Übersicht
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Interdisziplinäre Empfehlungen zur Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms Interdisciplinary Recommendations for the Treatment of Metastatic Renal Cell Carcinoma
Institute
Schlüsselwörter ▶ Nierenzellkarzinom ● ▶ Metastasen ● ▶ Medikamentöse Therapie ● Key words ▶ renal cell cancer ● ▶ metastases ● ▶ targeted therapy ●
Bibliografie DOI http://dx.doi.org/ 10.1055/s-0033-1363228 Akt Urol 2014; 45: 39–44 © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York ISSN 0001-7868 Korrespondenzadresse Prof. Dr. med. Kurt Miller Urologische Klinik und Hochschulambulanz Charité – Campus Benjamin Franklin Hindenburgdamm 30 12200 Berlin Tel.: + 030 8445 2576 Fax: + 030 8445 4448 [email protected]
K. Miller1, L. Bergmann2, J. Gschwend3, U. Keilholz4, M. Kuczyk5 1
Klinik für Urologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin Medizinische Klinik II, J. W. Goethe-Universität Frankfurt/Main 3 Urologische Klinik und Poliklinik der Technischen Universität München Klinikum rechts der Isar 4 Medizinische Klinik II, Charité – Universitätsmedizin Berlin 5 Klinik für Urologie und onkologische Urologie der Medizinischen Hochschule Hannover 2
Zusammenfassung
Abstract
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Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom (mRCC) haben eine lebensbegrenzende Prognose. Die Zielsetzung der Therapie ist daher in der Regel palliativ. Dennoch konnten in den letzten Jahren deutliche Fortschritte erreicht werden. Die Immuntherapie mit Zytokinen in der palliativen Situation ist zunehmend durch neue zielgerichtete Substanzen abgelöst worden. Sunitinib, die Kombination Bevacizumab + Interferon-alpha, Pazopanib sowie Temsirolimus sind für die Erstlinie beim mRCC zugelassen. Sunitinib und Pazopanib haben eine Zulassung auch für die Zweitlinientherapie – für Pazopanib ist diese auf den Einsatz nach Zytokinen beschränkt. Everolimus (nach TKI-Therapie) und Sorafenib (nach Zytokintherapie) sind weitere Substanzen, die in der Zweitlinientherapie zur Verfügung stehen. Neu zugelassen wurde Axitinib, es kann nach Versagen einer Sunitinib- oder Zytokintherapie eingesetzt werden. Zur Frage nach der optimalen Sequenz gibt es erste Studienergebnisse aus einer Phase III Studie. Welche Kriterien einer Therapieentscheidung zugrundgelegt werden sollten, wurde im Rahmen eines Expertenmeetings unter Berücksichtigung der 2012 publizierten Daten diskutiert. Wie in den Vorjahren war es auch diesmal das Ziel des interdisziplinären Expertengesprächs, gemeinsame Therapieempfehlungen auf Basis der publizierten Daten und der eigenen klinischen Erfahrung zu erarbeiten und für den Praxisalltag abzuleiten. Das interdisziplinäre Board knüpfte an Therapieempfehlungen aus dem Jahr 2012 an [1]. Die Publikation fasst die Ergebnisse der Diskussion zusammen und enthält einen aktuellen Therapiealgorithmus.
Patients with metastatic renal cell carcinoma have a life-limiting prognosis. Therefore, the aim of therapy is normally palliative care. Nevertheless, substantial achievements have been made in the past years. Cytokines as long-term standard therapy have been more and more replaced by new targeted therapies. Sunitinib, the combination of bevacizumab + interferon alfa, pazopanib and temsirolimus are now approved for first-line therapy. Sunitinib and pazopanib can also be applied as second-line options – for pazopanib the use is restricted to cases of cytokine failure. Everolimus (after TKI therapy) and sorafenib (after cytokines) are other compounds available for second-line therapy. In addition, axitinib was recently approved for second-line therapy after failure of sunitinib or cytokines. For questions regarding the optimal sequence, first study results are now available from the phase III trial. The purpose of an interdisciplinary expert meeting held in 2012 was to debate upon which criteria should influence the therapy decision. The members discussed several aspects of treating patients with the disease. Results from the 2011 conference provided the basis for the 2012 meeting [1]. As in previous years, the experts intended to provide common recommendations for clinical practice. The results of the 2012 conference are presented as short theses and a current therapy algorithm.
Einleitung
Seit den 1990er Jahren bleiben die Erkrankungsraten konstant, jedoch sind Männer fast doppelt so häufig betroffen wie Frauen. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 60–70 Jahren. Bei Männern ist
▼ In Deutschland erkranken jährlich etwa 16 000 Menschen an einem Nierenzellkarzinom (RCC).
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Autoren
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das Nierenzellkarzinom der siebthäufigste Tumor, bei Frauen steht er an zehnter Stelle aller Krebsneuerkrankungen. Erfreulicherweise beobachten Epidemiologen einen Rückgang der Mortalitätsraten [2]. Durch den vermehrten Einsatz der Sonografie in der Routinediagnostik werden mehr Tumoren im Frühstadium erkannt, die sich operativ meist vollständig entfernen lassen. Aber auch die Prognose von Patienten mit metastasierter Erkrankung (25–30 % bei Neudiagnose) [3] hat sich in den vergangenen Jahren durch die Einführung einer Vielzahl von zielgerichteten Medikamenten verbessert. Sie führten zu einer Verlängerung stabiler Erkrankungsphasen und einer Lebenserwartung von median über 2 Jahren [4– 10]. Zudem profitieren die Patienten von einer besseren Lebensqualität, da die neuen Substanzen im Vergleich zu den fast verdrängten Immuntherapien ein günstigeres Verträglichkeitsprofil haben. Die Entwicklung neuer wirksamer Substanzen beruht auf Erkenntnissen aus der Grundlagenforschung, die wesentliche molekulare Abläufe bei der Tumorgenese aufgedeckt hat. Relevante Faktoren für die Entstehung des Nierenzellkarzinoms sind die Überexprimierung proangiogener und proliferationsfördernder Faktoren wie VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) und PDGF (Platelet Derived Growth Factor) sowie eine Überaktivierung des intrazellulären PI3K-Akt-Signalwegs. Dieser aktiviert wiederum mTOR, ein Schlüsselmolekül in der Signalkaskade, die Zellproliferation und Zellüberleben reguliert. VEGF-, PDGF-, und mTOR-Signale bzw. Signalwege sind daher die wichtigsten therapeutischen Angriffspunkte beim mRCC, über deren zielgerichtete Hemmung der Therapieerfolg erreicht wird. 7 zielgerichtete Substanzen haben mittlerweile in Phase-III-Studien ihre Wirksamkeit in der Erst- und Zweitlinientherapie demonstriert und bilden den aktuellen Therapiestandard beim mRCC. Die unbefriedigende Therapie mit Zytokinen, mit Ansprechraten zwischen 10 und 20 % und einer 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit von unter 10 %, wurde dadurch abgelöst bzw. ergänzt [11–13]. Im Gegensatz zu Immuntherapeutika, die zahlreiche Nebenwirkungen wie grippeähnliche Symptome sowie zerebrovaskuläre und kardiovaskuläre Störungen verursachen können, weisen die zielgerichteten Substanzen ein deutlich günstigeres Nutzen-Risiko-Profil auf. Ein etablierter Standard in der Erstlinien-Therapie bei Patienten mit niedrigem und mittlerem Progressionsrisiko nach MSKCCKriterien* ist Sunitinib. Der orale Multi-Kinase-Inhibitor verdoppelte in der Erstlinien-Therapie das progressionsfreie Überleben (PFS) gegenüber Interferon-alpha (11 vs. 5 Monate; p < 0,000001) und erzielte ein Ansprechen bei fast der Hälfte der Patienten (47 vs. 12 % unter Interferon-alpha). Das mediane Gesamtüberleben liegt unter Sunitinib bei mehr als 2 Jahren [4, 8]. Mit dem Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Pazopanib steht seit 2010 eine weitere Substanz für die Therapie des mRCC zur Verfügung. In einer Phase-IIIStudie war Pazopanib in der Erstlinientherapie oder nach vorangegangener Therapie mit Zytokinen wirksamer als Plazebo [5]. Die finale Auswertung des Gesamtüberlebens ergab für die Gesamtpopulation 22,9 Monate für Pazopanib vs. 20,5 Monate für Plazebo [9]. In der Subpopulation der First-Line-Patienten betrug das OS für Pazopanib 22,9 Monate vs. 23,5 Monate unter Plazebo [5]. Die COMPARZ-Studie verglich erstmals beide Therapien direkt miteinander. Dabei zeigte sich eine vergleichbare Wirksamkeit bezüglich PFS (Pazopanib: 8,4 Monate; Sunitinib: 9,5 Monate) und des vorläufigen Gesamtüberlebens (Pazopanib: 28,4 Monate; Sunitinib: 29,3 Monate; p = 0,275) [14]. Eine Therapiealternative für Patienten mit guter und mittlerer Prognose in der First-Line-Therapie stellt Interferon-alpha zu-
