzzeittherapie beoba c h t e t w o r d e n w a r (9). D i e P r o d u k t i o n d e s S H B G u n d des TBG w u r d e u n t e r Danazol-Therapie verringert, w ä h r e n d CBG u n b e e i n f l u ß t b l i e b . D e r A b f a l l d e s T B G korrelierte auch mit einer leichten Hyperthyreose bei Fall 2, die sich j e d o c h s p o n t a n u n t e r B e i b e h a l t u n g d e r D a n a z o l - T h e r a p i e w i e d e r zurückbildete. Diese B e o b a c h t u n g s p r i c h t für die A u s b a l a n c i e r u n g leichter Störungen durch intakte hypophysär-glanduläre Regelkreise. Die G e r i n n u n g s f u n k t i o n bei Fall 2 w a r n u r einmal pathologisch; andere Proteinsynthesestör u n g e n w u r d e n nicht n a c h g e w i e s e n . Der bei Fall 2 erst w ä h r e n d der Danazol-Therapie aufgedeckte Cholinesterase-Mangel, der zu einer Komplikation w ä h r e n d einer Narkose führen könnte, w u r d e bei F e h l e n v o n V o r b e f u n d e n als a n g e b o r e n g e w e r t e t , z u m a l ein solcher E n z y m m a n g e l bisher im Z u s a m m e n h a n g mit Danazol noch nicht beschrieben wurde.
bei hereditärem
Angioödem
137
Eindeutige toxische Wirkungen von D a n a z o l bei D a u e r t h e r a p i e w u r d e n nicht festgestellt. Bei allen d r e i P a t i e n t e n w a r e n u n d b l i e b e n die L e b e r und Nierenfunktionsparameter sowie die Oberb a u c h s o n o g r a p h i e unauffällig, u n d pathologische V e r ä n d e r u n g e n i m ZNS u n d a n d e n A u g e n w a r e n nicht nachweisbar. Eine v e r m e h r t e Muskelkrampfn e i g u n g b e i F a l l 3 ist d a s e i n z i g e S y m p t o m v o n möglicherweise toxischer Natur. Die g e r i n g e N e b e n w i r k u n g s r a t e b e i u n s e r e n P a t i e n t e n ist w a h r s c h e i n l i c h F o l g e d e r n i e d rigen Erhaltungsdosis von unter 2 0 0 m g / d , die e r h e b l i c h n i e d r i g e r w a r a l s d i e v o n B l a c k m o r e (4) a l s kleinste bei h e r d i t ä r e m A n g i o ö d e m w i r k s a m e Dosis bezeichnete von 300mg/d. Wir schließen uns der M e i n u n g v o n Z i m m e r m a n n u n d M i t a r b e i t e r n (32) a n , n a c h d e r die Dosisfindung n a c h klinischen Gesichtsp u n k t e n erfolgen u n d nicht eine N o r m a l i s i e r u n g der L a b o r w e r t e z u m Ziel h a b e n s o l l . B e i a c h t P a t i e n t e n s c h ä t z t e n Z i m m e r m a n n u n d M i t a r b e i t e r (32) die m i n i m a l e Erhaltungsdosis auf 2 0 0 m g / d . Ein völliges A b s e t z e n d e r T h e r a p i e w a r bei keinem u n s e r e r Patienten möglich. Ein Auslaßversuch, der auch unter stationärer Beobachtung n i c h t u n g e f ä h r l i c h ist, w u r d e n u r b e i F a l l 2 d u r c h g e f ü h r t u n d f ü h r t e z u e i n e m s c h w e r e n A n f a l l (9). A b e r a u c h die Patientin, die n o c h u n t e r D a u e r t h e r a p i e steht, b e o b a c h t e t e bei v e r s e h e n t l i c h e m V e r g e s s e n der Tabletteneinnahme bereits nach 2 Tagen eine beginnende Ödemneigung. In d e n l e t z t e n J a h r e n h a t sich die A n w e n d u n g von Danazol, dessen Hauptindikation n e b e n d e m h e r e d i t ä r e n A n g i o ö d e m die E n d o m e t r i o s e ist, a u f d e n L u p u s e r y t h e m a t o d e s (7), d a s m y e l o d y s p l a s t i s c h e S y n d r o m (14) u n d die i m m u n o l o gisch b e d i n g t e t h r o m b o z y t o p e n i s c h e P u r p u r a (21) ausgedehnt. Untersuchungen weisen daraufhin, daß d a b e i i m m u n m o d u l a t o r i s c h e Effekte v o n D a n a z o l w i r k s a m sein k ö n n t e n , wie die r e d u z i e r t e E x p r e s s i o n v o n F c - R e z e p t o r e n (21) a n M o n o z y t e n u n d M a k r o phagen. Gerade im Z u s a m m e n h a n g mit einer Erweit e r u n g d e r I n d i k a t i o n e n von D a n a z o l auf a n d e r e , teils s c h w e r w i e g e n d e E r k r a n k u n g e n (8) i s t d i e v o n u n s beobachtete geringe Nebenwirkungsrate bei Langzeittherapie, allerdings unter »Low-dose«-Therapie, ermutigend.
