Übersicht
Intraduktale papillär-muzinöse Neoplasien (IPMN) des Pankreas – Standards und neue Aspekte Intraductal Papillary Mucinous Neoplasm of the Pancreas (IPMN) – Standards and New Aspects
Autoren
M. Distler 1, T. Welsch 1, D. Aust 2, J. Weitz 1, R. Grützmann 1
Institute
1
2
Schlüsselwörter " IPMN l " Pankreaskarzinom l " Pankreaschirurgie l " zystischer Pankreastumor l " Prognose l Key words " IPMN l " pancreatic cancer l " pancreatic surgery l " cystic pancreatic tumour l " prognosis l
Bibliografie DOI http://dx.doi.org/ 10.1055/s-0033-1350892 Online-publiziert 15. 11. 2013 Zentralbl Chir 2014; 139: 308–317 © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York · ISSN 0044‑409X Korrespondenzadresse Prof. Robert Grützmann Klinik und Poliklinik für Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie Universitätsklinikum Dresden Fetscherstraße 74 01307 Dresden Deutschland Tel.: 03 51/45 81 69 96 Fax: 03 51/4 58 43 95 robert.gruetzmann@ uniklinikum-dresden.de
Klinik und Poliklinik für Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus an der TU Dresden, Deutschland Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus an der TU Dresden, Deutschland
Zusammenfassung
Abstract
!
!
Die intraduktalen papillär-muzinösen Neoplasien (IPMN) des Pankreas gehören zur heterogenen Gruppe der zystischen Pankreasläsionen und werden mit zunehmender Häufigkeit diagnostiziert. Die Diagnosesicherung und Abklärung der Differenzialdiagnosen (Pseudozysten, serös-zystische Neoplasien [SCN], muzinös-zystische Neoplasien [MCN], intraduktale papillär-muzinöse Neoplasien [IPMN] und solid-pseudopapilläre Neoplasien [SPN]) sind häufig nicht einfach. IPMN werden als Vorläuferläsionen für die Entstehung eines Pankreaskarzinoms angesehen, wobei sich je nach morphologischem (Hauptgang- oder Nebengang-IPMN) bzw. histologischem Typ (intestinal, pankreatobiliär, onkozytisch, gastrisch) ein unterschiedliches malignes Potenzial ergibt. Die frühzeitige Diagnose und die Wahl des geeigneten Therapieverfahrens sind entscheidend für die Heilung. Konsens besteht über die Indikation zur Resektion aller Hauptgang-IPMN, da die Rate an malignen Befunden sehr hoch ist. Eine Befundkontrolle und Beobachtung ist nur für kleine Nebengang-IPMN ohne Anzeichen für Malignität zu empfehlen. Das zunehmende Verständnis der Histopathologie und Tumorbiologie von IPMN hat zu einer Novellierung der 2006 von der International Association of Pancreatology (IAP) aufgestellten Leitlinie geführt. Empfehlungen bez. der Beobachtung oder Nachsorge von Nebengang-IPMN können anhand der aktuellen Datenlage nicht eindeutig gegeben werden.
Intraductal papillary mucinous neoplasms (IPMN) of the pancreas belong to the heterogeneous group of cystic pancreatic lesions and have been diagnosed more frequently in recent years. Diagnosis and differentiation from other cystic lesions (pseudocysts, serous-cystic neoplasias [SCN], mucinous-cystic neoplasias [MCN], intraductal papillary-mucinous neoplasias [IPMN] and solid pseudopapillary neoplasias [SPN]) is often challenging. IPMN of the pancreas are considered as precursor lesions for the development of invasive pancreatic cancer. However, depending on the morphological (MD-IPMN, BD-IPMN) and histological subtype (intestinal, pancreatobiliary, oncocytic or gastric) the malignant potential of IPMNs varies significantly. Hence, early diagnosis and selection of the appropriate therapeutic strategy is necessary for optimal outcome and cure. There is a strong consensus for the resection of all MD-IPMN. Small BD-IPMN without signs of malignancy can be followed by observation. The increasing understanding of the histopathology and tumour biology of IPMN has led to an amendment of the 2006 International Association of Pancreatology (IAP) guidelines for the treatment of cystic pancreatic tumours. In consideration of recent data, recommendations for observation and/or follow-up of IPMN cannot be given definitely.
Abkürzungen
IPMN
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PDAC SCN MCN SPN
duktales Adenokarzinom des Pankreas serös-zystische Neoplasien muzinös-zystische Neoplasien solid-pseudopapilläre Neoplasien
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intraduktale papillär-muzinöse Neoplasien BD-IPMN Nebengang IPMN MD-IPMN Hauptgang IPMN CT Computertomografie MR Magnetresonanztomografie
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Tab. 1 Häufigste zystische Läsionen des Pankreas. MCN
SPN
Pseudozyste
Durchschnittsalter (Jahre) 60–70 Geschlecht 60–70% männlich Lokalisation (häufigste) Pankreas Kopf Bildgebung diffuse oder segmentale Gangerweiterung, Verbindung zum Pankreasgang
IPMN
40–50 > 95% weiblich Pankreas Korpus/Schwanz makrozystisch mit Septierungen und Wandverkalkungen
30 90% weiblich Pankreas Korpus/Schwanz gemischt solid zystische Läsion
30–50 70–80% männlich Pankreas ubiquitär makrozystisch ohne Septierung, in Verbindung mit Zeichen einer Pankreatitis
Pankreasgang
keine Verbindung, nicht erweitert ja hoch niedrig
keine Verbindung, nicht erweitert nein niedrig niedrig
Verbindung und mögliche Gangerweiterung nein niedrig hoch
Muzinproduktion CEA in Zyste Amylase in Zyste
SCN
70 90% weiblich Pankreas Schwanz mikrozystisch, zentrale Narbe mit Verkalkung (auch makrozystische Form ohne zentrale Narbe möglich) Verbindung und Gangkeine Verbindung, erweiterung (bei MD-IPMN) nicht erweitert ja nein hoch niedrig hoch niedrig
IPMN – intraduktale papillär-muzinöse Neoplasien, SCN – serös-zystische Neoplasien, MCN – muzinös-zystische Neoplasien, SPN – solid-pseudopapilläre Neoplasien, CEA – karzi-
ERCP EUS MRCP FNA IAP
endoskopisch retrograde Cholangiopankreatikografie endoskopischer Ultraschall Magnetresonanz-Cholangio-Pankreatikografie Feinnadelaspiration International Association of Pancreatology
Einleitung !
Die intraduktalen papillär-muzinösen Neoplasien des Pankreas (IPMN) zählen zur heterogenen Gruppe der zystischen Pankreasläsionen. Durch Verbesserung der diagnostischen Verfahren sowie der Weiterentwicklung der operativen Methoden werden Pankreaszysten in den letzten Jahren häufiger diagnostiziert und behandelt. Die Häufigkeit von Pankreaszysten ist schwer einschätzbar. Es wird vermutet, dass zystische Pankreasläsionen in etwa 2–3 % der Gesamtbevölkerung vorkommen [1, 2]. Der Hauptteil der zystischen Läsionen des Pankreas wird von 5 Entitäten repräsentiert: Pseudozysten, serös-zystische Neoplasien (SCN), muzinös-zystische Neoplasien (MCN), intraduktale papillär-muzinöse Neoplasien (IPMN) und solid-pseudopapilläre Neo" Tab. 1). Die Differenzialdiagnose der zysplasien (SPN) [3] (l tischen Neoplasien ist oftmals, v. a. bei kleinen Befunden, nicht einfach. Bezüglich ihres malignen Potenzials unterscheiden sich diese zystischen Tumoren untereinander deutlich. Aus diesen Gründen ist die korrekte, möglichst präoperative, Zuordnung dieser Tumoren von entscheidender Bedeutung für die therapeutische Strategie. So können SCN, kleine Nebengang-IPMN (< 2 cm) oder MCN (< 4 cm) in bestimmten Fällen (z. B. bei fehlenden Malignitätszeichen oder bei älteren anfälligen Patienten) beobachtet werden, solange sie asymptomatisch sind. Hauptgang-IPMN, größere MCN und SPN stellen dagegen aufgrund des erhöhten Malignitätsrisikos generelle Operationsindikationen dar [4, 5]. Insgesamt ist die lokale Resektabilität und Prognose der 4 häufigsten zystischen Neoplasien (SCN, MCN, IPMN, SPN) deutlich günstiger als die des klassischen duktalen Adenokarzinoms des Pankreas. Die IPMN des Pankreas wurden erstmalig in den 1980er-Jahren beschrieben. Zum damaligen Zeitpunkt ging man von einer seltenen zystischen Tumorentität aus. In den letzten Jahren konnten jedoch zahlreiche Studien und Fallserien zeigen, dass IPMN v. a. in
spezialisierten Zentren mittlerweile in bis zu 20 % der Pankreasresektate nachweisbar sind [6–8]. Erstmals wurden die IPMN 1996 als eigene Entität in die WHO-Klassifikation aufgenommen. Bei der makroskopisch-morphologischen Einteilung wird der Hauptgangtyp (MD-IPMN) vom Nebengangtyp (BD-IPMN) unterschieden. Der Hauptgangtyp, einschließlich dem gemischten Typ, hat ein deutlich höheres Malignitätsrisiko im Vergleich zum Nebengangtyp [9]. Nach dem Grad der Dysplasie werden die IPMN in der aktuellen WHO-Klassifikation (2010) in IPMN mit niedriger-, mäßiggradiger- und hochgradiger Dysplasie unterteilt. Schließlich kann sich daraus ein IPMN-assoziiertes invasives Karzinom entwickeln [10, 11]. Des Weiteren können die IPMN anhand ihrer histologischen Differenzierung in 4 prognoserelevante Subtypen unterteilt werden: intestinal, pankreatobiliär, onkozytisch und gastrisch [12]. Neben den pankreatischen intraepithelialen Neoplasien (PanIN) stellen die IPMN die wichtigsten Vorläuferläsionen für die Entstehung eines Pankreaskarzinoms dar. Wir führten eine selektive Literaturrecherche in MEDLINE (PubMed) durch und berücksichtigten internationale Leitlinien, um den aktuellen Stand von klinischer Präsentation, Diagnostik und Therapie sowie die Prognose von IPMN des Pankreas darzustellen.
Klinische Präsentation von IPMN !
Typische klinische Zeichen für das Vorliegen einer zystischen Neoplasie des Pankreas gibt es nicht. Etwa ein Viertel der Patienten mit IPMN sind asymptomatisch, einige Patienten zeigen die Symptome einer chronischen Pankreatitis, bedingt durch die IPMN-typische Muzinproduktion und daraus resultierende Obstruktion des Pankreasgangs [3, 13]. Als weitere unspezifische Symptome können Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchschmerzen, Rückenschmerzen, eine exokrine (z. B. Fettstühle) oder endokrine Insuffizienz (bestehender oder neu aufgetretener Diabetes mellitus) und ein Gewichtsverlust auftreten [14–16]. Die subtile Anamneseerhebung und insbesondere die anamnestische Abgrenzung einer chronischen Pankreatitis sind von entscheidender Bedeutung. Des Weiteren scheinen Symptome ein Hinweis auf das Vorliegen eines malignen Befunds zu sein [3].
