ARCPED-3926; No of Pages 5
Rec¸u le : 25 octobre 2013 Accepte´ le : 5 mars 2015
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
Fait clinique
Hypercalce´mie menac¸ante re´ve´latrice d’une leuce´mie aigue¨ lymphoblastique de l’enfant Life-threatening hypercalcemia as the initial presentation of childhood acute lymphoblastic leukemia M. Poire´ea,*, A. Dupontb, E. Gondonb, C. Boyerc, D. Dupontb a
De´partment d’he´matologie-oncologie pe´diatrique, hoˆpital Archet 2, CHU de Nice, 151, route Saint-Antoine-de-Ginestie`re, 06202 Nice, France b De´partment de re´animation pe´diatrique, CHU Lenval, avenue de la Californie, 06000 Nice, France c De´partment de radiologie pe´diatrique, CHU de Nice, hoˆpital Archet 2, 151, route SaintAntoine-de-Ginestie`res, 06202 Nice, France
Summary
Re´sume´
Hypercalcemia in childhood acute lymphoblastic leukaemia (ALL) is a well-known but uncommon complication. Here, we report a case of B-ALL in which the first signs were life-threatening hypercalcemia associated with diffuse osteolytic lesions with no hematologic abnormalities. We draw attention to the difficulties formally establishing the ALL diagnosis. Bone marrow examinations must be repeated if necessary. Furthermore, biological, cytogenetic, and molecular aspects need to be investigated. Measurement of intact PTH can exclude hyperparathyroidism. PTHrP is possibly involved in hypercalcemia processes induced by tumor cells. The t(17;19) translocation and its E2A-HLF transcript fusion, which have been thought to be a poor prognostic factor, must be determined. Regarding severe hypercalcemia control, treatment is based on both underlying disease management and serum calcium level reduction with aggressive hydration and if necessary bisphosphonates. ß 2015 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
L’hypercalce´mie est une complication connue mais rare des leuce´mies aigue¨s lymphoblastiques de l’enfant (LAL). Nous rapportons le cas d’une LAL B dont les signes d’appel e´taient une hypercalce´mie se´ve`re associe´e a` des le´sions oste´olytiques diffuses, sans anomalies he´matologiques. Ce travail souligne les difficulte´s a` e´tablir formellement le diagnostic de LAL et la ne´cessite´ de re´pe´ter les examens (mye´logrammes). Par ailleurs, certaines anomalies biologiques, cytoge´ne´tiques et mole´culaires doivent eˆtre recherche´es. Le dosage de la parathormone intacte (PTHi) permet d’e´liminer une hyperparathyroı¨die associe´e. La PTH-related protein (PTHrP) est souvent implique´e dans l’hypercalce´mie secondaire a` une pathologie maligne. La translocation t(17;19) et son transcrit de fusion E2A-HLF doivent eˆtre recherche´s. Le controˆle de l’hypercalce´mie doit associer le traitement de la pathologie sous-jacente a` une prise en charge symptomatique associant une hyperhydratation et parfois des biphosphonates. ß 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
1. Introduction
rarement pre´sentes. Nous rapportons un cas de LAL re´ve´le´e par une hypercalce´mie menac¸ante associe´e a` des le´sions osseuses diffuses sans anomalies he´matologiques initiales.
La leuce´mie aigue ¨ lymphoblastique (LAL) est la premie`re cause de cancer chez l’enfant. Le tableau clinique associe habituellement un syndrome tumoral (ade´nopathies ou he´pato-sple´nome´galie) et des signes d’insuffisance me´dullaire (paˆleur, signes he´morragiques, syndrome infectieux). L’hypercalce´mie ou des le´sions osseuses oste´olytiques sont beaucoup plus * Auteur correspondant. e-mail : [email protected] (M. Poire´e).
2. Observation Ce garc¸on de 2 ans s’est pre´sente´ au service d’accueil des urgences pour une alte´ration de l’e´tat ge´ne´ral, de la fie`vre et une boiterie. A` l’examen clinique, il existait une paˆleur cutane´omuqueuse mode´re´e et une douleur importante de la hanche. Le reste de l’examen clinique e´tait normal, en particulier aucun
http://dx.doi.org/10.1016/j.arcped.2015.03.005 Archives de Pe´diatrie 2015;xxx:1-5 0929-693X/ß 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
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M. Poire´e et al.