Literatur 1 Andriole, G. L., C. Brickman, E. E. Lack, I. A. Sesterhenn, N. Javadpour, W. Marston Linehan, M. M. Frank: Danazol-induced cystitis. An undescribed source of hematuria in patients with hereditary angioneurotic edema. J. UroL (Baltimore) 135 (1986), 44. 2 Alsenz, J., K. Bork, M. Loos: Autoantibody-mediated acquired deficiency ofCl-inhibitor. New Engl. J. Med. 28 (1987), 1360. 3 Barbieri, R. L., H. Lui, J. Ryank: Danazol binding to rat androgen, glucocorticoid, progesterone, and estrogen rezeptors. Correlation with biologic activity. Fertil. and Steril. 31 (1979), 182. 4 Blackmore, W. P.: Danazol in the treatment of hereditary angioneurotic oedema. J. int. Med. Res. 5, Suppl. 3 (1977), 38.
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DMW1990,
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Danazol-Langzeittherapie bei hereditärem Angioödem R. Höpfl, S. Schwarz, P. Fritsch undH. Hintner
Drei Patienten mit h e r e d i t ä r e m Angioödem, ein 19- u n d ein 3 5 j ä h r i g e r M a n n sowie eine 69jährige Frau, w u r d e n ü b e r 10 J a h r e mit Danazol, einem A n d r o g e n p r ä p a r a t mit verminderter a n d r o g e n e r Wirkung, behandelt. Der 19jährige P a t i e n t b e k a m d a s M e d i k a m e n t a b d e m 9. L e b e n s jahr und auch w ä h r e n d der gesamten Pubertät. Unter Erhaltungstherapie mit zweimal 200 m g pro Woche und einer Stoßtherapie mit dreimal 2 0 0 m g / d bei Bedarf a b d e m 16. Lebensjahr w a r die Zahl d e r Ü d e m a t t a c k e n v o n e i n m a l w ö c h e n t lich a u f u n g e f ä h r s e c h s p r o J a h r r e d u z i e r t u n d a u c h i h r e S c h w e r e s t a r k h e r a b g e s e t z t . Die S e x u a l e n t w i c k l u n g verlief völlig n o r m a l . Bei d e m 3 5 j ä h r i gen Patienten, der dreimal pro Woche an schweren Anfällen gelitten hatte, w u r d e mit d e r Dosier u n g von vier- bis fünfmal 2 0 0 m g p r o W o c h e Beschwerdefreiheit erzielt. Er w u r d e w ä h r e n d der T h e r a p i e V a t e r e i n e s g e s u n d e n K i n d e s . Die 6 9 j ä h rige P a t i e n t i n m i t v i e r w ö c h e n t l i c h e n A t t a c k e n in der Menopause w a r mit sechsmal 200 mg Danazol p r o W o c h e e b e n f a l l s b e s c h w e r d e f r e i . Bei a l l e n P a t i e n t e n w u r d e n d u r c h d i e T h e r a p i e in g l e i c h e r W e i s e die auf e t w a 3 0 % d e s N o r m a l w e r t e s erniedrigten Konzentrationen des Q-Esterase-Inhibitors a u f e i n e n W e r t u m 5 0 % a n g e h o b e n . Die e n d o k r i nologischen, metabolischen oder toxischen Nebenw i r k u n g e n w a r e n n u r geringfügig.
Dem hereditären Angioödem (»heredit a r y a n g i o - o e d e m a « ) liegt ein a u t o s o m a l d o m i n a n t v e r e r b t e r D e f e k t d e s C i - E s t e r a s e - I n h i b i t o r s (Cj-INH) z u g r u n d e . Zwei A r t e n v o n Defekt sind b e k a n n t : eine quantitative V e r m i n d e r u n g oder eine qualitative F u n k t i o n s u n t ü c h t i g k e i t des Ci-INH (20). Davon a b g e g r e n z t w e r d e n m u ß eine e r w o r b e n e F o r m d e s CiI N H - M a n g e l s (2). P a t h o g e n e t i s c h fehlt a u f g r u n d d e s Ausfalls d e r Q T N H - W i r k u n g eine H e m m u n g im
Dtsch. med. Wschr. 115 (1990), 1 3 3 - 1 3 8 © Georg Thieme Verlag Stuttgart New York
Long-term danazol therapy for hereditary angio-oedema Three patients with hereditary ang i o - o e d e m a , t w o m e n of 1 9 a n d 3 5 y e a r s a n d a w o m a n of 6 9 y e a r s , h a v e b e e n t r e a t e d for 1 0 y e a r s with danazol, an androgen preparation with d i m i n i s h e d a n d r o g e n i c effects. T h e 1 9 - y e a r - o l d m a n s t a r t e d t a k i n g it a t t h e a g e of n i n e y e a r s a n d continued throughout puberty. Maintenance therapy with 200 mg twice a week, together with o c c a s i o n a l b o o s t e r d o s e s of 2 0 0 m g d a i l y , s t a r t e d a t t h e a g e of 1 6 y e a r s a n d g i v e n w h e n r e q u i r e d c u t t h e f r e q u e n c y of a t t a c k s f r o m o n e a w e e k t o r o u g h l y six a y e a r a n d g r e a t l y r e d u c e d t h e i r s e v e r ity. S e x u a l m a t u r a t i o n w a s e n t i r e l y n o r m a l . T h e 35-year-old m a n , w h o had previously h a d three severe attacks a week, b e c a m e symptom-free on a d o s e of 2 0 0 m g f o u r o r five t i m e s a w e e k . D u r i n g t r e a t m e n t h e fathered a healthy child. T h e 6 9 year-old w o m a n h a d h a d attacks every four w e e k s after t h e m e n o p a u s e , b u t o b t a i n e d c o m p l e t e relief f r o m a d o s e of 2 0 0 m g six t i m e s w e e k l y . C i - E s t e r a s e i n h i b i t o r — originally d e p r e s s e d to a r o u n d 3 0 % of n o r m a l i n all t h e s e p a t i e n t s — r o s e t o a b o u t 5 0 % during treatment. Endocrine, metabolic a n d toxic side-effects w e r e m i n i m a l .
