Originalarbeiten
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Die Listeriose des Neugeborenen L. Hanssler J , Erika Rosenthall und Beate Fitza 3 Universitätsklinikum der Gesamthochschule Essen 'Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin, 'Institut für Medizinische Mikrobiologie 'und Institut für Pathologie
Bei der Listeriose des Neugeborenen handelt es sich um eine relativ seltene, septisch verlaufende Erkrankung. Die Frühform, vergleichbar der "early-onset"-Infektion, hervorgerufen durch Streptokokken der Gruppe B, wird bereits prä- oder perinatal von der Mutter auf den Feten oder das Neugeborene übertragen und geht mit hoher Morbidität und Letalität einher. "Lateonset"-Erkrankungen können epidemisch oder sporadisch auftreten. Sie manifestieren sich meist nach dem fünften Lebenstag. Epidemien können durch die Aufnahme kontaminierter Nahrungsmittel oder durch nosokomiale Infektion verursacht werden. Bei Neugeborenen sind eine Reihe krankenhauserworbener Infektionen beschrieben, die sich innerhalb geburtshilflicher Abteilungen und Neugeborenenstationen ausbreiten. Durch Phagen typisierung ist es möglich geworden, die Transmissionswege der Keime näher zu verfolgen. Die Diagnose wird durch das klinische Bild einer septischen Erkrankung mit typischen Laborveränderungen und schwerer Pneumonie und durch den bakteriologischen Nachweis von Listeria monocytogenes gestellt. Serologische Untersuchungen sind zur DiagnosesteIlung einer neonatalen Infektion nicht geeignet. Das Spektrum typischer und weniger typischer Verläufe, diagnostischer Verfahren und therapeutischer Möglichkeiten wird am Beispiel von sechs Neugeborenen dargestellt.
Einleitung Bereits in den Zwanzigerjahren dieses Jahrhunderts wurden die ersten Fälle von Listeriose beim Menschen und beim Tier veröffentlicht. Reiss, Potel und Krebs (I) beschrieben 1951 im Detail das klinische Bild der "Granulomatosis infantiseptica", deren Erreger Seelinger (15) 1952 als Listereria monocytogens identifizierte. Rosenthai (13) fand im Rahmen einer Umfrage bei 15 mikrobiologischen Instituten im deutschsprachigen Raum unter 189 Sepsisepisoden des Neugeborenen während der ersten zwei Lebenswochen in 7 Fällen = 3,7070 Listeria monocytogenes als Erreger.
Klin. Pädiatr. 202 (1990) 379-382 © 1990 F. Enke Verlag Stuttgart
Listeriosis of the Newborn Listeriosis of the newborn is a relatively rare disease, presenting with c1inical signs of septicemia. Early onset disease, resembling group B streptococcal septicemia, is already transmitted from the mother to the fetus and is associated with high morbidity and mortality. Late onset septicemia occurs as sporadic or as epidemic disease, usually beyond the fith day of life. Epidemics can be caused by consumption of contaminated food or by nosocomial infections in neonatal units. Phage typing offers an opportunity to elucidate the route of transmission. During a 7 years period, 5 neonates ware diagnosed to have early onset, I newborn to have late onset Listeriosis. They all showed signs of bacterial septicemia with typical changes of white blood cell count, elevated CRP, hepatomegaly, and severe pneumonia. In all patients Listeria monocytogenes could be isolated from blood cultures. Serological tests were negative in all cases. 3 patients died. Nosocomial transmission of Listeria monocytogenes from one infant to another was prooven by phage typing.
Fallberichte Während eines Zeitraumes von 7 Jahren (1982-1986) wurden in unserer Klinik sechs Neugeborene mit Listeriose behandelt. Fünf Patienten erkrankten an einer "early-onset"-Infektion, ein Patient in der Folge einer Kreuzinfektion innerhalb der Intensivstation an einer "Iate-onset"-Listeriose. Alle Patienten waren Frühgeborene, fünf der sechs Kinder männlichen Geschlechts. Bei einem Kind handelte es sich um ein Zwillingsfrühgeborenes. Für die Frühform der Erkrankung war typisch eine pränatale Manifestation mit Fieber der Mutter, entzündlichen Placentaveränderungen, vorzeitigen Wehen, pathologischem CTG und peripartaler Asphyxie. Bei dem Patienten mit später Listeriose-Sepsis handelte es sich um ein Frühgeborenes, welches über einen Zeitraum von ca_ 48 Stunden in demselben Raum unserer Intensivstation behandelt
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Zusammenfassung
L. Hanssler, E. Rosenthai, B. Fitza
Klin. Plidiatr. 202 (1990) worden war wie Patient 5. Mit Hilfe der Sero-· und Phagentypisierung·· konnte nachgewiesen werden, daß die bei Mutter und Patient 5 und bei Patient 6 nachgewiesenen Listerien einem identischen Stamm zugeordnet werden mußten (Serotyp 4 B·, Phagentyp 2425··). 3 der 6 Kinder verstarben, I Kind mit hypoplastischem Linksherz-Syndrom, die beiden anderen an den Folgen des septischen Schockes und schwerer intrakranieller Blutungen.
Umständen die Rolle gesunder Träger bei der Übertragung der Listeriose des Neugeborenen besser verstanden werden. Die Mechanismen bei der Entstehung der Listeriose des Feten in utero sind umstritten. Während einige Autoren von einer aszendierenden Infektion ausgehen, vor allem dann, wenn ein vorzeitiger Blasensprung ablief, halten andere einen hämatogenen Infektionsweg für wahrscheinlicher (24).
