Neues aus der Forschung Z Rheumatol 2015 · 74:51–53 DOI 10.1007/s00393-013-1331-6 Online publiziert: 23. Januar 2015 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015
Redaktion
A. Radbruch, Berlin H. Schulze-Koops, München
Zelluläre Quelle Interleukin(IL)-22 gehört zu der IL-10Zytokinfamilie, zeigt jedoch bei 25%iger Aminosäurehomologie mit IL-10 nur eine geringe Übereinstimmung und unterscheidet sich funktionell deutlich. Obgleich man IL-22 zuletzt häufig als ein Th17-Zytokin (Koexpression von IL-17 und IL-22) beschrieb, wird es doch von einer Reihe von Zellen des adaptiven und angeborenen Immunsystems, teilweise unabhängig von IL-17, produziert, wie: aktivierte CD4-positive T-Helfer(Th)Zellen (Th1-, Th17-, Th22-Zellen), CD8positive T-Zellen, γδ-T-Zellen, natürliche Killer(NK)-T-Zellen, Lymphoid-tissue-inducer(LTi)-Zellen und NK-Zellen. Es ergibt sich jedoch der Eindruck, dass CD4-positive T-Zellsubpopulationen für den Großteil des produzierten IL-22 verantwortlich sind [1]. Die Effekte von IL22 werden über den IL-22-Rezeptor (IL22R), der aus IL-22R1 und IL-22R besteht, und intrazellulär über den JAK-STATSignalweg vermittelt. Die Besonderheit dieses Rezeptorkomplexes besteht darin, dass die IL-22-spezifische Rezeptoruntereinheit IL-22R1 auf keiner Immunzelle zu finden ist. Funktionelle IL-22-Rezeptoren sind v. a. auf Zellen, die eine äußere Barriere des Körpers darstellen (Epithelzellen des respiratorischen und gastrointestinalen Systems, Keratinozyten der Haut), beschränkt. Sie werden aber auch auf Hepatozyten exprimiert. Die Tatsache, dass IL-22 einerseits von Immunzellen produziert wird, der IL-22R andererseits jedoch auf epithelialen und Stromazellen exprimiert wird, deutet darauf hin, dass dieses Zytokin als wichtiger Mediator zwischen
J. Leipe Sektion für Rheumatologie und Klinische Immunologie, Medizinische Klinik und Poliklinik IV, Klinikum der Universität München
Interleukin-22 – Freund oder Feind? Immunsystem und nichthämatopoetischen Geweben fungiert.
Physiologische Funktion – Freund Das Grundverständnis der physiologischen Funktion von IL-22 ist nicht zuletzt wegen eines potenziellen therapeutischen „targeting“ dieses Zytokins unentbehrlich. Generell scheint eine wichtige Funktion von IL-22 die Aufrechterhaltung der Integrität von Körperbarrieren zu sein, um Schäden beispielsweise durch infektiöse Pathogene zu verhindern. Protektive Effekte für IL-22 im Rahmen der Immunabwehr gegen verschiedene Infektionen von Lunge und Darm konnten u. a. für Mycobacterium tuberculosis, Klebsiella pneumoniae, Salmonella enterica und Citrobacter rodentium demonstriert werden. Die antimikrobielle Immunabwehr erfolgt auf 3 Ebenen. Zunächst fördert IL-22 die Epithelproliferation und trägt damit dazu bei, die Epithelbarriere bei Invasion von Pathogenen zu erhalten oder wiederherzustellen. Weiterhin induziert IL-22 die Produktion antimikrobieller Peptide, wie S100A7, S100A8, S100A9, β-Defensin 2 und 3 in der Haut, oder stimuliert die Produktion von protektivem Mukus im Darm [2, 3]. Schließlich limitiert IL-22 die Ausbreitung von Bakterien durch Induktion des Akute-Phase-Proteins Serum-Amyloid-A oder die Produktion von Entzündungsmediatoren, wie IL-6, G-CSF, IL1β, z. B. durch Fibroblasten und mit anschließender Aktivierung von Zellen des Immunsystems. Zusätzlich zu der beschriebenen antimikrobiellen Funktion wurde gezeigt,
dass IL-22 auch zur Wundheilung des Darms (z. B. bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen) und des Bronchialsystems sowie zur Geweberegeneration bei Leber- und Thymusschädigung beiträgt. Insbesondere in Darm [4, 5] und Leber [6] überwiegen protektive Effekte von IL-22, wobei die Wirkung im Darm durch Effekte auf die intestinale Mikrobiota erklärbar ist. Eine Defizienz von IL-22 führt hierbei zu einer veränderten Darmflora, die proentzündlich wirkt [7]. Eine protektive Funktion von IL-22 wurde im Tiermodell auch bei weiteren Erkrankungen, wie der Abstoßungsreaktion nach Herztransplantation, der autoimmunen Myokarditis und der Uveitis, gezeigt [1].