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noembryonales Antigen
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Abb. 1 a bis e a MRCP: zystischer Tumor (Pfeil) mit Kontaktierung und Dilatation des Pankreasgangs (PG). b CT: zystischer Tumor (IPMN) Pankreaskopf (Pfeil). c CT: Erweiterung des Pankreasgangs (PG) bei Hauptgang IPMN. d Präparat (aufgeschnitten) nach Prankreaskopfresektion zeigt einen zystischen Tumor im Pankreaskopf (Pfeil) mit Kontaktierung und Erweiterung des Pankreasgangs (PG). e Präparat (aufgeschnitten) zystischer Tumor (Pfeil) mit Muzinfüllung und soliden Wandveränderungen mit Kontaktierung und Erweiterung des Pankreasgangs (PG).
Abb. 2 a bis d a MRCP zystischer Tumor Pankreas (Pfeil) ohne Kontaktierung und Dilatation des Pankreasgangs (PG). b MRCP multipler Seitengang IPMN (Pfeile), der Pankreasgang (PG) ist nicht erweitert. c MRT (T2-Wichtung) hypointenser Pankreaskopftumor (Pfeil) ohne Erweiterung des Pankreasgangs. d MRT (T1-Wichtung) hyperintenser Pankreaskopftumor (Pfeil) ohne Erweiterung des Pankreasgangs.
Präoperative Abklärung der IPMN des Pankreas !
Hauptziel der präoperativen Abklärung bei IPMN des Pankreas ist die Diagnosesicherung mit Ausschluss der Differenzialdiagnosen, die Zuordnung des morphologischen Typs (MD-IPMN, BD-IPMN) und die Beurteilung der Resektabilität. Ferner sollten mithilfe der Diagnostik Hinweise auf Malignität wie z. B. wandständige Knoten, Zystenwandverdickungen und mögliche Metastasen detektiert werden. Bei den bildgebenden Verfahren spielen heute die Computertomografie (CT) und die Magnetresonanztomografie (MRT) bzw. die Magnetresonanz-Cholangio-Pankreatikografie (MRCP) die wichtigste Rolle [9, 17]. Zeichen einer IPMN in der Bildgebung sind typischerweise der distendierte Pankreasgang (MD-IPMN: Durchmesser Pankreasgang > 6 mm) mit Muzinfüllung oder beerenartige zystische Läsionen mit Verbindung zum nicht maßgeblich dilatierten Pankreasgang (BD-IPMN: Pankreas" Abb. 1 und 2). Eine genauere Darstellung des gang < 6 mm) (l Pankreasgangsystems und der zystischen Läsionen gelingt mit-
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tels ERCP oder MRCP [17, 18]. Ein typisches Bild für eine Hauptgang-IPMN während der Endoskopie (ERCP oder Gastroskopie) ist der Muzinabfluss über die klaffende Papille. Die MRT mit MRCP bietet bez. Diagnosesicherung, Einteilung des morphologischen Subtyps und der Charakterisierung malignitätsverdächtiger Läsionen die höchste Sensitivität (88 %) im Vergleich zur CT (42%) bzw. ERCP (68%) [17]. Die Verbindung zum Ductus pancreaticus ist ein wesentliches differenzialdiagnostisches Kriterium der Abgrenzung der IPMN zur MCN, da bei den MCN nie eine Verbindung zum Pankreasgang vorliegt. Ergänzende Untersuchungen sind der transabdominelle (kontrastmittelverstärkte) Ultraschall oder der endoskopische Ultraschall (EUS). Endosonografische Zeichen einer IPMN sind ein papilläres Wachstum im Pankreasgang, wobei ein dilatierter Hautgang typischerweise auf ein MD-IPMN hindeutet. Knotige Zystenwandveränderungen, sog. „mural nodules“, sind ein starker Hinweis auf das Vorliegen eines malignen Befunds und lassen sich mittels
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EUS, genauso wie Zeichen eines invasiven Wachstums, gut nachweisen [19–21]. Die Kommunikation der zystischen Läsionen mit dem Pankreasgangsystem ist entscheidend für die differenzialdiagnostische Abgrenzung einer IPMN (z. B. von einer MCN) [22]. Der transabdominelle Ultraschall als Basisuntersuchung bietet zusätzliche Informationen über die Befundausdehnung. Mittels Ultraschallkontrastmittel kann eine weitere Aussage zur Dignität des Befunds getroffen werden [23, 24]. Mithilfe einer Feinnadelaspiration (EUS‑FNA) lässt sich auch der Zysteninhalt untersuchen. Zum einen kann eine Zytologie mit der Frage nach zellulären Atypien (Sensitivität: 72–75 %, Spezifität: 85–91 %, positiver prädiktiver Wert: 80 %) angefertigt werden [19, 25]. Zum anderen ist eine Erhöhung des CEA (> 200 ng/ml) im Zysteninhalt ein Hinweis auf das Vorliegen einer muzinösen Läsion (Sensitivität: 60%, Spezifität: 93%, positiver prädiktiver Wert: 72 %) und auch möglicherweise ein Hinweis auf das Vorliegen einer malignen IPMN [16, 26, 27]. Zu beachten bleiben jedoch falsch-negative Befunde, sodass die Untersuchung des Zysteninhalts nur als ergänzende Diagnostik bei Verdacht auf maligne IPMN zu empfehlen ist [28, 29]. Die Serum-Tumormarker CEA und CA 19-9 sollten präoperativ mitbestimmt werden. Sie dienen als Verlaufsparameter im Falle eines malignen Tumors und sind als ergänzende Information bez. Vorliegen einer invasiven IPMN im Rahmen der Diagnostik anzusehen [30]. Zusammenfassend lässt sich für die Abklärung zystischer Pankreasläsionen feststellen, dass trotz zahlreicher diagnostischer Verfahren die vollständige Klärung der Entität und Dignität in bis zu einem Drittel der Fälle nicht gelingt und somit oftmals erst die postoperative Histologie die Diagnose definitiv sichert [24, 31]. Weiterhin ist die diagnostische Abklärung des gesamten Pankreas zu empfehlen, da IPMN auch multifokal auftreten können. Auch einen soliden Pankreastumor als Zweittumor gilt es diagnostisch auszuschließen.
Differenzialdiagnosen von IPMN !
Die Gruppe der zystischen Pankreasläsionen ist heterogen. Von den IPMN sind v. a. abzugrenzen Pseudozysten, benigne zystische Tumoren wie serös-zystische Neoplasien (SCN) oder solid-pseudopapilläre Neoplasien (SPN) oder aber maligne Vorläufer" Tab. 1, läsionen wie muzinös-zystische Neoplasien (MCN) [32] (l Abb. 3).
Serös-zystische Neoplasien (SCN) Ein bis 2% aller Neoplasien bzw. etwa 20 % der zystischen Neoplasien des Pankreas sind den SCN zuzuordnen. Eine maligne Entartung in ein seröses Zystadenokarzinom mit invasivem Wachstum und Metastasenbildung ist äußerst selten [3, 33]. SCN sind meistens asymptomatisch und werden v. a. bei älteren Frauen diagnostiziert. Typisch für SCN (vom mikrozystischen Subtyp) ist die honigwabenartige Anordnung multipler kleiner Zysten mit zentraler sternförmiger Narbe. Insgesamt werden bei den SCN neben dem serös-mikrozystischen Adenom auch das oligozystische/makrozystische Adenom (ohne zentrale Narbe) und das solide seröse Adenom als Subtypen beschrieben. Seröse Zystadenome (insbesondere die makrozystische Variante) kommen häufig bei der Von-Hippel-Lindau-Erkrankung (VHL) vor und sind als multiple Tumoren diffus oder fleckförmig im Pankreas verteilt ([34] und WHO 2010). Da SCNs ein benignes Verhalten haben, können sie konservativ behandelt werden, es sei denn, sie werden durch ihre Lage und Größe symptomatisch oder zeigen eine deutliche Größenprogredienz.
Solide pseudopapilläre Neoplasien (SPN) Die seltenen SPN (< 5% der zystischen Pankreastumoren) kommen überwiegend bei jungen Frauen vor (ca. 90 %). Diese Tumoren sind primär solide und zerfallen, bedingt durch eine zentrale
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Abb. 3 SCN 1: MRT (T2) polyzystischer TU (Pfeil). SCN 2: MRCP polyzystischer TU (Pfeil) ohne Verbindung zum Pankreasgang. SCN 3: SCN Präparat (aufgeschnitten). MCN 1: MRT (T2) TU Pankreaskopf (Pfeil). MCN 2: MECP zystischer TU Pankreaskopf (septiert) (Pfeil). MCN 3: Präparat (aufgeschnitten) großer zystischer TU. SPN 1: MRT (T1) solide/zystischer TU (Pfeil). SPN 2: MRCP SPN (Pfeil) ohne Pankreasgangerweiterung. SPN 3: Präparat SPN (aufgeschnitten) mit heterogenem TU. Pseudozysten: PZ 1/PZ 2: MRT (T1)/MRCP glatt begrenzte Zyste Pankreaskopf (Pfeil). PZ3: Präparat Zyste (aufgeschnitten) (TU = Tumor).
Übersicht
Abb. 4 Einteilung IPMN des Pankreas (morphologisch und histologisch).
" Abb. 3). Nekrose, sekundär in eine pseudozystische Struktur (l SPN können in jedem Teil des Pankreas auftreten und sind meistens asymptomatische Zufallsbefunde [3, 35]. Insgesamt besitzen SPN ein geringes malignes Potenzial (ca. 10 %) [36, 37]. Aufgrund ihrer teilweise soliden Struktur sind sie jedoch diagnostisch schwer vom duktalen Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) abzugrenzen. Somit besteht grundsätzlich die Indikation zur Resektion dieser Tumoren und dies auch, wenn bereits Metastasen, z. B. in der Leber, vorliegen sollten. Die Prognose dieser Patienten ist mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 97 % sehr gut [37, 38].
Muzinös-zystische Neoplasien (MCN) Die MCN machen etwa 10% der zystischen Pankreastumoren aus und kommen meistens bei Frauen zwischen dem 40–60. Lebensjahr vor. Sie sind mit > 90 % im Corpus- und Schwanzbereich der Bauchspeicheldrüse lokalisiert. Abgrenzbar von den IPMN sind MCN durch die obligat fehlende Verbindung zum Pankreasgangsystem und dem histopathologischen Nachweis von „ovariellem“ " Abb. 3). Wie bei den (subepithelial zellreichem) Stroma [39] (l IPMN treten zelluläre Atypien auf und es kann sich eine (meist nur fokale) invasive Komponente entwickeln (15 %) [40]. MCN sind somit potenzielle Vorläufer eines Pankreaskarzinoms und stellen eine Indikation zur Operation dar. Die Prognose der MCN wird somit maßgeblich durch das Vorhandensein eines invasiven Wachstums bestimmt.
Histopathologie und Malignität von IPMN !
