Aktuelle Diagnostik & Therapie | Review article

Intraduktale papillär-muzinöse Neoplasien des Pankreas Intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas

Autoren

J. Rosendahl1 J. Mössner1

Institut

1 Department für Innere Medizin, Neurologie und Dermatologie, Klinik und Poliklinik für Gastroenterologie

und Rheumatologie, Universitätsklinikum Leipzig AöR

Gastroenterologie Aktuelle Diagnostik & Therapie | Review article

Schlüsselwörter intraduktale papillärmuzinöse Neoplasien IPMN Pankreastumoren MRT Magnetresonanz-CholangioPankreatikographie Endosonographie

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Keywords intraductal papillary mucinous neoplasm IPMN pancreas tumours MRI magnetic resonance cholangio-pancreatography endoscopic ultrasound

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eingereicht 07.01.2014 akzeptiert 13.03.2014 Bibliografie DOI 10.1055/s-0034-1369949 Dtsch Med Wochenschr 0 2014; 1390 : 894–897 · © Georg Thie0 me Verlag KG · Stuttgart · New York · ISSN 0012-04721439-4 13 Korrespondenz PD Dr. med. Jonas Rosendahl Department für Innere Medizin, Neurologie und Dermatologie, Klinik und Poliklinik für Gastroenterologie und Rheumatologie, Universitätsklinikum Leipzig AöR Liebigstr. 20 04103 Leipzig Tel. 0341/971-3223 Fax 0341/971-2209 eMail [email protected] medizin.uni-leipzig.de

Einleitung ▼ Die Diagnose zystischer Pankreasläsionen wird in den letzten Jahren häufiger gestellt. Dies ist am wahrscheinlichsten der Verbesserung der bildgebenden Verfahren zuzuschreiben. Untersuchungsserien bei denen eine Computertomographie (CT) eingesetzt wurde, beschrieben in bis zu 3 % der Fälle zystische Pankreasläsionen. Bei Einsatz der Magnetresonanztomographie (MRT) wiesen bis zu 20 % der Untersuchten eine Läsion auf. Die Kombination einer MRT mit einer Magnetresonanz-Cholangio-Pankreatikographie (MRCP) erhöhte die Rate auf bis zu 45 % [4, 6, 8, 9, 13]. Diese Zahlen belegen die Notwendigkeit, Behandlungsvorschläge für diese klinischen Entitäten weiterzuentwickeln. Seit der letzten Konsensus-Leitlinie von 2006 hat sich das Verständnis, wie zystische Pankreasläsionen zu behandeln oder zu beobachten sind, gewandelt. Seitdem sind eine neue Konsensus-Leitlinie sowie ein ExpertenKonsensus erschienen [2, 11, 12]. Im Folgenden werden die Empfehlungen der beiden Veröffentlichungen für die intraduktalen papillären muzinösen Neoplasien (IPMN) zusammengefasst. Es gilt allerdings zu beachten, dass Konsensus-Leitlinien häufig einen niedrigen Evidenzgrad haben.

kurzgefasst Die Diagnosestellung von zystischen Pankreasläsionen (als Zufallsbefund) nimmt zu, da sich bildgebende Verfahren verbessert haben und auch häufiger zur Anwendung kommen.

Klassifikation der IPMN ▼ Zystische Pankreasläsionen können verschiedenen Entitäten zugeteilt werden. Neben IPMN, muzinös zystischen und serös zystischen Neoplasien können solide pseudopapilläre Neoplasien beschrieben werden. In diesem Artikel wird