[(Figure_2)TD$IG]
Archives de Pe´diatrie 2015;xxx:1-5
syndrome tumoral n’a e´te´ observe´. L’ionogramme sanguin a objective´ une hypercalce´mie (4,49 mmol/L) confirme´e sur un second dosage. Les dosages sanguins de phosphore (1,42 mmol/ L) et de prote´ines (66 g/L) e´taient normaux. Le calcium urinaire e´tait e´gal a` 3,10 mmol/L et le taux de parathormone (PTH) e´tait bas (< 2,5 ng/L). Sur le plan he´matologique, il n’y avait aucune anomalie de la nume´ration-formule sanguine. La radiographie thoracique e´tait normale, sans e´largissement du me´diastin mais les radios des membres infe´rieurs ont re´ve´le´ un aspect he´te´roge`ne des deux me´taphyses fe´morales infe´rieures (fig. 1) et le scanner a mis en e´vidence des le´sions oste´olytiques diffuses de l’ensemble du squelette (fig. 2). Le mye´logramme a montre´ que la moelle e´tait de richesse normale, avec de nombreux noyaux nus, 10 % de cellules de petites tailles a` chromatine immature, au noyau souvent irre´gulier, au rapport nucle´o-cytoplasmique e´leve´ mais sans infiltration blastique. Un nouveau mye´logramme re´alise´ 4 jours plus tard e´tait sensiblement identique. Dans un premier temps, l’enfant a e´te´ hospitalise´ en unite´ de soins intensifs pour une hyperhydration saline et une hyperdiure`se. Cependant, une majoration de l’hypercalce´mie avec de´gradation de l’e´tat clinique a justifie´ un traitement par biphosphonates. Trois perfusions de pamidronate (0,5 mg/kg/j) ont e´te´ ne´cessaires pour normaliser la calce´mie. Malgre´ l’absence de blastose pe´riphe´rique et la normalite´ des premiers mye´logrammes, une biopsie oste´ome´dullaire a e´te´ re´alise´e dans une zone oste´olytique qui a
[(Figure_1)TD$IG]
Figure 2. Scanner–coupe coronale : le´sions oste´olytiques multiples de tout le squelette.
re´ve´le´ la pre´sence de 20 % de blastes. Un troisie`me mye´logramme (re´alise´ 17 jours apre`s le premier) a alors confirme´ le diagnostic de LAL de type L1, PAS positive et noir soudan ne´gative, avec un envahissement massif par des blastes dystrophiques (86,5 %). L’immunophe´notypage a conclu a` une leuce´mie de type BIII selon la classification EGIL. Le caryotype et l’e´tude en biologie mole´culaire n’ont re´ve´le´ aucune anomalie, en particulier pas de transcrit de fusion E2A-HLF. L’enfant a be´ne´ficie´ d’une pre´phase par corticoı¨des et d’une induction standard, sans complication majeure en particulier sans syndrome de lyse et sans re´cidive de l’hypercalce´mie. Le mye´logramme de fin d’induction a confirme´ la re´mission cytologique et mole´culaire. Les radiographies osseuses ont montre´ la persistance d’un aspect he´te´roge`ne des os du bassin et du rachis mais l’enfant n’avait plus aucune douleur et a recommence´ a` marcher.
3. Discussion
Figure 1. Radiographie des membres infe´rieurs : le´sions oste´olytiques multiples (principalement me´taphysaires).
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Des anomalies radiologiques osseuses sont pre´sentes dans 21 % des cas de LAL de l’enfant au moment du diagnostic : il s’agit le plus souvent d’une oste´ope´nie diffuse, de bandes claires me´taphysaires, d’appositions pe´rioste´es, de le´sions oste´olytiques ou scle´rosantes localise´es, voire de l’association
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LAL et hypercalce´mie
des plusieurs types de le´sions. Les le´sions oste´olytiques importantes sont rares. L’hypercalce´mie se´ve`re est une complication rarement observe´e chez les enfants atteints de tumeurs malignes, sa pre´valence dans les leuce´mies aigue ¨s de l’enfant variant entre 0,6 a` 4,8 % [1]. Cette faible pre´valence contraste avec celle observe´e dans les pathologies lymphoı¨des de l’adulte (mye´lome ou lymphome T). Deux me´canismes principaux expliquent l’hypercalce´mie dans les pathologies tumorales : une destruction osseuse localise´e en rapport avec l’invasion tumorale osseuse ou me´dullaire et une hyper-re´sorption osseuse oste´oclastique conse´cutive a` une stimulation par les cellules me´tastatiques de l’activite´ des oste´oclastes. De par la pre´sence de nombreux facteurs re´gulateurs de la croissance (transforming growth factor b [TGF], insulin-like growth factor 1 et 2 [IGF], fibroblast growth factor [FGF], interleukine 6), l’os est un milieu favorable a` la croissance des cellules tumorales. Le TGFb, par exemple, favorise la croissance tumorale ou l’expression de facteurs oste´olytiques et peut eˆtre responsable du comportement agressif des cellules tumorales. L’oste´olyse locale et le relargage de facteurs de croissance auto-entretiennent un micro-environnement fertile, qui augmente la survie des tumeurs. L’oste´olyse assure les nutriments mais aussi l’espace indispensable a` la croissance des me´tastases dans l’os. La production locale de facteurs par les cellules tumorales ou de l’immunite´ entraıˆne une augmentation de l’activite´ oste´oclastique. Les principaux facteurs oste´olytiques sont la PTH-related protein (PTHrP), les interleukines (IL1, IL6, IL11) et les tumor necrosis factor (TNFb et a). De nombreuses e´tudes ont de´montre´ le roˆle de la PTHrP de´rive´e des cellules tumorales de leuce´mies de l’enfant complique´es d’hypercalce´mie. Ce peptide produit par les tumeurs posse`de une grande homologie dans sa partie N-terminale avec la PTH [2]. Son action a` travers le re´cepteur PTH/PTHrP entraıˆne une hypercalce´mie en augmentant la re´sorption osseuse, la re´sorption re´nale du calcium et la perte re´nale de phosphore [3]. Cependant, certains porteurs sains du virus human T cell leukemia virus-1 (HTLV1) ont des taux e´leve´ de PTHrP sans hypercalce´mie, ce qui sugge`re que la seule augmentation de PTHrP ne suffit pas a` expliquer l’hypercalce´mie [4]. La physiopathoge´nie et l’implication sur le devenir a` long terme de l’hypercalce´mie dans les LAL ne sont pas clairement explique´es. On observe chez la plupart des enfants concerne´s des caracte´ristiques similaires comme un aˆge plus e´leve´ (10–20 ans) et des le´sions osseuses oste´olytiques se´ve`res [5]. La plupart d’entre eux ont un taux de leucocytes normal ou bas, peu ou pas de blastes circulants dans le sang pe´riphe´rique, une ane´mie et une thrombope´nie mode´re´e. Ainsi, la symptomatoˆ t domine´e par les signes d’hypercalce´mie logie clinique est pluto que par ceux re´sultant des anomalies he´matologiques. Chez ces patients un immunophe´notypage particulier est souvent observe´ : CD 19 et CD 10+ [6]. La translocation chromosomique t(17;19)(q21-q22;p13) ou add(19)(p13) semble eˆtre plus fre´quente (> 20 %) chez les enfants pre´sentant une LAL associe´e a` une hypercalce´mie.
Cette translocation, rare, re´cemment mise en e´vidence, est pre´sente dans environ 1 % des cas de LAL B de l’enfant [7]. Le transcrit de fusion E2A-HLF qui en re´sulte doit eˆtre recherche´ par amplification ge´nique sur transcription inverse (RT-PCR) ou par hybridation in situ devant toute LAL associe´e a` une hypercalce´mie car il repre´sente un marqueur de maladie re´siduelle. La pre´sence de l’hypercalce´mie ne semble pas eˆtre en soi un facteur de mauvais pronostic [4]. En revanche, la translocation t(17;19) semble lie´e a` un moins bon pronostic : mauvaise re´ponse au traitement initial et rechutes pre´coces [7]. Glover et al. ont montre´ in vitro la sensibilite´ des blastes d’un patients porteurs d’une t(17;19) a` un inhibiteur de tyrosine-kinase [8]. La pre´sentation initiale dans notre observation e´tait inhabituelle pour une LAL : hypercalce´mie maligne et le´sions oste´olytiques diffuses. A` travers ce cas, nous attirons l’attention sur la possibilite´ de le´sions osseuses diffuses et extensives chez les patients pre´sentant une LAL, en particulier si l’enfant a des douleurs et des difficulte´s a` marcher. Ces enfants sont souvent adresse´s initialement a` un chirurgien orthope´diste qui doit garder a` l’esprit les manifestations oste´o-articulaires de la leuce´mie aigue ¨. Un scanner corps entier est parfois indique´ et utile. Les he´matologistes doivent eux aussi eˆtre vigilants et connaıˆtre les signes cliniques de l’hypercalce´mie : malaises, anorexie, nause´es, vomissements, syndrome polyuro-polydispsique, douleurs abdominales, faiblesse musculaire, constipation, confusion voire coma, bradycardie. Il est important de ne pas oublier que ces signes peuvent pre´ce´der ceux lie´s a` l’envahissement me´dullaire et la mise en e´vidence des cellules blastiques dans la moelle osseuse. Il est parfois ne´cessaire de re´pe´ter les mye´logrammes. Un dosage de la PTH intacte doit e´galement eˆtre re´alise´ afin d’e´liminer une hyperparathyroı¨die associe´e. Le taux de PTH est souvent bas ou normal. La PTHrP doit e´galement eˆtre dose´e devant une hypercalce´mie non explique´e. Un taux tre`s e´leve´ de PTHrP peut eˆtre pre´dictif d’une re´sistance au traitement par biphosphonates [9]. Lorsque l’hypercalce´mie est confirme´e, il est important d’en e´valuer la se´ve´rite´ afin d’adapter la the´rapeutique. Les symptoˆmes cliniques e´tant souvent tardifs, les patients asymptomatiques pre´sentant une hypercalce´mie mode´re´e ou une calce´mie rapidement croissante doivent be´ne´ficier d’un traitement pre´emptif. Un dosage du calcium ionise´ peut apporter une aide en cas de doute sur la re´alite´ de l’hypercalce´mie. Hormis l’arreˆt des apports en calcium et vitamine D, la prise en charge the´rapeutique d’une hypercalce´mie se´ve`re repose sur deux principes : le traitement de la pathologie tumorale sous-jacente et la diminution de la calce´mie. La prise en charge symptomatique de base associe une hyperhydratation (se´rum physiologique 2–3 L/m2/j) et des biphophonates (fig. 3) [10]. Les biphosphonates en bloquant l’activite´ des oste´oclastes sont des puissants inhibiteurs de la re´sorption osseuse. Ils doivent eˆtre administre´s de`s les premie`res heures de la prise en charge et sont ge´ne´ralement bien tole´re´s. Il existe une relation dose-re´ponse entre les bisphosphonates et la baisse de la calce´mie. Les effets
3
ARCPED-3926; No of Pages 5 M. [(Figure_3)TD$IG] Poire´e et al.