Histologisch sind IPMN des Pankreas durch eine intraduktale Epithelproliferation und Muzinproduktion gekennzeichnet. Nach WHO werden die IPMN nach Grad der epithelialen Atypie und dem Vorhandensein einer invasiven Komponente (ähnlich der Adenom-Karzinom-Sequenz des Kolonkarzinoms) eingeteilt [10]. Insgesamt handelt es sich bei den IPMN um eine heterogene Gruppe von Läsionen mit unterschiedlichem malignen Potenzial. Eine weitere Einteilung erfolgt nach makroskopischen und morpholo" Abb. 4). gischen Kriterien sowie nach histologischem Subtyp (l
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IPMN können unifokal und multifokal (20–30 %) auftreten. Anhand der bildgebenden Diagnostik erfolgt die Zuordnung des makroskopischen Subtyps in Hauptgang IPMN (MD-IPMN, 21–36 %), Nebengang IPMN (BD-IPMN, 40–48 %) oder einen gemischten Typ (Mixed Type IPMN, 16–38 %) [3, 5, 14, 41]. Bereits die einzelnen makroskopischen Subtypen (Haupt- und Nebengangtyp) besitzen ein unterschiedliches malignes Potenzial. So konnte in zahlreichen Untersuchungen nachgewiesen werden, dass die MD-IPMN in 57–92 % der Fälle mit einem malignen Befund assoziiert sind, während bei den BD-IPMN in 10–20 % ein bösartiger Tumor vorliegt. Insgesamt resultiert daraus eine schlechtere Gesamtprognose für Patienten mit einer MD-IPMN [14, 15, 41–43]. Liegt eine Mixed Type IPMN vor, so wird diese aufgrund gleicher Prognose hinsichtlich der klinischen Entscheidung wie ein Hauptgang-Typ (MD-IPMN) behandelt [43].
Hauptgang-IPMN und histologische Subtypen Als Hauptgangtyp (Main Duct oder MD-IPMN) werden die IPMN bezeichnet, die vom Pankreashauptgang ausgehen. Durch die papilläre Epithelproliferation und massive Muzinproduktion kommt es typischerweise zu einer Dilatation des Pankreashauptgangs auf mehr als 6 mm. Die konsekutive Gangobstruktion kann zu pankreatitisartigen Symptomen führen. Eine invasive Komponente liegt gehäuft vor. In der differenzierten pathohistologischen Aufarbeitung der Präparate sind der MD-IPMN 3 verschiedene und prognostisch relevante Subtypen zuzuordnen (intestinal, pankreatobiliär und onkozytisch). Diese Subtypisierung gelingt histomorphologisch nach dem papillären Muster und mittels des immunhistochemischen Expressionsprofils der Muzine Muc1, Muc2 und Muc5A " Tab. 2). sowie des intestinalen Markers Cdx2 [12, 44] (l Der intestinale Subtyp präsentiert sich mit einem hochprismatischen muzinösen Epithel und ähnelt dem villösen Kolonpolyp. Diese villösen papillären Neoplasien zeigen eine Expression von " Tab. 2). Der intestinale Subtyp Muc2 und Muc5AC sowie Cdx2 (l ist in ca. 50 % der Fälle mit einer invasiven Komponente vergesellschaftet. In der Mehrzahl der Fälle bildet sich ein kolloidales (mu-
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IPMN-
immunhistochemisches
Subtyp
Expressionsprofil
(in % der Fälle)
intestinal (MD-IPMN) pankreatobiliär (MD-IPMN) gastrisch (BD-IPMN) onkozytisch (MD-IPMN)
MUC2 + MUC1− MUC5AC + Cdx2 MUC2 − MUC1 + MUC5AC +
kolloidales Karzinom (30–50) tubuläres Karzinom (> 50)
MUC2 − MUC1 − MUC5AC +
tubuläres Karzinom (10–30) onkozytisches Karzinom (?)
MUC2 − MUC1 + MUC5AC +
invasiver Karzinomtyp
BD-IPMN: Nebengang-IPMN; MD-IPMN: Hauptgang IPMN; MUC: Muzin
zinöses) Karzinom, das mit einer mittleren Überlebensrate von 107 Monaten und einer 5-Jahres-Überlebensrate von bis zu 67 % eine deutlich bessere Prognose als das klassische PDAC besitzt [45–47]. Ferner scheint der invasive intestinale Subtyp mit einer geringeren Rezidivrate nach Resektion (24 %) vergesellschaftet zu sein [45]. Der pankreatobiliäre Subtyp ist durch verzweigte Papillen mit oftmals hochgradigen intraepithelialen Neoplasien gekennzeichnet. In der immunhistochemischen Analyse des Präparats zeigt " Tab. 2). Eine insich eine Expression von Muc1 und Muc5AC (l vasive Komponente liegt in bis zu 90% der Fälle vor [45, 47]. Es bildet sich ein tubuläres Adenokarzinom, welches morphologisch und prognostisch mit dem duktalen Adenokarzinom des Pankreas vergleichbar ist. Somit ist im Gegensatz zum intestinalen Subtyp der pankreatobiliäre Subtyp mit einer schlechten Prognose vergesellschaftet (mittlere Überlebenszeit: 38 Monate) und zeigt des Weiteren eine hohe Rezidivrate (70 %) [45, 48, 49]. Der 3. und seltene onkozytische Subtyp ist ebenfalls mit den MDIPMN assoziiert. IPMN vom onkozytischen Typ sind durch eine komplex verzweigte Papillenstruktur und eosinophiles Zytoplasma sowie das Auftreten von Becherzellen gekennzeichnet [47, 49]. Immunhistochemisch zeigt sich eine Expression von Muc1 und Muc6 sowie fokaler Muc2- und Muc5AC-Positivität in den " Tab. 2). Becherzellen (l Auch der onkozytische Subtyp weist oftmals hochgradige zelluläre Atypien auf und bildet das seltene onkozytische Karzinom. Die Prognose dieses Karzinoms scheint laut aktuellen Untersuchungen mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 84–93% im Vergleich zum invasiven pankreatobiliären Subtyp (32–52%) besser zu sein [48, 50].
Nebengang-IPMN und Subtyp Nebengang-IPMN (Branch Duct oder BD-IPMN) sind zystische Läsionen der Pankreasseitengänge mit Verbindung zum Pankreashauptgang und sind häufiger als die Hauptgang-Typen. BD-IPMN können multifokal auftreten und Patienten mit familiärem Pankreaskarzinom sind häufiger betroffen [51, 52]. Klinisch sind BDIPMN häufig Zufallsbefunde, das Auftreten von Symptomen kann ein Hinweis auf einen malignen Befund sein [53]. Histologisch ergibt sich das Bild multipler kleiner Zysten mit mikropapillärer Auskleidung durch ein foveoläres Drüsenepithel (ähnlich den Magenantrumdrüsen). Meistens liegt nur eine geringgradige Dysplasie vor. Der den BD-IPMN zugrunde liegende histologische Subtyp wird als gastrischer Subtyp bezeichnet. Er ist durch den immunhistochemischen Nachweis von Muc5AC ge" Tab. 2). Insgesamt ist der gastrische Subtyp nach kennzeichnet (l
heutigem Wissensstand als niedrig maligne (10–20%) einzustufen. Zu beachten bleibt jedoch, dass sich bei Invasivität ein tubuläres Karzinom ähnlich dem duktalen Adenokarzinom des Pankreas entwickelt und somit die Prognose dann oft schlecht ist [53]. Die Kriterien der Bewertung des malignen Risikos und der Therapieentscheidung sind aufgrund aktueller Analysen Bestandteil einer lebhaften Diskussion [54, 55].
Therapie von IPMN !
Das therapeutische Vorgehen bei IPMN wurde anhand der vorliegenden klinischen Daten von der International Association of Pancreatology (IAP) 2006 in einer Leitlinie formuliert [56]. Unter Einbeziehung der aktuellsten Daten erfolgte 2010 eine Novellierung der IAP-Leitlinie, die unlängst veröffentlicht wurde [56]. Diese Leitlinie beruht auf Expertenmeinungen und stellt aktuell den höchsten Evidenzgrad bei den IPMN dar. So gibt es bisher nur eine Fallkontrollstudie zu asymptomatischen BD-IPMN, prospektiv-randomisierte Studien zum therapeutischen Vorgehen bei IPMN fehlen bis dato [57].
Operative Therapie von IPMN Hauptgang-IPMN (MD-IPMN) Hinsichtlich der Therapie der MD-IPMN besteht international ein breiter Konsens. So sind nach Studienlage MD-IPMN in einem hohen Maße mit Malignität (im Mittel 61%) und invasivem Wachstum (im Mittel 43 %) vergesellschaftet. Die 5-Jahres-Überlebensrate für MD-IPMN wird mit 31–54 % angegeben [56]. Ferner sind unter den MD-IPMN v. a. der pankreatobiliäre und intestinale Subtyp zu finden, wobei v. a. der pankreatobiliäre Subtyp ein erhebliches malignes Potenzial mit schlechter Prognose besitzt [45, 48]. In Kenntnis dieser Daten ergibt sich die dringende Empfehlung zur chirurgischen Resektion aller MD-IPMN Befunde. Glei" Abb. 5). ches gilt für die „mixed type“ IPMN (l Ziel der Resektion ist die komplette Tumorentfernung im Sinne einer onkologischen Tumorresektion mit Erlangung eines negativen Schnittrands am Pankreasabsetzungsrand und einer Lymphadenektomie wie beim duktalen Pankreaskarzinom [57, 58]. Bei Anzeichen von hochgradigen Dysplasien bzw. invasivem Tumorwachstum im histologischen Schnellschnitt des Schnittrandes ist eine Nachresektion indiziert. Lässt sich kein negativer Absetzungsrand erreichen, ist (gerade bei jüngeren Patienten) eine totale Pankreatektomie in Erwägung zu ziehen.
Nebengang-IPMN (BD-IPMN) Das maligne Potenzial von BD-IPMN ist mit 10–20% im Vergleich zu den MD-IPMN deutlich geringer [53, 56, 59]. Ferner treten BDIPMN oftmals bei älteren Patienten auf. Der Beurteilung und Interpretation von Hinweisen auf Malignität kommt daher bei den BD-IPMN eine essenzielle Bedeutung bez. der Entscheidung zur operativen Therapie zu. So wurden erstmals seitens der IAP 2006 die „Sendai“-Kriterien zur Beurteilung des Malignitätsrisikos von BD‑PMN definiert [56]. In den letzten Jahren haben zahlreiche Studien diese Empfehlungen validiert und teilweise kritisch bewertet; insbesondere die Zystengröße als Kriterium für Malignität ist Bestandteil einer lebhaften Diskussion. So konnte gezeigt werden, dass in etwa 10– 25 % der Fälle im Rahmen der Beobachtung bzw. bei Zysten < 3 cm oder asymptomatischen zystischen Läsionen invasive Befunde entstehen oder sogar bereits vorhanden sind [16, 54, 55, 60, 61]. Zu beachten bleibt auch, dass der gastrische Subtyp, welcher mit
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Tab. 2 Einteilung IPMN-Subtypen nach immunhistochemischem Expressionsprofil.
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Tab. 3 Faktoren für ein erhöhtes Malignitätsrisiko von IPMN des Pankreas. Literatur [43] [16, 43] [16, 25] [29] [63, 65] [16, 42] [42] [29, 30] [16, 54] [16]
noms [8, 67]. Aufgrund der vergleichbar günstigeren Prognose von malignen IPMN scheint ein radikaleres operatives Vorgehen, insbesondere bei arterieller Gefäßinfiltration, im individuellen Ansatz gerechtfertigt zu sein.