Pathogene Funktion bei Inflammation – Feind Wie bereits erwähnt vermag IL-22 eine Entzündungsreaktion in Gang setzen, die für die antimikrobielle Abwehr von wesentlicher Bedeutung ist. Falls diese nicht ausreichend reguliert wird, kann es jedoch unter bestimmten Umständen zu einer Amplifikation der Entzündung durch IL22 selbst oder in Synergie mit anderen Zytokinen kommen, die schließlich auch eine pathologische Gewebereaktion nach sich ziehen kann [8]. Im Fall einer Infektion durch Toxoplasma gondii wurde beispielsweise gezeigt, dass IL-22 die resultierende Ileitis noch weiter verstärkt. In den letzten Jahren mehren sich die Hinweise dafür, dass IL-22 bei der Entstehung und Aufrechterhaltung einiger entzündlicher Erkrankungen, wie bei Allergie, „Graft-versus-Host-Reaktion, atopischer Dermatitis, M, Crohn, Psoriasis Zeitschrift für Rheumatologie 1 · 2015
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Abb. 1 8 Pathogene Bedeutung von IL-22 im Gelenk bei rheumatoider Gelenkdestruktion. Th T-Helferzelle, MF Makrophage, MMP Matrixmetalloproteasen. NK22 IL-22-produzierende natürliche Killerzellen, MCP-1 „monocyte chemoattractant protein 1“, RANKL „receptor activator of NF-κB ligand“
und rheumatoider Arthritis, eine pathogene Rolle spielt [9]. Beispielsweise korreliert IL-22, trotz vorbeschriebener protektiver Effekte im Darm, auch mit der Entzündungsstärke beim M. Crohn, wobei die IL-22-Expression von bestimmten IL-23R-Genvarianten moduliert wird [10]. Im Folgenden soll auf die Bedeutung bei der Psoriasis und insbesondere bei rheumatoider Arthritis näher eingegangen werden. Es wurde in einer Vielzahl von Studien gezeigt, dass die unkontrollierte Expression von IL-22 ein wesentlicher Pathomechanismus bei der Psoriasis darstellt. Hierbei kommt es zu einer überschießenden Keratinozytenproliferation mit Verdickung der Epidermis und zu einer läsionalen Inflammationsreaktion [11]. Bei Patienten mit Psoriasis wurden deutlich erhöhte IL-22-Serumwerte gemessen, die auch mit der Erkrankungsaktivität korrelieren [12]. Die Bedeutung von IL-22 bei der Arthritis lässt sich aus einer Vielzahl von Invivo-Modellen, in vitro und in klinischen korrelativen Analysen ableiten. Zunächst wurde IL-22 in großen Mengen im Synovialgewebe von Patienten mit rheumatoider Arthritis gefunden [13]. In vitro erhöht IL-22 die Proliferation von synovialen Fibroblasten und induziert die Produktion des Chemokins „monocyte chemoattractant protein 1“ (MCP-1), das seinerseits Makrophagen in entzündete Gelenke rekrutiert [13]. Zudem stimuliert IL22 die Expression von Matrixmetalloproteasen (MMP-)1 und 3, also Enzymen die u. a. zur Knorpeldegeneration bei Arthritis beitragen (. Abb. 1). Schließlich
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trägt IL-22 durch Stimulation der Osteoklastogenese bei gleichzeitiger Induktion von „receptor activator of NF-κB ligand“ (RANKL) potenziell zur vermehrten Entstehung vom Knochenerosionen bei (. Abb. 1; [14]). Beide Moleküle werden in der Synovia bei rheumatoider Arthritis zusammen gefunden. Bei der kollageninduzierten Arthritis, einem experimentellen Arthritismausmodell, zeigte sich in Abwesenheit von IL-22 deutlich weniger Gelenkschwellung, Pannusbildung und Gelenkdestruktion [15]. Zu einem ähnlichen Ergebnis kam auch eine weitere Studie mit einem anderen Arthritismodell. Hierbei trat unter Blockade von IL-22 durch einen neutralisierenden Antikörper weniger Zerstörung von Knorpelmatrixmolekülen und auch weniger