Komplement-, Gerinnungs- und Kallikrein-KininS y s t e m (6). D i e F o l g e s i n d a t t a c k e n a r t i g e Ö d e m e i m Bereich der Subcutis und Submucosa. Auslösend wirken vor allem T r a u m e n , aber auch W e t t e r u m s c h w ü n g e , S t r e ß u n d I n f e k t i o n e n . Bei S c h w e l l u n g d e s L a r y n x b e s t e h t a k u t e E r s t i c k u n g s g e f a h r . In d e r Literatur wird gerade wegen dieser Komplikation eine Letalität von bis zu 3 0 % a n g e g e b e n (17). Die ü b l i c h e M e d i k a t i o n b e i a n a p h y l a k tischen Reaktionen, wie Antihistaminika, Corticoide u n d Adrenalin, versagt häufig beim hereditären A n g i o ö d e m i m a k u t e n Anfall (10). Z u r P r o p h y l a x e
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Klinik für Dermatologie und Venerologie (Vorstand: Prof. Dr. P. Fritsch) sowie Institut für Allgemeine und Experimentelle Pathologie (Vorstand: Prof. Dr. G. Wiek) der Universität Innsbruck
Höpfl u. a.: Danazol-Langzeittherapie
bei hereditärem
Angioödem
w u r d e n anfänglich e-Aminocapronsäure, T r a n e x a m s ä u r e u n d M e t h y l t e s t o s t e r o n v e r w e n d e t ( 1 6 , 25, 27). Die teils b e t r ä c h t l i c h e n N e b e n w i r k u n g e n l i e ß e n e i n e Langzeittherapie jedoch problematisch erscheinen. W i r k s a m ist a u c h , b e s o n d e r s z u r K u r z z e i t p r o p h y l a x e (10), ein n u r b e g r e n z t lagerfähiges C I N H - K o n z e n t r a t , d a s a l l e r d i n g s i m a k u t e n A n f a l l oft n i c h t z u r Verfügung steht.
DMW1990,
ö d e m (9). D i e s e P a t i e n t e n w u r d e n n u n m e h r 1 0 J a h r e kontinuierlich ü b e r w a c h t , wobei im Gegensatz zu d e n zitierten Arbeiten zusätzlich a u s g e d e h n t e Unters u c h u n g e n d e r H o r m o n p a r a m e t e r erfolgten. U n s e r e Erfahrungen w e r d e n im folgenden dargestellt.
r
Z w e i A n d r o g e n p r ä p a r a t e , D a n a z o l (9, 1 5 , 26, 29) u n d Stanozolol (12, 32), e r w i e s e n sich bei der Beeinflussung der Ci-INH-Konzentration im S e r u m ebenfalls als w i r k s a m . Das k o m p l e x e Wirkungsprofil des Danazols umfaßt eine antigonadot r o p e ( 1 8 ) u n d v e r m i n d e r t a n d r o g e n e (3) W i r k u n g sowie eine H e m m u n g von Enzymen der Nebennier e n r i n d e (28). W e i t e r e wichtige W i r k u n g e n sind die Modulation der Lebersynthese von Hormonbind u n g s g l o b u l i n e n (23, 24) u n d P l a s m a p r o t e i n e n (13). Bisherige Publikationen deuten auf eine gute Verträglichkeit bei Langzeittherapie des h e r e d i t ä r e n A n g i o ö d e m s hin (12, 32). Allerdings w u r d e u n t e r Dosen von 2 0 0 - 8 0 0 m g / d bei z e h n von 69 Patienten e i n e h ä m o r r h a g i s c h e Z y s t i t i s b e s c h r i e b e n (1). A u c h e i n e Lebertoxizität m u ß in B e t r a c h t g e z o g e n w e r d e n (5, 11). Vereinzelt w u r d e ü b e r N e b e n w i r k u n g e n berichtet, deren kausaler Z u s a m m e n h a n g mit Danazol w e d e r bestätigt n o c h w i d e r l e g t w e r d e n k o n n t e (31). W i r b e r i c h t e t e n 1 9 7 9 ü b e r die T h e r a p i e mit Danazol bei drei Patienten mit h e r e d i t ä r e m Angio-
Tab. 1
115. Jg.. Nr. 4