Mikroskopische und kulturelle Verfahren
Diskussion
Erreger Bei Listeria monocytogenes handelt es sich um ein sporenloses, grampositives Stäbchen. Nach der Antigenstruktur konnte eine Reihe unterschiedlicher Serotypen identifiziert werden. Serovar 112 A, 4 A und 4 B sind die bei erkranktem Mensch und Tier am häufigsten nachgewiesenen Formen (17).
Epidemiologie Die Mehrzahl der menschlichen Erkrankungen tritt sporadisch auf. Da Listerien auch außerhalb des Körpers, z. B. in Silofutter, auf Holz, im Boden und auf anderen Materialien überleben können (22), wird eine Verbreitung der Keime aus der Umwelt über diese Reservoirs vermutet. Diese These wird gestützt durch die Erkenntnis, daß einige Listeriose-Epidemien der vergangenen Jahre durch Nahrungsmittel hervorgerufen wurden. Bei einer Epidemie in Massachusetts 1983, als deren Ursache pasteurisierte Milch angesehen wird, erkrankten 49 Patienten, von denen 14 starben (5). In sieben Fällen waren Feten oder Neugeborene betroffen. Schiech und Mitarbeiter (14) beschrieben eine Epidemie, die mit 34 perinatalen Listerioseerkrankungen einherging und durch den Verzehr von Krautsalat hervorgerufen worden war. Bei einer Epidemie in Kalifornien 1985 wurde eine bestimmte Käsesorte für den Ausbruch verantwortlich gemacht. Im Rahmen dieser Epidemie traten 54 perinatale Erkrankungen auf (20). Neben solchen durch infizierte Nahrungsmittel hervorgerufenen Epidemien sind eine Reihe von nosokomial verbreiteten Listerioseerkrankungen beschrieben. Nelson (10) berichtet über Listerioseerkrankungen bei Neugeborenen, welche im gleichen Kreißsaal zur Welt kamen oder auf derselben Neugeborenenstation versorgt wurden. Larsson (8) und Sinah (18) veröffentlichten ebenfalls neonatale Hospitalinfektionen. Es wurde vermutet, daß die Transmission dabei über Geräte wie Thermometer oder Reanimationseinheit oder über die Hände des Personals erfolgte. Dies dürften auch die Infektionswege sein, welche innerhalb unserer Intensivstation zu einer Übertragung der Keime von Patient zu Patient führten. Da der exakte Übertragungsmodus nosokomialer Listerioseerkrankungen weiterhin ungeklärt ist (17), sollte die Methode der Phagentypisierung (I, 18) zur ErheBung dieser Abläufe herangezogen werden. Auf diese Weise kann unter
• Institut für Hygiene und Mikrobiologie, Universität Würzburg •• Institut Pasteur. Paris
Der Nachweis von Listeria monocytogenes gelang bei unseren Patienten aus Fruchtwasser, Lochialsekret, Placentaabstrich, Haut- und Schleimhautabstrichen, Liquor- und Blutkulturen. Da Listeria monocytogenes aerob und fakultativ anaerob ohne besondere Nährbodenansprüche wächst, ist der kulturelle Nachweis aus Körperregionen, die keine natürliche Besiedlung mit Mikroben aufweisen wie Liquor, Blut, Fruchtwasser und Placenta unproblematisch. Auch mikroskopisch sind die grampositiven, beweglichen Stäbchen häufig schon sichtbar. Die Isolierung aus Stuhl und Vaginalsekret ist wegen der Begleittlora schwieriger; hier macht man sich die Vermehrungsfähigkeit der Listerien bei 5-IO°C zunutze und versucht eine Anreichung bei solch niedrigen Temperaturen. Der Nachweis der Beweglichkeit und Aeskulinspaltung bei 20°C von zarten, glatten, grau-weißen Kolonien mit schmalem Beta-Hämolysehof auf Hammelblutagar ist weitgehend beweisend.
Serologische Methoden Der Agglutinationstest mit Nachweis von Antikörpern gegen 0- und H-Antigene verschiedener Listeriosestämme besitzt nach Seeliger (17) für die Diagnose der neonatalen Infektion wegen häufig falsch negativer Testreaktionen nur begrenzte Bedeutung. Aus gleichem Grund erwies sich die Komplementbindungsreaktion wie auch bei unseren Patienten nicht als geeignetes Instrument für die Frühdiagnostik (s. Tabelle I). Kommt es jedoch zu einem positiven Ausfall der Komplementbindungsreaktion, sind bereits Titerstufen von I: IO und darüber fast schon beweisend für das Vorliegen einer Listeriose (17).
Tab. 1
Klinische Daten zur Zeit der DIagnosesteilung
Patient Sepsis Meningitis Pneumonie Hepatomegalie Hautveränderungen CRP-Erhöhung path. I: E-Ratio· • Agglutination KBR
Early onset Listeriose 1 2
+ + + + + +
Late onset
+ + +
+ +
n.d.
+
+ n. d.
+ +
5
6
+
+
+ + + + +
+ + + + +
n. d. n. d.