das Hauptaugenmerk auf den IPMN liegen. IPMN können entsprechend ihrer Lokalisation im Pankreasgang in 3 Kategorien unterteilt werden: 3 Hauptgang-IPMN (main duct, MD) 3 Seitengang-IPMN (branch duct, BD) 3 Gemischt-Typ-IPMN (mixed type) (q Abb. 1 und 2) Die Einteilung der IPMN in diese Kategorien ist zusammen mit weiteren Faktoren für die Entwicklung einer Behandlungsstrategie wichtig. Um die zystischen Läsionen richtig einzuordnen, muss in einer ausführlichen Anamnese erhoben werden, ob eine akute oder chronische Pankreatitis, eine B-Symptomatik, Anhalt für ein Pankreas-Malignom oder auch eine positive Familienanamnese für Pankreaserkrankungen (insbesondere Pankreas-Malignome) vorliegen. Hierdurch kann in manchen Fällen das Vorliegen von Pseudozysten nach einer Pankreatitis wahrscheinlicher werden. In der internationalen Konsensus-Leitlinie von 2012 [11] wurde für die Hauptgang-IPMN ein Schwellenwert für die segmentale oder diffuse Erweiterung des Pankreashauptganges von mehr als 5 mm festgelegt. Eine Obstruktion, die die Erweiterung erklären würde, darf nicht vorliegen. Sollte sich in der Bildgebung eine Erweiterung des Pankreashauptganges von 5–9 mm zeigen, wird dies als „worrisome feature“ verstanden (s.u.). Hingegen liegt bei einer Erweiterung von mehr als 10 mm ein „high-risk stigma“ vor. Pankreaszysten mit einem Durchmesser von mehr als 5 mm, die mit dem Pankreashauptgang verbunden sind, sollen als Seitengang-IPMN gewertet werden, wobei als Differenzialdiagnose Pseudozysten beachtet werden müssen.

kurzgefasst Die korrekte Klassifikation von IPMN ist für das weitere Vorgehen entscheidend.

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Histologie ▼ Neben der morphologischen Charakterisierung von IPMN ist die histologische Aufarbeitung wichtig. Diese wird in den meisten Fällen nur postoperativ umfangreich möglich sein, wobei eine endosonografisch gestützte Punktion (Histologie, Zysteninhalt muzinös, CEA-Bestimmung) oder eine Gewinnung von Pankreassekret präoperativ eingesetzt werden können [5]. Bei IPMN werden der gastrische, intestinale, pankreatikobiliäre und der onkozytäre Typ unterschieden. Diese Unterteilung ist für die Prognose und die Nachsorge wichtig. Seitengang-IPMN sind in den meisten Fällen vom gastrischen Typ und MUC5A positiv, wohingegen sie MUC1-negativ sind. Bei diesem Typ entsteht nur in seltenen Fällen ein Karzinom. Bei den Hauptgang-IPMN liegt meistens der intestinale Typ mit Expression von CDX2 und MUC2 vor. Der onkozytäre Typ geht oft mit einer MUC6-Expression einher, wohingegen über den pankreatikobiliären Typ wenig bekannt ist. Bei invasiven Karzinomen sollte zwischen kolloidalem und tubulärem Typ unterschieden werden, da kolloidale Karzinome durch eine intestinale Differenzierung gekennzeichnet sind und eine bessere Prognose haben als tubuläre [1].

Bildgebung und weiterführende Diagnostik ▼ Wurde bei einem Patienten eine zystische Pankreasläsion nachgewiesen und die Anamnese entsprechend vervollständigt, müssen je nach initialer Bildgebung weitere Verfahren zur Diagnostik einer IPMN eingesetzt werden. Der Stellenwert der Abdomensonografie zur Diagnosestellung oder Verlaufskontrolle von IPMN wird aktuell diskutiert. Sicherlich können zahlreiche zystische Läsionen als Zufallsbefund in einer Abdomensonografie sicher identifiziert werden. In vielen Fällen kann die zystische Läsion, eine Erweiterung des Pankreashauptganges oder wandständige Knoten in einer Läsion ausreichend gut dargestellt werden und dopplersonographisch kann eine eventuell vorhandene Durchblutung erkannt werden. Dennoch scheinen zum jetztigen Zeitpunkt weitere bildgebende Verfahren wie die MRT oder die ES notwendig zu sein, um IPMN in die verschiedenen Subtypen einzuordnen. Ob die Kontrastmittel-verstärkte Ultraschalluntersuchung in der Zukunft anderen bildgebenden Verfahren bei der Diagnostik von IPMN ebenbürtig ist oder als komplementäres Verfahren eingesetzt werden sollte, müssen weitere Studien klären; die bisherigen Daten sind vielversprechend [3].