Knochenerosionen auf [16]. Hingegen wies IL-22 in einer weiteren Studie zur kollageninduzierten Arthritis eine duale Rolle mit proentzündlichen Effekten in der Initiationsphase und antientzündlichen Effekten bei etablierter Entzündung auf. Dies weist auf unterschiedliche IL-22-vermittelte Effekte in den jeweiligen Entzündungsphasen des Arthritismodells hin [17]. Kürzlich wurden auch bei Patienten mit rheumatoider Arthritis sowohl bei beginnender als auch etablierter Erkrankung erhöhte IL-22-Serumspiegel und passend dazu eine erhöhte Anzahl von IL-22-produzierenden CD4-T-Zellsubpopulatonen (Th1-, Th17-, Th22-Zellen) gefunden [14, 18, 19, 20] Die erhöhten IL-22-Spiegel korrelierten direkt mit Erkrankungsaktivität sowie Titern von Rheumafaktor (RF) und Antikörper gegen zyklische zitrullinierte Peptide (anti-CCP; [14, 20]). So wiesen
Patienten in Remission trotz vergleichbarer Behandlungen signifikant geringere IL-22-Konzentrationen auf als Patienten mit aktiver Erkrankung [20]. Bezüglich der Pathogenese von Gelenkdestruktion waren erhöhte IL-22-Werte bei Patienten mit neu diagnostizierter rheumatoider Arthritis im weiteren Verlauf hochsignifikant mit der Entwicklung von Erosionen assoziiert. Auch nach Normalisierung bezüglich bekannter Risikofaktoren eines erosiven Verlaufes, wie das Vorhandensein von RF, anti-CCP und erhöhte Erkrankungsaktivität, zeigte sich, dass erhöhte IL-22-Serumwerte einen unabhängigen Prädiktor eines erosiven Verlaufes darstellen und somit als prognostischer Marker geeignet sind [18]. Insgesamt scheint IL-22 bei der rheumatoiden Arthritis durch das Zusammenspiel des Immunsystems, insbesondere von CD4-positiven T-Zellen auf der einen Seite und mesenchymalen Zellen im entzündeten Gelenk auf der anderen Seite, Synovitis und Gelenkdestruktion zu fördern.
Therapeutische Blockade – Neutralisation des Feindes Die bereits erwähnten Daten aus In-vitro-Arbeiten und In-vivo-Tiermodellstudien deuten auf eine pathogene Rolle von IL-22 bei rheumatoider Gelenkdestruktion hin. Ähnlich scheint eine Überexpression von IL-22 in der Pathogenese der Psoriasis eine erhebliche Rolle zu spielen. Allerdings fehlen bisher Studiendaten bezüglich der Blockade von IL-22 sowohl bei Patienten mit rheumatoider Arthritis als auch bei Patienten mit Psoriasis. Fezakinumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper gegen IL-22, der für die Behandlung von rheumatoider Arthritis und Psoriasis entwickelt wurde. Phase-II-Studien mit Fezakinumab wurden bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und Psoriasis abgeschlossen, die Ergebnisse jedoch niemals veröffentlicht. Über die Gründe kann nur spekuliert werden. Möglicherweise spielt eine nach Neutralisation verminderte protektive Funktion (Freund) im Rahmen der antimikrobiellen Immunabwehr, der Erhaltung der Integrität von Schleimhautbarrieren und der Wundheilung, die sich gegebenenfalls
Buchbesprechung als unerwünschte Nebenwirkungen manifestierten, bei diesen Erkrankungen eine Rolle. Aktuell werden Patienten mit atopischer Dermatitis für eine Phase-II-Studie, initiiert von der Rockefeller University, New York, rekrutiert, deren Ergebnisse mit Spannung erwartet werden.
Fazit für die Praxis F IL-22 ist ein Zytokin, das je nach Kontext sowohl protektive als auch pathogene Bedeutung haben kann. F Es fehlen Daten aus klinischen Studien, um die Effektivität und v. a. die Sicherheit von IL-22-blockierenden Therapien für die jeweiligen Erkrankungen bewerten zu können.