sammen mit Bevacizumab dar. Unter der Antikörper-ZytokinKombination verbesserten sich das PFS im Vergleich zur alleinigen Interferon-Therapie (10,2 Monate vs. 5,4 Monate; p < 0,0001) sowie die Ansprechrate (31,4 vs. 12,8 %, p < 0,0001) [6]. Als Therapie der Wahl in der Erstlinie für Patienten mit hohem Progressionsrisiko sollte Temsirolimus eingesetzt werden. Bei dieser Patientengruppe führte der mTOR-Inhibitor in einer Phase-III-Studie zu einem signifikanten Überlebensvorteil von 49 % gegenüber Interferon-alpha. Patienten mit Temsirolimus-Therapie überlebten median 10,9 Monate, Patienten mit Zytokintherapie nur 7,3 Monate (p = 0,0078) [15]. Patienten mit hohem Risiko profitieren auch von Sunitinib (PFS 3,9 Monate im Vergleich zu Interferon-alpha 1,2 Monate) [16]. In der Zweitlinie stehen 4 Substanzen zur Verfügung. Axitinib wurde für die Zweitlinientherapie des mRCC nach Vorbehandlung mit Zytokinen oder Sunitinib zugelassen. Der TKI führte in der AXIS-Studie gegenüber Sorafenib zu einer Verlängerung PFS von median 6,7 vs. 4,7 Monaten (p < 0,0001) [17]. Sorafenib wird als Medikament der zweiten Wahl nach Zytokinversagen empfohlen. In einer großen Phase-III-Studie zeigte sich, dass Sorafenib nach einer zytokinbasierten Erstbehandlung das PFS auf 5,5 Monate gegenüber 2,8 Monate unter Plazebo verlängerte. Außerdem wurde ein Trend in der Verbesserung des Gesamtüberlebens erzielt (17,8 vs. 15,2 Monate; p = 0,15) [7]. Nach TKI-Versagen kann der mTOR-Inhibitor Everolimus eingesetzt werden. Nach Sunitinib und/oder Sorafenib verlängerte Everolimus gegenüber Plazebo das PFS von 1,9 Monate auf 4,0 Monate (p < 0,0001) und reduzierte das relative Progressionsrisiko um 70 % [18]. Sunitinib erwies sich in 3 prospektiven Studien ebenfalls als wirksam [19–21]. Pazopanib wurde in einem gemischten Patientenkollektiv geprüft. Im Rahmen einer Subgruppenanalyse zeigte sich bei Zytokin-vorbehandelten Patienten mit einem PFS von 4,2 vs. 7,4 Monate (p < 0,001) ein Effektivitäts-Vorteil [5]. Mit den zielgerichteten Substanzen hat sich beim mRCC ein ganz neues potentes Therapiespektrum etabliert. Zugleich ergeben sich aber auch Fragen zur Vorgehensweise im Praxisalltag, wie z. B. zu den Kriterien für die Therapieentscheidung oder zur Remissionsbeurteilung. Je mehr Substanzen zur Verfügung stehen, desto interessanter wird auch die Frage der Sequenz, um ein möglichst langes Gesamtüberleben zu erreichen. Eine interdisziplinäre Expertenrunde hat die Thesen des Jahres 2011/2012 auf Basis der derzeitigen Datenlage aktualisiert und den Therapiealgorithmus für den klinischen Alltag überprüft ▶ Tab. 1). Wie in den Vorjahren war auch diesund angepasst (● mal das Ziel, gemeinsame Therapieempfehlungen auf Basis der
Tab. 1 Potenzieller Therapiealgorithmus beim mRCC entsprechend den Empfehlungen der Teilnehmer des Expertentreffens (Prof. Dr. Lothar Bergmann, Prof. Dr. Jürgen Gschwend (München), Prof. Dr. Ulrich Keilholz (Berlin), Prof. Dr. Markus Kuczyk (Hannover), Prof. Dr. Kurt Miller (Berlin). Therapielinie
1st Line
Progressionsgruppe/ Vortherapie niedriges Risiko mittleres Risiko hohes Risiko Zytokinvortherapie
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Vortherapie mit VEGF-Inhibitoren Vortherapie mit mTOR-Inhibitoren
Therapie 1. Wahl Sunitinib Pazopanib Bevacizumab + IFN-α Temsirolimus Sorafenib Pazopanib Axitinib Everolimus Axitinib klinische Studie
Therapie 2. Wahl HD Interleukin-2 Sorafenib klinische Studie Sunitinib klinische Studie Sunitinib Sorafenib klinische Studie
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Übersicht
Empfehlungen des Expertenmeetings
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Histologischer Subtyp des Nierenzellkarzinoms Unter dem Oberbegriff „Nierenzellkarzinom“ werden eine Reihe histologischer Subtypen subsummiert, von denen das klarzellige Nierenzellkarzinom mit einem Anteil von ca. 75 % am häufigsten ist. Die in Studien behandelten Patienten waren überwiegend durch Primärtumoren mit klarzelliger Histologie bzw. zumindest durch einen klarzelligen Anteil am Primärtumor charakterisiert [4, 6–8, 15, 22–28]. Da in Subgruppenanalysen ein Ansprechen auch bei anderen histologischen Subtypen beobachtet wurde, wird empfohlen, Patienten mit nicht-klarzelligem histologischem Subtyp entweder in klinische Studien einzubringen oder, falls dies nicht möglich ist, sie analog zu Patienten mit klarzelligem Nierenzellkarzinom zu behandeln [19, 29–31]. 2 klinische Studien bei nicht-klarzelligem Nierenzellkarzinom mit Substanzen, die beim klarzelligen Nierenzellkarzinom zugelassen sind, wurden abgeschlossen: eine Vergleichsstudie Sunitinib vs. Temsirolimus (CESAR C-II-006; NCT00979966)** und eine einarmige Studie zu Everolimus (RAPTOR; NCT00688753). Endgültige Ergebnisse liegen noch nicht vor. Eine randomisierte Phase-II-Studie zu Everolimus vs. Sunitinib ist aktiv (NCT01185366). Weitere neue Substanzen befinden sich in der klinischen Prüfung (c-MET-Inhibitoren).
Beginn der Therapie Die Datenlage ist uneinheitlich: In einigen Studien wurde die dokumentierte Progression zum Studieneinschluss gefordert [4, 7, 8, 24, 27], in anderen wiederum nicht [6, 15, 22, 25, 26, 28]. Bisher gibt es keine Hinweise darauf, dass eine frühzeitige Therapieeinleitung bei stabiler Erkrankung die Prognose des Patienten verbessert. Insofern ist unklar, ob eine Behandlung auch ohne nachgewiesenen Progress indiziert ist. Einigkeit besteht unter den Experten darüber, dass eine Therapie bei klinisch relevanter Progression indiziert ist.
Erstlinientherapie Sunitinib [8], die Kombination Bevacizumab + Interferon-alpha [6] und Temsirolimus [4] sind in der Erstlinientherapie wirksamer als Interferon-alpha. Pazopanib war in der Erstlinientherapie oder nach vorangegangener Therapie mit Interferon wirksamer als Plazebo [9]. In der vorläufigen Analyse einer randomisierten Nichtunterlegenheitsstudie von Pazopanib vs. Sunitinib zeigte sich kein signifikanter Unterschied im progressionsfreien Überleben [14]. Obwohl Tivozanib in einer randomisierten Phase-III-Studie Sorafenib hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens signifikant überlegen war, erteilte die FDA keine Zulassung. Diese Entscheidung wurde damit begründet, dass Tivozanib kein günstiges Nutzen-Risiko-Profil zeigen konnte [32, 33]. Axitinib [NCT00920816] wird derzeit in einer randomisierten Studie zur Erstlinientherapie geprüft. Bei guter sowie mittlerer Prognose nach MSKCC-Kriterien können Sunitinib, Pazopanib und Bevacizumab + Interferon-alpha eingesetzt werden. Diese Optionen sind in Bezug auf das progres-
sionsfreie Überleben vergleichbar. Gegenwärtig ist Sunitinib die am häufigsten gewählte Erstlinientherapie bei diesen Risikogruppen. Für Patienten mit hohem MSKCC-Risikoscore ist die Wirksamkeit von Temsirolimus in einer Phase-III-Studie nachgewiesen; die Zulassung von Temsirolimus ist auf diese Indikation beschränkt [15, 34]. Es sollte der Standard bei Patienten mit hohem Progressionsrisiko sein. Auch Sunitinib ist bei Patienten mit schlechter Prognose effektiv [4, 19]. Bei allen Substanzen müssen die in den Fachinformationen genannten Kontraindikationen beachtet werden [35–38].
Zweitlinientherapie nach Zytokinversagen Für Pazopanib und Sorafenib (Subgruppenanalyse) wurde in der Zweitlinientherapie nach Zytokinen in randomisierten PhaseIII-Studien ein Vorteil gegenüber Plazebo beobachtet [7, 9, 39]. In einer protokollgemäßen Subgruppenanalyse der randomisierten Phase-III-Studie AXIS war Axitinib gegenüber Sorafenib hinsichtlich Ansprechrate und progressionsfreiem Überleben überlegen [17]. Für Sunitinib liegen positive Ergebnisse aus 2 nichtkontrollierten Phase-II-Studien vor [20, 21]. Daher sind in dieser Situation in erster Linie Sorafenib, Pazopanib und Axitinib und in zweiter Linie Sunitinib Therapie der Wahl.