Abb. 2 Oben: MRT/MRCP bei Gemischt-Typ-IPMN mit erweitertem, geschlängeltem Pankreashauptgang vor allem im Kopfbereich. Unten: Endoskopisches Bild (Seitblick-Endoskop): „Fischmaulpapille“ als indirektes Zeichen einer pathologischen Muzin-Produktion. Nach duodenumerhaltender Pankreasteilresektion wurde histologisch eine IPMN vom intestinalen Typ mit Expression von CDX2 und MUC2 mit hochgradiger intraepithelialer Neoplasie ohne Karzinom nachgewiesen. Die Resektion erfolgte R0 (lokal).

Die Bildgebung soll es ermöglichen, IPMN mit einer Größe von ≥ 10 mm den entsprechenden Risikogruppen zuzuordnen, um das therapeutische Vorgehen zu planen. Für die Unterscheidung zwischen Hauptgang- und Seitengang-IPMN ist die MRT in Kombination mit einer MRCP am sinnvollsten. Eine CT wird als alternatives Verfahren diskutiert, sollte jedoch in Anbetracht der Strahlenbelastung zurückhaltend eingesetzt werden. Die Bildgebung muss folgende Fragen beantworten: 1. Ist der Pankreashauptgang weiter ≥ 10 mm? 2. Enthält die Zyste solide, Kontrastmittel-aufnehmende Strukturen? 3. Größe der Zyste ≥ 30 mm 4. Ist der Pankreasgang 5–9 mm weit? 5. Ist die Wand der zystischen Läsion verdickt? 6. Enthält die Zyste murale, kein Kontrastmittel-aufnehmende Strukturen? 7. Abrupte Veränderung der Weite des Pankreasgang mit distaler Atrophie? 8. Liegt eine Lymphadenopathie vor? Bei Punkt 1 und 2 handelt es sich um „high-risk stigmata“; die Punkte 3–7 werden als „worrisome features“ bezeichnet. Sie bestimmen die Behandlungsstrategie bei Seitengang-IPMN.

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Abb. 1 MRT/MRCP bei Gemischt-Typ-IPMN mit multiplen zystischen Veränderungen.

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„High-risk stigmata“ oder Malignitätskriterien erfüllt? 1. Obstruktive Cholestase (durch zystische Läsion) 2. KM-aufnehmende solide Komponente in der Zyste 3. Pankreashauptgang weiter als ≥ 10 mm Ja

Nein

Operation erwägen, wenn der Patient „fit“ genug für eine Operation ist (inkl. Pankreatektomie)

Ja

Liegen folgende Veränderungen vor („worrisome features“)? Klinisch: Akute, chronische Pankreatitis Bildgebend: 1. Zyste ≥ 30 mm 2. Verdickte o. KM-aufnehmende Zystenwand 3. Pankreashauptgang 5 – 9 mm weit 4. Wandständige Veränderungen (Knoten) ohne KM-Aufnahme 5. Abrupte Veränderung der Weiten des Pankreashauptganges mit distaler Atrophie Ja, dann ES

Liegen folgende Veränderungen vor? 1. Eindeutiger wandständiger Knoten in der Zyste 2. Pankreashauptgangveränderungen, die für eine Beteiligung sprechen§ 3. Zytologie: verdächtig oder positiv für Malignität

Abb. 3 Schematische Darstellung des Vorgehens für die Diagnosestellung und Therapie bzw. Verlaufskontrolle von Seitengang-IPMN [11]. ES = Endosonographie, MRT = Magnet-ResonanzTomographie, KM = Kontrastmittel. §Das Vorhandensein einer verdickten Zystenwand, von intraduktalem Muzin oder von wandständigen soliden Knoten deutet auf eine Beteiligung des Hauptganges hin. Fehlen diese Merkmale ist die Pankreashauptgang-Beteiligung unsicher.

Nein Nein

Wie groß ist die größte Zyste?