Archives de Pe´diatrie 2015;xxx:1-5
Hypercalcémie Aigüe
Calcium ionisé Créatininémie Phosphore PH sanguin Bicarbonates PTH +/6 PTH –rP
Fonction rénale normale
Insuffisance rénale
Symptômes graves Patient instable Asymptomatique Epuration extra rénale Symptômes légers
Hyperhydratation (+/Diurétiques) + Calcitonine + Biphosphonates Echec
Hydratation Mobilisation
Hyperhydratation + Biphosphonates
Corticoïdes Echec
Epuration extrarénale
Echec
Corticoïdes
Figure 3. Prise en charge d’une hypercalce´mie aigue ¨. D’apre`s Tucci et al. [10].
secondaires habituellement de´crits sont une e´le´vation de la cre´atinine (toxicite´ re´nale lie´e a` l’e´limination active du produit), des nause´es et vomissements, et une re´action de type e´tat grippal re´pondant bien a` du parace´tamol. En ge´ne´ral une dose de pamidronate de 0,5 mg/kg/j (enfant > 2 ans) a` 1 mg/kg/j (enfant < 2 ans) par voie intraveineuse en 2 a` 4 heures permet la normalisation de la calce´mie en 1 a` 4 jours. Cette dose peut eˆtre re´pe´te´e plusieurs jours de suite. En cas d’insuffisance re´nale, une dure´e de perfusion plus longue ou une diminution de la dose sont recommande´es. En cance´rologie, les biphosphonates ont e´galement montre´ un effet antalgique sur les douleurs osseuses. La calcitonine (2 a` 4 U/kg par voie sous-cutane´e ou intramusculaire, e´ventuellement re´pe´te´s apre`s 12 heures si besoin) a une action rapide sur la calce´mie par inhibition de la re´sorption osseuse et dans une moindre mesure par le biais d’une inhibition de la re´absorption re´nale de calcium dans le tube distal. Son efficacite´ est limite´e a` 48 heures du fait de l’installation d’une tachyphylaxie. Si l’hypercalce´mie n’est pas maıˆtrise´e avec ces mesures, un diure´tique de l’anse tel que le furose´mide peut eˆtre utilise´. Cependant, la diure`se force´e avec des diure´tiques de l’anse est controverse´e. En effet, le furose´mide semblant
4
inefficace pour re´tablir une calce´mie normale, son utilisation doit eˆtre re´serve´e a` la prise en charge des oede`mes re´sultant de l‘hyperhydratation [5]. L’utilisation de diure´tiques peut en revanche eˆtre responsable d’une diure`se excessive et d’une de´shydratation [11]. Dans les pathologies tumorales re´pondant a` la corticothe´rapie la mise en route du traitement par me´thylprednisolone fait partie de l’arsenal the´rapeutique de`s que le diagnostic est pose´ ou devant une hypercalce´mie re´fractaire aux autres the´rapeutiques. Les corticoı¨des, en plus de leur action cytotoxique, augmente la production de calcitriol par les macrophages et diminuent ainsi l’absorption intestinale de calcium. La prise en charge des enfants ayant une hypercalce´mie associe´e a` des symptoˆmes graves doit se faire en unite´ de soins intensifs. Une e´puration extra-re´nale doit eˆtre envisage´e chez l’enfant instable apre`s e´chec de toutes les the´rapeutiques et en cas d’hypercalce´mie se´ve`re associe´e a` une insuffisance re´nale aigue ¨.
4. Conclusion L’hypercalce´mie est une urgence me´tabolique chez l’enfant. Devant une hypercalce´mie associe´e a` des anomalies osseuses
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LAL et hypercalce´mie
importantes le diagnostic de leuce´mie aigue ¨ doit eˆtre e´voque´ meˆme en l’absence de syndrome tumoral ou d’anomalies he´matologiques. Elle peut pre´ce´der l’apparition des symptoˆmes lie´s a` l’envahissement me´dullaire et meˆme la mise en e´vidence d’une blastose me´dullaire. Deux me´canismes principaux sous-tendent l’hypercalce´mie dans les pathologies tumorales : une acce´le´ration de la re´sorption osseuse et une destruction osseuse localise´e par l’action directe des cellules tumorales. Ces deux me´canismes sont re´gule´s par diffe´rents facteurs humoraux parmi lesquels la PTHrP. L’analyse du frottis sanguin et l’e´tude cytologique de la moelle osseuse doivent eˆtre re´pe´te´es si ne´cessaire afin d’e´tablir formellement un diagnostic formel. Une analyse caryotypique et mole´culaire de la moelle osseuse est indispensable. En effet, si la pre´sence d’une hypercalce´mie ne semble pas impacter la survie, celle d’une translocation t(17; 19) semble lie´e a` une mauvaise re´ponse au traitement.