• n. d.: nicht durchgeführt path. I: E: Verhältnis der Zahl der unreifen zur Gesamtzahl der neutrophilen Granulozyten über 0,2
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Die Listeriose des Neugeborenen
Pathologisch-anatomische Befunde: Bei der Obduktion zeigen die Organe makroskopisch oft keine Auffälligkeiten. Die bei der "Granulomatosis infantiseptica" beschriebenen submiliären bis stecknadelkopfgroßen Knötchen sind eher eine Seltenheit. Die Leber gehört zu den bevorzugt befallenen Organen. Weitere Organmanifestationen sind in den Lungen, Nebennieren, Nieren, der Milz, Oesophagus, Rachenwand, Magen-Darmschleimhaut, Leptomeninx, Gehirn, Knochenmark und Arterien beschrieben (17, 21). Bei der histologischen Untersuchung zeigen sich multifocale Abszesse, herdförmige Nekrosen und nicht spezifische polymorphkernige Entzündungszellen. Weniger häufig sind granulomatöse Herde, die als typisch beschriebenen Epitheloidzellgranulome sind eine Seltenheit (21). Makroskopisch zeigt die Placenta in den meisten Fällen keinen auffälligen Befund oder so diskrete Veränderungen, daß diese bei der Routinediagnostik übersehen werden. Bei genauester Inspektion sind eventuell kleinste gelblich weiße Nekroseherde zu sehen. Diese entsprechen histologisch einzelnen oder in kleinen Gruppen gelagerten Chorionzotten mit Infiltraten durch neutrophile Granulocyten. Ebenso können akute entzündliche Infiltrate in den intervillösen Räumen vorkommen (24). Als typisch werden, verstreut in einzelnen Chorionzotten, Ansammlungen von neutrophilen Granulocyten zwischen Trophoblast und Zottenstroma beschrieben. In den Eihäuten finden sich Infiltrate von neutrophilen Granulocyten ebenso wie Mikroabszesse mit zentralen Nekrosen. Die Veränderungen innerhalb der Nabelschnur zeigen sich in Granulocyteninfiltraten innerhalb der Gefäßwände, bei ausgedehntem Befall auch innerhalb der Wharton'schen Sulze (24). Die morphologischen Veränderungen bei einer Listeriose sind unspezifisch und damit nicht wegweisend für eine sichere Diagnose.
Klinisches Bild Listerioseinfektion während der Schwangerschaft führen, wie Reiss bereits 1951 beschrieb (12), bei der Mutter meist nur zu leichter Erkrankung mit unspezifischen Symptomen eines "grippalen" Infektes. Schwere septisch verlaufende Krankheitsbilder bei Schwangeren könnten ihre Ursache haben in einer Reinfektion der Mutter nach Infektion des Feten und der Placenta (7). Aborte wurden in der Frühschwangerschaft nach Listeriose häufig beobachtet (6). Die Infektion des Feten kann zu intrauterinem Fruchttod oder zu Sepsis und Meningitis führen und geht häufig mit vorzeitiger Wehentätigkeit einher.
Frühform Vergleichbar der neonatalen Infektion mit beta-hämolysierenden Streptokokken der Gruppe B unterscheiden wir auch bei der Listeriose des Neugeborenen eine "early-onset"-Erkrankung, die sich bereits während
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der ersten Lebensstunden und Lebenstage manifestiert und eine "late-onset"-Erkrankung, welche nach dem 5. Lebenstag auftritt. Die Frühform ist gekennzeichnet durch einen foudroyanten Verlauf mit typischen, septischen Symptomen bei den meist unreifen Neugeborenen. Charakteristisch für die Listeriose sind dabei Hautveränderungen in Form makulopapulöser Effloreszenzen, wie wir sie auch bei drei unserer Patienten beobachten konnten. Granulome an der Rachenhinterwand (17) konnten wir dagegen nicht erkennen. Im Vordergrund der Symptomatik stand bei unseren Patienten eine schwere respiratorische Insuffizienz, einhergehend mit septischem Schock. Die Röntgenbilder der Thoraxorgane zeigten bei allen Patienten relativ uniform das Bild einer ausgeprägten Pneumonie mit grobfleckigen Infiltraten, die sich über die ganze Lunge bis zur Peripherie verteilten. Obwohl bei der Frühform der neonatalen Listeriose die Infektion bereits vor oder unter der Geburt entsteht, sind - wie unser Beispiel zeigt (Patient I) - bei Zwillingsschwangerschaft nicht unbedingt beide Kinder betroffen. Smith (19) berichtet über einen intrauterinen Fruchttod eines Zwillings, während der andere gesund geboren wurde.
Spätform Die "late-onset"-Erkrankung, welche gewöhnlich erst gegen Ende der ersten Lebenswoche oder später auftritt, verläuft meist etwas leichter. Neben Sepsis und Pneumonie läßt sich bei den betroffenen Neugeborenen im typischem Fall eine. Meningitis nachweisen (8). Auch bei dieser Verlaufsform kann die Transmission der Listerien über die erkrankte oder besiedelte Mutter auf das Neugeborene erfolgt sein. Meist ist jedoch eine Übertragung der Keime aus der Umwelt auf das Neugeborene wahrscheinlich.
Therapie Antibiotische Behandlung Ampicillin ist das Mittel der Wahl bei neonataler Listeriose. Allerdings zitiert Seeliger (17) einige Fälle, in denen es nach Ampicillintherapie zu Rezidiven kam, möglicherweise aufgrund einer nur bakteriostatischen Wirkung des Ampicillin gegen Listerien (23). Einer Kombinationstherapie des Ampicillin mit Gentamicin wird eine günstige synergistische Wirkung zugeschrieben (23).
Adjuvante Therapiemaßnahmen Beatmungsbehandlung bei der meist bestehenden schweren respiratorischen Insuffizienz, Schockbehandlung und Gabe gerinnungsaktiver Substanzen sind Maßnahmen, wie sie bei foudroyant verlaufender Erkrankung und späteren Komplikationen häufig erforderlich sind. Blutaustauschtransfusionen sind hinsichtlich ihrer sicheren positiven Wirkung nicht durch klinische Studien abgesichert (25). Zur Transfusion von Granulocytenkonzentraten, wie sie bei der durch B-Streptokokken hervorgerufenen Sepsis propagiert wird (3), liegen bei neonataler Listeriose ebenfalls keine Studien vor.