Nicht eindeutig

< 1 cm

1 – 2 cm

2 – 3 cm

> 3 cm

CT/MRT in 2 – 3 Jahren

CT/MRT 1 × pro Jahr für 2 Jahre, dann Intervall verlängern

ES in 3 – 6 Monaten, dann Intervall verlängern, alternativ MRT OP bei jungen, fitten Patienten erwägen

Engmaschige Überwachung MRT + ES alle 3 – 6 Monaten OP bei jungen, fitten Patienten zwingend erwägen

Eine Endosonographie zur weiteren Charakterisierung von IPMN scheint in verschiedenen Konstellationen sinnvoll. Die aktuellen Empfehlungen sprechen sich dafür aus, wenn Zysten  ≥ 30 mm ohne „worrisome features“ vorliegen oder wenn es sich um Zysten (gleich welcher Größe) mit „worrisome features“ handelt. Alle IPMN mit „high-risk stigmata“ sollten chirurgisch versorgt werden. Eine Feinnadelaspiration von Zysteninhalt sollte Zentren mit der entsprechenden Expertise bei Seitengang-IPMN ohne „worrisome features“ vorbehalten bleiben. Die endoskopische retrograde Pankreatikographie (ERP) soll nur im Rahmen von Forschungsprotokollen zum Einsatz kommen.

kurzgefasst Das Vorliegen von „high-risk stigmata“ (Pankreashauptgang  ≥ 10 mm; solide, Kontrastmittel-aufnehmende Strukturen in der Zyste) und „worrisome features“ (z. B. Pankreashauptgang 5–9 mm, verdickte Zystenwand, Lymphadenopathie) beeinflusst das Vorgehen bei Seitengang-IPMN.

Therapie – Chirurgische Resektion oder Beobachten ▼ Die Therapie von IPMN ist die chirurgische Resektion, die je nach Größe, bildgebenden Charakteristika und Histologie durchgeführt wird. Das chirurgische Vorgehen (operative Verfahren) kann vorab in einer interdisziplinären Konferenz diskutiert werden, wird aber letzten Endes vom Chirurgen während der Operation festgelegt werden müssen. Ein konservatives Vorgehen kann bei bestimmten Konstellationen gewählt werden. Hauptgang- und Gemischt-TypIPMN sollten bei allen Patienten, die „fit“ genug für eine Operation sind, operativ entfernt werden. Ähnliches gilt für symptomatische IPMN (wenn beispielsweise eine Cholestase vorliegt). Hierbei müssen die Patienten vor der Operation über die Möglichkeit der Notwendigkeit einer Pankreatektomie aufgeklärt werden. Diese kann notwendig sein, wenn beispielsweise die Schnittränder hochgradige intraepitheliale Dysplasien enthalten. Die Begründung für das chirurgische Vorgehen ergibt sich aus der Tatsache, dass im Durchschnitt bei 61,6 % (36–100 %) der Patienten mit einer HauptgangIPMN maligne Veränderungen nachgewiesen wurden [12]. Patien-

ten mit einer Hauptgang-IPMN und einer Erweiterung des Pankreashauptganges auf 5–9 mm ohne weitere bildgebende Auffälligkeiten können im Verlauf beobachtet werden. Je nach Entwicklung der bildgebenden Merkmale erfolgt eine Resektion oder eine Verlaufskontrolle.

kurzgefasst Hauptgang- und Gemischt-Typ IPMN werden bei „fitten“ Patienten reseziert. Bei Seitengang-IPMN kann ein konservatives Vorgehen gewählt werden. Sollten „worrisome features“ oder „high-risk stigmata“ vorliegen, muss eine Operation erwogen werden. SeitengangIPMN mit einer Größe von bis zu 30 mm können beobachtet werden, wenn keine „high-risk stigmata“ vorliegen. Im Gegensatz zu Hauptgang-IPMN liegt bei Seitengang-IPMN bei durchschnittlich 25,5 % eine maligne Veränderung vor (Spanne 6,3–46,5 %) [12]. Da diese Entität häufig bei älteren Patienten diagnostiziert wird und das Entartungsrisiko geringer ist als bei Hauptgang-IPMN, wird ein konservatives Vorgehen in den meisten Fällen sinnvoll sein. Sollte sich in den Verlaufskontrollen eine rasche Zunahme der Größe oder hochgradige Atypien in einer Biopsie zeigen, muss eine chirurgische Resektion erwogen werden [7, 10].