Abb. 5 Therapieschema IPMN des Pankreas.
den BD-IPMN vergesellschaftet ist, bei maligner Progression das prognostisch schlechte tubuläre (duktale) Adenokarzinom entwickelt [45, 53, 59]. Unter Beachtung dieser aktuellen Ergebnisse wurden die Empfehlungen der IAP in ihrer aktuellen Leitlinie neu definiert [56]. Unabhängig von der Größe der zystischen Läsion stellen solide Wandveränderungen („mural nodules“) und eine positive Zystenzytologie bzw. das Vorliegen von zellulären Atypien (Materialgewinnung durch EUS‑FNA) eine Indikation zur Resektion dar [16, 56, 62]. Als weiterer Risikofaktor auf Malignität sollte die schnelle Vergrößerung der zystischen Läsion (BD-IPMN) mit beachtet werden [63–65]. Das Vorliegen von Symptomen und die Zystengröße alleine werden als unsichere Faktoren angesehen [16, 42]. Die Indikation zur Resektion von BD-IPMN sollte im Rahmen einer individuellen Therapieplanung auch unter Berücksichtigung des Allgemeinzustands und Alters des Patienten sowie der " Abb. 3 findet sich eine ZusamKomorbiditäten stattfinden. In l menfassung der Risikofaktoren für das Vorliegen einer malignen IPMN. Ziel der operativen Therapie von BD-IPMN ist die vollständige Befundentfernung im Sinne einer onkologischen Tumorentfernung (z. B. als Pankreaskopfresektion, meist pyloruserhaltend (PPPD), Pankreaslinksresektion oder Pankreatektomie) mit Lymphadenektomie. Dies gilt es insbesondere zu beachten, wenn ein oder mehrere Kriterien auf einen malignen Befund hindeuten. Die schnellschnitthistologische Untersuchung der Resektionsränder ist aus unserer Sicht obligat. Bei hochgradigen Dysplasien oder Karzinom im Schnittrand sollte eine Nachresektion erfolgen, bis ein tumorfreier Resektionsrand befundet wird. Bei PanIN 1 und 2 muss keine Nachresektion erfolgen. Kleinere Läsionen ohne direkten Hinweis auf Malignität können möglicherweise im Sinne einer prophylaktischen Resektion vollständig als parenchymsparende Enukleation entfernt werden [66].
Resektabilität von IPMN Die Resektabilität zystischer Tumoren des Pankreas ist meist deutlich besser als die duktaler Pankreaskarzinome, da häufiger kleine Tumoren diagnostiziert werden. Jedoch sind auch größere nichtinvasive IPMN oftmals gut resektabel. Wenn ein invasiver zystischer Tumor vorliegt, sind die Kriterien für eine lokale Irresektabilität vergleichbar mit denen des duktalen Pankreaskarzi-
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Risikofaktoren Haupt- oder Gemischtgang IPMN (MD-IPMN, Mixed duct-IPMN) knotige Wandveränderungen („mural nodules“) zelluläre Atypien in Zystenflüssigkeit (FNA) CEA > 30 ng/ml in der Zystenflüssigkeit rasche Größenprogredienz Symptome (Ikterus oder Gewichtsabnahme) Tumorgröße > 3 cm CA 19-9 Im Serum erhöht Seitengang IPMN (BD-IPMN) multiple kleine zystische Läsionen
Beobachtung von IPMN Hinsichtlich Eingliederung in eine Beobachtung sind grundlegend 2 Konstellationen zu unterscheiden. Zum einen die (älteren) Patienten mit kleinen BD-IPMN ohne Malignitätsstigmata und zum anderen die Patienten nach Resektion einer invasiven bzw. nichtinvasiven IPMN. Für Patienten mit einer diagnostizierten BD-IPMN und fehlenden Hinweisen auf Malignität ist, insbesondere bei jungen Patienten, eine engmaschige Beobachtung (3–6-monatige Intervalle) zu " Abb. 5). Bildgebende Verfahren bzw. der EUS oder empfehlen (l die MRT/MRCP sollten zur Reevaluation des Befunds durchgeführt werden. Bei Auftreten von Malignitätszeichen bzw. einer Größenzunahme der BD-IPMN ist bei einem Patienten ohne relevante Komorbiditäten die Indikation zur Resektion zu stellen " Tab. 3). Als zusätzliche Information kann die Untersuchung (l des Zysteninhalts (Punktion mittels EUS‑FNA) herangezogen werden. Der Nachweis von zellulären Atypien ist hierbei mit einer Sensitivität von 72 % (Spezifität: 80%) ein Hinweis auf ein malignes Geschehen [25, 27]. Daten aus Langzeituntersuchungen liegen nur begrenzt vor, sodass keine generelle Empfehlung hinsichtlich der notwendigen Gesamtdauer der Kontrollintervalle gegeben werden kann [56]. Generell ist an dieser Stelle nochmals auf die Limitationen der diagnostischen Verfahren hinsichtlich der vollständigen Klärung der Zystenentität und Malignität hinzuweisen. So berichten Correa-Gallego et al. bspw. in 20 % der Fälle über eine Hauptgangbeteiligung für in der präoperativen Diagnostik als Nebengang-IPMN klassifizierte Befunden [31]. Für die Gruppe der Patienten mit resezierten IPMN ergeben sich weitere verschiedene Konstellationen. Patienten, die nach Resektion einen unauffälligen Resektionsrand aufwiesen und keine weitere zystische Läsion des Pankreas haben, werden nach eigenem Vorgehen zunächst halbjährlich und im weiteren Verlauf jährlich nachbeobachtet (bei invasiven Befunden analog dem PDAC-Protokoll). Bei Patienten mit nachgewiesener Dysplasie oder residualer IPMN im Resektionsrand ist ein Follow-up analog den nichtresezierten Patienten (s. o.) zu empfehlen [56]. Zu beachten bleibt, dass diese Empfehlungen nicht evidenzbasiert sind und dass sich aufgrund bildgebender Befunde bzw. individueller Unterschiede der Patienten (z. B. Alter, Allgemeinzustand etc.) Abweichungen ergeben können.
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In bis zu 40 % der Fälle treten BD-IPMN multifokal auf [16, 17, 53]. Eine Erhöhung des malignen Risikos durch das multiple Auftreten von IPMN lässt sich anhand der vorliegenden Daten nicht beweisen. Vielmehr existiert eine Untersuchung von Schmidt et al., in der das unifokale Auftreten von BD-IPMN häufiger mit Malignität vergesellschaftet ist als multiple BD-IPMNs (18 vs. 7 %) [16]. Eine Arbeit von Fritz et al. konnte im Gegensatz dazu ein Malignitätsrisiko von bis zu 60 % für multiple IPMN zeigen [68]. Zu beachten bleibt jedoch bei der letztgenannten Arbeit, dass es sich in 3/4 der untersuchten Patienten um multiple IPMN des Haupt- bzw. Gemischtgang-Typs handelte, welche per se mit einem hohen malignen Potenzial behaftet sind. Prinzipiell ergeben sich daraus 3 Behandlungsstrategien für multipel auftretende BD-IPMNs: 1. Beobachtung aller Befunde, 2. die Resektion der dominanten/malignitätsverdächtigen Läsionen und weitere Beobachtung der verbleibenden Läsionen oder 3. die to" Abb. 5). tale Pankreatektomie (l Insgesamt scheint vor dem Hintergrund der aktuellen Ergebnisse zu BD-IPMN und ihrer Definition als prämaligne Läsionen eine zunehmende Indikationsstellung zur Resektion gerechtfertigt zu sein. Die Konzentration pankreaschirurgischer Eingriffe auf spezialisierte Zentren mit niedrigen Morbiditäts- und Mortalitätsraten (www.dgav.de) kommt dieser Tendenz (im Sinne des Patienten) entgegen.
Postoperativer Verlauf !
Prognose Die Prognose von Patienten mit resezierten IPMN (MD-IPMN/BDIPMN) ist generell gut. So wird insbesondere bei benignen Befunden eine 5-Jahres-Überlebensrate von bis zu 100 % erreicht [69, 70]]. Wie bereits oben erwähnt, ergeben sich prognostische Unterschiede für die jeweiligen morphologischen Subtypen (MDIPMN/BD-IPMN) bzw. je nach Invasivität dieser Befunde. So haben invasive MD-IPMN eine 5-Jahres-Überlebensrate von etwa 40–60 % [5, 59, 70]. Ein weiterer entscheidender Faktor für die Prognose ist auch der pathohistologische Subtyp (intestinal, pankreatobiliär, onkozytisch, gastrisch) [45, 47, 48]. Insbesondere der invasive pankreatobiliäre Subtyp ist mit fortgeschrittenen Tumorstadien, einer hohen Rezidivrate und einer schlechten Gesamtprognose (5-Jahres-Überlebensrate 28%), vergleichbar mit der des PDAC, assoziiert [45, 71]. Bei invasiven/malignen Befunden ist die Durchführung einer adjuvanten Therapie analog dem PDAC zu empfehlen [72–74]. Daten bez. einer subtypenspezifischen adjuvanten Therapie existieren nicht. Die Evaluation molekularer Marker zur Prognosevorhersage von IPMN des Pankreas, wie es sie bereits für das PDAC gibt, kann in Zukunft zu einer Verbesserung und Individualisierung der Therapie führen [75].
Nachsorge Hinsichtlich der Nachsorge von Patienten nach IPMN-Resektion existieren ebenfalls keine verlässlichen Daten. Die Untersuchungen größerer Zentren erlauben die Zusammenfassung, dass benigne/nicht invasive IPMN eine Rezidivrate von bis zu 13 % zeigen bzw. metachron auftreten [6, 13]. Für invasive IPMN wird eine Rezidivrate von 28–60 % angegeben und dies korreliert mit der schlechteren Prognose dieser Patienten [13, 15, 42]. Somit ist, wie bereits im Kapitel „Beobachtung“ erwähnt, eine engmaschige
Nachsorge nach Entfernung invasiver IPMN oder bei residualen Befunden nach Resektion zu empfehlen. Des Weiteren sollte im Rahmen der Nachsorge, wie auch bereits im Rahmen der Diagnostik ausgeführt, auf das gleichzeitige Vorliegen eines nicht IPMN-assoziierten PDAC geachtet werden [76]. Zu beachten bleibt auch, dass bei Patienten mit IPMN des Pankreas synchron oder metachron andere gut- oder bösartige Tumoren gehäuft auftreten können [77, 78]. So ist nach Operation und Diagnose einer IPMN die Indikation zu Vorsorgeuntersuchungen großzügig zu prüfen.
Fazit !
IPMN-Läsionen werden immer häufiger im Rahmen der Diagnostik detektiert. Zahlreiche Untersuchungen in den letzten Jahren führten zu einer Verbesserung des Verständnisses der Pathologie dieser Läsionen. Diese aktuellen Erkenntnisse sind größtenteils in die aktuelle IAP-Leitlinie integriert worden. Hinsichtlich der operativen Therapie von Hauptgang-IPMN (MD-IPMN) besteht anhand der Datenlage internationaler Konsens. Die Therapiestrategie bei der Behandlung von Nebengang-IPMN (BD-IPMN) stützt sich v. a. auf die Bewertung des malignen Risikos dieser Läsionen. Dieser Fakt ist Bestandteil einer lebhaften aktuellen Diskussion. Insgesamt ist davon auszugehen, dass Nebengang-IPMN ein geringeres malignes Risiko besitzen als der Hauptgangtyp. So können Befunde ohne Hinweise auf ein malignes Geschehen auch beobachtet werden. Die operative Therapie von IPMN sollte prinzipiell als Befundentfernung im Sinne einer onkologischen Resektion durchgeführt werden. Ein weiteres Verständnis der Pathomorphologie und molekularen Grundlagen der verschiedenen IPMN-Subtypen kann in Zukunft zu einer individuelleren operativen und adjuvanten Therapie von IPMN des Pankreas führen.