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Andere serologische Laborverfahren (Fluorescenztest, Hämagluttinationstest, ELISA usw.) haben sich nach Seeliger (17) bisher nicht als Routineverfahren durchgesetzt.
Klin. Pädiatr. 202 (1990)
Klin. Pädiatr. 202 (1990)
L. Hanssler, E. Rosenthai, B. Fitza: Die Listeriose des Neugeborenen
Prophylaxe
Versuche einer passiven Immunisierung sind nach Seeliger überwiegend erfolglos verlaufen, Versuche einer aktiven Immunisierung abschließend zur Zeit noch nicht zu beurteilen (17). Das Ziel einer Prävention ist daher darauf gerichtet, bei immungeschwächten Individuen das Entstehen einer Listeriose zu verhindern und die Verbreitung der Keime durch infizierte Lebensmittel oder nosokomiale Transmissionen möglichst zu vermeiden. In erster Linie sollten Schwangere keine potentiell kontaminierten Nahrungsmittel wie rohes Gemüse zu sich nehmen (2). Bei epidemisch auftretenden Listerioseerkrankungen muß auch an die Möglichkeit der Übertragung durch klinisch gesunde Mitarbeiter des Krankenhauses gedacht werden. So konnte Ortel (11) nicht nur im Stuhl Gesunder, sondern auch in Rachenabstrichen von Hebammen Listerien nachweisen. Bei epidemischem Auftreten einer Listeriose sollte versucht werden, den Infektionsweg durch Phagentypisierung zu verfolgen (18). Prognose
Während in früheren Berichten hohe Letalitätsziffern zwischen 50 und 90010 genannt wurden (16), hat sich inzwischen die Prognose der neonatalen Listeriose wesentlich gebessert. Verantwortlich sind hierfür vor allem die Möglichkeiten der neonatologischen Intensivtherapie, die Oberlebensraten zwischen 55 und 100010 möglich macht (8, 18). Neonatale Todesfälle sind entweder Folge zu spät einsetzender Diagnostik und Therapie, wenn sich die Infektion bereits in utero gravierend manifestierte. Außerdem kommt es häufig zu fatalen Verläufen, die nicht mehr durch die Listeriose, sondern gleichzeitig oder überwiegend durch assozierte Erkrankungen der meist unreifen Frühgeborenen bedingt sind. So führte bei zwei unserer verstorbenen Patienten eine schwere Hirnblutung, bei dem anderen Kind ein angeborener Herzfehler zum Tode. Tritt eine Listeriose während der Schwangerschaft auf, so kann beim Feten eine intrauterine Infektion durch antibiotische Behandlung der Mutter günstig beeinflußt oder eine Infektion des Neugeborenen in manchen Fällen erfolgreich verhindert werden (9). Spätfolgen nach neonataler Listeriose wurden bei Nachuntersuchungen (4) vor allem dann gefunden, wenn es sich bei den betroffenen Patienten um sehr unreife Frühgeborene handelte oder wenn eine ZNS-Beteiligung vorlag.
Literatur \ Audurier, A. u. Mitarb.: A phage typing system for Listeria monocytogenes and its use in epidemiologieal studies. Clin. Invest. Med. 7 (1984) 229-232 2 Bulling, E., A. Sch6nberg, H. P. R. Seeliger: Infektionen mit Listeria monocytogenes: Übertragung des Erregers auch über Lebensmittel möglich. Dt. Ärzteblatt 85 (1988) 957-960 3 Christensen, R. D. u. Mitarb.: Granulocyte transfusion in neonates with bacterial infection, neutropenia, and depletion of mature marrow neutrophile. Pediatries 70 (1982) 1-6 4 Evans, J. R. u. Mitarb.: Follow-up study of survivors of fetal and earIy-onset Listeriosis. Clin. Invest. Med. 7 (1984) 329-334 , Fleming, D. W. u. Mitarb.: Pasteurized milk as a vehic1e of infection in an outbreak of Listeriosis. N. Eng!. J. Med. 3 I 2 (1985) 404-407 6 Giraud, J. R. u. Mitarb.: La listeriose. Incidence dans les interruptions spontanees de la grosses. Nouv. Press. Med. 2 (1973) 215-218 7 Krepler, P., H. Flamm: Die Listeriose. Ergebn. Inn. Med. 7 (1956) 64-146 8 Larsson, S. u. Mitarb.: Listeria monocytogenes causing hospital-acquired enterocolitis and meningitis in newborn infants. Br. Med. J. 2 (1978) 473-474 9 Lennon, D. u. Mitarb.: Epidemie perinatal Listeriosis. Pediat. Infect. Dis. 3 (1984) 30-34 10 Nelson, K. E. u. Mitarb.: Transmission of neonatal Listeriosis in a delivery room. Am. J. Dis. Child. 139 (1985) 903-905 11 artel, S.: Ausscheidung von Listeria monocytogenes im Stuhl gesunder Personen. Zb!. Bakterio!. I. Abtlg. Orig. 217 (1971) 41-46 \2 Reiss, H. J., J. Potei, A. Krebs: Granulomatosis infantiseptiea, eine durch einen spezifischen Erreger hervorgerufene Sepsis. Klin. Wschr. 29 (1951) 29 13 Rosenthai, E. J. K.: Septikämie-Erreger 1983-1985. Ergebnisse einer multizentrischen Studie. Dtsch. Med. Wschr. 111 (1986) 1874-1880 \4 Schiech, W. F. u. Mitarb.: Epidemie Listeriosis - evidence for transmission by food. N. Eng!. 1. Med. 308 (1983) 203-206 " Seeliger, H. P. R.: Zur Ätiologie der Granulomatosis infantiseptica und pseudotuberkulöser Erkrankungen. Dtsch. Med. Wschr. 