De´claration d’inte´reˆts Les auteurs de´clarent ne pas avoir de conflits d’inte´reˆts en relation avec cet article.
Re´fe´rences [1]
Niizuma H, Fujii K, Sato A, et al. PTHrP-independent hypercalcemia with increased proinflammatory cytokines and bone resorption in two children with CD19-negative precursor B
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Re´sume´
Hypercalcemia in childhood acute lymphoblastic leukaemia (ALL) is a well-known but uncommon complication. Here, we report a case of B-ALL in which the first signs were life-threatening hypercalcemia associated with diffuse osteolytic lesions with no hematologic abnormalities. We draw attention to the difficulties formally establishing the ALL diagnosis. Bone marrow examinations must be repeated if necessary. Furthermore, biological, cytogenetic, and molecular aspects need to be investigated. Measurement of intact PTH can exclude hyperparathyroidism. PTHrP is possibly involved in hypercalcemia processes induced by tumor cells. The t(17;19) translocation and its E2A-HLF transcript fusion, which have been thought to be a poor prognostic factor, must be determined. Regarding severe hypercalcemia control, treatment is based on both underlying disease management and serum calcium level reduction with aggressive hydration and if necessary bisphosphonates. ß 2015 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
L’hypercalce´mie est une complication connue mais rare des leuce´mies aigue¨s lymphoblastiques de l’enfant (LAL). Nous rapportons le cas d’une LAL B dont les signes d’appel e´taient une hypercalce´mie se´ve`re associe´e a` des le´sions oste´olytiques diffuses, sans anomalies he´matologiques. Ce travail souligne les difficulte´s a` e´tablir formellement le diagnostic de LAL et la ne´cessite´ de re´pe´ter les examens (mye´logrammes). Par ailleurs, certaines anomalies biologiques, cytoge´ne´tiques et mole´culaires doivent eˆtre recherche´es. Le dosage de la parathormone intacte (PTHi) permet d’e´liminer une hyperparathyroı¨die associe´e. La PTH-related protein (PTHrP) est souvent implique´e dans l’hypercalce´mie secondaire a` une pathologie maligne. La translocation t(17;19) et son transcrit de fusion E2A-HLF doivent eˆtre recherche´s. Le controˆle de l’hypercalce´mie doit associer le traitement de la pathologie sous-jacente a` une prise en charge symptomatique associant une hyperhydratation et parfois des biphosphonates. ß 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
1. Introduction
rarement pre´sentes. Nous rapportons un cas de LAL re´ve´le´e par une hypercalce´mie menac¸ante associe´e a` des le´sions osseuses diffuses sans anomalies he´matologiques initiales.
La leuce´mie aigue ¨ lymphoblastique (LAL) est la premie`re cause de cancer chez l’enfant. Le tableau clinique associe habituellement un syndrome tumoral (ade´nopathies ou he´pato-sple´nome´galie) et des signes d’insuffisance me´dullaire (paˆleur, signes he´morragiques, syndrome infectieux). L’hypercalce´mie ou des le´sions osseuses oste´olytiques sont beaucoup plus * Auteur correspondant. e-mail : [email protected] (M. Poire´e).
2. Observation Ce garc¸on de 2 ans s’est pre´sente´ au service d’accueil des urgences pour une alte´ration de l’e´tat ge´ne´ral, de la fie`vre et une boiterie. A` l’examen clinique, il existait une paˆleur cutane´omuqueuse mode´re´e et une douleur importante de la hanche. Le reste de l’examen clinique e´tait normal, en particulier aucun
http://dx.doi.org/10.1016/j.arcped.2015.03.005 Archives de Pe´diatrie 2015;xxx:1-5 0929-693X/ß 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
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syndrome tumoral n’a e´te´ observe´. L’ionogramme sanguin a objective´ une hypercalce´mie (4,49 mmol/L) confirme´e sur un second dosage. Les dosages sanguins de phosphore (1,42 mmol/ L) et de prote´ines (66 g/L) e´taient normaux. Le calcium urinaire e´tait e´gal a` 3,10 mmol/L et le taux de parathormone (PTH) e´tait bas (< 2,5 ng/L). Sur le plan he´matologique, il n’y avait aucune anomalie de la nume´ration-formule sanguine. La radiographie thoracique e´tait normale, sans e´largissement du me´diastin mais les radios des membres infe´rieurs ont re´ve´le´ un aspect he´te´roge`ne des deux me´taphyses fe´morales infe´rieures (fig. 1) et le scanner a mis en e´vidence des le´sions oste´olytiques diffuses de l’ensemble du squelette (fig. 2). Le mye´logramme a montre´ que la moelle e´tait de richesse normale, avec de nombreux noyaux nus, 10 % de cellules de petites tailles a` chromatine immature, au noyau souvent irre´gulier, au rapport nucle´o-cytoplasmique e´leve´ mais sans infiltration blastique. Un nouveau mye´logramme re´alise´ 4 jours plus tard e´tait sensiblement identique. Dans un premier temps, l’enfant a e´te´ hospitalise´ en unite´ de soins intensifs pour une hyperhydration saline et une hyperdiure`se. Cependant, une majoration de l’hypercalce´mie avec de´gradation de l’e´tat clinique a justifie´ un traitement par biphosphonates. Trois perfusions de pamidronate (0,5 mg/kg/j) ont e´te´ ne´cessaires pour normaliser la calce´mie. Malgre´ l’absence de blastose pe´riphe´rique et la normalite´ des premiers mye´logrammes, une biopsie oste´ome´dullaire a e´te´ re´alise´e dans une zone oste´olytique qui a
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Figure 2. Scanner–coupe coronale : le´sions oste´olytiques multiples de tout le squelette.