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Multifokale Nebengang-IPMN
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Übersicht
Intraduktale papillär-muzinöse Neoplasien (IPMN) des Pankreas – Standards und neue Aspekte Intraductal Papillary Mucinous Neoplasm of the Pancreas (IPMN) – Standards and New Aspects
Autoren
M. Distler 1, T. Welsch 1, D. Aust 2, J. Weitz 1, R. Grützmann 1
Institute
1
2
Schlüsselwörter " IPMN l " Pankreaskarzinom l " Pankreaschirurgie l " zystischer Pankreastumor l " Prognose l Key words " IPMN l " pancreatic cancer l " pancreatic surgery l " cystic pancreatic tumour l " prognosis l
Bibliografie DOI http://dx.doi.org/ 10.1055/s-0033-1350892 Online-publiziert 15. 11. 2013 Zentralbl Chir 2014; 139: 308–317 © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York · ISSN 0044‑409X Korrespondenzadresse Prof. Robert Grützmann Klinik und Poliklinik für Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie Universitätsklinikum Dresden Fetscherstraße 74 01307 Dresden Deutschland Tel.: 03 51/45 81 69 96 Fax: 03 51/4 58 43 95 robert.gruetzmann@ uniklinikum-dresden.de
Klinik und Poliklinik für Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus an der TU Dresden, Deutschland Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus an der TU Dresden, Deutschland
Zusammenfassung
Abstract
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Die intraduktalen papillär-muzinösen Neoplasien (IPMN) des Pankreas gehören zur heterogenen Gruppe der zystischen Pankreasläsionen und werden mit zunehmender Häufigkeit diagnostiziert. Die Diagnosesicherung und Abklärung der Differenzialdiagnosen (Pseudozysten, serös-zystische Neoplasien [SCN], muzinös-zystische Neoplasien [MCN], intraduktale papillär-muzinöse Neoplasien [IPMN] und solid-pseudopapilläre Neoplasien [SPN]) sind häufig nicht einfach. IPMN werden als Vorläuferläsionen für die Entstehung eines Pankreaskarzinoms angesehen, wobei sich je nach morphologischem (Hauptgang- oder Nebengang-IPMN) bzw. histologischem Typ (intestinal, pankreatobiliär, onkozytisch, gastrisch) ein unterschiedliches malignes Potenzial ergibt. Die frühzeitige Diagnose und die Wahl des geeigneten Therapieverfahrens sind entscheidend für die Heilung. Konsens besteht über die Indikation zur Resektion aller Hauptgang-IPMN, da die Rate an malignen Befunden sehr hoch ist. Eine Befundkontrolle und Beobachtung ist nur für kleine Nebengang-IPMN ohne Anzeichen für Malignität zu empfehlen. Das zunehmende Verständnis der Histopathologie und Tumorbiologie von IPMN hat zu einer Novellierung der 2006 von der International Association of Pancreatology (IAP) aufgestellten Leitlinie geführt. Empfehlungen bez. der Beobachtung oder Nachsorge von Nebengang-IPMN können anhand der aktuellen Datenlage nicht eindeutig gegeben werden.
Intraductal papillary mucinous neoplasms (IPMN) of the pancreas belong to the heterogeneous group of cystic pancreatic lesions and have been diagnosed more frequently in recent years. Diagnosis and differentiation from other cystic lesions (pseudocysts, serous-cystic neoplasias [SCN], mucinous-cystic neoplasias [MCN], intraductal papillary-mucinous neoplasias [IPMN] and solid pseudopapillary neoplasias [SPN]) is often challenging. IPMN of the pancreas are considered as precursor lesions for the development of invasive pancreatic cancer. However, depending on the morphological (MD-IPMN, BD-IPMN) and histological subtype (intestinal, pancreatobiliary, oncocytic or gastric) the malignant potential of IPMNs varies significantly. Hence, early diagnosis and selection of the appropriate therapeutic strategy is necessary for optimal outcome and cure. There is a strong consensus for the resection of all MD-IPMN. Small BD-IPMN without signs of malignancy can be followed by observation. The increasing understanding of the histopathology and tumour biology of IPMN has led to an amendment of the 2006 International Association of Pancreatology (IAP) guidelines for the treatment of cystic pancreatic tumours. In consideration of recent data, recommendations for observation and/or follow-up of IPMN cannot be given definitely.
Abkürzungen
IPMN
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PDAC SCN MCN SPN
duktales Adenokarzinom des Pankreas serös-zystische Neoplasien muzinös-zystische Neoplasien solid-pseudopapilläre Neoplasien
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intraduktale papillär-muzinöse Neoplasien BD-IPMN Nebengang IPMN MD-IPMN Hauptgang IPMN CT Computertomografie MR Magnetresonanztomografie
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Übersicht
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Tab. 1 Häufigste zystische Läsionen des Pankreas. MCN
SPN
Pseudozyste
Durchschnittsalter (Jahre) 60–70 Geschlecht 60–70% männlich Lokalisation (häufigste) Pankreas Kopf Bildgebung diffuse oder segmentale Gangerweiterung, Verbindung zum Pankreasgang
IPMN
40–50 > 95% weiblich Pankreas Korpus/Schwanz makrozystisch mit Septierungen und Wandverkalkungen
30 90% weiblich Pankreas Korpus/Schwanz gemischt solid zystische Läsion
30–50 70–80% männlich Pankreas ubiquitär makrozystisch ohne Septierung, in Verbindung mit Zeichen einer Pankreatitis
Pankreasgang
keine Verbindung, nicht erweitert ja hoch niedrig
keine Verbindung, nicht erweitert nein niedrig niedrig
Verbindung und mögliche Gangerweiterung nein niedrig hoch
Muzinproduktion CEA in Zyste Amylase in Zyste
SCN
70 90% weiblich Pankreas Schwanz mikrozystisch, zentrale Narbe mit Verkalkung (auch makrozystische Form ohne zentrale Narbe möglich) Verbindung und Gangkeine Verbindung, erweiterung (bei MD-IPMN) nicht erweitert ja nein hoch niedrig hoch niedrig
IPMN – intraduktale papillär-muzinöse Neoplasien, SCN – serös-zystische Neoplasien, MCN – muzinös-zystische Neoplasien, SPN – solid-pseudopapilläre Neoplasien, CEA – karzi-
ERCP EUS MRCP FNA IAP
endoskopisch retrograde Cholangiopankreatikografie endoskopischer Ultraschall Magnetresonanz-Cholangio-Pankreatikografie Feinnadelaspiration International Association of Pancreatology
Einleitung !
Die intraduktalen papillär-muzinösen Neoplasien des Pankreas (IPMN) zählen zur heterogenen Gruppe der zystischen Pankreasläsionen. Durch Verbesserung der diagnostischen Verfahren sowie der Weiterentwicklung der operativen Methoden werden Pankreaszysten in den letzten Jahren häufiger diagnostiziert und behandelt. Die Häufigkeit von Pankreaszysten ist schwer einschätzbar. Es wird vermutet, dass zystische Pankreasläsionen in etwa 2–3 % der Gesamtbevölkerung vorkommen [1, 2]. Der Hauptteil der zystischen Läsionen des Pankreas wird von 5 Entitäten repräsentiert: Pseudozysten, serös-zystische Neoplasien (SCN), muzinös-zystische Neoplasien (MCN), intraduktale papillär-muzinöse Neoplasien (IPMN) und solid-pseudopapilläre Neo" Tab. 1). Die Differenzialdiagnose der zysplasien (SPN) [3] (l tischen Neoplasien ist oftmals, v. a. bei kleinen Befunden, nicht einfach. Bezüglich ihres malignen Potenzials unterscheiden sich diese zystischen Tumoren untereinander deutlich. Aus diesen Gründen ist die korrekte, möglichst präoperative, Zuordnung dieser Tumoren von entscheidender Bedeutung für die therapeutische Strategie. So können SCN, kleine Nebengang-IPMN (< 2 cm) oder MCN (< 4 cm) in bestimmten Fällen (z. B. bei fehlenden Malignitätszeichen oder bei älteren anfälligen Patienten) beobachtet werden, solange sie asymptomatisch sind. Hauptgang-IPMN, größere MCN und SPN stellen dagegen aufgrund des erhöhten Malignitätsrisikos generelle Operationsindikationen dar [4, 5]. Insgesamt ist die lokale Resektabilität und Prognose der 4 häufigsten zystischen Neoplasien (SCN, MCN, IPMN, SPN) deutlich günstiger als die des klassischen duktalen Adenokarzinoms des Pankreas. Die IPMN des Pankreas wurden erstmalig in den 1980er-Jahren beschrieben. Zum damaligen Zeitpunkt ging man von einer seltenen zystischen Tumorentität aus. In den letzten Jahren konnten jedoch zahlreiche Studien und Fallserien zeigen, dass IPMN v. a. in
spezialisierten Zentren mittlerweile in bis zu 20 % der Pankreasresektate nachweisbar sind [6–8]. Erstmals wurden die IPMN 1996 als eigene Entität in die WHO-Klassifikation aufgenommen. Bei der makroskopisch-morphologischen Einteilung wird der Hauptgangtyp (MD-IPMN) vom Nebengangtyp (BD-IPMN) unterschieden. Der Hauptgangtyp, einschließlich dem gemischten Typ, hat ein deutlich höheres Malignitätsrisiko im Vergleich zum Nebengangtyp [9]. Nach dem Grad der Dysplasie werden die IPMN in der aktuellen WHO-Klassifikation (2010) in IPMN mit niedriger-, mäßiggradiger- und hochgradiger Dysplasie unterteilt. Schließlich kann sich daraus ein IPMN-assoziiertes invasives Karzinom entwickeln [10, 11]. Des Weiteren können die IPMN anhand ihrer histologischen Differenzierung in 4 prognoserelevante Subtypen unterteilt werden: intestinal, pankreatobiliär, onkozytisch und gastrisch [12]. Neben den pankreatischen intraepithelialen Neoplasien (PanIN) stellen die IPMN die wichtigsten Vorläuferläsionen für die Entstehung eines Pankreaskarzinoms dar. Wir führten eine selektive Literaturrecherche in MEDLINE (PubMed) durch und berücksichtigten internationale Leitlinien, um den aktuellen Stand von klinischer Präsentation, Diagnostik und Therapie sowie die Prognose von IPMN des Pankreas darzustellen.
Klinische Präsentation von IPMN !
Typische klinische Zeichen für das Vorliegen einer zystischen Neoplasie des Pankreas gibt es nicht. Etwa ein Viertel der Patienten mit IPMN sind asymptomatisch, einige Patienten zeigen die Symptome einer chronischen Pankreatitis, bedingt durch die IPMN-typische Muzinproduktion und daraus resultierende Obstruktion des Pankreasgangs [3, 13]. Als weitere unspezifische Symptome können Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchschmerzen, Rückenschmerzen, eine exokrine (z. B. Fettstühle) oder endokrine Insuffizienz (bestehender oder neu aufgetretener Diabetes mellitus) und ein Gewichtsverlust auftreten [14–16]. Die subtile Anamneseerhebung und insbesondere die anamnestische Abgrenzung einer chronischen Pankreatitis sind von entscheidender Bedeutung. Des Weiteren scheinen Symptome ein Hinweis auf das Vorliegen eines malignen Befunds zu sein [3].