77 (1952) 583-587 16 Seeliger, H. P. R.: Listeriosis. S. Karger, Basel, New York 1961 17 Seeliger, H, P. R., H. Finger: Listeriosis. In: Remington J. S., J. O. Klein: Infectious diseases of the fetus and newborn. Saunders, Philadelphia 1983 \8 Sinha, S. K. u. Mitarb.: Perinatal Listeriosis and hospital cross-infection. Arch. Dis. Child. 58 (1983) 938-939 \9 Smith, A. R. S. u. Mitarb.: Listeriosis and pregnancy. Lancet 11 (1983) 1364 20 Teberg, A. J. u. Mitarb.: Clinieal manifestations of epidemie neonatal Listeriosis. Pediat. Infect. Dis. 6 (1987) 817-820 2\ Vawter, G.: Perinatal Listeriosis. Perspect. Pediatr. Patho!. 6 (1981) 153-164 22 Welshimer, H. J., J. Donker-Voet: Listeria monocytogenes in nature. App!. Mierobio!. 21 (1971) 516-519 23 Wiggins, G. L., W. L. Albri/lon, J. C. Feeley: Antibiotie susceptibility of c1inical isolates of Listeria monocytogenes. Antimicrob. Agents Chemother. 13 (1978) 854 24 Yamazaki, K., J. T. Price, G. Altshuler: A placental view of the diagnosis and pathogenesis of congenital Listeriosis. Am. J. Obstet. Gyneco!. 129 (1977) 703-705 2' Yoder, M. c., R. A. Polin: Immunotherapy of neonatal septieemia. Ped. Clin. North. Am. 33 (1986) 481-501
Dr. L. Hanssler Universitätsklinikum der GHS Hufelandstr. 55 4300 Essen I
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Die Listeriose des Neugeborenen L. Hanssler J , Erika Rosenthall und Beate Fitza 3 Universitätsklinikum der Gesamthochschule Essen 'Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin, 'Institut für Medizinische Mikrobiologie 'und Institut für Pathologie
Bei der Listeriose des Neugeborenen handelt es sich um eine relativ seltene, septisch verlaufende Erkrankung. Die Frühform, vergleichbar der "early-onset"-Infektion, hervorgerufen durch Streptokokken der Gruppe B, wird bereits prä- oder perinatal von der Mutter auf den Feten oder das Neugeborene übertragen und geht mit hoher Morbidität und Letalität einher. "Lateonset"-Erkrankungen können epidemisch oder sporadisch auftreten. Sie manifestieren sich meist nach dem fünften Lebenstag. Epidemien können durch die Aufnahme kontaminierter Nahrungsmittel oder durch nosokomiale Infektion verursacht werden. Bei Neugeborenen sind eine Reihe krankenhauserworbener Infektionen beschrieben, die sich innerhalb geburtshilflicher Abteilungen und Neugeborenenstationen ausbreiten. Durch Phagen typisierung ist es möglich geworden, die Transmissionswege der Keime näher zu verfolgen. Die Diagnose wird durch das klinische Bild einer septischen Erkrankung mit typischen Laborveränderungen und schwerer Pneumonie und durch den bakteriologischen Nachweis von Listeria monocytogenes gestellt. Serologische Untersuchungen sind zur DiagnosesteIlung einer neonatalen Infektion nicht geeignet. Das Spektrum typischer und weniger typischer Verläufe, diagnostischer Verfahren und therapeutischer Möglichkeiten wird am Beispiel von sechs Neugeborenen dargestellt.
Einleitung Bereits in den Zwanzigerjahren dieses Jahrhunderts wurden die ersten Fälle von Listeriose beim Menschen und beim Tier veröffentlicht. Reiss, Potel und Krebs (I) beschrieben 1951 im Detail das klinische Bild der "Granulomatosis infantiseptica", deren Erreger Seelinger (15) 1952 als Listereria monocytogens identifizierte. Rosenthai (13) fand im Rahmen einer Umfrage bei 15 mikrobiologischen Instituten im deutschsprachigen Raum unter 189 Sepsisepisoden des Neugeborenen während der ersten zwei Lebenswochen in 7 Fällen = 3,7070 Listeria monocytogenes als Erreger.
Klin. Pädiatr. 202 (1990) 379-382 © 1990 F. Enke Verlag Stuttgart
Listeriosis of the Newborn Listeriosis of the newborn is a relatively rare disease, presenting with c1inical signs of septicemia. Early onset disease, resembling group B streptococcal septicemia, is already transmitted from the mother to the fetus and is associated with high morbidity and mortality. Late onset septicemia occurs as sporadic or as epidemic disease, usually beyond the fith day of life. Epidemics can be caused by consumption of contaminated food or by nosocomial infections in neonatal units. Phage typing offers an opportunity to elucidate the route of transmission. During a 7 years period, 5 neonates ware diagnosed to have early onset, I newborn to have late onset Listeriosis. They all showed signs of bacterial septicemia with typical changes of white blood cell count, elevated CRP, hepatomegaly, and severe pneumonia. In all patients Listeria monocytogenes could be isolated from blood cultures. Serological tests were negative in all cases. 3 patients died. Nosocomial transmission of Listeria monocytogenes from one infant to another was prooven by phage typing.