Korrespondenzadresse Dr. J. Leipe Sektion für Rheumatologie und Klinische Immunologie Medizinische Klinik und Poliklinik IV Klinikum der Universität München Pettenkoferstr. 8a, 80337 München [email protected]
Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. J. Leipe gibt an, für seine Forschungsarbeiten finanzielle Unterstützung durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG LE 2784/1-1), die Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (Startup-Förderung), die medizinische Fakultät der Ludwig-Maximilians-Universität, München (FöFoLE-Programm) und das Bundesministerium für Bildung und Forschung (IMPAM-Programm, Projekt 10, OIEC 1008H) erhalten zu haben. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.
Literatur 1. Rutz S, Eidenschenk C, Ouyang W (2013) IL-22, not simply a Th17 cytokine. Immunol Rev 252:116– 132 2. Wolk K, Witte E, Wallace E et al (2006) IL-22 regulates the expression of genes responsible for antimicrobial defense, cellular differentiation, and mobility in keratinocytes: a potential role in psoriasis. Eur J Immunol 36:1309–1323 3. Sugimoto K, Ogawa A, Mizoguchi E et al (2008) IL22 ameliorates intestinal inflammation in a mouse model of ulcerative colitis. J Clin Invest 118:534– 544 4. Brand S, Beigel F, Olszak T et al (2006) IL-22 is increased in active Crohn’s disease and promotes proinflammatory gene expression and intestinal epithelial cell migration. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 290:G827–G838
5. Zenewicz LA, Yancopoulos GD, Valenzuela DM et al (2008) Innate and adaptive interleukin-22 protects mice from inflammatory bowel disease. Immunity 29:947–957 6. Zenewicz LA, Yancopoulos GD, Valenzuela DM et al (2007) Interleukin-22 but not interleukin-17 provides protection to hepatocytes during acute liver inflammation. Immunity 27:647–659 7. Zenewicz LA, Yin X, Wang G et al (2013) IL-22 deficiency alters colonic microbiota to be transmissible and colitogenic. J Immunol 190:5306–5312 8. Munoz M, Heimesaat MM, Danker K et al (2009) Interleukin (IL)-23 mediates Toxoplasma gondii-induced immunopathology in the gut via matrixmetalloproteinase-2 and IL-22 but independent of IL17. J Exp Med 206:3047–3059 9. Yang X, Zheng SG (2014) Interleukin-22: a likely target for treatment of autoimmune diseases. Autoimmun Rev 13:615–620 10. Schmechel S, Konrad A, Diegelmann J et al (2008) Linking genetic susceptibility to Crohn’s disease with Th17 cell function: IL-22 serum levels are increased in Crohn’s disease and correlate with disease activity and IL23R genotype status. Inflamm Bowel Dis 14:204–212 11. Zheng Y, Valdez PA, Danilenko DM et al (2008) Interleukin-22 mediates early host defense against attaching and effacing bacterial pathogens. Nat Med 14:282–289 12. Sabat R, Wolk K (2011) Research in practice: IL-22 and IL-20: significance for epithelial homeostasis and psoriasis pathogenesis. J Dtsch Dermatol Ges 9:518–523 13. Ikeuchi H, Kuroiwa T, Hiramatsu N et al (2005) Expression of interleukin-22 in rheumatoid arthritis: potential role as a proinflammatory cytokine. Arthritis Rheum 52:1037–1046 14. Kim KW, Kim HR, Park JY et al (2012) Interleukin22 promotes osteoclastogenesis in rheumatoid arthritis through induction of RANKL in human synovial fibroblasts. Arthritis Rheum 64:1015–1023 15. Geboes L, Dumoutier L, Kelchtermans H et al (2009) Proinflammatory role of the Th17 cytokine interleukin-22 in collagen-induced arthritis in C57BL/6 mice. Arthritis Rheum 60:390–395 16. Marijnissen RJ, Koenders MI, Smeets RL et al (2011) Increased expression of interleukin-22 by synovial Th17 cells during late stages of murine experimental arthritis is controlled by interleukin-1 and enhances bone degradation. Arthritis Rheum 63:2939–2948 17. Pineda MA, Rodgers DT, Al-Riyami L et al (2014) ES-62 protects against collagen-induced arthritis by resetting interleukin-22 toward resolution of inflammation in the joints. Arthritis Rheum 66:1492– 1503 18. Leipe J, Schramm MA, Grunke M et al (2011) Interleukin 22 serum levels are associated with radiographic progression in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 70:1453–1457 19. Cascao R, Moura RA, Perpetuo I et al (2010) Identification of a cytokine network sustaining neutrophil and Th17 activation in untreated early rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther 12:R196 20. Rocha LF da, Duarte AL Jr, Dantas AT et al (2012) Increased serum interleukin 22 in patients with rheumatoid arthritis and correlation with disease activity. J Rheumatol 39:1320–1325
Wolfhard Kohte, Ulrich Faber, Kerstin Feldhoff (Hrsg.)