Folgetherapie nach Vorbehandlung mit zielgerichteten Substanzen Nach Versagen der Erstlinientherapie mit gegen VEGF/VEGFR oder mTOR gerichteten Substanzen ist eine Therapie mit anderen zielgerichteten Medikamenten sinnvoll, da in prospektiven und retrospektiven Studien ein klinischer Vorteil gezeigt wurde [40, 41]. Everolimus war in einer Phase-III-Studie (RECORD-1-Studie) bei einer gemischten Patientenpopulation mit unterschiedlicher Anzahl von Vortherapien (Zytokine und gegen VEGF gerichtete Substanzen) gegen Plazebo überlegen [42]. In der RECORD-3Studie erreichte der mTOR-Inhibitor das Studienziel einer NichtUnterlegenheit gegenüber Sunitinib in der Erstlinientherapie nicht. Die Studie bestätigte damit den Stellenwert von Everolimus als Zweitlinienoption nach Sunitinib-Versagen [43]. Bei einer protokollgemäßen Subgruppenanalyse einer randomisierten Phase-III-Studie (AXIS) zur Zweitlinienbehandlung nach Sunitinib war Axitinib gegenüber Sorafenib hinsichtlich Ansprechrate und progressionsfreiem Überleben überlegen [44]. In der Drittlinie liegen bisher nur für Everolimus Daten einer Vergleichsstudie vor [45]. Alternativ können auf der Basis von Phase-II-Studien nach VEGFoder VEGFR-gerichteter Therapie andere TKI eingesetzt werden [40, 46]. Derzeit laufen weitere prospektive randomisierte Studien, die die Frage der Folgetherapie nach Versagen zielgerichteter Substanzen prüfen. Es gibt Hinweise, dass der erneute Einsatz von TKI oder mTORInhibitoren auch nach Versagen einer Zweitlinientherapie wirksam sein kann [47, 48].
Kontrolluntersuchungen Die Kontrolluntersuchungen umfassen klinische, laborchemische und bildgebende Untersuchungen. Eine Kontrolle des Therapieerfolgs mittels adäquater bildgebender Verfahren (je nach Metastasenlokalisation CT oder MRT Abdomen, CT Thorax) ist
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publizierten Daten und der eigenen klinischen Erfahrung zu erarbeiten und für die klinische Praxis abzuleiten.
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etwa 6–9 Wochen nach Beginn der Therapie sinnvoll, um einen Progress auszuschließen. Danach sollten die Kontrolluntersuchungen im Intervall von 2 bis 3 Monaten nach Möglichkeit mit der gleichen Methodik wiederholt werden. Bei zyklisch applizierten Therapien sollten Kontrolluntersuchungen jeweils zu gleichen Zeitpunkten des Therapiezyklus erfolgen.
Operative Therapie beim metastasierten Nierenzellkarzinom Patienten, bei denen vor Einleitung einer zytokinbasierten Therapie eine Tumornephrektomie durchgeführt wurde, haben einen Vorteil im Gesamtüberleben [49]. In den Studien mit TKI oder mTOR-Inhibitoren war bei der Mehrzahl der Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom der Primärtumor vor Therapiebeginn entfernt worden [7, 8]. Ob Patienten, die eine TKI-Therapie erhalten, von einer vorherigen Tumornephrektomie profitieren, wurde bislang nicht in kontrollierten Studien gesichert. Die Frage nach dem Benefit der Tumornephrektomie vor TKIGabe wird derzeit in Studien geprüft (CARMENA, NCT00930033; SURTIME, NCT01099423). Wenn keine Kontraindikation besteht, sollte jedoch außerhalb klinischer Studien der Primärtumor entfernt werden. Eine Metastasektomie sollte angestrebt werden, wenn die komplette Resektion der Metastasen möglich ist.
Therapiedauer Die Therapie bzw. Therapielinie wird jeweils bis zum Eintritt einer Progression (radiologisch bestätigt gemäß RECIST oder Verschlechterung des klinischen Bildes) fortgesetzt. Bei gemischtem Ansprechen kann die Therapie fortgesetzt werden, solange der Patient davon einen klinischen Nutzen hat. Bei zielgerichteten Therapien sollte in jeder Therapielinie eine ausreichende Therapiedauer angestrebt werden, um einen optimalen Behandlungserfolg zu erzielen. Treten trotz eines adäquaten Nebenwirkungsmanagements nicht ausreichend beherrschbare, intolerable Nebenwirkungen auf, ist eine Dosisreduktion oder die Umstellung der Therapie auf eine andere Substanz angezeigt. Wichtig ist eine gute Aufklärung des Patienten über mögliche Nebenwirkungen sowie ein entsprechendes Nebenwirkungsmanagement, um ein vorzeitiges Therapieende oder eine unnötige Umstellung der Medikation zu vermeiden. Erfahrungen zu lang anhaltenden Komplettremissionen unter Tyrosinkinaseinhibitoren wurden mittlerweile publiziert [50]. Wie lange eine Therapie nach Erreichen einer Komplettremission zur Vermeidung eines Rezidivs fortgeführt werden sollte, ist weiter unklar.
Kombinationstherapien Alle bisher geprüften Kombinationstherapien mit mehreren zielgerichteten Substanzen haben bei hoher Toxizität keinen Vorteil gezeigt (TORAVA, NCT00619268 usw.) [51]. Aktuell wird geprüft, ob die Kombination von Sunitinib mit immunologischen Therapien eine Verbesserung der Behandlungsergebnisse bringt (NCT01265901). Patienten sollten außerhalb von klinischen Studien nicht mit Kombinationen zielgerichteter Substanzen behandelt werden.
Präoperative (neoadjuvante) Therapie Der Nutzen neoadjuvanter (präoperativer) Therapien mit zielgerichteten Substanzen wird gegenwärtig in verschiedenen Studi-
en geprüft [Sunitinib: NCT00480935, NCT01024205, NCT12 16371; Axitinib: NCT01263769; Everolimus: NCT00831480] [52–54]. Bei lokal fortgeschrittenem, nicht resektablem Tumor kann eine neoadjuvante (präoperative) Therapie mit einer zielgerichteten Substanz erfolgen, die möglichst hohe Remissionsraten aufweist. In dieser Situation sollte nach spätestens 3–4 Monaten die sekundäre Resektabilität im Verlauf der systemischen Therapie geprüft werden [55]. Der zeitliche Abstand einer Operation zur präoperativen VEGF/ R-Therapie sollte bei TKI 48 Stunden, nach Bevacizumab 3–4 Wochen betragen [56–58].
Adjuvante Therapie In kontrollierten klinischen Studien ließ sich mit zytokinbasierten adjuvanten Therapien beim Nierenzellkarzinom kein Effekt nachweisen [59]. Die adjuvante Behandlung mit zielgerichteten Therapien (Sunitinib, Sorafenib, Pazopanib) ist Gegenstand derzeit laufender Studien [NCT01024205, NCT00326898, NCT00492258, NCT0123 5962]. *Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) Risikofaktoren: ▶ niedriges Hämoglobin ( < Normwert) ▶ erhöhtes korrigiertes Kalzium ( > 10 mg/dl) ▶ erhöhte Laktatdehydrogenase ( > 1,5-facher Normwert) ▶ schlechter Performance-Status (Karnofsky < 80 %) ▶ Zeit von der Erstdiagnose bis zur Behandlung < 1Jahr MSKCC-Risikogruppen zur Abschätzung des Progressionsrisikos: ▶ Risikogruppe1 (niedriges Risiko) = 0 Risikofaktoren ▶ Risikogruppe2 (mittleres Risiko) = 1 oder 2 Risikofaktoren ▶ Risikogruppe3 (hohes Risiko) = 3–5 Risikofaktoren **NCT-Studiennummern: www.clinicaltrials.gov
Interessenkonflikt
▼ K. Miller: Berater Astellas,Novartis, Pfizer, Roche; L. Bergmann: Berater Astellas, GSK, Novartis, Pfizer, Roche; J. Gschwend: Berater Astellas GSK, Novartis, Pfizer, Roche; U. Keilholz: Berater Astellas GSK, Novartis, Pfizer, Roche; M. Kuczyk: Berater Astellas, Novartis, Pfizer, Roche. Teilnahme an Advisory Boards von Astellas, GSK, Novartis, Pfizer, Roche.