Fallberichte Während eines Zeitraumes von 7 Jahren (1982-1986) wurden in unserer Klinik sechs Neugeborene mit Listeriose behandelt. Fünf Patienten erkrankten an einer "early-onset"-Infektion, ein Patient in der Folge einer Kreuzinfektion innerhalb der Intensivstation an einer "Iate-onset"-Listeriose. Alle Patienten waren Frühgeborene, fünf der sechs Kinder männlichen Geschlechts. Bei einem Kind handelte es sich um ein Zwillingsfrühgeborenes. Für die Frühform der Erkrankung war typisch eine pränatale Manifestation mit Fieber der Mutter, entzündlichen Placentaveränderungen, vorzeitigen Wehen, pathologischem CTG und peripartaler Asphyxie. Bei dem Patienten mit später Listeriose-Sepsis handelte es sich um ein Frühgeborenes, welches über einen Zeitraum von ca_ 48 Stunden in demselben Raum unserer Intensivstation behandelt
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Zusammenfassung
L. Hanssler, E. Rosenthai, B. Fitza
Klin. Plidiatr. 202 (1990) worden war wie Patient 5. Mit Hilfe der Sero-· und Phagentypisierung·· konnte nachgewiesen werden, daß die bei Mutter und Patient 5 und bei Patient 6 nachgewiesenen Listerien einem identischen Stamm zugeordnet werden mußten (Serotyp 4 B·, Phagentyp 2425··). 3 der 6 Kinder verstarben, I Kind mit hypoplastischem Linksherz-Syndrom, die beiden anderen an den Folgen des septischen Schockes und schwerer intrakranieller Blutungen.
Umständen die Rolle gesunder Träger bei der Übertragung der Listeriose des Neugeborenen besser verstanden werden. Die Mechanismen bei der Entstehung der Listeriose des Feten in utero sind umstritten. Während einige Autoren von einer aszendierenden Infektion ausgehen, vor allem dann, wenn ein vorzeitiger Blasensprung ablief, halten andere einen hämatogenen Infektionsweg für wahrscheinlicher (24).
Mikroskopische und kulturelle Verfahren
Diskussion
Erreger Bei Listeria monocytogenes handelt es sich um ein sporenloses, grampositives Stäbchen. Nach der Antigenstruktur konnte eine Reihe unterschiedlicher Serotypen identifiziert werden. Serovar 112 A, 4 A und 4 B sind die bei erkranktem Mensch und Tier am häufigsten nachgewiesenen Formen (17).
Epidemiologie Die Mehrzahl der menschlichen Erkrankungen tritt sporadisch auf. Da Listerien auch außerhalb des Körpers, z. B. in Silofutter, auf Holz, im Boden und auf anderen Materialien überleben können (22), wird eine Verbreitung der Keime aus der Umwelt über diese Reservoirs vermutet. Diese These wird gestützt durch die Erkenntnis, daß einige Listeriose-Epidemien der vergangenen Jahre durch Nahrungsmittel hervorgerufen wurden. Bei einer Epidemie in Massachusetts 1983, als deren Ursache pasteurisierte Milch angesehen wird, erkrankten 49 Patienten, von denen 14 starben (5). In sieben Fällen waren Feten oder Neugeborene betroffen. Schiech und Mitarbeiter (14) beschrieben eine Epidemie, die mit 34 perinatalen Listerioseerkrankungen einherging und durch den Verzehr von Krautsalat hervorgerufen worden war. Bei einer Epidemie in Kalifornien 1985 wurde eine bestimmte Käsesorte für den Ausbruch verantwortlich gemacht. Im Rahmen dieser Epidemie traten 54 perinatale Erkrankungen auf (20). Neben solchen durch infizierte Nahrungsmittel hervorgerufenen Epidemien sind eine Reihe von nosokomial verbreiteten Listerioseerkrankungen beschrieben. Nelson (10) berichtet über Listerioseerkrankungen bei Neugeborenen, welche im gleichen Kreißsaal zur Welt kamen oder auf derselben Neugeborenenstation versorgt wurden. Larsson (8) und Sinah (18) veröffentlichten ebenfalls neonatale Hospitalinfektionen. Es wurde vermutet, daß die Transmission dabei über Geräte wie Thermometer oder Reanimationseinheit oder über die Hände des Personals erfolgte. Dies dürften auch die Infektionswege sein, welche innerhalb unserer Intensivstation zu einer Übertragung der Keime von Patient zu Patient führten. Da der exakte Übertragungsmodus nosokomialer Listerioseerkrankungen weiterhin ungeklärt ist (17), sollte die Methode der Phagentypisierung (I, 18) zur ErheBung dieser Abläufe herangezogen werden. Auf diese Weise kann unter
• Institut für Hygiene und Mikrobiologie, Universität Würzburg •• Institut Pasteur. Paris
Der Nachweis von Listeria monocytogenes gelang bei unseren Patienten aus Fruchtwasser, Lochialsekret, Placentaabstrich, Haut- und Schleimhautabstrichen, Liquor- und Blutkulturen. Da Listeria monocytogenes aerob und fakultativ anaerob ohne besondere Nährbodenansprüche wächst, ist der kulturelle Nachweis aus Körperregionen, die keine natürliche Besiedlung mit Mikroben aufweisen wie Liquor, Blut, Fruchtwasser und Placenta unproblematisch. Auch mikroskopisch sind die grampositiven, beweglichen Stäbchen häufig schon sichtbar. Die Isolierung aus Stuhl und Vaginalsekret ist wegen der Begleittlora schwieriger; hier macht man sich die Vermehrungsfähigkeit der Listerien bei 5-IO°C zunutze und versucht eine Anreichung bei solch niedrigen Temperaturen. Der Nachweis der Beweglichkeit und Aeskulinspaltung bei 20°C von zarten, glatten, grau-weißen Kolonien mit schmalem Beta-Hämolysehof auf Hammelblutagar ist weitgehend beweisend.