Gesamtes Arbeitsschutzrecht Arbeitsschutz | Arbeitszeit | Arbeits sicherheit | Arbeitswissenschaft Baden-Baden: Nomos Verlag 2014, 1402 S., (ISBN 978-3-8329-5428-4), Gebunden, 128.00 EUR Der Handkommentar zum gesamten Arbeitsschutzrecht gibt einen vollständigen Überblick über alle Gesetze, arbeitswissenschaftliche Erkenntnisse, aktuelle Rechtsprechungen und wesentliche Rechtsverordnungen. Die Autoren reagieren somit auf die Änderungen des Arbeitsschutzgesetzes in 2013 und auf öffentliche Diskussionen zur Reduzierung psychischer Belastungen am Arbeitsplatz und die Notwendigkeit Stress zu reduzieren. Die Handkommentare richten sich an die betrieblichen Praktiker des Arbeits- und Gesundheitsschutzes sowie Mitarbeiter der Personalabteilungen. Einbezogen sind auch die europäische und internationale Rechtsentwicklung. Die Richtlinien des Unionrechts werden als unverzichtbare Grundlage ebenfalls dargestellt. Es wird ein umfangreiches Wissen zum Schutz von Beschäftigten am Arbeitsplatz vermittelt. Arbeitsschutzgesetz, Arbeitszeitgesetz und Arbeitssicherheitsgesetz werden vollständig kommentiert und um Verordnungen zum Arbeitsschutzgesetz erweitert. Die Kommentare gehen immer wieder auf gesicherte arbeitswissenschaftliche Erkenntnis, den Stand der Arbeitsmedizin und technische Regeln ein. Der hochaktuelle HK ArbSchR kann unbedingt empfohlen werden. D.A. Groneberg (Frankfurt am Main)
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A. Radbruch, Berlin H. Schulze-Koops, München
Zelluläre Quelle Interleukin(IL)-22 gehört zu der IL-10Zytokinfamilie, zeigt jedoch bei 25%iger Aminosäurehomologie mit IL-10 nur eine geringe Übereinstimmung und unterscheidet sich funktionell deutlich. Obgleich man IL-22 zuletzt häufig als ein Th17-Zytokin (Koexpression von IL-17 und IL-22) beschrieb, wird es doch von einer Reihe von Zellen des adaptiven und angeborenen Immunsystems, teilweise unabhängig von IL-17, produziert, wie: aktivierte CD4-positive T-Helfer(Th)Zellen (Th1-, Th17-, Th22-Zellen), CD8positive T-Zellen, γδ-T-Zellen, natürliche Killer(NK)-T-Zellen, Lymphoid-tissue-inducer(LTi)-Zellen und NK-Zellen. Es ergibt sich jedoch der Eindruck, dass CD4-positive T-Zellsubpopulationen für den Großteil des produzierten IL-22 verantwortlich sind [1]. Die Effekte von IL22 werden über den IL-22-Rezeptor (IL22R), der aus IL-22R1 und IL-22R besteht, und intrazellulär über den JAK-STATSignalweg vermittelt. Die Besonderheit dieses Rezeptorkomplexes besteht darin, dass die IL-22-spezifische Rezeptoruntereinheit IL-22R1 auf keiner Immunzelle zu finden ist. Funktionelle IL-22-Rezeptoren sind v. a. auf Zellen, die eine äußere Barriere des Körpers darstellen (Epithelzellen des respiratorischen und gastrointestinalen Systems, Keratinozyten der Haut), beschränkt. Sie werden aber auch auf Hepatozyten exprimiert. Die Tatsache, dass IL-22 einerseits von Immunzellen produziert wird, der IL-22R andererseits jedoch auf epithelialen und Stromazellen exprimiert wird, deutet darauf hin, dass dieses Zytokin als wichtiger Mediator zwischen
J. Leipe Sektion für Rheumatologie und Klinische Immunologie, Medizinische Klinik und Poliklinik IV, Klinikum der Universität München
Interleukin-22 – Freund oder Feind? Immunsystem und nichthämatopoetischen Geweben fungiert.