re´ve´le´ la pre´sence de 20 % de blastes. Un troisie`me mye´logramme (re´alise´ 17 jours apre`s le premier) a alors confirme´ le diagnostic de LAL de type L1, PAS positive et noir soudan ne´gative, avec un envahissement massif par des blastes dystrophiques (86,5 %). L’immunophe´notypage a conclu a` une leuce´mie de type BIII selon la classification EGIL. Le caryotype et l’e´tude en biologie mole´culaire n’ont re´ve´le´ aucune anomalie, en particulier pas de transcrit de fusion E2A-HLF. L’enfant a be´ne´ficie´ d’une pre´phase par corticoı¨des et d’une induction standard, sans complication majeure en particulier sans syndrome de lyse et sans re´cidive de l’hypercalce´mie. Le mye´logramme de fin d’induction a confirme´ la re´mission cytologique et mole´culaire. Les radiographies osseuses ont montre´ la persistance d’un aspect he´te´roge`ne des os du bassin et du rachis mais l’enfant n’avait plus aucune douleur et a recommence´ a` marcher.
3. Discussion
Figure 1. Radiographie des membres infe´rieurs : le´sions oste´olytiques multiples (principalement me´taphysaires).
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Des anomalies radiologiques osseuses sont pre´sentes dans 21 % des cas de LAL de l’enfant au moment du diagnostic : il s’agit le plus souvent d’une oste´ope´nie diffuse, de bandes claires me´taphysaires, d’appositions pe´rioste´es, de le´sions oste´olytiques ou scle´rosantes localise´es, voire de l’association
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LAL et hypercalce´mie
des plusieurs types de le´sions. Les le´sions oste´olytiques importantes sont rares. L’hypercalce´mie se´ve`re est une complication rarement observe´e chez les enfants atteints de tumeurs malignes, sa pre´valence dans les leuce´mies aigue ¨s de l’enfant variant entre 0,6 a` 4,8 % [1]. Cette faible pre´valence contraste avec celle observe´e dans les pathologies lymphoı¨des de l’adulte (mye´lome ou lymphome T). Deux me´canismes principaux expliquent l’hypercalce´mie dans les pathologies tumorales : une destruction osseuse localise´e en rapport avec l’invasion tumorale osseuse ou me´dullaire et une hyper-re´sorption osseuse oste´oclastique conse´cutive a` une stimulation par les cellules me´tastatiques de l’activite´ des oste´oclastes. De par la pre´sence de nombreux facteurs re´gulateurs de la croissance (transforming growth factor b [TGF], insulin-like growth factor 1 et 2 [IGF], fibroblast growth factor [FGF], interleukine 6), l’os est un milieu favorable a` la croissance des cellules tumorales. Le TGFb, par exemple, favorise la croissance tumorale ou l’expression de facteurs oste´olytiques et peut eˆtre responsable du comportement agressif des cellules tumorales. L’oste´olyse locale et le relargage de facteurs de croissance auto-entretiennent un micro-environnement fertile, qui augmente la survie des tumeurs. L’oste´olyse assure les nutriments mais aussi l’espace indispensable a` la croissance des me´tastases dans l’os. La production locale de facteurs par les cellules tumorales ou de l’immunite´ entraıˆne une augmentation de l’activite´ oste´oclastique. Les principaux facteurs oste´olytiques sont la PTH-related protein (PTHrP), les interleukines (IL1, IL6, IL11) et les tumor necrosis factor (TNFb et a). De nombreuses e´tudes ont de´montre´ le roˆle de la PTHrP de´rive´e des cellules tumorales de leuce´mies de l’enfant complique´es d’hypercalce´mie. Ce peptide produit par les tumeurs posse`de une grande homologie dans sa partie N-terminale avec la PTH [2]. Son action a` travers le re´cepteur PTH/PTHrP entraıˆne une hypercalce´mie en augmentant la re´sorption osseuse, la re´sorption re´nale du calcium et la perte re´nale de phosphore [3]. Cependant, certains porteurs sains du virus human T cell leukemia virus-1 (HTLV1) ont des taux e´leve´ de PTHrP sans hypercalce´mie, ce qui sugge`re que la seule augmentation de PTHrP ne suffit pas a` expliquer l’hypercalce´mie [4]. La physiopathoge´nie et l’implication sur le devenir a` long terme de l’hypercalce´mie dans les LAL ne sont pas clairement explique´es. On observe chez la plupart des enfants concerne´s des caracte´ristiques similaires comme un aˆge plus e´leve´ (10–20 ans) et des le´sions osseuses oste´olytiques se´ve`res [5]. La plupart d’entre eux ont un taux de leucocytes normal ou bas, peu ou pas de blastes circulants dans le sang pe´riphe´rique, une ane´mie et une thrombope´nie mode´re´e. Ainsi, la symptomatoˆ t domine´e par les signes d’hypercalce´mie logie clinique est pluto que par ceux re´sultant des anomalies he´matologiques. Chez ces patients un immunophe´notypage particulier est souvent observe´ : CD 19 et CD 10+ [6]. La translocation chromosomique t(17;19)(q21-q22;p13) ou add(19)(p13) semble eˆtre plus fre´quente (> 20 %) chez les enfants pre´sentant une LAL associe´e a` une hypercalce´mie.