Serologische Methoden Der Agglutinationstest mit Nachweis von Antikörpern gegen 0- und H-Antigene verschiedener Listeriosestämme besitzt nach Seeliger (17) für die Diagnose der neonatalen Infektion wegen häufig falsch negativer Testreaktionen nur begrenzte Bedeutung. Aus gleichem Grund erwies sich die Komplementbindungsreaktion wie auch bei unseren Patienten nicht als geeignetes Instrument für die Frühdiagnostik (s. Tabelle I). Kommt es jedoch zu einem positiven Ausfall der Komplementbindungsreaktion, sind bereits Titerstufen von I: IO und darüber fast schon beweisend für das Vorliegen einer Listeriose (17).
Tab. 1
Klinische Daten zur Zeit der DIagnosesteilung
Patient Sepsis Meningitis Pneumonie Hepatomegalie Hautveränderungen CRP-Erhöhung path. I: E-Ratio· • Agglutination KBR
Early onset Listeriose 1 2
+ + + + + +
Late onset
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n.d.
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+ n. d.
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n. d. n. d.
• n. d.: nicht durchgeführt path. I: E: Verhältnis der Zahl der unreifen zur Gesamtzahl der neutrophilen Granulozyten über 0,2
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Die Listeriose des Neugeborenen
Pathologisch-anatomische Befunde: Bei der Obduktion zeigen die Organe makroskopisch oft keine Auffälligkeiten. Die bei der "Granulomatosis infantiseptica" beschriebenen submiliären bis stecknadelkopfgroßen Knötchen sind eher eine Seltenheit. Die Leber gehört zu den bevorzugt befallenen Organen. Weitere Organmanifestationen sind in den Lungen, Nebennieren, Nieren, der Milz, Oesophagus, Rachenwand, Magen-Darmschleimhaut, Leptomeninx, Gehirn, Knochenmark und Arterien beschrieben (17, 21). Bei der histologischen Untersuchung zeigen sich multifocale Abszesse, herdförmige Nekrosen und nicht spezifische polymorphkernige Entzündungszellen. Weniger häufig sind granulomatöse Herde, die als typisch beschriebenen Epitheloidzellgranulome sind eine Seltenheit (21). Makroskopisch zeigt die Placenta in den meisten Fällen keinen auffälligen Befund oder so diskrete Veränderungen, daß diese bei der Routinediagnostik übersehen werden. Bei genauester Inspektion sind eventuell kleinste gelblich weiße Nekroseherde zu sehen. Diese entsprechen histologisch einzelnen oder in kleinen Gruppen gelagerten Chorionzotten mit Infiltraten durch neutrophile Granulocyten. Ebenso können akute entzündliche Infiltrate in den intervillösen Räumen vorkommen (24). Als typisch werden, verstreut in einzelnen Chorionzotten, Ansammlungen von neutrophilen Granulocyten zwischen Trophoblast und Zottenstroma beschrieben. In den Eihäuten finden sich Infiltrate von neutrophilen Granulocyten ebenso wie Mikroabszesse mit zentralen Nekrosen. Die Veränderungen innerhalb der Nabelschnur zeigen sich in Granulocyteninfiltraten innerhalb der Gefäßwände, bei ausgedehntem Befall auch innerhalb der Wharton'schen Sulze (24). Die morphologischen Veränderungen bei einer Listeriose sind unspezifisch und damit nicht wegweisend für eine sichere Diagnose.
Klinisches Bild Listerioseinfektion während der Schwangerschaft führen, wie Reiss bereits 1951 beschrieb (12), bei der Mutter meist nur zu leichter Erkrankung mit unspezifischen Symptomen eines "grippalen" Infektes. Schwere septisch verlaufende Krankheitsbilder bei Schwangeren könnten ihre Ursache haben in einer Reinfektion der Mutter nach Infektion des Feten und der Placenta (7). Aborte wurden in der Frühschwangerschaft nach Listeriose häufig beobachtet (6). Die Infektion des Feten kann zu intrauterinem Fruchttod oder zu Sepsis und Meningitis führen und geht häufig mit vorzeitiger Wehentätigkeit einher.
Frühform Vergleichbar der neonatalen Infektion mit beta-hämolysierenden Streptokokken der Gruppe B unterscheiden wir auch bei der Listeriose des Neugeborenen eine "early-onset"-Erkrankung, die sich bereits während
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der ersten Lebensstunden und Lebenstage manifestiert und eine "late-onset"-Erkrankung, welche nach dem 5. Lebenstag auftritt. Die Frühform ist gekennzeichnet durch einen foudroyanten Verlauf mit typischen, septischen Symptomen bei den meist unreifen Neugeborenen. Charakteristisch für die Listeriose sind dabei Hautveränderungen in Form makulopapulöser Effloreszenzen, wie wir sie auch bei drei unserer Patienten beobachten konnten. Granulome an der Rachenhinterwand (17) konnten wir dagegen nicht erkennen. Im Vordergrund der Symptomatik stand bei unseren Patienten eine schwere respiratorische Insuffizienz, einhergehend mit septischem Schock. Die Röntgenbilder der Thoraxorgane zeigten bei allen Patienten relativ uniform das Bild einer ausgeprägten Pneumonie mit grobfleckigen Infiltraten, die sich über die ganze Lunge bis zur Peripherie verteilten. Obwohl bei der Frühform der neonatalen Listeriose die Infektion bereits vor oder unter der Geburt entsteht, sind - wie unser Beispiel zeigt (Patient I) - bei Zwillingsschwangerschaft nicht unbedingt beide Kinder betroffen. Smith (19) berichtet über einen intrauterinen Fruchttod eines Zwillings, während der andere gesund geboren wurde.