Physiologische Funktion – Freund Das Grundverständnis der physiologischen Funktion von IL-22 ist nicht zuletzt wegen eines potenziellen therapeutischen „targeting“ dieses Zytokins unentbehrlich. Generell scheint eine wichtige Funktion von IL-22 die Aufrechterhaltung der Integrität von Körperbarrieren zu sein, um Schäden beispielsweise durch infektiöse Pathogene zu verhindern. Protektive Effekte für IL-22 im Rahmen der Immunabwehr gegen verschiedene Infektionen von Lunge und Darm konnten u. a. für Mycobacterium tuberculosis, Klebsiella pneumoniae, Salmonella enterica und Citrobacter rodentium demonstriert werden. Die antimikrobielle Immunabwehr erfolgt auf 3 Ebenen. Zunächst fördert IL-22 die Epithelproliferation und trägt damit dazu bei, die Epithelbarriere bei Invasion von Pathogenen zu erhalten oder wiederherzustellen. Weiterhin induziert IL-22 die Produktion antimikrobieller Peptide, wie S100A7, S100A8, S100A9, β-Defensin 2 und 3 in der Haut, oder stimuliert die Produktion von protektivem Mukus im Darm [2, 3]. Schließlich limitiert IL-22 die Ausbreitung von Bakterien durch Induktion des Akute-Phase-Proteins Serum-Amyloid-A oder die Produktion von Entzündungsmediatoren, wie IL-6, G-CSF, IL1β, z. B. durch Fibroblasten und mit anschließender Aktivierung von Zellen des Immunsystems. Zusätzlich zu der beschriebenen antimikrobiellen Funktion wurde gezeigt,
dass IL-22 auch zur Wundheilung des Darms (z. B. bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen) und des Bronchialsystems sowie zur Geweberegeneration bei Leber- und Thymusschädigung beiträgt. Insbesondere in Darm [4, 5] und Leber [6] überwiegen protektive Effekte von IL-22, wobei die Wirkung im Darm durch Effekte auf die intestinale Mikrobiota erklärbar ist. Eine Defizienz von IL-22 führt hierbei zu einer veränderten Darmflora, die proentzündlich wirkt [7]. Eine protektive Funktion von IL-22 wurde im Tiermodell auch bei weiteren Erkrankungen, wie der Abstoßungsreaktion nach Herztransplantation, der autoimmunen Myokarditis und der Uveitis, gezeigt [1].
Pathogene Funktion bei Inflammation – Feind Wie bereits erwähnt vermag IL-22 eine Entzündungsreaktion in Gang setzen, die für die antimikrobielle Abwehr von wesentlicher Bedeutung ist. Falls diese nicht ausreichend reguliert wird, kann es jedoch unter bestimmten Umständen zu einer Amplifikation der Entzündung durch IL22 selbst oder in Synergie mit anderen Zytokinen kommen, die schließlich auch eine pathologische Gewebereaktion nach sich ziehen kann [8]. Im Fall einer Infektion durch Toxoplasma gondii wurde beispielsweise gezeigt, dass IL-22 die resultierende Ileitis noch weiter verstärkt. In den letzten Jahren mehren sich die Hinweise dafür, dass IL-22 bei der Entstehung und Aufrechterhaltung einiger entzündlicher Erkrankungen, wie bei Allergie, „Graft-versus-Host-Reaktion, atopischer Dermatitis, M, Crohn, Psoriasis Zeitschrift für Rheumatologie 1 · 2015
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Abb. 1 8 Pathogene Bedeutung von IL-22 im Gelenk bei rheumatoider Gelenkdestruktion. Th T-Helferzelle, MF Makrophage, MMP Matrixmetalloproteasen. NK22 IL-22-produzierende natürliche Killerzellen, MCP-1 „monocyte chemoattractant protein 1“, RANKL „receptor activator of NF-κB ligand“