Welche Bildgebung, wann und wie oft im Verlauf ▼ Wenn ein konservatives Vorgehen gewählt wird, stehen verschiedene bildgebende Möglichkeiten für die Verlaufskontrolle zur Verfügung. Vor allem die Zeitpunkte, zu denen Untersuchungen durchgeführt werden sollen, waren bisher nicht eindeutig definiert. An dieser Stelle muss darauf hingewiesen werden, dass die vorliegende Evidenz kaum ausreichend ist, um eine verlässliche Aussage zu treffen, so dass die folgenden Empfehlungen einen Konsensus darstellen. Bei Diagnosestellung sollte eine MRT in Kombination mit einer MRCP erfolgen. Eine Endosonographie ist notwendig, wenn der

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Bei Patienten, deren IPMN chirurgisch reseziert wurde, erfolgt die Nachbeobachtung entsprechend des histologischen Befundes. Können nicht alle IPMN chirurgisch entfernt werden, werden diese Patienten wie nicht-operierte IPMN-Patienten im Verlauf kontrolliert. Ist der Resektionsrand ohne höhergradige Neoplasie und finden sich im Restpankreas keine IPMN, wird eine Verlaufskontrolle nach 2 und 5 Jahren empfohlen. Für alle anderen Konstellationen (beispielweise bei Nachweis von niedriggradigen intraepithelialen Neoplasien im Resektionsrand), gibt es keine sichere Evidenz für die Nachbeobachtung. Wahrscheinlich ist eine engmaschige Kontrolle zunächst 1- bis 2-mal pro Jahr indiziert. Im Wesentlichen stimmen die Empfehlungen der KonsensusLeitlinie [11] mit dem Experten Konsensus von Del Chiaro et al. [2] für den Therapie-Algorithmus der Seitengang-IPMN überein. Laut den Empfehlungen von Del Chiaro et al. soll bei SeitengangIPMN mit einer Größe von mindestens 40 mm eine Resektion erfolgen. Als Risikofaktor wird in dieser Empfehlung jeder auf mindestens 6 mm erweiterte Pankreashauptgang gewertet, so dass diese Erweiterung oder andere Risikofaktoren ein operatives Vorgehen nach sich ziehen.

Fazit ▼ Die neuen Konsensus-Leitlinien zu IPMN geben eine sinnvolle Handlungsstrategie vor. Auch wenn zum heutigen Zeitpunkt mangels Evidenz manche Punkte kontrovers diskutiert werden können, sollten die Konsensus-Leitlinien die Grundlage der Diskussion bleiben. In den nächsten Jahren wird die Evidenz zur Behandlung von IPMN weiter zunehmen, so dass eventuell Anpassungen erfolgen werden. In Anbetracht der Komplexität bei Diagnostik und Therapie von IPMN scheint es momentan sinnvoll, Patienten in Zentren mit entsprechender Expertise vorzustellen.

Konsequenz für Klinik und Praxis 3IPMN werden in der alltäglichen klinischen und praktischen Arbeit häufiger diagnostiziert werden, da sich die bildgebenden Verfahren verbessert haben (und wahrscheinlich auch häufiger angewendet werden). 3Zur Diagnosestellung und Differenzierung zwischen den verschiedenen IPMN-Formen ist die MRT/MRCP am besten geeignet. 3Wenn eine Endosonographie zur weiteren Abklärung eingesetzt werden soll, empfiehlt sich diese in Zentren mit der entsprechenden Expertise durchzuführen. 3Hauptgang- und Gemischt-Typ-IPMN werden reseziert, wenn der Patient „fit“ genug ist. 3Seitengang-IPMN können im Verlauf beobachtet werden, solange keine Risikofaktoren vorliegen und die Größe nicht rasch zunimmt.

Danksagung: Wir danken Herrn Univ.-Professor Dr. med. Thomas Kahn, Direktor der Klinik und Poliklinik für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Universitätsklinikum Leipzig, für die Überlassung der Abbildungen 1 und 2. Autorenerklärung: Die Autoren erklären, dass sie keine finanziellen Verbindungen mit einer Firma haben, deren Produkt in diesem Artikel eine wichtige Rolle spielt (oder mit einer Firma, die ein Konkurrenzprodukt vertreibt).