Literatur 1 Miller K, Bergmann L, Gschwend J et al. Interdisziplinäre Empfehlungen zur Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms. Aktuel Urol 2013; 45–49 2 Kaatsch P, Spix C, Katalinic A et al. Krebs in Deutschland 2007/2008. In: Berlin: Robert Koch-Institut & Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V.; 2012 3 Corgna E, Betti M, Gatta G et al. Renal cancer. Crit Rev Oncol Hematol 2007; 64: 247–262 4 Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma (mRCC): updated efficacy and safety results and further analysis of prognostic factors. New Engl J Med 2007; 356: 115–124 5 Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2010; 28: 1061–1068 6 Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P et al. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet 2007; 370: 2103–2111 7 Escudier B, Eisen T, Stadler WM et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: 125–134
Miller K et al. Interdisziplinäre Empfehlungen zur Behandlung … Akt Urol 2014; 45: 39–44
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8 Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P et al. Overall survival and updated results for sunitinib compared with interferon alfa in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009; 27: 3584–3590 9 Sternberg CN, Hawkins R, Szczylik C et al. Randomized, double-blind phase III study of Pazopanib in patients with advanced/metastatic renal cell carcinoma (MRCC): final overall survival (OS) results. In: ESMO (ed.). 2010 LBA22 10 Hutson TE, Davis ID, Machiels JP et al. Efficacy and safety of pazopanib in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2010; 28: 475–480 11 Motzer RJ, Bacik J, Murphy BA et al. Interferon-alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2002; 20: 289–296 12 Bukowski RM, Negrier S, Elson P. Prognostic factors in patients with advanced renal cell carcinoma: development of an international kidney cancer working group. Clin Cancer Res 2004; 10: 6310S–6314S 13 Coppin C, Porzsolt F, Autemrieth M et al. Immunotherapy for advanced renal cell cancer In: The Cochran Library. John Wiley & Sons, Ltd; 2008; 1–88 14 Motzer R, Hutson T, Reeves J et al. Randomized, open-label, phase III trial of Pazopanib versus sunitinib in first treatment of patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC): results of the COMPARZ trial. In: ESMO (ed.). 2012 LBA8_PR 15 Hudes G, Carducci MA, Tomczak P et al. Temsirolimus, Interferon alfs, or both for advanced renal-cell carcinoma. New Engl J Med 2007; 356: 2271–2281 16 Motzer R. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma (mRCC): updated efficacy and safety results and further analysis of prognostic factors. 2007; 301 17 Rini B. Axitinib versus sorafenib as second-line therapy for metastatic renal cell carcinoma (mRCC): Results of phase III AXIS trial. J Clin Oncol 2011; 29 18 Motzer RJ, Escudier B, Oudard S et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet 2008; 372: 449–456 19 Gore ME, Szczylik C, Porta C et al. Safety and efficacy of sunitinib for metastatic renal-cell carcinoma: an expanded-access trial. Lancet Oncol 2009; 10: 757–763 20 Rosenberg J, Michaelson MD, Redman BG et al. Sunitinib therapy for patients with metastatic renal cell carcinoma: updated results of two phase II trials and prognostic factor analysis for survival. In: 2008; 5095 21 George D, Michaelson M, Rosenberg J. Sunitinib in patients with cytokine-refractory metastatic renal cell carcinoma (mRCC). Eur J Cancer 2007; 5: 304s 22 Atzpodien J, Kirchner H, Jonas U et al. Interleukin-2- and interferon alfa-2a-based immunochemotherapy in advanced renal cell carcinoma: a Prospectively Randomized Trial of the German Cooperative Renal Carcinoma Chemoimmunotherapy Group (DGCIN). J Clin Oncol 2004; 22: 1188–1194 23 McDermott DF, Regan MM, Clark JI et al. Randomized phase III trial of high-dose interleukin-2 versus subcutaneous interleukin-2 and interferon in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2005; 23: 133–141 24 Negrier S, Escudier B, Lasset C et al. Recombinant human interleukin-2, recombinant human interferon alfa-2a, or both in metastatic renalcell carcinoma. Groupe Francais d’Immunotherapie. N Engl J Med 1998; 338: 1272–1278 25 Pyrhonen S, Salminen E, Ruutu M et al. Prospective randomized trial of interferon alfa-2a plus vinblastine versus vinblastine alone in patients with advanced renal cell cancer. J Clin Oncol 1999; 17: 2859–2867 26 Ratain MJ, Eisen T, Stadler WM et al. Phase II placebo-controlled randomized discontinuation trial of sorafenib in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2006; 24: 2505–2512 27 Yang JC, Haworth L, Sherry RM et al. A randomized trial of bevacizumab, an anti-vascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer. N Engl J Med 2003; 349: 427–434 28 Yang JC, Sherry RM, Steinberg SM et al. Randomized study of high-dose and low-dose interleukin-2 in patients with metastatic renal cancer. J Clin Oncol 2003; 21: 3127–3132 29 Beck J, Bajetta E, Escudier B. A large open-label non-comparative phase III study of the multi-targeted kinase inhibitor Sorafenib in European patients with advanced renal cell carcinoma. In: ECCO (ed.). 2007 4506. 30 Dutcher J, Szczylik C, Tannir N et al. Correlation of survival with tumor histology, age, and prognostic risk group for previously untreated pati-
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ents with advanced renal cell carcinoma (adv RCC) receiving temsirolimus (TEMSR) or interferon-alpha (IFN). J Clin Oncol 2007; 25: 5033 Choueiri TK, Plantade A, Elson P et al. Efficacy of sunitinib and sorafenib in metastatic papillary and chromophobe renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2008; 26: 127–131 Motzer R, Nosov D, Eisen T et al. Tivozanib versus sorafenib as initial targeted therapy for patients with advanced renal cell carcinoma: Results from a phase III randomized, open-label, multicenter trial. In: J Clin Oncol; 2012 AVEO and Astellas Report FDA. Oncologic Drug Advisory Committee Votes Tivozanib Application Did Not Demonstrate Favorable Benefitto-Risk Evaluation in Treatment of Advanced Renal Cell Carcinoma. Press release 5.2.2013. http://investor.aveooncology.com/phoenix. zhtml?c = 219651&p = irol-newsArticle&ID = 1814508& highlight = Torisel ® 30 mg Konzentrat und Verdünnungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung. In: Berlin: Pfizer Pharma GMBH; 2013 Fachinformation SUTENT ® 12,5/25/37,5/50 mg Hartkapsel. In: Berlin: Pfizer Pharma GmbH; 2013 Fachinformation AVASTIN®. In: Grenzach-Wyhlen: Roche Pharma AG; 2013 Fachinformation ROFERON®-A 18 Mio. I.E./0,6 ml Patrone mit Injektionslösung. In: Grenzach-Wyhlen: Roche Pharma AG; 2013 Fachinformation VOTRIENT® 200/400 mg Filmtabletten. In: München: GlaxoSmithKline GmbH; 2013 Bukowski R, Eisen T, Szczylik C et al. Final results of the randomized phase III trial of sorafenib in advanced renal cell carcinoma: Survival and biomarker analysis. In: J Clin Oncol 2007 Tamaskar I, Garcia JA, Elson P et al. Antitumor effects of sunitinib or sorafenib in patients with metastatic renal cell carcinoma who received prior antiangiogenic therapy. J Urol 2008; 179: 81–86 discussion 86 Rini B, Hutson T, Elson P. Phase II Study of Sorafenib in patients with mRCC refractory to Sunitinib or Bevacizumab. In: ASCO. (ed.). 2008 346. Motzer R, Escudier B, Oudard S. RAD001 vs. placebo in patients with metastatic renal cell carcinoma (RCC) after progression on VEGFR-TKI therapy: Results from a randomized, double-blind, multicenter PhaseIII study. In: J Clin Oncol; 2008 Motzer R. Record-3: Phase II randomized trial comparing sequential first-line everolimus (EVE) and second-line sunitinib (SUN) vs. firstline SUN and second-line EVE in patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC). In: J Clin Oncol 2013 Rini BI, Escudier B, Tomczak P et al. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial. Lancet 2011; 378: 1931–1939 Proskorovsky I, Benedict A, Negrier S et al. Axitinib (axi) and everolimus (eve) in the treatment (tx) of sunitinib-refractory (su-r) patients (pts) with metastatic renal cell carcinoma (mRCC): results of a simulated TX comparison (stc) analyses. In: ESMO (ed.). 2012 843P Rini BI, Wilding G, Hudes G et al. Phase II study of axitinib in sorafenib-refractory metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009; 27: 4462–4468 Di Lorenzo G, Carteni G, Autorino R et al. Phase II study of sorafenib in patients with sunitinib-refractory metastatic renal cell cancer. J Clin Oncol 2009; 27: 4469–4474 Grünwald V, Fenner M, Seidel C. Antitumor activity of sequential treatment with tyrosine kinase inhibitors (TKI) after failure of RAD001 in metastatic renal cell carcinoma (mRCC). J Clin Oncol 2010; 28s: e15132 Flanigan RC, Mickisch G, Sylvester R et al. Cytoreductive nephrectomy in patients with metastatic renal cancer: a combined analysis. J Urol 2004; 171: 1071–1076 Johannsen M, Florcken A, Bex A et al. Can tyrosine kinase inhibitors be discontinued in patients with metastatic renal cell carcinoma and a complete response to treatment? A multicentre, retrospective analysis. Eur Urol 2009; 55: 1430–1438 Hainsworth JD, Spigel DR, Burris HA 3rd et al. Phase II trial of bevacizumab and everolimus in patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2010; 28: 2131–2136 Karakiewicz PI, Suardi N, Jeldres C et al. Neoadjuvant sutent induction therapy may effectively down-stage renal cell carcinoma atrial thrombi. Eur Urol 2008; 53: 845–848 Tobert CM, Uzzo RG, Wood CG et al. Adjuvant and neoadjuvant therapy for renal cell carcinoma: A survey of the Society of Urologic Oncology. Urol Oncol 2012 Choueiri M, Tannir N, Jonasch E. Adjuvant and neoadjuvant therapy in renal cell carcinoma. Curr Clin Pharmacol 2011; 6: 144–150