Cette translocation, rare, re´cemment mise en e´vidence, est pre´sente dans environ 1 % des cas de LAL B de l’enfant [7]. Le transcrit de fusion E2A-HLF qui en re´sulte doit eˆtre recherche´ par amplification ge´nique sur transcription inverse (RT-PCR) ou par hybridation in situ devant toute LAL associe´e a` une hypercalce´mie car il repre´sente un marqueur de maladie re´siduelle. La pre´sence de l’hypercalce´mie ne semble pas eˆtre en soi un facteur de mauvais pronostic [4]. En revanche, la translocation t(17;19) semble lie´e a` un moins bon pronostic : mauvaise re´ponse au traitement initial et rechutes pre´coces [7]. Glover et al. ont montre´ in vitro la sensibilite´ des blastes d’un patients porteurs d’une t(17;19) a` un inhibiteur de tyrosine-kinase [8]. La pre´sentation initiale dans notre observation e´tait inhabituelle pour une LAL : hypercalce´mie maligne et le´sions oste´olytiques diffuses. A` travers ce cas, nous attirons l’attention sur la possibilite´ de le´sions osseuses diffuses et extensives chez les patients pre´sentant une LAL, en particulier si l’enfant a des douleurs et des difficulte´s a` marcher. Ces enfants sont souvent adresse´s initialement a` un chirurgien orthope´diste qui doit garder a` l’esprit les manifestations oste´o-articulaires de la leuce´mie aigue ¨. Un scanner corps entier est parfois indique´ et utile. Les he´matologistes doivent eux aussi eˆtre vigilants et connaıˆtre les signes cliniques de l’hypercalce´mie : malaises, anorexie, nause´es, vomissements, syndrome polyuro-polydispsique, douleurs abdominales, faiblesse musculaire, constipation, confusion voire coma, bradycardie. Il est important de ne pas oublier que ces signes peuvent pre´ce´der ceux lie´s a` l’envahissement me´dullaire et la mise en e´vidence des cellules blastiques dans la moelle osseuse. Il est parfois ne´cessaire de re´pe´ter les mye´logrammes. Un dosage de la PTH intacte doit e´galement eˆtre re´alise´ afin d’e´liminer une hyperparathyroı¨die associe´e. Le taux de PTH est souvent bas ou normal. La PTHrP doit e´galement eˆtre dose´e devant une hypercalce´mie non explique´e. Un taux tre`s e´leve´ de PTHrP peut eˆtre pre´dictif d’une re´sistance au traitement par biphosphonates [9]. Lorsque l’hypercalce´mie est confirme´e, il est important d’en e´valuer la se´ve´rite´ afin d’adapter la the´rapeutique. Les symptoˆmes cliniques e´tant souvent tardifs, les patients asymptomatiques pre´sentant une hypercalce´mie mode´re´e ou une calce´mie rapidement croissante doivent be´ne´ficier d’un traitement pre´emptif. Un dosage du calcium ionise´ peut apporter une aide en cas de doute sur la re´alite´ de l’hypercalce´mie. Hormis l’arreˆt des apports en calcium et vitamine D, la prise en charge the´rapeutique d’une hypercalce´mie se´ve`re repose sur deux principes : le traitement de la pathologie tumorale sous-jacente et la diminution de la calce´mie. La prise en charge symptomatique de base associe une hyperhydratation (se´rum physiologique 2–3 L/m2/j) et des biphophonates (fig. 3) [10]. Les biphosphonates en bloquant l’activite´ des oste´oclastes sont des puissants inhibiteurs de la re´sorption osseuse. Ils doivent eˆtre administre´s de`s les premie`res heures de la prise en charge et sont ge´ne´ralement bien tole´re´s. Il existe une relation dose-re´ponse entre les bisphosphonates et la baisse de la calce´mie. Les effets
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ARCPED-3926; No of Pages 5 M. [(Figure_3)TD$IG] Poire´e et al.