Kasuistik Alle drei Patienten wurden in vierteljährlichen Abständen zu Kontrollen bestellt. In mindestens jährlichen Abständen w u r d e n folgende P a r a m e t e r untersucht: C INH, Komplementkomponente 4 (C4), follikelstimulierendes Hormon (FSH), adrenocorticotropes Hormon (ACTH), thyreoideastimulierendes Hormon (TSH) basal, freies Thyroxin (FT4), Östradiol-17ß, 17a-Hydroxyprogesteron, Prolactin, Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS), Cortisol, Testosteron und Testosteron-Bindungsindex (% freies Testosteron) - mögliche Interferenzen des Danazols mit Steroidhormon-Bestimm u n g s m e t h o d e n w u r d e n berücksichtigt ( 2 2 ) - sowie die Hormonbindungsglobuline Thyroxin-Bindungsglobulin (TBG), Corticosteroid-Bindungsglobulin (CBG), GeschlechtshormonBindungsglobulin (SHBG). Die Radioimmunoassays für Horm o n e sowie die Radioliganden-Sättigungsmethoden für CBG, SHBG, Testosteronbindungsindex w u r d e n im einzelnen bereits dargestellt ( 2 2 , 2 3 ) . Zusätzlich w u r d e n Blutsenkungsreaktion, rotes und weißen Blutbild, Blutzucker, Leber- und Nierenfunktionsparameter, Serum-Elektrolyte, Gerinnungspar a m e t e r , antinukleäre Antikörper, Cholinesterase, Cholesterin, Triglyceride, H a r n s ä u r e und Amylase bestimmt sowie Serum-Eiweißelektrophorese, Harnanalyse und Oberbauchsonographie vorgenommen, ein Elektrokardiogramm w u r d e abgeleitet und ein Röntgenbild des Thorax angefertigt. Bei Bedarf erfolgten konsiliarärztliche Untersuchungen durch Internisten. Neurologen, Gynäkologen oder Urologen. r
Therapie, klinisch-chemische Befunde und Symptome zwischen 1978 und 1989 bei Fall 1 1980 (12 Jahre)
1978 (Alter 9 Jahre)
1981 (13 Jahre)
1984 (16 Jahre)
1985-1989 ( 1 7 - 1 9 Jahre)
Danazol-Dosis Befund (Normbereich)
vor Therapie
initial 400 mg/d, dann dreimal 2 0 0 mg/Woche
35
49
40
61
dreimal 2 0 0 mg bei Bedarf über 2 Tage (zuletzt 5 Tage zuvor)
zweimal 200 mg/Woche
54
61
39
Cj-INH
(100%)
C4
( 1 4 - 3 7 mg/dl)
23
8
9,4
9,5
7,4
FSH
( 0 , 5 - 2 . 5 IU/1)*
n.b.
0,9
2,2
1,1
6,5
2,3
( 0 . 3 - 3 IU/1)( 2 - 1 2 Ili/I)"
3
1
1,8
1,5
2,8
0.8
( 0 , 7 - 1 , 9 nmol/l)-
2
1
3
7,8
18,9
( 3 0 - 8 0 nmol/l)* ( 2 0 - 4 0 nmol/l)
27
5
n.b.
n.b.
7
(20-40%)* (30-60%)
25
95
85
98
n.b.
(2-10IU/ir LH
od"
Testosteron
( 1 0 - 2 2 nmol/ir SHBG
5.5
+
% freies Testosteron
+
Stimmbruch, Schambehaarung, erste Ejakulation
Bemerkungen
' präpubertär
* beim Mann
n.b. = nicht bestimmt
HandwurzelskelettRöntgen: altersgemäß
n.b.
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115. Jg., Nr. 4
Höpfl u. a.: Danazol-Langzeittherapie
Fall 1: Anamnese. Bei dem 19jährigen Patienten traten seit dem zweiten Lebensjahr wiederholt, zeitweise wöchentlich, Attacken mit abdominellen Koliken und Larynxund Pharynxödemen auf. Deshalb wurde eine Therapie mit Danazol bereits im 9. Lebensjahr begonnen. Die Initialdosis (1978) betrug 6 0 0 m g / d über 5 Tage, die Erhaltungsdosis dreimal 200 mg pro Woche über 2 Jahre und zweimal 200 mg pro Woche über weitere 5 Jahre. Die spontane Besserung des Krankheitsbildes zu Beginn der Adoleszenz, welche die Dosisreduktion ermöglichte, ist auffallend, jedoch nicht untypisch (dieser Verlauf entspricht auch dem beim Vater des Patienten [9]). In der Folge wurde Danazol nur mehr unregelmäßig »je nach Bedarf« eingenommen (vor allem bei Wetterveränderungen), meist dreimal 200 mg über 2 Tage. Unter dieser Behandlung traten nur noch etwa sechsmal pro Jahr milde Anfälle auf. Die Ausübung des Berufs als Koch ist problemlos möglich. Die körperliche Entwicklung des Patienten unter zweimal 200 mg Danazol pro Woche verlief normal. Die Pubertät mit Stimmbruch und erster Ejakulation begann mit 12 Jahren. Mit 13 J a h r e n ergab das Röntgenbild der Handwurzel ein normales Entwicklungsalter. Der jetzt 187 cm große, 90 kg schwere junge Mann (Vater mit hereditärem Angioödem ohne DanazolTherapie: Größe 187 cm, Körpergewicht 96 kg; Mutter: Größe 175 cm, Körpergewicht 75 kg) ist leicht