Miller K et al. Interdisziplinäre Empfehlungen zur Behandlung … Akt Urol 2014; 45: 39–44
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Übersicht
Übersicht
55 Bex A, Jonasch E, Kirkali Z et al. Integrating surgery with targeted therapies for renal cell carcinoma: current evidence and ongoing trials. Eur Urol 2010; 58: 819–828 56 Jonasch E, Wood CG, Matin SF et al. Phase II presurgical feasibility study of bevacizumab in untreated patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009; 27: 4076–4081 57 Thomas AA, Rini BI, Stephenson AJ et al. Surgical resection of renal cell carcinoma after targeted therapy. J Urol 2009; 182: 881–886
58 Cowey CL, Amin C, Pruthi RS et al. Neoadjuvant clinical trial with sorafenib for patients with stage II or higher renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2010; 28: 1502–1507 59 Atzpodien J, Schmitt E, Gertenbach U et al. Adjuvant treatment with interleukin-2- and interferon-alpha2a-based chemoimmunotherapy in renal cell carcinoma post tumour nephrectomy: results of a prospectively randomised trial of the German Cooperative Renal Carcinoma Chemoimmunotherapy Group (DGCIN). British Journal of Cancer 2005; 92: 843–846
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Interdisziplinäre Empfehlungen zur Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms Interdisciplinary Recommendations for the Treatment of Metastatic Renal Cell Carcinoma
Institute
Schlüsselwörter ▶ Nierenzellkarzinom ● ▶ Metastasen ● ▶ Medikamentöse Therapie ● Key words ▶ renal cell cancer ● ▶ metastases ● ▶ targeted therapy ●
Bibliografie DOI http://dx.doi.org/ 10.1055/s-0033-1363228 Akt Urol 2014; 45: 39–44 © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York ISSN 0001-7868 Korrespondenzadresse Prof. Dr. med. Kurt Miller Urologische Klinik und Hochschulambulanz Charité – Campus Benjamin Franklin Hindenburgdamm 30 12200 Berlin Tel.: + 030 8445 2576 Fax: + 030 8445 4448 [email protected]
K. Miller1, L. Bergmann2, J. Gschwend3, U. Keilholz4, M. Kuczyk5 1
Klinik für Urologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin Medizinische Klinik II, J. W. Goethe-Universität Frankfurt/Main 3 Urologische Klinik und Poliklinik der Technischen Universität München Klinikum rechts der Isar 4 Medizinische Klinik II, Charité – Universitätsmedizin Berlin 5 Klinik für Urologie und onkologische Urologie der Medizinischen Hochschule Hannover 2
Zusammenfassung
Abstract
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Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom (mRCC) haben eine lebensbegrenzende Prognose. Die Zielsetzung der Therapie ist daher in der Regel palliativ. Dennoch konnten in den letzten Jahren deutliche Fortschritte erreicht werden. Die Immuntherapie mit Zytokinen in der palliativen Situation ist zunehmend durch neue zielgerichtete Substanzen abgelöst worden. Sunitinib, die Kombination Bevacizumab + Interferon-alpha, Pazopanib sowie Temsirolimus sind für die Erstlinie beim mRCC zugelassen. Sunitinib und Pazopanib haben eine Zulassung auch für die Zweitlinientherapie – für Pazopanib ist diese auf den Einsatz nach Zytokinen beschränkt. Everolimus (nach TKI-Therapie) und Sorafenib (nach Zytokintherapie) sind weitere Substanzen, die in der Zweitlinientherapie zur Verfügung stehen. Neu zugelassen wurde Axitinib, es kann nach Versagen einer Sunitinib- oder Zytokintherapie eingesetzt werden. Zur Frage nach der optimalen Sequenz gibt es erste Studienergebnisse aus einer Phase III Studie. Welche Kriterien einer Therapieentscheidung zugrundgelegt werden sollten, wurde im Rahmen eines Expertenmeetings unter Berücksichtigung der 2012 publizierten Daten diskutiert. Wie in den Vorjahren war es auch diesmal das Ziel des interdisziplinären Expertengesprächs, gemeinsame Therapieempfehlungen auf Basis der publizierten Daten und der eigenen klinischen Erfahrung zu erarbeiten und für den Praxisalltag abzuleiten. Das interdisziplinäre Board knüpfte an Therapieempfehlungen aus dem Jahr 2012 an [1]. Die Publikation fasst die Ergebnisse der Diskussion zusammen und enthält einen aktuellen Therapiealgorithmus.
Patients with metastatic renal cell carcinoma have a life-limiting prognosis. Therefore, the aim of therapy is normally palliative care. Nevertheless, substantial achievements have been made in the past years. Cytokines as long-term standard therapy have been more and more replaced by new targeted therapies. Sunitinib, the combination of bevacizumab + interferon alfa, pazopanib and temsirolimus are now approved for first-line therapy. Sunitinib and pazopanib can also be applied as second-line options – for pazopanib the use is restricted to cases of cytokine failure. Everolimus (after TKI therapy) and sorafenib (after cytokines) are other compounds available for second-line therapy. In addition, axitinib was recently approved for second-line therapy after failure of sunitinib or cytokines. For questions regarding the optimal sequence, first study results are now available from the phase III trial. The purpose of an interdisciplinary expert meeting held in 2012 was to debate upon which criteria should influence the therapy decision. The members discussed several aspects of treating patients with the disease. Results from the 2011 conference provided the basis for the 2012 meeting [1]. As in previous years, the experts intended to provide common recommendations for clinical practice. The results of the 2012 conference are presented as short theses and a current therapy algorithm.
Einleitung
Seit den 1990er Jahren bleiben die Erkrankungsraten konstant, jedoch sind Männer fast doppelt so häufig betroffen wie Frauen. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 60–70 Jahren. Bei Männern ist
▼ In Deutschland erkranken jährlich etwa 16 000 Menschen an einem Nierenzellkarzinom (RCC).
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Autoren
Übersicht
das Nierenzellkarzinom der siebthäufigste Tumor, bei Frauen steht er an zehnter Stelle aller Krebsneuerkrankungen. Erfreulicherweise beobachten Epidemiologen einen Rückgang der Mortalitätsraten [2]. Durch den vermehrten Einsatz der Sonografie in der Routinediagnostik werden mehr Tumoren im Frühstadium erkannt, die sich operativ meist vollständig entfernen lassen. Aber auch die Prognose von Patienten mit metastasierter Erkrankung (25–30 % bei Neudiagnose) [3] hat sich in den vergangenen Jahren durch die Einführung einer Vielzahl von zielgerichteten Medikamenten verbessert. Sie führten zu einer Verlängerung stabiler Erkrankungsphasen und einer Lebenserwartung von median über 2 Jahren [4– 10]. Zudem profitieren die Patienten von einer besseren Lebensqualität, da die neuen Substanzen im Vergleich zu den fast verdrängten Immuntherapien ein günstigeres Verträglichkeitsprofil haben. Die Entwicklung neuer wirksamer Substanzen beruht auf Erkenntnissen aus der Grundlagenforschung, die wesentliche molekulare Abläufe bei der Tumorgenese aufgedeckt hat. Relevante Faktoren für die Entstehung des Nierenzellkarzinoms sind die Überexprimierung proangiogener und proliferationsfördernder Faktoren wie VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) und PDGF (Platelet Derived Growth Factor) sowie eine Überaktivierung des intrazellulären PI3K-Akt-Signalwegs. Dieser aktiviert wiederum mTOR, ein Schlüsselmolekül in der Signalkaskade, die Zellproliferation und Zellüberleben reguliert. VEGF-, PDGF-, und mTOR-Signale bzw. Signalwege sind daher die wichtigsten therapeutischen Angriffspunkte beim mRCC, über deren zielgerichtete Hemmung der Therapieerfolg erreicht wird. 7 zielgerichtete Substanzen haben mittlerweile in Phase-III-Studien ihre Wirksamkeit in der Erst- und Zweitlinientherapie demonstriert und bilden den aktuellen Therapiestandard beim mRCC. Die unbefriedigende Therapie mit Zytokinen, mit Ansprechraten zwischen 10 und 20 % und einer 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit von unter 10 %, wurde dadurch abgelöst bzw. ergänzt [11–13]. Im Gegensatz zu Immuntherapeutika, die zahlreiche Nebenwirkungen wie grippeähnliche Symptome sowie zerebrovaskuläre und kardiovaskuläre Störungen verursachen können, weisen die zielgerichteten Substanzen ein deutlich günstigeres Nutzen-Risiko-Profil auf. Ein etablierter Standard in der Erstlinien-Therapie bei Patienten mit niedrigem und mittlerem Progressionsrisiko nach MSKCCKriterien* ist Sunitinib. Der orale Multi-Kinase-Inhibitor verdoppelte in der Erstlinien-Therapie das progressionsfreie Überleben (PFS) gegenüber Interferon-alpha (11 vs. 5 Monate; p < 0,000001) und erzielte ein Ansprechen bei fast der Hälfte der Patienten (47 vs. 12 % unter Interferon-alpha). Das mediane Gesamtüberleben liegt unter Sunitinib bei mehr als 2 Jahren [4, 8]. Mit dem Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Pazopanib steht seit 2010 eine weitere Substanz für die Therapie des mRCC zur Verfügung. In einer Phase-IIIStudie war Pazopanib in der Erstlinientherapie oder nach vorangegangener Therapie mit Zytokinen wirksamer als Plazebo [5]. Die finale Auswertung des Gesamtüberlebens ergab für die Gesamtpopulation 22,9 Monate für Pazopanib vs. 20,5 Monate für Plazebo [9]. In der Subpopulation der First-Line-Patienten betrug das OS für Pazopanib 22,9 Monate vs. 23,5 Monate unter Plazebo [5]. Die COMPARZ-Studie verglich erstmals beide Therapien direkt miteinander. Dabei zeigte sich eine vergleichbare Wirksamkeit bezüglich PFS (Pazopanib: 8,4 Monate; Sunitinib: 9,5 Monate) und des vorläufigen Gesamtüberlebens (Pazopanib: 28,4 Monate; Sunitinib: 29,3 Monate; p = 0,275) [14]. Eine Therapiealternative für Patienten mit guter und mittlerer Prognose in der First-Line-Therapie stellt Interferon-alpha zu-