Archives de Pe´diatrie 2015;xxx:1-5
Hypercalcémie Aigüe
Calcium ionisé Créatininémie Phosphore PH sanguin Bicarbonates PTH +/6 PTH –rP
Fonction rénale normale
Insuffisance rénale
Symptômes graves Patient instable Asymptomatique Epuration extra rénale Symptômes légers
Hyperhydratation (+/Diurétiques) + Calcitonine + Biphosphonates Echec
Hydratation Mobilisation
Hyperhydratation + Biphosphonates
Corticoïdes Echec
Epuration extrarénale
Echec
Corticoïdes
Figure 3. Prise en charge d’une hypercalce´mie aigue ¨. D’apre`s Tucci et al. [10].
secondaires habituellement de´crits sont une e´le´vation de la cre´atinine (toxicite´ re´nale lie´e a` l’e´limination active du produit), des nause´es et vomissements, et une re´action de type e´tat grippal re´pondant bien a` du parace´tamol. En ge´ne´ral une dose de pamidronate de 0,5 mg/kg/j (enfant > 2 ans) a` 1 mg/kg/j (enfant < 2 ans) par voie intraveineuse en 2 a` 4 heures permet la normalisation de la calce´mie en 1 a` 4 jours. Cette dose peut eˆtre re´pe´te´e plusieurs jours de suite. En cas d’insuffisance re´nale, une dure´e de perfusion plus longue ou une diminution de la dose sont recommande´es. En cance´rologie, les biphosphonates ont e´galement montre´ un effet antalgique sur les douleurs osseuses. La calcitonine (2 a` 4 U/kg par voie sous-cutane´e ou intramusculaire, e´ventuellement re´pe´te´s apre`s 12 heures si besoin) a une action rapide sur la calce´mie par inhibition de la re´sorption osseuse et dans une moindre mesure par le biais d’une inhibition de la re´absorption re´nale de calcium dans le tube distal. Son efficacite´ est limite´e a` 48 heures du fait de l’installation d’une tachyphylaxie. Si l’hypercalce´mie n’est pas maıˆtrise´e avec ces mesures, un diure´tique de l’anse tel que le furose´mide peut eˆtre utilise´. Cependant, la diure`se force´e avec des diure´tiques de l’anse est controverse´e. En effet, le furose´mide semblant
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inefficace pour re´tablir une calce´mie normale, son utilisation doit eˆtre re´serve´e a` la prise en charge des oede`mes re´sultant de l‘hyperhydratation [5]. L’utilisation de diure´tiques peut en revanche eˆtre responsable d’une diure`se excessive et d’une de´shydratation [11]. Dans les pathologies tumorales re´pondant a` la corticothe´rapie la mise en route du traitement par me´thylprednisolone fait partie de l’arsenal the´rapeutique de`s que le diagnostic est pose´ ou devant une hypercalce´mie re´fractaire aux autres the´rapeutiques. Les corticoı¨des, en plus de leur action cytotoxique, augmente la production de calcitriol par les macrophages et diminuent ainsi l’absorption intestinale de calcium. La prise en charge des enfants ayant une hypercalce´mie associe´e a` des symptoˆmes graves doit se faire en unite´ de soins intensifs. Une e´puration extra-re´nale doit eˆtre envisage´e chez l’enfant instable apre`s e´chec de toutes les the´rapeutiques et en cas d’hypercalce´mie se´ve`re associe´e a` une insuffisance re´nale aigue ¨.
4. Conclusion L’hypercalce´mie est une urgence me´tabolique chez l’enfant. Devant une hypercalce´mie associe´e a` des anomalies osseuses
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LAL et hypercalce´mie
importantes le diagnostic de leuce´mie aigue ¨ doit eˆtre e´voque´ meˆme en l’absence de syndrome tumoral ou d’anomalies he´matologiques. Elle peut pre´ce´der l’apparition des symptoˆmes lie´s a` l’envahissement me´dullaire et meˆme la mise en e´vidence d’une blastose me´dullaire. Deux me´canismes principaux sous-tendent l’hypercalce´mie dans les pathologies tumorales : une acce´le´ration de la re´sorption osseuse et une destruction osseuse localise´e par l’action directe des cellules tumorales. Ces deux me´canismes sont re´gule´s par diffe´rents facteurs humoraux parmi lesquels la PTHrP. L’analyse du frottis sanguin et l’e´tude cytologique de la moelle osseuse doivent eˆtre re´pe´te´es si ne´cessaire afin d’e´tablir formellement un diagnostic formel. Une analyse caryotypique et mole´culaire de la moelle osseuse est indispensable. En effet, si la pre´sence d’une hypercalce´mie ne semble pas impacter la survie, celle d’une translocation t(17; 19) semble lie´e a` une mauvaise re´ponse au traitement.
De´claration d’inte´reˆts Les auteurs de´clarent ne pas avoir de conflits d’inte´reˆts en relation avec cet article.
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