adipös, es bestehen keine vermehrten Muskelmassen im Sinne einer etwaigen anabolen Wirkung von Danazol, Geschlechtsorgane und Geschlechtsmerkmale sind normal entwickelt (männlicher Behaarungstyp), die Sexualanamnese ist unauffällig. Die erste Kohabitation wird mit 16 Jahren angegeben. Der Patient fühlte sich stets wohl; als einzige Nebenwirkung trat anfänglich eine Gewichtszunahme auf. Befunde. In Tabelle 1 sind die Danazol-Dosis, die wichtigsten Laboratoriumsbefunde und das Eintreten der Pubertät im zeitlichen Verlauf zusammengestellt. Die Cj-INHSpiegel stiegen w ä h r e n d der Therapie auf etwa die Hälfte des Normalwertes an, die C4-Spiegel überschritten nach der Initialdosis die Normwerte, pendelten sich aber später auf einen deutlich unter der Norm liegenden Wert ein. FSH-und LH-Werte lagen postpubertär im unteren Grenzbereich. Trotzdem war die Testosteronkonzentration mit Eintreten der Pubertät auf normale Erwachsenenwerte angestiegen. SHBG Tab. 2
bei hereditärem
Angioödem
fiel typischerweise unter Danazol ab, entsprechend stieg das freie Testosteron auf über 9 0 % an. Weitere wichtige Befunde: Die DHEAS-Konzentration (normal 5 0 0 - 3 0 0 0 g / l ) betrug 1988 7000g/l und 1989 4800g/1. TBG (normal 1 4 , 5 - 2 5 , 5 mg/1) lag vor Therapie bei 27mg/l, nach Therapiebeginn bei 11 mg/1, später (1989) bei 17 mg/1; dieser Abfall ging mit dem des SHBG einher und ist direkt auf die Wirkung von Danazol zurückzuführen (24). Das Spermiogramm im J a h r 1989 w a r bis auf eine geringfügig eingeschränkte Motilität der Spermien unauffällig. Fall 2: Anamnese. Der 75 kg schwere, 186 cm große 35jährige Patient (Sohn von Fall 3; eine Schwester ist an hereditärem Angioödem gestorben) litt seit der Geburt an abdominellen Koliken mit starkem Erbrechen in ungefähr dreiwöchigen Abständen. Seit Therapiebeginn im J a h r 1978 (initial 600mg/d über 5 Tage, Erhaltungstherapie vier- bis fünfmal 200 mg pro Woche) sistieren die Attacken. Danazol konnte bisher nicht abgesetzt werden, da schon nach 2 Tagen Therapiepause figurierte Erytheme - ein bei diesem Patienten regelmäßiges Vorläufersymptom (30) - auftreten, aber durch sofortige Gabe von Danazol ohne akuten Anfall unterdrückt werden können. Bei einem einmaligen Versuch des Absetzens stellten sich 1978 nach 9 Tagen abdominelle Koliken ein, welche die Wiederaufnahme der Therapie erzwangen. Der Patient klagt über gelegentliche Schweißneigung, fühlt sich sonst völlig gesund und ist in der Ausübung seines Berufes als Physiotherapeut unbehindert. In der Sexualanamnese bestehen keine Auffälligkeiten, insbesondere keine Libidoeinschränkung. Fünf Jahre nach Therapiebeginn wurde der Patient Vater einer klinisch gesunden Tochter. Befunde. Tabelle 2 faßt Danazol-Dosis, verschiedene Laborwerte und sexualanamnestische Daten zusammen: Die Veränderungen des 0,-INH und der Hormonwerte waren ähnlich wie bei Fall 1. Auch bei ihm pendelte sich das Gesamttestosteron unter Erhaltungstherapie im unteren Grenzbereich ein. Weitere wichtige Befunde: Wie SHBG sank auch TBG (normal 1 5 - 2 5 mg/1) von 25 mg/1 vor Therapie auf
Therapie, klinisch-chemische Befunde zwischen 1978 und 1989 bei Fall 2 1978 (24 Jahre)
1981 (27 Jahre)
1985 (31 Jahre)
1989 (35 Jahre)
Danazol-Dosis vor Therapie
600 mg/d initial, viermal 200 mg/Woche
28
62
9
79
Befunde (Normbereich)
fünfmal 200 mg/Woche
viermal 200 mg/Woche .i
C INH
(100%)
C4
( 1 4 - 3 7 ng/dl)
FSH
(2-10IU/l)*
n.b.
1,6
LH
(2-121U/I)*
7
6
r
58 8,8
45
37
6,7
7,4
0,9
1,5
2,5
2,6
2,1
1,5
Testosteron
( 1 0 - 2 2 nmol/ir
21
4
8
SHBG
( 2 0 - 4 0 nmol/l)-
24
6
13
12
15
% freies Testosteron
(30-60%)
39
100
90
n.b.
n.b.