sammen mit Bevacizumab dar. Unter der Antikörper-ZytokinKombination verbesserten sich das PFS im Vergleich zur alleinigen Interferon-Therapie (10,2 Monate vs. 5,4 Monate; p < 0,0001) sowie die Ansprechrate (31,4 vs. 12,8 %, p < 0,0001) [6]. Als Therapie der Wahl in der Erstlinie für Patienten mit hohem Progressionsrisiko sollte Temsirolimus eingesetzt werden. Bei dieser Patientengruppe führte der mTOR-Inhibitor in einer Phase-III-Studie zu einem signifikanten Überlebensvorteil von 49 % gegenüber Interferon-alpha. Patienten mit Temsirolimus-Therapie überlebten median 10,9 Monate, Patienten mit Zytokintherapie nur 7,3 Monate (p = 0,0078) [15]. Patienten mit hohem Risiko profitieren auch von Sunitinib (PFS 3,9 Monate im Vergleich zu Interferon-alpha 1,2 Monate) [16]. In der Zweitlinie stehen 4 Substanzen zur Verfügung. Axitinib wurde für die Zweitlinientherapie des mRCC nach Vorbehandlung mit Zytokinen oder Sunitinib zugelassen. Der TKI führte in der AXIS-Studie gegenüber Sorafenib zu einer Verlängerung PFS von median 6,7 vs. 4,7 Monaten (p < 0,0001) [17]. Sorafenib wird als Medikament der zweiten Wahl nach Zytokinversagen empfohlen. In einer großen Phase-III-Studie zeigte sich, dass Sorafenib nach einer zytokinbasierten Erstbehandlung das PFS auf 5,5 Monate gegenüber 2,8 Monate unter Plazebo verlängerte. Außerdem wurde ein Trend in der Verbesserung des Gesamtüberlebens erzielt (17,8 vs. 15,2 Monate; p = 0,15) [7]. Nach TKI-Versagen kann der mTOR-Inhibitor Everolimus eingesetzt werden. Nach Sunitinib und/oder Sorafenib verlängerte Everolimus gegenüber Plazebo das PFS von 1,9 Monate auf 4,0 Monate (p < 0,0001) und reduzierte das relative Progressionsrisiko um 70 % [18]. Sunitinib erwies sich in 3 prospektiven Studien ebenfalls als wirksam [19–21]. Pazopanib wurde in einem gemischten Patientenkollektiv geprüft. Im Rahmen einer Subgruppenanalyse zeigte sich bei Zytokin-vorbehandelten Patienten mit einem PFS von 4,2 vs. 7,4 Monate (p < 0,001) ein Effektivitäts-Vorteil [5]. Mit den zielgerichteten Substanzen hat sich beim mRCC ein ganz neues potentes Therapiespektrum etabliert. Zugleich ergeben sich aber auch Fragen zur Vorgehensweise im Praxisalltag, wie z. B. zu den Kriterien für die Therapieentscheidung oder zur Remissionsbeurteilung. Je mehr Substanzen zur Verfügung stehen, desto interessanter wird auch die Frage der Sequenz, um ein möglichst langes Gesamtüberleben zu erreichen. Eine interdisziplinäre Expertenrunde hat die Thesen des Jahres 2011/2012 auf Basis der derzeitigen Datenlage aktualisiert und den Therapiealgorithmus für den klinischen Alltag überprüft ▶ Tab. 1). Wie in den Vorjahren war auch diesund angepasst (● mal das Ziel, gemeinsame Therapieempfehlungen auf Basis der
Tab. 1 Potenzieller Therapiealgorithmus beim mRCC entsprechend den Empfehlungen der Teilnehmer des Expertentreffens (Prof. Dr. Lothar Bergmann, Prof. Dr. Jürgen Gschwend (München), Prof. Dr. Ulrich Keilholz (Berlin), Prof. Dr. Markus Kuczyk (Hannover), Prof. Dr. Kurt Miller (Berlin). Therapielinie
1st Line
Progressionsgruppe/ Vortherapie niedriges Risiko mittleres Risiko hohes Risiko Zytokinvortherapie
2
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nd
Line
Vortherapie mit VEGF-Inhibitoren Vortherapie mit mTOR-Inhibitoren
Therapie 1. Wahl Sunitinib Pazopanib Bevacizumab + IFN-α Temsirolimus Sorafenib Pazopanib Axitinib Everolimus Axitinib klinische Studie
Therapie 2. Wahl HD Interleukin-2 Sorafenib klinische Studie Sunitinib klinische Studie Sunitinib Sorafenib klinische Studie
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Übersicht
Empfehlungen des Expertenmeetings
▼
Histologischer Subtyp des Nierenzellkarzinoms Unter dem Oberbegriff „Nierenzellkarzinom“ werden eine Reihe histologischer Subtypen subsummiert, von denen das klarzellige Nierenzellkarzinom mit einem Anteil von ca. 75 % am häufigsten ist. Die in Studien behandelten Patienten waren überwiegend durch Primärtumoren mit klarzelliger Histologie bzw. zumindest durch einen klarzelligen Anteil am Primärtumor charakterisiert [4, 6–8, 15, 22–28]. Da in Subgruppenanalysen ein Ansprechen auch bei anderen histologischen Subtypen beobachtet wurde, wird empfohlen, Patienten mit nicht-klarzelligem histologischem Subtyp entweder in klinische Studien einzubringen oder, falls dies nicht möglich ist, sie analog zu Patienten mit klarzelligem Nierenzellkarzinom zu behandeln [19, 29–31]. 2 klinische Studien bei nicht-klarzelligem Nierenzellkarzinom mit Substanzen, die beim klarzelligen Nierenzellkarzinom zugelassen sind, wurden abgeschlossen: eine Vergleichsstudie Sunitinib vs. Temsirolimus (CESAR C-II-006; NCT00979966)** und eine einarmige Studie zu Everolimus (RAPTOR; NCT00688753). Endgültige Ergebnisse liegen noch nicht vor. Eine randomisierte Phase-II-Studie zu Everolimus vs. Sunitinib ist aktiv (NCT01185366). Weitere neue Substanzen befinden sich in der klinischen Prüfung (c-MET-Inhibitoren).
Beginn der Therapie Die Datenlage ist uneinheitlich: In einigen Studien wurde die dokumentierte Progression zum Studieneinschluss gefordert [4, 7, 8, 24, 27], in anderen wiederum nicht [6, 15, 22, 25, 26, 28]. Bisher gibt es keine Hinweise darauf, dass eine frühzeitige Therapieeinleitung bei stabiler Erkrankung die Prognose des Patienten verbessert. Insofern ist unklar, ob eine Behandlung auch ohne nachgewiesenen Progress indiziert ist. Einigkeit besteht unter den Experten darüber, dass eine Therapie bei klinisch relevanter Progression indiziert ist.
Erstlinientherapie Sunitinib [8], die Kombination Bevacizumab + Interferon-alpha [6] und Temsirolimus [4] sind in der Erstlinientherapie wirksamer als Interferon-alpha. Pazopanib war in der Erstlinientherapie oder nach vorangegangener Therapie mit Interferon wirksamer als Plazebo [9]. In der vorläufigen Analyse einer randomisierten Nichtunterlegenheitsstudie von Pazopanib vs. Sunitinib zeigte sich kein signifikanter Unterschied im progressionsfreien Überleben [14]. Obwohl Tivozanib in einer randomisierten Phase-III-Studie Sorafenib hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens signifikant überlegen war, erteilte die FDA keine Zulassung. Diese Entscheidung wurde damit begründet, dass Tivozanib kein günstiges Nutzen-Risiko-Profil zeigen konnte [32, 33]. Axitinib [NCT00920816] wird derzeit in einer randomisierten Studie zur Erstlinientherapie geprüft. Bei guter sowie mittlerer Prognose nach MSKCC-Kriterien können Sunitinib, Pazopanib und Bevacizumab + Interferon-alpha eingesetzt werden. Diese Optionen sind in Bezug auf das progres-
sionsfreie Überleben vergleichbar. Gegenwärtig ist Sunitinib die am häufigsten gewählte Erstlinientherapie bei diesen Risikogruppen. Für Patienten mit hohem MSKCC-Risikoscore ist die Wirksamkeit von Temsirolimus in einer Phase-III-Studie nachgewiesen; die Zulassung von Temsirolimus ist auf diese Indikation beschränkt [15, 34]. Es sollte der Standard bei Patienten mit hohem Progressionsrisiko sein. Auch Sunitinib ist bei Patienten mit schlechter Prognose effektiv [4, 19]. Bei allen Substanzen müssen die in den Fachinformationen genannten Kontraindikationen beachtet werden [35–38].
Zweitlinientherapie nach Zytokinversagen Für Pazopanib und Sorafenib (Subgruppenanalyse) wurde in der Zweitlinientherapie nach Zytokinen in randomisierten PhaseIII-Studien ein Vorteil gegenüber Plazebo beobachtet [7, 9, 39]. In einer protokollgemäßen Subgruppenanalyse der randomisierten Phase-III-Studie AXIS war Axitinib gegenüber Sorafenib hinsichtlich Ansprechrate und progressionsfreiem Überleben überlegen [17]. Für Sunitinib liegen positive Ergebnisse aus 2 nichtkontrollierten Phase-II-Studien vor [20, 21]. Daher sind in dieser Situation in erster Linie Sorafenib, Pazopanib und Axitinib und in zweiter Linie Sunitinib Therapie der Wahl.