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noembryonales Antigen
Übersicht
Abb. 1 a bis e a MRCP: zystischer Tumor (Pfeil) mit Kontaktierung und Dilatation des Pankreasgangs (PG). b CT: zystischer Tumor (IPMN) Pankreaskopf (Pfeil). c CT: Erweiterung des Pankreasgangs (PG) bei Hauptgang IPMN. d Präparat (aufgeschnitten) nach Prankreaskopfresektion zeigt einen zystischen Tumor im Pankreaskopf (Pfeil) mit Kontaktierung und Erweiterung des Pankreasgangs (PG). e Präparat (aufgeschnitten) zystischer Tumor (Pfeil) mit Muzinfüllung und soliden Wandveränderungen mit Kontaktierung und Erweiterung des Pankreasgangs (PG).
Abb. 2 a bis d a MRCP zystischer Tumor Pankreas (Pfeil) ohne Kontaktierung und Dilatation des Pankreasgangs (PG). b MRCP multipler Seitengang IPMN (Pfeile), der Pankreasgang (PG) ist nicht erweitert. c MRT (T2-Wichtung) hypointenser Pankreaskopftumor (Pfeil) ohne Erweiterung des Pankreasgangs. d MRT (T1-Wichtung) hyperintenser Pankreaskopftumor (Pfeil) ohne Erweiterung des Pankreasgangs.
Präoperative Abklärung der IPMN des Pankreas !
Hauptziel der präoperativen Abklärung bei IPMN des Pankreas ist die Diagnosesicherung mit Ausschluss der Differenzialdiagnosen, die Zuordnung des morphologischen Typs (MD-IPMN, BD-IPMN) und die Beurteilung der Resektabilität. Ferner sollten mithilfe der Diagnostik Hinweise auf Malignität wie z. B. wandständige Knoten, Zystenwandverdickungen und mögliche Metastasen detektiert werden. Bei den bildgebenden Verfahren spielen heute die Computertomografie (CT) und die Magnetresonanztomografie (MRT) bzw. die Magnetresonanz-Cholangio-Pankreatikografie (MRCP) die wichtigste Rolle [9, 17]. Zeichen einer IPMN in der Bildgebung sind typischerweise der distendierte Pankreasgang (MD-IPMN: Durchmesser Pankreasgang > 6 mm) mit Muzinfüllung oder beerenartige zystische Läsionen mit Verbindung zum nicht maßgeblich dilatierten Pankreasgang (BD-IPMN: Pankreas" Abb. 1 und 2). Eine genauere Darstellung des gang < 6 mm) (l Pankreasgangsystems und der zystischen Läsionen gelingt mit-
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tels ERCP oder MRCP [17, 18]. Ein typisches Bild für eine Hauptgang-IPMN während der Endoskopie (ERCP oder Gastroskopie) ist der Muzinabfluss über die klaffende Papille. Die MRT mit MRCP bietet bez. Diagnosesicherung, Einteilung des morphologischen Subtyps und der Charakterisierung malignitätsverdächtiger Läsionen die höchste Sensitivität (88 %) im Vergleich zur CT (42%) bzw. ERCP (68%) [17]. Die Verbindung zum Ductus pancreaticus ist ein wesentliches differenzialdiagnostisches Kriterium der Abgrenzung der IPMN zur MCN, da bei den MCN nie eine Verbindung zum Pankreasgang vorliegt. Ergänzende Untersuchungen sind der transabdominelle (kontrastmittelverstärkte) Ultraschall oder der endoskopische Ultraschall (EUS). Endosonografische Zeichen einer IPMN sind ein papilläres Wachstum im Pankreasgang, wobei ein dilatierter Hautgang typischerweise auf ein MD-IPMN hindeutet. Knotige Zystenwandveränderungen, sog. „mural nodules“, sind ein starker Hinweis auf das Vorliegen eines malignen Befunds und lassen sich mittels
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Übersicht
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EUS, genauso wie Zeichen eines invasiven Wachstums, gut nachweisen [19–21]. Die Kommunikation der zystischen Läsionen mit dem Pankreasgangsystem ist entscheidend für die differenzialdiagnostische Abgrenzung einer IPMN (z. B. von einer MCN) [22]. Der transabdominelle Ultraschall als Basisuntersuchung bietet zusätzliche Informationen über die Befundausdehnung. Mittels Ultraschallkontrastmittel kann eine weitere Aussage zur Dignität des Befunds getroffen werden [23, 24]. Mithilfe einer Feinnadelaspiration (EUS‑FNA) lässt sich auch der Zysteninhalt untersuchen. Zum einen kann eine Zytologie mit der Frage nach zellulären Atypien (Sensitivität: 72–75 %, Spezifität: 85–91 %, positiver prädiktiver Wert: 80 %) angefertigt werden [19, 25]. Zum anderen ist eine Erhöhung des CEA (> 200 ng/ml) im Zysteninhalt ein Hinweis auf das Vorliegen einer muzinösen Läsion (Sensitivität: 60%, Spezifität: 93%, positiver prädiktiver Wert: 72 %) und auch möglicherweise ein Hinweis auf das Vorliegen einer malignen IPMN [16, 26, 27]. Zu beachten bleiben jedoch falsch-negative Befunde, sodass die Untersuchung des Zysteninhalts nur als ergänzende Diagnostik bei Verdacht auf maligne IPMN zu empfehlen ist [28, 29]. Die Serum-Tumormarker CEA und CA 19-9 sollten präoperativ mitbestimmt werden. Sie dienen als Verlaufsparameter im Falle eines malignen Tumors und sind als ergänzende Information bez. Vorliegen einer invasiven IPMN im Rahmen der Diagnostik anzusehen [30]. Zusammenfassend lässt sich für die Abklärung zystischer Pankreasläsionen feststellen, dass trotz zahlreicher diagnostischer Verfahren die vollständige Klärung der Entität und Dignität in bis zu einem Drittel der Fälle nicht gelingt und somit oftmals erst die postoperative Histologie die Diagnose definitiv sichert [24, 31]. Weiterhin ist die diagnostische Abklärung des gesamten Pankreas zu empfehlen, da IPMN auch multifokal auftreten können. Auch einen soliden Pankreastumor als Zweittumor gilt es diagnostisch auszuschließen.
Differenzialdiagnosen von IPMN !
Die Gruppe der zystischen Pankreasläsionen ist heterogen. Von den IPMN sind v. a. abzugrenzen Pseudozysten, benigne zystische Tumoren wie serös-zystische Neoplasien (SCN) oder solid-pseudopapilläre Neoplasien (SPN) oder aber maligne Vorläufer" Tab. 1, läsionen wie muzinös-zystische Neoplasien (MCN) [32] (l Abb. 3).
Serös-zystische Neoplasien (SCN) Ein bis 2% aller Neoplasien bzw. etwa 20 % der zystischen Neoplasien des Pankreas sind den SCN zuzuordnen. Eine maligne Entartung in ein seröses Zystadenokarzinom mit invasivem Wachstum und Metastasenbildung ist äußerst selten [3, 33]. SCN sind meistens asymptomatisch und werden v. a. bei älteren Frauen diagnostiziert. Typisch für SCN (vom mikrozystischen Subtyp) ist die honigwabenartige Anordnung multipler kleiner Zysten mit zentraler sternförmiger Narbe. Insgesamt werden bei den SCN neben dem serös-mikrozystischen Adenom auch das oligozystische/makrozystische Adenom (ohne zentrale Narbe) und das solide seröse Adenom als Subtypen beschrieben. Seröse Zystadenome (insbesondere die makrozystische Variante) kommen häufig bei der Von-Hippel-Lindau-Erkrankung (VHL) vor und sind als multiple Tumoren diffus oder fleckförmig im Pankreas verteilt ([34] und WHO 2010). Da SCNs ein benignes Verhalten haben, können sie konservativ behandelt werden, es sei denn, sie werden durch ihre Lage und Größe symptomatisch oder zeigen eine deutliche Größenprogredienz.
Solide pseudopapilläre Neoplasien (SPN) Die seltenen SPN (< 5% der zystischen Pankreastumoren) kommen überwiegend bei jungen Frauen vor (ca. 90 %). Diese Tumoren sind primär solide und zerfallen, bedingt durch eine zentrale
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Abb. 3 SCN 1: MRT (T2) polyzystischer TU (Pfeil). SCN 2: MRCP polyzystischer TU (Pfeil) ohne Verbindung zum Pankreasgang. SCN 3: SCN Präparat (aufgeschnitten). MCN 1: MRT (T2) TU Pankreaskopf (Pfeil). MCN 2: MECP zystischer TU Pankreaskopf (septiert) (Pfeil). MCN 3: Präparat (aufgeschnitten) großer zystischer TU. SPN 1: MRT (T1) solide/zystischer TU (Pfeil). SPN 2: MRCP SPN (Pfeil) ohne Pankreasgangerweiterung. SPN 3: Präparat SPN (aufgeschnitten) mit heterogenem TU. Pseudozysten: PZ 1/PZ 2: MRT (T1)/MRCP glatt begrenzte Zyste Pankreaskopf (Pfeil). PZ3: Präparat Zyste (aufgeschnitten) (TU = Tumor).
Übersicht
Abb. 4 Einteilung IPMN des Pankreas (morphologisch und histologisch).
" Abb. 3). Nekrose, sekundär in eine pseudozystische Struktur (l SPN können in jedem Teil des Pankreas auftreten und sind meistens asymptomatische Zufallsbefunde [3, 35]. Insgesamt besitzen SPN ein geringes malignes Potenzial (ca. 10 %) [36, 37]. Aufgrund ihrer teilweise soliden Struktur sind sie jedoch diagnostisch schwer vom duktalen Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) abzugrenzen. Somit besteht grundsätzlich die Indikation zur Resektion dieser Tumoren und dies auch, wenn bereits Metastasen, z. B. in der Leber, vorliegen sollten. Die Prognose dieser Patienten ist mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 97 % sehr gut [37, 38].
Muzinös-zystische Neoplasien (MCN) Die MCN machen etwa 10% der zystischen Pankreastumoren aus und kommen meistens bei Frauen zwischen dem 40–60. Lebensjahr vor. Sie sind mit > 90 % im Corpus- und Schwanzbereich der Bauchspeicheldrüse lokalisiert. Abgrenzbar von den IPMN sind MCN durch die obligat fehlende Verbindung zum Pankreasgangsystem und dem histopathologischen Nachweis von „ovariellem“ " Abb. 3). Wie bei den (subepithelial zellreichem) Stroma [39] (l IPMN treten zelluläre Atypien auf und es kann sich eine (meist nur fokale) invasive Komponente entwickeln (15 %) [40]. MCN sind somit potenzielle Vorläufer eines Pankreaskarzinoms und stellen eine Indikation zur Operation dar. Die Prognose der MCN wird somit maßgeblich durch das Vorhandensein eines invasiven Wachstums bestimmt.
Histopathologie und Malignität von IPMN !