Bemerkungen
1
beim Mann
Spermiogramm unauffällig n.b. = nicht bestimmt
135
11,7
Geburt einer Tochter
7,2
Spermiogramm unauffällig
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DMW1990,
bei hereditärem
7 mg/1 nach Therapiebeginn 1978 und stellte sich später (1989) auf 15,9 mg/1 ein. Die Cholinesterase (normal 1,9-3,8kU/1) w a r mit l , 3 k U / l unter Therapie erniedrigt, was aber als angeborener Cholinesterase-Mangel gedeutet werden konnte. Gerinnungsstatus (1985): Quick-Wert (normal 100%) 32%, Prothrombintest (normal 2 3 - 3 5 s ) 5 0 s , Gerinnungspar a m e t e r (1989) alle Werte im Normbereich, FT4 (normal 1 6 - 2 3 pmol/1) 25,2pmol/l (1983), FT4-Kontrolle 17,5pmoVl (1988). Urologischer Konsiliarbefund: Spermatozele, sonst andrologisch unauffällig, Spermiogramm (1981 und 1989) normal. Fall 3 : Anamnese. Die 75 kg schwere 69jährige Patientin litt seit dem Kindesalter an abdominellen Koliken und rezidivierenden Glottisödemen. Nach der Menopause traten diese Anfälle ungefähr vierwöchentlich auf. Seit Therapiebeginn 1978 (initial 600 mg/d über 5 Tage, Erhaltungstherapie sechsmal 200 mg pro Woche) hatte die Patientin keine Anfälle mehr. Als Nebenwirkung kam es zu einer Vertiefung d e r Stimme bei sonst unauffälligem HNO-ärztlichem Befund und zu gelegentlichen Muskelkrämpfen bei normalen Elektrolytwerten und unauffälligem neurologischem Befund - eine bekannte Nebenwirkung von Danazol (31). Postmenopausale Blutungen oder Veränderungen des Behaarungstyps traten nicht auf. Befunde. Wie aus Tabelle 3 ersichtlich, wurden Ci-INH und C4 durch Danazol ähnlich beeinflußt wie bei den männlichen Patienten. FSH und LH, postmenopausal erhöht, blieben w ä h r e n d der Therapie unverändert, lediglich LH zeigte im Laufe der l a h r e eine abfallende Tendenz. Deutlich fiel die Konzentration des SHBG ab, entsprechend stieg das freie Testosteron auf über 9 0 % bei allerdings physiologisch niedrigem Gesamttestosteron. Weitere wichtige Befunde: TBG (normal 1 5 - 2 5 mg/1) vor Therapie 22 mg/1, nach Therapiebeginn 10 mg/1, GPT (normal 25 U/1) einmalig 38,2 U/1, sonst immer normal. Gynäkologischer Konsiliarbefund: unauffällig, insbesondere keine Virilisierung.
Diskussion Unsere drei Patienten mit h e r e d i t ä r e m A n g i o ö d e m litten vor Beginn d e r D a n a z o l - T h e r a p i e a n häufig rezidivierenden gastrointestinalen Koliken, Tab. 3
DMW1990,
Angioödem
115. Jg., Nr. 4
die s i e f ü r Tage i n s Bett zwangen; einige M a l e bestand wegen Larynx- oder P h a r y n x ö d e m e n akute L e b e n s g e f a h r . U n t e r d e r seit n u n m e h r 1 0 J a h r e n fortgesetzten Danazol-Langzeitprophylaxe wurden bei allen drei P a t i e n t e n eine w e i t g e h e n d e Anfallsfreiheit, eine e n t s c h e i d e n d e V e r b e s s e r u n g d e r Lebensqualität u n d eine A b w e n d u n g d e r ständigen Todesb e d r o h u n g erreicht. Dieser gute klinische Erfolg korreliert mit d e r A n h e b u n g d e s Ci-INH-Spiegels auf W e r t e u m 5 0 % . B e m e r k e n s w e r t ist die T a t s a c h e , d a ß Erscheinungsfreiheit auch erreicht werden kann, w e n n der C INH-Spiegel nicht auf 1 0 0 % des Norm a l w e r t e s ansteigt, s o n d e r n sich bei 5 0 % e i n p e n delt. W ä h r e n d die W i r k s a m k e i t v o n D a n a z o l bei h e r e d i t ä r e m A n g i o ö d e m g u t d o k u m e n t i e r t ist, fehlen L a n g z e i t b e o b a c h t u n g e n ü b e r die A u s w i r k u n g e n auf d e n H o r m o n h a u s h a l t . I n s b e s o n d e r e gibt es u n s e r e s Wissens keine Erfahrungen z u r hormonellen Entwicklung bei Danazol-Gabe vor der Pubertät. r
Bei d e r E r f a s s u n g u n e r w ü n s c h t e r N e b e n w i r k u n g e n berücksichtigten w i r b e s o n d e r s die Sexualanamnese, die hormonelle Homöostase u n d die P r o t e i n s y n t h e s e ( z u m Beispiel Gerinnungsfaktoren). A n h o r m o n e l l e n W i r k u n g e n s t a n d bei allen drei Patienten eine mittelgradige S e n k u n g d e s LH u n d d e s FSH im Vordergrund, die zu einer mäßiggradigen Senkung des Gesamt-Testosterons bei den männlic h e n Patienten führte. Diese bedingte j e d o c h kein relatives Testosterondeflzit, da es über gegenläufige Wirkungen des Danazols kompensiert wird: Es k o m m t z u r gleichzeitigen Drosselung d e r Produktion d e s B i n d u n g s g l o b u l i n s für T e s t o s t e r o n , d e s SHBG (23, 24), u n d z u r V e r d r ä n g u n g von e n d o g e n e m T e s t o s t e r o n a u s d e r B i n d u n g m i t SHBG d u r c h D a n a zol (23). Beide M e c h a n i s m e n s t e i g e r n d e n Anteil d e s freien T e s t o s t e r o n s a u f ü b e r 9 0 % , w a s d e n Abfall d e s Gesamt-Testosterons m e h r als wettmacht. Bemerk e n s w e r t w a r b e i Fall 1 d e r deutliche Anstieg d e s Gesamt-Testosterons w ä h r e n d der Pubertät auf nor-
Therapie und klinisch-chemische Befunde zwischen 1978 und 1987 bei Fall 3 1978 (59 Jahre)
1981 (62 Jahre)
1985 (66 Jahre)
1987 (68 Jahre)
Danazol-Dosis vor Therapie
600 m g / d initial, dann sechsmal 2 0 0 mg/Woche
29
59
67 17
Befunde (Normbereich)
CI-INH
(100%)
sechsmal 2 0 0 mg/Woche
58
67 6,5
CA
( 1 4 - 3 7 ng/dl)
14
79
FSH
( 7 0 - 8 0 1 U/1) -
n.b.