Folgetherapie nach Vorbehandlung mit zielgerichteten Substanzen Nach Versagen der Erstlinientherapie mit gegen VEGF/VEGFR oder mTOR gerichteten Substanzen ist eine Therapie mit anderen zielgerichteten Medikamenten sinnvoll, da in prospektiven und retrospektiven Studien ein klinischer Vorteil gezeigt wurde [40, 41]. Everolimus war in einer Phase-III-Studie (RECORD-1-Studie) bei einer gemischten Patientenpopulation mit unterschiedlicher Anzahl von Vortherapien (Zytokine und gegen VEGF gerichtete Substanzen) gegen Plazebo überlegen [42]. In der RECORD-3Studie erreichte der mTOR-Inhibitor das Studienziel einer NichtUnterlegenheit gegenüber Sunitinib in der Erstlinientherapie nicht. Die Studie bestätigte damit den Stellenwert von Everolimus als Zweitlinienoption nach Sunitinib-Versagen [43]. Bei einer protokollgemäßen Subgruppenanalyse einer randomisierten Phase-III-Studie (AXIS) zur Zweitlinienbehandlung nach Sunitinib war Axitinib gegenüber Sorafenib hinsichtlich Ansprechrate und progressionsfreiem Überleben überlegen [44]. In der Drittlinie liegen bisher nur für Everolimus Daten einer Vergleichsstudie vor [45]. Alternativ können auf der Basis von Phase-II-Studien nach VEGFoder VEGFR-gerichteter Therapie andere TKI eingesetzt werden [40, 46]. Derzeit laufen weitere prospektive randomisierte Studien, die die Frage der Folgetherapie nach Versagen zielgerichteter Substanzen prüfen. Es gibt Hinweise, dass der erneute Einsatz von TKI oder mTORInhibitoren auch nach Versagen einer Zweitlinientherapie wirksam sein kann [47, 48].
Kontrolluntersuchungen Die Kontrolluntersuchungen umfassen klinische, laborchemische und bildgebende Untersuchungen. Eine Kontrolle des Therapieerfolgs mittels adäquater bildgebender Verfahren (je nach Metastasenlokalisation CT oder MRT Abdomen, CT Thorax) ist
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publizierten Daten und der eigenen klinischen Erfahrung zu erarbeiten und für die klinische Praxis abzuleiten.
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Übersicht
etwa 6–9 Wochen nach Beginn der Therapie sinnvoll, um einen Progress auszuschließen. Danach sollten die Kontrolluntersuchungen im Intervall von 2 bis 3 Monaten nach Möglichkeit mit der gleichen Methodik wiederholt werden. Bei zyklisch applizierten Therapien sollten Kontrolluntersuchungen jeweils zu gleichen Zeitpunkten des Therapiezyklus erfolgen.
Operative Therapie beim metastasierten Nierenzellkarzinom Patienten, bei denen vor Einleitung einer zytokinbasierten Therapie eine Tumornephrektomie durchgeführt wurde, haben einen Vorteil im Gesamtüberleben [49]. In den Studien mit TKI oder mTOR-Inhibitoren war bei der Mehrzahl der Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom der Primärtumor vor Therapiebeginn entfernt worden [7, 8]. Ob Patienten, die eine TKI-Therapie erhalten, von einer vorherigen Tumornephrektomie profitieren, wurde bislang nicht in kontrollierten Studien gesichert. Die Frage nach dem Benefit der Tumornephrektomie vor TKIGabe wird derzeit in Studien geprüft (CARMENA, NCT00930033; SURTIME, NCT01099423). Wenn keine Kontraindikation besteht, sollte jedoch außerhalb klinischer Studien der Primärtumor entfernt werden. Eine Metastasektomie sollte angestrebt werden, wenn die komplette Resektion der Metastasen möglich ist.
Therapiedauer Die Therapie bzw. Therapielinie wird jeweils bis zum Eintritt einer Progression (radiologisch bestätigt gemäß RECIST oder Verschlechterung des klinischen Bildes) fortgesetzt. Bei gemischtem Ansprechen kann die Therapie fortgesetzt werden, solange der Patient davon einen klinischen Nutzen hat. Bei zielgerichteten Therapien sollte in jeder Therapielinie eine ausreichende Therapiedauer angestrebt werden, um einen optimalen Behandlungserfolg zu erzielen. Treten trotz eines adäquaten Nebenwirkungsmanagements nicht ausreichend beherrschbare, intolerable Nebenwirkungen auf, ist eine Dosisreduktion oder die Umstellung der Therapie auf eine andere Substanz angezeigt. Wichtig ist eine gute Aufklärung des Patienten über mögliche Nebenwirkungen sowie ein entsprechendes Nebenwirkungsmanagement, um ein vorzeitiges Therapieende oder eine unnötige Umstellung der Medikation zu vermeiden. Erfahrungen zu lang anhaltenden Komplettremissionen unter Tyrosinkinaseinhibitoren wurden mittlerweile publiziert [50]. Wie lange eine Therapie nach Erreichen einer Komplettremission zur Vermeidung eines Rezidivs fortgeführt werden sollte, ist weiter unklar.
Kombinationstherapien Alle bisher geprüften Kombinationstherapien mit mehreren zielgerichteten Substanzen haben bei hoher Toxizität keinen Vorteil gezeigt (TORAVA, NCT00619268 usw.) [51]. Aktuell wird geprüft, ob die Kombination von Sunitinib mit immunologischen Therapien eine Verbesserung der Behandlungsergebnisse bringt (NCT01265901). Patienten sollten außerhalb von klinischen Studien nicht mit Kombinationen zielgerichteter Substanzen behandelt werden.
Präoperative (neoadjuvante) Therapie Der Nutzen neoadjuvanter (präoperativer) Therapien mit zielgerichteten Substanzen wird gegenwärtig in verschiedenen Studi-
en geprüft [Sunitinib: NCT00480935, NCT01024205, NCT12 16371; Axitinib: NCT01263769; Everolimus: NCT00831480] [52–54]. Bei lokal fortgeschrittenem, nicht resektablem Tumor kann eine neoadjuvante (präoperative) Therapie mit einer zielgerichteten Substanz erfolgen, die möglichst hohe Remissionsraten aufweist. In dieser Situation sollte nach spätestens 3–4 Monaten die sekundäre Resektabilität im Verlauf der systemischen Therapie geprüft werden [55]. Der zeitliche Abstand einer Operation zur präoperativen VEGF/ R-Therapie sollte bei TKI 48 Stunden, nach Bevacizumab 3–4 Wochen betragen [56–58].
Adjuvante Therapie In kontrollierten klinischen Studien ließ sich mit zytokinbasierten adjuvanten Therapien beim Nierenzellkarzinom kein Effekt nachweisen [59]. Die adjuvante Behandlung mit zielgerichteten Therapien (Sunitinib, Sorafenib, Pazopanib) ist Gegenstand derzeit laufender Studien [NCT01024205, NCT00326898, NCT00492258, NCT0123 5962]. *Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) Risikofaktoren: ▶ niedriges Hämoglobin ( < Normwert) ▶ erhöhtes korrigiertes Kalzium ( > 10 mg/dl) ▶ erhöhte Laktatdehydrogenase ( > 1,5-facher Normwert) ▶ schlechter Performance-Status (Karnofsky < 80 %) ▶ Zeit von der Erstdiagnose bis zur Behandlung < 1Jahr MSKCC-Risikogruppen zur Abschätzung des Progressionsrisikos: ▶ Risikogruppe1 (niedriges Risiko) = 0 Risikofaktoren ▶ Risikogruppe2 (mittleres Risiko) = 1 oder 2 Risikofaktoren ▶ Risikogruppe3 (hohes Risiko) = 3–5 Risikofaktoren **NCT-Studiennummern: www.clinicaltrials.gov
Interessenkonflikt
▼ K. Miller: Berater Astellas,Novartis, Pfizer, Roche; L. Bergmann: Berater Astellas, GSK, Novartis, Pfizer, Roche; J. Gschwend: Berater Astellas GSK, Novartis, Pfizer, Roche; U. Keilholz: Berater Astellas GSK, Novartis, Pfizer, Roche; M. Kuczyk: Berater Astellas, Novartis, Pfizer, Roche. Teilnahme an Advisory Boards von Astellas, GSK, Novartis, Pfizer, Roche.