Histologisch sind IPMN des Pankreas durch eine intraduktale Epithelproliferation und Muzinproduktion gekennzeichnet. Nach WHO werden die IPMN nach Grad der epithelialen Atypie und dem Vorhandensein einer invasiven Komponente (ähnlich der Adenom-Karzinom-Sequenz des Kolonkarzinoms) eingeteilt [10]. Insgesamt handelt es sich bei den IPMN um eine heterogene Gruppe von Läsionen mit unterschiedlichem malignen Potenzial. Eine weitere Einteilung erfolgt nach makroskopischen und morpholo" Abb. 4). gischen Kriterien sowie nach histologischem Subtyp (l
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IPMN können unifokal und multifokal (20–30 %) auftreten. Anhand der bildgebenden Diagnostik erfolgt die Zuordnung des makroskopischen Subtyps in Hauptgang IPMN (MD-IPMN, 21–36 %), Nebengang IPMN (BD-IPMN, 40–48 %) oder einen gemischten Typ (Mixed Type IPMN, 16–38 %) [3, 5, 14, 41]. Bereits die einzelnen makroskopischen Subtypen (Haupt- und Nebengangtyp) besitzen ein unterschiedliches malignes Potenzial. So konnte in zahlreichen Untersuchungen nachgewiesen werden, dass die MD-IPMN in 57–92 % der Fälle mit einem malignen Befund assoziiert sind, während bei den BD-IPMN in 10–20 % ein bösartiger Tumor vorliegt. Insgesamt resultiert daraus eine schlechtere Gesamtprognose für Patienten mit einer MD-IPMN [14, 15, 41–43]. Liegt eine Mixed Type IPMN vor, so wird diese aufgrund gleicher Prognose hinsichtlich der klinischen Entscheidung wie ein Hauptgang-Typ (MD-IPMN) behandelt [43].
Hauptgang-IPMN und histologische Subtypen Als Hauptgangtyp (Main Duct oder MD-IPMN) werden die IPMN bezeichnet, die vom Pankreashauptgang ausgehen. Durch die papilläre Epithelproliferation und massive Muzinproduktion kommt es typischerweise zu einer Dilatation des Pankreashauptgangs auf mehr als 6 mm. Die konsekutive Gangobstruktion kann zu pankreatitisartigen Symptomen führen. Eine invasive Komponente liegt gehäuft vor. In der differenzierten pathohistologischen Aufarbeitung der Präparate sind der MD-IPMN 3 verschiedene und prognostisch relevante Subtypen zuzuordnen (intestinal, pankreatobiliär und onkozytisch). Diese Subtypisierung gelingt histomorphologisch nach dem papillären Muster und mittels des immunhistochemischen Expressionsprofils der Muzine Muc1, Muc2 und Muc5A " Tab. 2). sowie des intestinalen Markers Cdx2 [12, 44] (l Der intestinale Subtyp präsentiert sich mit einem hochprismatischen muzinösen Epithel und ähnelt dem villösen Kolonpolyp. Diese villösen papillären Neoplasien zeigen eine Expression von " Tab. 2). Der intestinale Subtyp Muc2 und Muc5AC sowie Cdx2 (l ist in ca. 50 % der Fälle mit einer invasiven Komponente vergesellschaftet. In der Mehrzahl der Fälle bildet sich ein kolloidales (mu-
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Übersicht
IPMN-
immunhistochemisches
Subtyp
Expressionsprofil
(in % der Fälle)
intestinal (MD-IPMN) pankreatobiliär (MD-IPMN) gastrisch (BD-IPMN) onkozytisch (MD-IPMN)
MUC2 + MUC1− MUC5AC + Cdx2 MUC2 − MUC1 + MUC5AC +
kolloidales Karzinom (30–50) tubuläres Karzinom (> 50)
MUC2 − MUC1 − MUC5AC +
tubuläres Karzinom (10–30) onkozytisches Karzinom (?)
MUC2 − MUC1 + MUC5AC +
invasiver Karzinomtyp
BD-IPMN: Nebengang-IPMN; MD-IPMN: Hauptgang IPMN; MUC: Muzin
zinöses) Karzinom, das mit einer mittleren Überlebensrate von 107 Monaten und einer 5-Jahres-Überlebensrate von bis zu 67 % eine deutlich bessere Prognose als das klassische PDAC besitzt [45–47]. Ferner scheint der invasive intestinale Subtyp mit einer geringeren Rezidivrate nach Resektion (24 %) vergesellschaftet zu sein [45]. Der pankreatobiliäre Subtyp ist durch verzweigte Papillen mit oftmals hochgradigen intraepithelialen Neoplasien gekennzeichnet. In der immunhistochemischen Analyse des Präparats zeigt " Tab. 2). Eine insich eine Expression von Muc1 und Muc5AC (l vasive Komponente liegt in bis zu 90% der Fälle vor [45, 47]. Es bildet sich ein tubuläres Adenokarzinom, welches morphologisch und prognostisch mit dem duktalen Adenokarzinom des Pankreas vergleichbar ist. Somit ist im Gegensatz zum intestinalen Subtyp der pankreatobiliäre Subtyp mit einer schlechten Prognose vergesellschaftet (mittlere Überlebenszeit: 38 Monate) und zeigt des Weiteren eine hohe Rezidivrate (70 %) [45, 48, 49]. Der 3. und seltene onkozytische Subtyp ist ebenfalls mit den MDIPMN assoziiert. IPMN vom onkozytischen Typ sind durch eine komplex verzweigte Papillenstruktur und eosinophiles Zytoplasma sowie das Auftreten von Becherzellen gekennzeichnet [47, 49]. Immunhistochemisch zeigt sich eine Expression von Muc1 und Muc6 sowie fokaler Muc2- und Muc5AC-Positivität in den " Tab. 2). Becherzellen (l Auch der onkozytische Subtyp weist oftmals hochgradige zelluläre Atypien auf und bildet das seltene onkozytische Karzinom. Die Prognose dieses Karzinoms scheint laut aktuellen Untersuchungen mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 84–93% im Vergleich zum invasiven pankreatobiliären Subtyp (32–52%) besser zu sein [48, 50].
Nebengang-IPMN und Subtyp Nebengang-IPMN (Branch Duct oder BD-IPMN) sind zystische Läsionen der Pankreasseitengänge mit Verbindung zum Pankreashauptgang und sind häufiger als die Hauptgang-Typen. BD-IPMN können multifokal auftreten und Patienten mit familiärem Pankreaskarzinom sind häufiger betroffen [51, 52]. Klinisch sind BDIPMN häufig Zufallsbefunde, das Auftreten von Symptomen kann ein Hinweis auf einen malignen Befund sein [53]. Histologisch ergibt sich das Bild multipler kleiner Zysten mit mikropapillärer Auskleidung durch ein foveoläres Drüsenepithel (ähnlich den Magenantrumdrüsen). Meistens liegt nur eine geringgradige Dysplasie vor. Der den BD-IPMN zugrunde liegende histologische Subtyp wird als gastrischer Subtyp bezeichnet. Er ist durch den immunhistochemischen Nachweis von Muc5AC ge" Tab. 2). Insgesamt ist der gastrische Subtyp nach kennzeichnet (l
heutigem Wissensstand als niedrig maligne (10–20%) einzustufen. Zu beachten bleibt jedoch, dass sich bei Invasivität ein tubuläres Karzinom ähnlich dem duktalen Adenokarzinom des Pankreas entwickelt und somit die Prognose dann oft schlecht ist [53]. Die Kriterien der Bewertung des malignen Risikos und der Therapieentscheidung sind aufgrund aktueller Analysen Bestandteil einer lebhaften Diskussion [54, 55].
Therapie von IPMN !
Das therapeutische Vorgehen bei IPMN wurde anhand der vorliegenden klinischen Daten von der International Association of Pancreatology (IAP) 2006 in einer Leitlinie formuliert [56]. Unter Einbeziehung der aktuellsten Daten erfolgte 2010 eine Novellierung der IAP-Leitlinie, die unlängst veröffentlicht wurde [56]. Diese Leitlinie beruht auf Expertenmeinungen und stellt aktuell den höchsten Evidenzgrad bei den IPMN dar. So gibt es bisher nur eine Fallkontrollstudie zu asymptomatischen BD-IPMN, prospektiv-randomisierte Studien zum therapeutischen Vorgehen bei IPMN fehlen bis dato [57].
Operative Therapie von IPMN Hauptgang-IPMN (MD-IPMN) Hinsichtlich der Therapie der MD-IPMN besteht international ein breiter Konsens. So sind nach Studienlage MD-IPMN in einem hohen Maße mit Malignität (im Mittel 61%) und invasivem Wachstum (im Mittel 43 %) vergesellschaftet. Die 5-Jahres-Überlebensrate für MD-IPMN wird mit 31–54 % angegeben [56]. Ferner sind unter den MD-IPMN v. a. der pankreatobiliäre und intestinale Subtyp zu finden, wobei v. a. der pankreatobiliäre Subtyp ein erhebliches malignes Potenzial mit schlechter Prognose besitzt [45, 48]. In Kenntnis dieser Daten ergibt sich die dringende Empfehlung zur chirurgischen Resektion aller MD-IPMN Befunde. Glei" Abb. 5). ches gilt für die „mixed type“ IPMN (l Ziel der Resektion ist die komplette Tumorentfernung im Sinne einer onkologischen Tumorresektion mit Erlangung eines negativen Schnittrands am Pankreasabsetzungsrand und einer Lymphadenektomie wie beim duktalen Pankreaskarzinom [57, 58]. Bei Anzeichen von hochgradigen Dysplasien bzw. invasivem Tumorwachstum im histologischen Schnellschnitt des Schnittrandes ist eine Nachresektion indiziert. Lässt sich kein negativer Absetzungsrand erreichen, ist (gerade bei jüngeren Patienten) eine totale Pankreatektomie in Erwägung zu ziehen.
Nebengang-IPMN (BD-IPMN) Das maligne Potenzial von BD-IPMN ist mit 10–20% im Vergleich zu den MD-IPMN deutlich geringer [53, 56, 59]. Ferner treten BDIPMN oftmals bei älteren Patienten auf. Der Beurteilung und Interpretation von Hinweisen auf Malignität kommt daher bei den BD-IPMN eine essenzielle Bedeutung bez. der Entscheidung zur operativen Therapie zu. So wurden erstmals seitens der IAP 2006 die „Sendai“-Kriterien zur Beurteilung des Malignitätsrisikos von BD‑PMN definiert [56]. In den letzten Jahren haben zahlreiche Studien diese Empfehlungen validiert und teilweise kritisch bewertet; insbesondere die Zystengröße als Kriterium für Malignität ist Bestandteil einer lebhaften Diskussion. So konnte gezeigt werden, dass in etwa 10– 25 % der Fälle im Rahmen der Beobachtung bzw. bei Zysten < 3 cm oder asymptomatischen zystischen Läsionen invasive Befunde entstehen oder sogar bereits vorhanden sind [16, 54, 55, 60, 61]. Zu beachten bleibt auch, dass der gastrische Subtyp, welcher mit
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Tab. 2 Einteilung IPMN-Subtypen nach immunhistochemischem Expressionsprofil.
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Übersicht
Tab. 3 Faktoren für ein erhöhtes Malignitätsrisiko von IPMN des Pankreas. Literatur [43] [16, 43] [16, 25] [29] [63, 65] [16, 42] [42] [29, 30] [16, 54] [16]
noms [8, 67]. Aufgrund der vergleichbar günstigeren Prognose von malignen IPMN scheint ein radikaleres operatives Vorgehen, insbesondere bei arterieller Gefäßinfiltration, im individuellen Ansatz gerechtfertigt zu sein.