37
24
42
46
29
30
22
20
LH
( 4 0 - 8 0 1 U/1)*
Testosteron
( 1 , 6 - 3 nmol/l)'
35
2,7
3
SHBG
( 4 0 - 8 0 nmol/l)'
56
12
% freies Testosteron
(30-60%)'
35
98
* postmenopausal
n.b. = nicht bestimmt
7,1 94
7,1
5,1
0,6
12
10
n.b.
n.b.
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Höpfl u. a..: Danazol-Langzeittherapie
115. Jg., Nr. 4
Höpfl u. a.: Danazol-Langzeittherapie
male E r w a c h s e n e n w e r t e trotz der antigonadotropen W i r k u n g v o n D a n a z o l . Mit d i e s e n H o r m o n b e f u n d e n i m E i n k l a n g s t a n d a u c h die u n g e s t ö r t e körperliche u n d sexuelle Entwicklung mit erster Ejakulation, S t i m m b r u c h u n d Auftreten der S c h a m b e h a a r u n g im 12. Lebensjahr. Auch Östradiol-17ß, Progesteron u n d Prolactin blieben bei allen drei Patienten im N o r m b e r e i c h . Die K o n z e n t r a t i o n d e s D e h y d r o e p i a n d r o s t e r o n s u l f a t s w a r n u r bei Fall 1 e r h ö h t ; d i e s e r B e f u n d ist j e d o c h d u r c h die leichte A d i p o s i t a s d e s P a t i e n t e n e r k l ä r b a r . Ein d e m a d r e n o g e n i t a l e n Synd r o m ä h n l i c h e r Z u s t a n d als Folge einer E n z y m b l o k k a d e d u r c h Danazol, a n die sich eine E r h ö h u n g von adrenalen Steroiden mit androgener Wirkung anges c h l o s s e n h a t , e r s c h e i n t u n w a h r s c h e i n l i c h . Bei d e r P a t i e n t i n i n d e r P o s t m e n o p a u s e (Fall 3) f a n d e n w i r keinerlei Hinweise auf eine Virilisierung, a b g e s e h e n von e i n e m subjektiv e m p f u n d e n e n Tieferwerden der S t i m m e — ein w e g e n s e i n e r Häufigkeit n u r fraglich pathologischer Befund. Die b e f ü r c h t e t e n endokrinologischen Folgen d e r Danazol-Langzeittherapie blieben bei u n s e r e n Patienten somit aus. Zwei Beobachtungen m a c h e n diese T a t s a c h e b e s o n d e r s deutlich: die n o r mal verlaufende pubertäre Entwicklung des ersten Patienten —unseres Wissens der erste beschriebene d e r a r t i g e Fall — u n d die T a t s a c h e , d a ß d e r zweite Patient u n t e r Danazol Vater einer klinisch g e s u n d e n T o c h t e r w u r d e . D a s ist bei d e r b e k a n n t e n u n d a u c h von uns beobachteten Änderung des Sexualhormonh a u s h a l t e s u n d w e g e n d e r b e i e i n e m P a t i e n t e n (19) b e o b a c h t e t e n Oligo- u n d A s t h e n o - T e r a t o z o o s p e r m i e (allerdings bei Gabe von täglich 4 0 0 m g Danazol) nicht selbstverständlich. Der Einfluß d e r verhältnism ä ß i g niedrigen Danazol-Dosis auf H o r m o n h a u s h a l t u n d S p e r m i o g e n e s e bei Fall 2 w a r offensichtlich zu gering, u m die Zeugungsfähigkeit zu b e e i n t r ä c h tigen. Die B e e i n f l u s s u n g d e r S y n t h e s e h o r monsensitiver Leberproteine durch Danazol ergab a u c h u n t e r L a n g z e i t t h e r a p i e e i n a n a l o g e s Bild, w i e e s schon vor zehn Jahren unter Kurzzeittherapie beoba c h t e t w o r d e n w a r (9). D i e P r o d u k t i o n d e s S H B G u n d des TBG w u r d e u n t e r Danazol-Therapie verringert, w ä h r e n d CBG u n b e e i n f l u ß t b l i e b . D e r A b f a l l d e s T B G korrelierte auch mit einer leichten Hyperthyreose bei Fall 2, die sich j e d o c h s p o n t a n u n t e r B e i b e h a l t u n g d e r D a n a z o l - T h e r a p i e w i e d e r zurückbildete. Diese B e o b a c h t u n g s p r i c h t für die A u s b a l a n c i e r u n g leichter Störungen durch intakte hypophysär-glanduläre Regelkreise. Die G e r i n n u n g s f u n k t i o n bei Fall 2 w a r n u r einmal pathologisch; andere Proteinsynthesestör u n g e n w u r d e n nicht n a c h g e w i e s e n . Der bei Fall 2 erst w ä h r e n d der Danazol-Therapie aufgedeckte Cholinesterase-Mangel, der zu einer Komplikation w ä h r e n d einer Narkose führen könnte, w u r d e bei F e h l e n v o n V o r b e f u n d e n als a n g e b o r e n g e w e r t e t , z u m a l ein solcher E n z y m m a n g e l bisher im Z u s a m m e n h a n g mit Danazol noch nicht beschrieben wurde.