Spätform Die "late-onset"-Erkrankung, welche gewöhnlich erst gegen Ende der ersten Lebenswoche oder später auftritt, verläuft meist etwas leichter. Neben Sepsis und Pneumonie läßt sich bei den betroffenen Neugeborenen im typischem Fall eine. Meningitis nachweisen (8). Auch bei dieser Verlaufsform kann die Transmission der Listerien über die erkrankte oder besiedelte Mutter auf das Neugeborene erfolgt sein. Meist ist jedoch eine Übertragung der Keime aus der Umwelt auf das Neugeborene wahrscheinlich.
Therapie Antibiotische Behandlung Ampicillin ist das Mittel der Wahl bei neonataler Listeriose. Allerdings zitiert Seeliger (17) einige Fälle, in denen es nach Ampicillintherapie zu Rezidiven kam, möglicherweise aufgrund einer nur bakteriostatischen Wirkung des Ampicillin gegen Listerien (23). Einer Kombinationstherapie des Ampicillin mit Gentamicin wird eine günstige synergistische Wirkung zugeschrieben (23).
Adjuvante Therapiemaßnahmen Beatmungsbehandlung bei der meist bestehenden schweren respiratorischen Insuffizienz, Schockbehandlung und Gabe gerinnungsaktiver Substanzen sind Maßnahmen, wie sie bei foudroyant verlaufender Erkrankung und späteren Komplikationen häufig erforderlich sind. Blutaustauschtransfusionen sind hinsichtlich ihrer sicheren positiven Wirkung nicht durch klinische Studien abgesichert (25). Zur Transfusion von Granulocytenkonzentraten, wie sie bei der durch B-Streptokokken hervorgerufenen Sepsis propagiert wird (3), liegen bei neonataler Listeriose ebenfalls keine Studien vor.
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Andere serologische Laborverfahren (Fluorescenztest, Hämagluttinationstest, ELISA usw.) haben sich nach Seeliger (17) bisher nicht als Routineverfahren durchgesetzt.
Klin. Pädiatr. 202 (1990)
Klin. Pädiatr. 202 (1990)
L. Hanssler, E. Rosenthai, B. Fitza: Die Listeriose des Neugeborenen
Prophylaxe
Versuche einer passiven Immunisierung sind nach Seeliger überwiegend erfolglos verlaufen, Versuche einer aktiven Immunisierung abschließend zur Zeit noch nicht zu beurteilen (17). Das Ziel einer Prävention ist daher darauf gerichtet, bei immungeschwächten Individuen das Entstehen einer Listeriose zu verhindern und die Verbreitung der Keime durch infizierte Lebensmittel oder nosokomiale Transmissionen möglichst zu vermeiden. In erster Linie sollten Schwangere keine potentiell kontaminierten Nahrungsmittel wie rohes Gemüse zu sich nehmen (2). Bei epidemisch auftretenden Listerioseerkrankungen muß auch an die Möglichkeit der Übertragung durch klinisch gesunde Mitarbeiter des Krankenhauses gedacht werden. So konnte Ortel (11) nicht nur im Stuhl Gesunder, sondern auch in Rachenabstrichen von Hebammen Listerien nachweisen. Bei epidemischem Auftreten einer Listeriose sollte versucht werden, den Infektionsweg durch Phagentypisierung zu verfolgen (18). Prognose
Während in früheren Berichten hohe Letalitätsziffern zwischen 50 und 90010 genannt wurden (16), hat sich inzwischen die Prognose der neonatalen Listeriose wesentlich gebessert. Verantwortlich sind hierfür vor allem die Möglichkeiten der neonatologischen Intensivtherapie, die Oberlebensraten zwischen 55 und 100010 möglich macht (8, 18). Neonatale Todesfälle sind entweder Folge zu spät einsetzender Diagnostik und Therapie, wenn sich die Infektion bereits in utero gravierend manifestierte. Außerdem kommt es häufig zu fatalen Verläufen, die nicht mehr durch die Listeriose, sondern gleichzeitig oder überwiegend durch assozierte Erkrankungen der meist unreifen Frühgeborenen bedingt sind. So führte bei zwei unserer verstorbenen Patienten eine schwere Hirnblutung, bei dem anderen Kind ein angeborener Herzfehler zum Tode. Tritt eine Listeriose während der Schwangerschaft auf, so kann beim Feten eine intrauterine Infektion durch antibiotische Behandlung der Mutter günstig beeinflußt oder eine Infektion des Neugeborenen in manchen Fällen erfolgreich verhindert werden (9). Spätfolgen nach neonataler Listeriose wurden bei Nachuntersuchungen (4) vor allem dann gefunden, wenn es sich bei den betroffenen Patienten um sehr unreife Frühgeborene handelte oder wenn eine ZNS-Beteiligung vorlag.
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Dr. L. Hanssler Universitätsklinikum der GHS Hufelandstr. 55 4300 Essen I
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