Abb. 5 Therapieschema IPMN des Pankreas.
den BD-IPMN vergesellschaftet ist, bei maligner Progression das prognostisch schlechte tubuläre (duktale) Adenokarzinom entwickelt [45, 53, 59]. Unter Beachtung dieser aktuellen Ergebnisse wurden die Empfehlungen der IAP in ihrer aktuellen Leitlinie neu definiert [56]. Unabhängig von der Größe der zystischen Läsion stellen solide Wandveränderungen („mural nodules“) und eine positive Zystenzytologie bzw. das Vorliegen von zellulären Atypien (Materialgewinnung durch EUS‑FNA) eine Indikation zur Resektion dar [16, 56, 62]. Als weiterer Risikofaktor auf Malignität sollte die schnelle Vergrößerung der zystischen Läsion (BD-IPMN) mit beachtet werden [63–65]. Das Vorliegen von Symptomen und die Zystengröße alleine werden als unsichere Faktoren angesehen [16, 42]. Die Indikation zur Resektion von BD-IPMN sollte im Rahmen einer individuellen Therapieplanung auch unter Berücksichtigung des Allgemeinzustands und Alters des Patienten sowie der " Abb. 3 findet sich eine ZusamKomorbiditäten stattfinden. In l menfassung der Risikofaktoren für das Vorliegen einer malignen IPMN. Ziel der operativen Therapie von BD-IPMN ist die vollständige Befundentfernung im Sinne einer onkologischen Tumorentfernung (z. B. als Pankreaskopfresektion, meist pyloruserhaltend (PPPD), Pankreaslinksresektion oder Pankreatektomie) mit Lymphadenektomie. Dies gilt es insbesondere zu beachten, wenn ein oder mehrere Kriterien auf einen malignen Befund hindeuten. Die schnellschnitthistologische Untersuchung der Resektionsränder ist aus unserer Sicht obligat. Bei hochgradigen Dysplasien oder Karzinom im Schnittrand sollte eine Nachresektion erfolgen, bis ein tumorfreier Resektionsrand befundet wird. Bei PanIN 1 und 2 muss keine Nachresektion erfolgen. Kleinere Läsionen ohne direkten Hinweis auf Malignität können möglicherweise im Sinne einer prophylaktischen Resektion vollständig als parenchymsparende Enukleation entfernt werden [66].
Resektabilität von IPMN Die Resektabilität zystischer Tumoren des Pankreas ist meist deutlich besser als die duktaler Pankreaskarzinome, da häufiger kleine Tumoren diagnostiziert werden. Jedoch sind auch größere nichtinvasive IPMN oftmals gut resektabel. Wenn ein invasiver zystischer Tumor vorliegt, sind die Kriterien für eine lokale Irresektabilität vergleichbar mit denen des duktalen Pankreaskarzi-
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Risikofaktoren Haupt- oder Gemischtgang IPMN (MD-IPMN, Mixed duct-IPMN) knotige Wandveränderungen („mural nodules“) zelluläre Atypien in Zystenflüssigkeit (FNA) CEA > 30 ng/ml in der Zystenflüssigkeit rasche Größenprogredienz Symptome (Ikterus oder Gewichtsabnahme) Tumorgröße > 3 cm CA 19-9 Im Serum erhöht Seitengang IPMN (BD-IPMN) multiple kleine zystische Läsionen
Beobachtung von IPMN Hinsichtlich Eingliederung in eine Beobachtung sind grundlegend 2 Konstellationen zu unterscheiden. Zum einen die (älteren) Patienten mit kleinen BD-IPMN ohne Malignitätsstigmata und zum anderen die Patienten nach Resektion einer invasiven bzw. nichtinvasiven IPMN. Für Patienten mit einer diagnostizierten BD-IPMN und fehlenden Hinweisen auf Malignität ist, insbesondere bei jungen Patienten, eine engmaschige Beobachtung (3–6-monatige Intervalle) zu " Abb. 5). Bildgebende Verfahren bzw. der EUS oder empfehlen (l die MRT/MRCP sollten zur Reevaluation des Befunds durchgeführt werden. Bei Auftreten von Malignitätszeichen bzw. einer Größenzunahme der BD-IPMN ist bei einem Patienten ohne relevante Komorbiditäten die Indikation zur Resektion zu stellen " Tab. 3). Als zusätzliche Information kann die Untersuchung (l des Zysteninhalts (Punktion mittels EUS‑FNA) herangezogen werden. Der Nachweis von zellulären Atypien ist hierbei mit einer Sensitivität von 72 % (Spezifität: 80%) ein Hinweis auf ein malignes Geschehen [25, 27]. Daten aus Langzeituntersuchungen liegen nur begrenzt vor, sodass keine generelle Empfehlung hinsichtlich der notwendigen Gesamtdauer der Kontrollintervalle gegeben werden kann [56]. Generell ist an dieser Stelle nochmals auf die Limitationen der diagnostischen Verfahren hinsichtlich der vollständigen Klärung der Zystenentität und Malignität hinzuweisen. So berichten Correa-Gallego et al. bspw. in 20 % der Fälle über eine Hauptgangbeteiligung für in der präoperativen Diagnostik als Nebengang-IPMN klassifizierte Befunden [31]. Für die Gruppe der Patienten mit resezierten IPMN ergeben sich weitere verschiedene Konstellationen. Patienten, die nach Resektion einen unauffälligen Resektionsrand aufwiesen und keine weitere zystische Läsion des Pankreas haben, werden nach eigenem Vorgehen zunächst halbjährlich und im weiteren Verlauf jährlich nachbeobachtet (bei invasiven Befunden analog dem PDAC-Protokoll). Bei Patienten mit nachgewiesener Dysplasie oder residualer IPMN im Resektionsrand ist ein Follow-up analog den nichtresezierten Patienten (s. o.) zu empfehlen [56]. Zu beachten bleibt, dass diese Empfehlungen nicht evidenzbasiert sind und dass sich aufgrund bildgebender Befunde bzw. individueller Unterschiede der Patienten (z. B. Alter, Allgemeinzustand etc.) Abweichungen ergeben können.
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In bis zu 40 % der Fälle treten BD-IPMN multifokal auf [16, 17, 53]. Eine Erhöhung des malignen Risikos durch das multiple Auftreten von IPMN lässt sich anhand der vorliegenden Daten nicht beweisen. Vielmehr existiert eine Untersuchung von Schmidt et al., in der das unifokale Auftreten von BD-IPMN häufiger mit Malignität vergesellschaftet ist als multiple BD-IPMNs (18 vs. 7 %) [16]. Eine Arbeit von Fritz et al. konnte im Gegensatz dazu ein Malignitätsrisiko von bis zu 60 % für multiple IPMN zeigen [68]. Zu beachten bleibt jedoch bei der letztgenannten Arbeit, dass es sich in 3/4 der untersuchten Patienten um multiple IPMN des Haupt- bzw. Gemischtgang-Typs handelte, welche per se mit einem hohen malignen Potenzial behaftet sind. Prinzipiell ergeben sich daraus 3 Behandlungsstrategien für multipel auftretende BD-IPMNs: 1. Beobachtung aller Befunde, 2. die Resektion der dominanten/malignitätsverdächtigen Läsionen und weitere Beobachtung der verbleibenden Läsionen oder 3. die to" Abb. 5). tale Pankreatektomie (l Insgesamt scheint vor dem Hintergrund der aktuellen Ergebnisse zu BD-IPMN und ihrer Definition als prämaligne Läsionen eine zunehmende Indikationsstellung zur Resektion gerechtfertigt zu sein. Die Konzentration pankreaschirurgischer Eingriffe auf spezialisierte Zentren mit niedrigen Morbiditäts- und Mortalitätsraten (www.dgav.de) kommt dieser Tendenz (im Sinne des Patienten) entgegen.
Postoperativer Verlauf !
Prognose Die Prognose von Patienten mit resezierten IPMN (MD-IPMN/BDIPMN) ist generell gut. So wird insbesondere bei benignen Befunden eine 5-Jahres-Überlebensrate von bis zu 100 % erreicht [69, 70]]. Wie bereits oben erwähnt, ergeben sich prognostische Unterschiede für die jeweiligen morphologischen Subtypen (MDIPMN/BD-IPMN) bzw. je nach Invasivität dieser Befunde. So haben invasive MD-IPMN eine 5-Jahres-Überlebensrate von etwa 40–60 % [5, 59, 70]. Ein weiterer entscheidender Faktor für die Prognose ist auch der pathohistologische Subtyp (intestinal, pankreatobiliär, onkozytisch, gastrisch) [45, 47, 48]. Insbesondere der invasive pankreatobiliäre Subtyp ist mit fortgeschrittenen Tumorstadien, einer hohen Rezidivrate und einer schlechten Gesamtprognose (5-Jahres-Überlebensrate 28%), vergleichbar mit der des PDAC, assoziiert [45, 71]. Bei invasiven/malignen Befunden ist die Durchführung einer adjuvanten Therapie analog dem PDAC zu empfehlen [72–74]. Daten bez. einer subtypenspezifischen adjuvanten Therapie existieren nicht. Die Evaluation molekularer Marker zur Prognosevorhersage von IPMN des Pankreas, wie es sie bereits für das PDAC gibt, kann in Zukunft zu einer Verbesserung und Individualisierung der Therapie führen [75].
Nachsorge Hinsichtlich der Nachsorge von Patienten nach IPMN-Resektion existieren ebenfalls keine verlässlichen Daten. Die Untersuchungen größerer Zentren erlauben die Zusammenfassung, dass benigne/nicht invasive IPMN eine Rezidivrate von bis zu 13 % zeigen bzw. metachron auftreten [6, 13]. Für invasive IPMN wird eine Rezidivrate von 28–60 % angegeben und dies korreliert mit der schlechteren Prognose dieser Patienten [13, 15, 42]. Somit ist, wie bereits im Kapitel „Beobachtung“ erwähnt, eine engmaschige
Nachsorge nach Entfernung invasiver IPMN oder bei residualen Befunden nach Resektion zu empfehlen. Des Weiteren sollte im Rahmen der Nachsorge, wie auch bereits im Rahmen der Diagnostik ausgeführt, auf das gleichzeitige Vorliegen eines nicht IPMN-assoziierten PDAC geachtet werden [76]. Zu beachten bleibt auch, dass bei Patienten mit IPMN des Pankreas synchron oder metachron andere gut- oder bösartige Tumoren gehäuft auftreten können [77, 78]. So ist nach Operation und Diagnose einer IPMN die Indikation zu Vorsorgeuntersuchungen großzügig zu prüfen.
Fazit !
IPMN-Läsionen werden immer häufiger im Rahmen der Diagnostik detektiert. Zahlreiche Untersuchungen in den letzten Jahren führten zu einer Verbesserung des Verständnisses der Pathologie dieser Läsionen. Diese aktuellen Erkenntnisse sind größtenteils in die aktuelle IAP-Leitlinie integriert worden. Hinsichtlich der operativen Therapie von Hauptgang-IPMN (MD-IPMN) besteht anhand der Datenlage internationaler Konsens. Die Therapiestrategie bei der Behandlung von Nebengang-IPMN (BD-IPMN) stützt sich v. a. auf die Bewertung des malignen Risikos dieser Läsionen. Dieser Fakt ist Bestandteil einer lebhaften aktuellen Diskussion. Insgesamt ist davon auszugehen, dass Nebengang-IPMN ein geringeres malignes Risiko besitzen als der Hauptgangtyp. So können Befunde ohne Hinweise auf ein malignes Geschehen auch beobachtet werden. Die operative Therapie von IPMN sollte prinzipiell als Befundentfernung im Sinne einer onkologischen Resektion durchgeführt werden. Ein weiteres Verständnis der Pathomorphologie und molekularen Grundlagen der verschiedenen IPMN-Subtypen kann in Zukunft zu einer individuelleren operativen und adjuvanten Therapie von IPMN des Pankreas führen.
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Multifokale Nebengang-IPMN
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