Glossar Glossar CDX2 = ES = IPMN = KM = MRT = MRCP = MUC1 = MUC2 = MUC5A =

Caudal-type homebox transcription factor 2 Endosononografie intraduktale papillär muzinöse Neoplasie Kontrastmittel Magnetresonanztomografie Magnetresonanz-Cholangio-Pankreatikografie Mucin 1, transmembranär Mucin 2, intestinal Mucin 5A, tracheobronchial, gastrisch

Literatur 1 Adsay NV, Merati K, Basturk O et al. Pathologically and biologically distinct types of epithelium in intraductal papillary mucinous neoplasms: delineation of an "intestinal" pathway of carcinogenesis in the pancreas. Am J Surg Pathol 2004; 28: 839–848 2 Del Chiaro M, Verbeke C, Salvia R et al. European experts consensus statement on cystic tumours of the pancreas. Dig Liver Dis 2013; 45: 703–711 3 D'Onofrio M, Barbi E, Dietrich CF et al. Pancreatic multicenter ultrasound study (PAMUS). Eur J Radiol 2012; 81: 630–638 4 Girometti R, Intini S, Brondani G et al. Incidental pancreatic cysts on 3D turbo spin echo magnetic resonance cholangiopancreatography: prevalence and relation with clinical and imaging features. Abdominal Imaging 2011; 36: 196–205 5 Hibi Y, Fukushima N, Tsuchida A et al. Pancreatic juice cytology and subclassification of intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas. Pancreas 2007; 34: 197–204 6 Ip IK, Mortele KJ, Prevedello LM et al. Focal cystic pancreatic lesions: assessing variation in radiologists management recommendations. Radiology 2011; 259: 136–141 7 Kang MJ, Jang JY, Kim SJ et al. Cyst growth rate predicts malignancy in patients with branch duct intraductal papillary mucinous neoplasms. Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9: 87–93 8 Kimura W, Nagai H, Kuroda A et al. Analysis of small cystic lesions of the pancreas. Int J Pancreatology 1995; 18: 197–206 9 Laffan TA, Horton KM, Klein AP et al. Prevalence of unsuspected pancreatic cysts on MDCT. Amer J Roentgenology 2008; 191: 802–807 10 Pitman MB, Genevay M, Yaeger K et al. High-grade atypical epithelial cells in pancreatic mucinous cysts are a more accurate predictor of malignancy than "positive" cytology. Cancer Cytopathol 2010; 118: 434– 440 11 Tanaka M, Chari S, Adsay V et al. International Association of Pancreatology. International consensus guidelines for management of intraductal papillary mucinous neoplasms and mucinous cystic neoplasms of the pancreas. Pancreatology 2006; 6: 17–32 12 Tanaka M, Fernández-del Castillo C, Adsay V et al. International consensus guidelines 2012 for the management of IPMN and MCN of the pancreas. Pancreatology 2012; 12: 183–197 13 Zhang XM, Mitchell DG, Dohke M et al. Pancreatic cysts: depiction on single-shot fast spin-echo MR images. Radiology 2002; 223: 547–553

Dtsch Med Wochenschr 2014; 139: 894–897 · J. Rosendahl u. J. Mössner, Intraduktale papillär-muzinöse Neoplasien …

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Verdacht auf murale Strukturen besteht. Eine endosonographisch gestützte Punktion mit CEA-Bestimmung, histologischer, zytologischer und molekularpathologischer Aufarbeitung sollte nur in Zentren mit der entsprechenden Expertise erfolgen. Liegen „high-risk stigmata“ vor, wird ein Intervall der Bildgebung zur Verlaufskontrolle von 3–6 Monaten empfohlen. Im weiteren Verlauf wird das Intervall entsprechend der Zystengröße gewählt. In q Abb. 3 ist das Vorgehen bei Seitengang-IPMN entsprechend der Konsensus Leitlinie von 2012 zusammengefasst.

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[Intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas].

The diagnosis of cystic pancreatic lesions is raised more often within the last years. This is due to the fact that diagnostic opportunities and modal...
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