und rheumatoider Arthritis, eine pathogene Rolle spielt [9]. Beispielsweise korreliert IL-22, trotz vorbeschriebener protektiver Effekte im Darm, auch mit der Entzündungsstärke beim M. Crohn, wobei die IL-22-Expression von bestimmten IL-23R-Genvarianten moduliert wird [10]. Im Folgenden soll auf die Bedeutung bei der Psoriasis und insbesondere bei rheumatoider Arthritis näher eingegangen werden. Es wurde in einer Vielzahl von Studien gezeigt, dass die unkontrollierte Expression von IL-22 ein wesentlicher Pathomechanismus bei der Psoriasis darstellt. Hierbei kommt es zu einer überschießenden Keratinozytenproliferation mit Verdickung der Epidermis und zu einer läsionalen Inflammationsreaktion [11]. Bei Patienten mit Psoriasis wurden deutlich erhöhte IL-22-Serumwerte gemessen, die auch mit der Erkrankungsaktivität korrelieren [12]. Die Bedeutung von IL-22 bei der Arthritis lässt sich aus einer Vielzahl von Invivo-Modellen, in vitro und in klinischen korrelativen Analysen ableiten. Zunächst wurde IL-22 in großen Mengen im Synovialgewebe von Patienten mit rheumatoider Arthritis gefunden [13]. In vitro erhöht IL-22 die Proliferation von synovialen Fibroblasten und induziert die Produktion des Chemokins „monocyte chemoattractant protein 1“ (MCP-1), das seinerseits Makrophagen in entzündete Gelenke rekrutiert [13]. Zudem stimuliert IL22 die Expression von Matrixmetalloproteasen (MMP-)1 und 3, also Enzymen die u. a. zur Knorpeldegeneration bei Arthritis beitragen (. Abb. 1). Schließlich
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trägt IL-22 durch Stimulation der Osteoklastogenese bei gleichzeitiger Induktion von „receptor activator of NF-κB ligand“ (RANKL) potenziell zur vermehrten Entstehung vom Knochenerosionen bei (. Abb. 1; [14]). Beide Moleküle werden in der Synovia bei rheumatoider Arthritis zusammen gefunden. Bei der kollageninduzierten Arthritis, einem experimentellen Arthritismausmodell, zeigte sich in Abwesenheit von IL-22 deutlich weniger Gelenkschwellung, Pannusbildung und Gelenkdestruktion [15]. Zu einem ähnlichen Ergebnis kam auch eine weitere Studie mit einem anderen Arthritismodell. Hierbei trat unter Blockade von IL-22 durch einen neutralisierenden Antikörper weniger Zerstörung von Knorpelmatrixmolekülen und auch weniger Knochenerosionen auf [16]. Hingegen wies IL-22 in einer weiteren Studie zur kollageninduzierten Arthritis eine duale Rolle mit proentzündlichen Effekten in der Initiationsphase und antientzündlichen Effekten bei etablierter Entzündung auf. Dies weist auf unterschiedliche IL-22-vermittelte Effekte in den jeweiligen Entzündungsphasen des Arthritismodells hin [17]. Kürzlich wurden auch bei Patienten mit rheumatoider Arthritis sowohl bei beginnender als auch etablierter Erkrankung erhöhte IL-22-Serumspiegel und passend dazu eine erhöhte Anzahl von IL-22-produzierenden CD4-T-Zellsubpopulatonen (Th1-, Th17-, Th22-Zellen) gefunden [14, 18, 19, 20] Die erhöhten IL-22-Spiegel korrelierten direkt mit Erkrankungsaktivität sowie Titern von Rheumafaktor (RF) und Antikörper gegen zyklische zitrullinierte Peptide (anti-CCP; [14, 20]). So wiesen
Patienten in Remission trotz vergleichbarer Behandlungen signifikant geringere IL-22-Konzentrationen auf als Patienten mit aktiver Erkrankung [20]. Bezüglich der Pathogenese von Gelenkdestruktion waren erhöhte IL-22-Werte bei Patienten mit neu diagnostizierter rheumatoider Arthritis im weiteren Verlauf hochsignifikant mit der Entwicklung von Erosionen assoziiert. Auch nach Normalisierung bezüglich bekannter Risikofaktoren eines erosiven Verlaufes, wie das Vorhandensein von RF, anti-CCP und erhöhte Erkrankungsaktivität, zeigte sich, dass erhöhte IL-22-Serumwerte einen unabhängigen Prädiktor eines erosiven Verlaufes darstellen und somit als prognostischer Marker geeignet sind [18]. Insgesamt scheint IL-22 bei der rheumatoiden Arthritis durch das Zusammenspiel des Immunsystems, insbesondere von CD4-positiven T-Zellen auf der einen Seite und mesenchymalen Zellen im entzündeten Gelenk auf der anderen Seite, Synovitis und Gelenkdestruktion zu fördern.