Literatur 1 Miller K, Bergmann L, Gschwend J et al. Interdisziplinäre Empfehlungen zur Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms. Aktuel Urol 2013; 45–49 2 Kaatsch P, Spix C, Katalinic A et al. Krebs in Deutschland 2007/2008. In: Berlin: Robert Koch-Institut & Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V.; 2012 3 Corgna E, Betti M, Gatta G et al. Renal cancer. Crit Rev Oncol Hematol 2007; 64: 247–262 4 Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma (mRCC): updated efficacy and safety results and further analysis of prognostic factors. New Engl J Med 2007; 356: 115–124 5 Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2010; 28: 1061–1068 6 Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P et al. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet 2007; 370: 2103–2111 7 Escudier B, Eisen T, Stadler WM et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: 125–134
Miller K et al. Interdisziplinäre Empfehlungen zur Behandlung … Akt Urol 2014; 45: 39–44
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42
8 Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P et al. Overall survival and updated results for sunitinib compared with interferon alfa in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009; 27: 3584–3590 9 Sternberg CN, Hawkins R, Szczylik C et al. Randomized, double-blind phase III study of Pazopanib in patients with advanced/metastatic renal cell carcinoma (MRCC): final overall survival (OS) results. In: ESMO (ed.). 2010 LBA22 10 Hutson TE, Davis ID, Machiels JP et al. Efficacy and safety of pazopanib in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2010; 28: 475–480 11 Motzer RJ, Bacik J, Murphy BA et al. Interferon-alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2002; 20: 289–296 12 Bukowski RM, Negrier S, Elson P. Prognostic factors in patients with advanced renal cell carcinoma: development of an international kidney cancer working group. Clin Cancer Res 2004; 10: 6310S–6314S 13 Coppin C, Porzsolt F, Autemrieth M et al. Immunotherapy for advanced renal cell cancer In: The Cochran Library. John Wiley & Sons, Ltd; 2008; 1–88 14 Motzer R, Hutson T, Reeves J et al. Randomized, open-label, phase III trial of Pazopanib versus sunitinib in first treatment of patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC): results of the COMPARZ trial. In: ESMO (ed.). 2012 LBA8_PR 15 Hudes G, Carducci MA, Tomczak P et al. Temsirolimus, Interferon alfs, or both for advanced renal-cell carcinoma. New Engl J Med 2007; 356: 2271–2281 16 Motzer R. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma (mRCC): updated efficacy and safety results and further analysis of prognostic factors. 2007; 301 17 Rini B. Axitinib versus sorafenib as second-line therapy for metastatic renal cell carcinoma (mRCC): Results of phase III AXIS trial. J Clin Oncol 2011; 29 18 Motzer RJ, Escudier B, Oudard S et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet 2008; 372: 449–456 19 Gore ME, Szczylik C, Porta C et al. Safety and efficacy of sunitinib for metastatic renal-cell carcinoma: an expanded-access trial. Lancet Oncol 2009; 10: 757–763 20 Rosenberg J, Michaelson MD, Redman BG et al. Sunitinib therapy for patients with metastatic renal cell carcinoma: updated results of two phase II trials and prognostic factor analysis for survival. In: 2008; 5095 21 George D, Michaelson M, Rosenberg J. Sunitinib in patients with cytokine-refractory metastatic renal cell carcinoma (mRCC). Eur J Cancer 2007; 5: 304s 22 Atzpodien J, Kirchner H, Jonas U et al. Interleukin-2- and interferon alfa-2a-based immunochemotherapy in advanced renal cell carcinoma: a Prospectively Randomized Trial of the German Cooperative Renal Carcinoma Chemoimmunotherapy Group (DGCIN). J Clin Oncol 2004; 22: 1188–1194 23 McDermott DF, Regan MM, Clark JI et al. Randomized phase III trial of high-dose interleukin-2 versus subcutaneous interleukin-2 and interferon in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2005; 23: 133–141 24 Negrier S, Escudier B, Lasset C et al. Recombinant human interleukin-2, recombinant human interferon alfa-2a, or both in metastatic renalcell carcinoma. Groupe Francais d’Immunotherapie. N Engl J Med 1998; 338: 1272–1278 25 Pyrhonen S, Salminen E, Ruutu M et al. Prospective randomized trial of interferon alfa-2a plus vinblastine versus vinblastine alone in patients with advanced renal cell cancer. J Clin Oncol 1999; 17: 2859–2867 26 Ratain MJ, Eisen T, Stadler WM et al. Phase II placebo-controlled randomized discontinuation trial of sorafenib in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2006; 24: 2505–2512 27 Yang JC, Haworth L, Sherry RM et al. A randomized trial of bevacizumab, an anti-vascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer. N Engl J Med 2003; 349: 427–434 28 Yang JC, Sherry RM, Steinberg SM et al. Randomized study of high-dose and low-dose interleukin-2 in patients with metastatic renal cancer. J Clin Oncol 2003; 21: 3127–3132 29 Beck J, Bajetta E, Escudier B. A large open-label non-comparative phase III study of the multi-targeted kinase inhibitor Sorafenib in European patients with advanced renal cell carcinoma. In: ECCO (ed.). 2007 4506. 30 Dutcher J, Szczylik C, Tannir N et al. Correlation of survival with tumor histology, age, and prognostic risk group for previously untreated pati-
31
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50
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54
ents with advanced renal cell carcinoma (adv RCC) receiving temsirolimus (TEMSR) or interferon-alpha (IFN). J Clin Oncol 2007; 25: 5033 Choueiri TK, Plantade A, Elson P et al. Efficacy of sunitinib and sorafenib in metastatic papillary and chromophobe renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2008; 26: 127–131 Motzer R, Nosov D, Eisen T et al. Tivozanib versus sorafenib as initial targeted therapy for patients with advanced renal cell carcinoma: Results from a phase III randomized, open-label, multicenter trial. In: J Clin Oncol; 2012 AVEO and Astellas Report FDA. Oncologic Drug Advisory Committee Votes Tivozanib Application Did Not Demonstrate Favorable Benefitto-Risk Evaluation in Treatment of Advanced Renal Cell Carcinoma. Press release 5.2.2013. http://investor.aveooncology.com/phoenix. zhtml?c = 219651&p = irol-newsArticle&ID = 1814508& highlight = Torisel ® 30 mg Konzentrat und Verdünnungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung. In: Berlin: Pfizer Pharma GMBH; 2013 Fachinformation SUTENT ® 12,5/25/37,5/50 mg Hartkapsel. In: Berlin: Pfizer Pharma GmbH; 2013 Fachinformation AVASTIN®. In: Grenzach-Wyhlen: Roche Pharma AG; 2013 Fachinformation ROFERON®-A 18 Mio. I.E./0,6 ml Patrone mit Injektionslösung. In: Grenzach-Wyhlen: Roche Pharma AG; 2013 Fachinformation VOTRIENT® 200/400 mg Filmtabletten. In: München: GlaxoSmithKline GmbH; 2013 Bukowski R, Eisen T, Szczylik C et al. Final results of the randomized phase III trial of sorafenib in advanced renal cell carcinoma: Survival and biomarker analysis. In: J Clin Oncol 2007 Tamaskar I, Garcia JA, Elson P et al. Antitumor effects of sunitinib or sorafenib in patients with metastatic renal cell carcinoma who received prior antiangiogenic therapy. J Urol 2008; 179: 81–86 discussion 86 Rini B, Hutson T, Elson P. Phase II Study of Sorafenib in patients with mRCC refractory to Sunitinib or Bevacizumab. In: ASCO. (ed.). 2008 346. Motzer R, Escudier B, Oudard S. RAD001 vs. placebo in patients with metastatic renal cell carcinoma (RCC) after progression on VEGFR-TKI therapy: Results from a randomized, double-blind, multicenter PhaseIII study. In: J Clin Oncol; 2008 Motzer R. Record-3: Phase II randomized trial comparing sequential first-line everolimus (EVE) and second-line sunitinib (SUN) vs. firstline SUN and second-line EVE in patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC). In: J Clin Oncol 2013 Rini BI, Escudier B, Tomczak P et al. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial. Lancet 2011; 378: 1931–1939 Proskorovsky I, Benedict A, Negrier S et al. Axitinib (axi) and everolimus (eve) in the treatment (tx) of sunitinib-refractory (su-r) patients (pts) with metastatic renal cell carcinoma (mRCC): results of a simulated TX comparison (stc) analyses. In: ESMO (ed.). 2012 843P Rini BI, Wilding G, Hudes G et al. Phase II study of axitinib in sorafenib-refractory metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009; 27: 4462–4468 Di Lorenzo G, Carteni G, Autorino R et al. Phase II study of sorafenib in patients with sunitinib-refractory metastatic renal cell cancer. J Clin Oncol 2009; 27: 4469–4474 Grünwald V, Fenner M, Seidel C. Antitumor activity of sequential treatment with tyrosine kinase inhibitors (TKI) after failure of RAD001 in metastatic renal cell carcinoma (mRCC). J Clin Oncol 2010; 28s: e15132 Flanigan RC, Mickisch G, Sylvester R et al. Cytoreductive nephrectomy in patients with metastatic renal cancer: a combined analysis. J Urol 2004; 171: 1071–1076 Johannsen M, Florcken A, Bex A et al. Can tyrosine kinase inhibitors be discontinued in patients with metastatic renal cell carcinoma and a complete response to treatment? A multicentre, retrospective analysis. Eur Urol 2009; 55: 1430–1438 Hainsworth JD, Spigel DR, Burris HA 3rd et al. Phase II trial of bevacizumab and everolimus in patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2010; 28: 2131–2136 Karakiewicz PI, Suardi N, Jeldres C et al. Neoadjuvant sutent induction therapy may effectively down-stage renal cell carcinoma atrial thrombi. Eur Urol 2008; 53: 845–848 Tobert CM, Uzzo RG, Wood CG et al. Adjuvant and neoadjuvant therapy for renal cell carcinoma: A survey of the Society of Urologic Oncology. Urol Oncol 2012 Choueiri M, Tannir N, Jonasch E. Adjuvant and neoadjuvant therapy in renal cell carcinoma. Curr Clin Pharmacol 2011; 6: 144–150
Miller K et al. Interdisziplinäre Empfehlungen zur Behandlung … Akt Urol 2014; 45: 39–44
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Übersicht
Übersicht
55 Bex A, Jonasch E, Kirkali Z et al. Integrating surgery with targeted therapies for renal cell carcinoma: current evidence and ongoing trials. Eur Urol 2010; 58: 819–828 56 Jonasch E, Wood CG, Matin SF et al. Phase II presurgical feasibility study of bevacizumab in untreated patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009; 27: 4076–4081 57 Thomas AA, Rini BI, Stephenson AJ et al. Surgical resection of renal cell carcinoma after targeted therapy. J Urol 2009; 182: 881–886
58 Cowey CL, Amin C, Pruthi RS et al. Neoadjuvant clinical trial with sorafenib for patients with stage II or higher renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2010; 28: 1502–1507 59 Atzpodien J, Schmitt E, Gertenbach U et al. Adjuvant treatment with interleukin-2- and interferon-alpha2a-based chemoimmunotherapy in renal cell carcinoma post tumour nephrectomy: results of a prospectively randomised trial of the German Cooperative Renal Carcinoma Chemoimmunotherapy Group (DGCIN). British Journal of Cancer 2005; 92: 843–846
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