bei hereditärem
Angioödem
137
Eindeutige toxische Wirkungen von D a n a z o l bei D a u e r t h e r a p i e w u r d e n nicht festgestellt. Bei allen d r e i P a t i e n t e n w a r e n u n d b l i e b e n die L e b e r und Nierenfunktionsparameter sowie die Oberb a u c h s o n o g r a p h i e unauffällig, u n d pathologische V e r ä n d e r u n g e n i m ZNS u n d a n d e n A u g e n w a r e n nicht nachweisbar. Eine v e r m e h r t e Muskelkrampfn e i g u n g b e i F a l l 3 ist d a s e i n z i g e S y m p t o m v o n möglicherweise toxischer Natur. Die g e r i n g e N e b e n w i r k u n g s r a t e b e i u n s e r e n P a t i e n t e n ist w a h r s c h e i n l i c h F o l g e d e r n i e d rigen Erhaltungsdosis von unter 2 0 0 m g / d , die e r h e b l i c h n i e d r i g e r w a r a l s d i e v o n B l a c k m o r e (4) a l s kleinste bei h e r d i t ä r e m A n g i o ö d e m w i r k s a m e Dosis bezeichnete von 300mg/d. Wir schließen uns der M e i n u n g v o n Z i m m e r m a n n u n d M i t a r b e i t e r n (32) a n , n a c h d e r die Dosisfindung n a c h klinischen Gesichtsp u n k t e n erfolgen u n d nicht eine N o r m a l i s i e r u n g der L a b o r w e r t e z u m Ziel h a b e n s o l l . B e i a c h t P a t i e n t e n s c h ä t z t e n Z i m m e r m a n n u n d M i t a r b e i t e r (32) die m i n i m a l e Erhaltungsdosis auf 2 0 0 m g / d . Ein völliges A b s e t z e n d e r T h e r a p i e w a r bei keinem u n s e r e r Patienten möglich. Ein Auslaßversuch, der auch unter stationärer Beobachtung n i c h t u n g e f ä h r l i c h ist, w u r d e n u r b e i F a l l 2 d u r c h g e f ü h r t u n d f ü h r t e z u e i n e m s c h w e r e n A n f a l l (9). A b e r a u c h die Patientin, die n o c h u n t e r D a u e r t h e r a p i e steht, b e o b a c h t e t e bei v e r s e h e n t l i c h e m V e r g e s s e n der Tabletteneinnahme bereits nach 2 Tagen eine beginnende Ödemneigung. In d e n l e t z t e n J a h r e n h a t sich die A n w e n d u n g von Danazol, dessen Hauptindikation n e b e n d e m h e r e d i t ä r e n A n g i o ö d e m die E n d o m e t r i o s e ist, a u f d e n L u p u s e r y t h e m a t o d e s (7), d a s m y e l o d y s p l a s t i s c h e S y n d r o m (14) u n d die i m m u n o l o gisch b e d i n g t e t h r o m b o z y t o p e n i s c h e P u r p u r a (21) ausgedehnt. Untersuchungen weisen daraufhin, daß d a b e i i m m u n m o d u l a t o r i s c h e Effekte v o n D a n a z o l w i r k s a m sein k ö n n t e n , wie die r e d u z i e r t e E x p r e s s i o n v o n F c - R e z e p t o r e n (21) a n M o n o z y t e n u n d M a k r o phagen. Gerade im Z u s a m m e n h a n g mit einer Erweit e r u n g d e r I n d i k a t i o n e n von D a n a z o l auf a n d e r e , teils s c h w e r w i e g e n d e E r k r a n k u n g e n (8) i s t d i e v o n u n s beobachtete geringe Nebenwirkungsrate bei Langzeittherapie, allerdings unter »Low-dose«-Therapie, ermutigend.
Literatur 1 Andriole, G. L., C. Brickman, E. E. Lack, I. A. Sesterhenn, N. Javadpour, W. Marston Linehan, M. M. Frank: Danazol-induced cystitis. An undescribed source of hematuria in patients with hereditary angioneurotic edema. J. UroL (Baltimore) 135 (1986), 44. 2 Alsenz, J., K. Bork, M. Loos: Autoantibody-mediated acquired deficiency ofCl-inhibitor. New Engl. J. Med. 28 (1987), 1360. 3 Barbieri, R. L., H. Lui, J. Ryank: Danazol binding to rat androgen, glucocorticoid, progesterone, and estrogen rezeptors. Correlation with biologic activity. Fertil. and Steril. 31 (1979), 182. 4 Blackmore, W. P.: Danazol in the treatment of hereditary angioneurotic oedema. J. int. Med. Res. 5, Suppl. 3 (1977), 38.
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