Therapeutische Blockade – Neutralisation des Feindes Die bereits erwähnten Daten aus In-vitro-Arbeiten und In-vivo-Tiermodellstudien deuten auf eine pathogene Rolle von IL-22 bei rheumatoider Gelenkdestruktion hin. Ähnlich scheint eine Überexpression von IL-22 in der Pathogenese der Psoriasis eine erhebliche Rolle zu spielen. Allerdings fehlen bisher Studiendaten bezüglich der Blockade von IL-22 sowohl bei Patienten mit rheumatoider Arthritis als auch bei Patienten mit Psoriasis. Fezakinumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper gegen IL-22, der für die Behandlung von rheumatoider Arthritis und Psoriasis entwickelt wurde. Phase-II-Studien mit Fezakinumab wurden bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und Psoriasis abgeschlossen, die Ergebnisse jedoch niemals veröffentlicht. Über die Gründe kann nur spekuliert werden. Möglicherweise spielt eine nach Neutralisation verminderte protektive Funktion (Freund) im Rahmen der antimikrobiellen Immunabwehr, der Erhaltung der Integrität von Schleimhautbarrieren und der Wundheilung, die sich gegebenenfalls
Buchbesprechung als unerwünschte Nebenwirkungen manifestierten, bei diesen Erkrankungen eine Rolle. Aktuell werden Patienten mit atopischer Dermatitis für eine Phase-II-Studie, initiiert von der Rockefeller University, New York, rekrutiert, deren Ergebnisse mit Spannung erwartet werden.
Fazit für die Praxis F IL-22 ist ein Zytokin, das je nach Kontext sowohl protektive als auch pathogene Bedeutung haben kann. F Es fehlen Daten aus klinischen Studien, um die Effektivität und v. a. die Sicherheit von IL-22-blockierenden Therapien für die jeweiligen Erkrankungen bewerten zu können.
Korrespondenzadresse Dr. J. Leipe Sektion für Rheumatologie und Klinische Immunologie Medizinische Klinik und Poliklinik IV Klinikum der Universität München Pettenkoferstr. 8a, 80337 München [email protected]
Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. J. Leipe gibt an, für seine Forschungsarbeiten finanzielle Unterstützung durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG LE 2784/1-1), die Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (Startup-Förderung), die medizinische Fakultät der Ludwig-Maximilians-Universität, München (FöFoLE-Programm) und das Bundesministerium für Bildung und Forschung (IMPAM-Programm, Projekt 10, OIEC 1008H) erhalten zu haben. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.
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Wolfhard Kohte, Ulrich Faber, Kerstin Feldhoff (Hrsg.)
Gesamtes Arbeitsschutzrecht Arbeitsschutz | Arbeitszeit | Arbeits sicherheit | Arbeitswissenschaft Baden-Baden: Nomos Verlag 2014, 1402 S., (ISBN 978-3-8329-5428-4), Gebunden, 128.00 EUR Der Handkommentar zum gesamten Arbeitsschutzrecht gibt einen vollständigen Überblick über alle Gesetze, arbeitswissenschaftliche Erkenntnisse, aktuelle Rechtsprechungen und wesentliche Rechtsverordnungen. Die Autoren reagieren somit auf die Änderungen des Arbeitsschutzgesetzes in 2013 und auf öffentliche Diskussionen zur Reduzierung psychischer Belastungen am Arbeitsplatz und die Notwendigkeit Stress zu reduzieren. Die Handkommentare richten sich an die betrieblichen Praktiker des Arbeits- und Gesundheitsschutzes sowie Mitarbeiter der Personalabteilungen. Einbezogen sind auch die europäische und internationale Rechtsentwicklung. Die Richtlinien des Unionrechts werden als unverzichtbare Grundlage ebenfalls dargestellt. Es wird ein umfangreiches Wissen zum Schutz von Beschäftigten am Arbeitsplatz vermittelt. Arbeitsschutzgesetz, Arbeitszeitgesetz und Arbeitssicherheitsgesetz werden vollständig kommentiert und um Verordnungen zum Arbeitsschutzgesetz erweitert. Die Kommentare gehen immer wieder auf gesicherte arbeitswissenschaftliche Erkenntnis, den Stand der Arbeitsmedizin und technische Regeln ein. Der hochaktuelle HK ArbSchR kann unbedingt empfohlen werden. D.A. Groneberg (Frankfurt am Main)
Zeitschrift für Rheumatologie 1 · 2015
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