Cancer/Radiothérapie 18 (2014) 468–472
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Mise au point
Radiothérapie avec modulation d’intensité et radiothérapie stéréotaxique des tumeurs ORL : médecine fondée sur les preuves Intensity-modulated radiation therapy and stereotactic body radiation therapy for head and neck tumors: Evidence-based medicine A. Lapierre a,∗ , F. Martin b , M. Lapeyre b a b
Service d’oncologie-radiothérapie, centre hospitalier Lyon Sud, 165, chemin du Grand-Revoyet, 69310 Pierre-Bénite, France Département de radiothérapie, centre Jean-Perrin, 58, rue Montalembert, BP 392, 63011 Clermont-Ferrand cedex 1, France
i n f o
a r t i c l e
Mots clés : Tumeurs de la tête et du cou Radiothérapie Radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité Radiochirurgie
r é s u m é Au cours de la dernière décennie, la radiothérapie a connu des évolutions techniques importantes, avec la généralisation de la radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité, et le développement de la radiothérapie en condition stéréotaxique. En permettant une meilleure conformation du traitement aux volumes cibles, et ainsi une meilleure épargne des organes critiques, ces techniques sont très prometteuses dans le contexte particulier des tumeurs de la tête et du cou. L’objectif de ce travail était d’analyser les grades des recommandations et niveaux de preuve quant à l’utilisation de ces techniques de haute précision dans le traitement des tumeurs des voies aérodigestives supérieures, en se basant sur les données de la littérature. © 2014 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
a b s t r a c t Keywords: Head and neck neoplasms Radiotherapy Intensity-modulated Radiosurgery
Over the last decade, there have been many technical advances in radiation therapy, such as the spread of intensity-modulated conformal radiotherapy, and the rise of stereotactic body radiation therapy. By allowing better dose-to-target conformation and thus better organs at risk-sparing, these techniques seem very promising, particularly in the field of head and neck tumors. The present work aims at analyzing the level of evidence and recommendation supporting the use of high-technology radiotherapy in head and neck neoplasms, by reviewing the available literature. © 2014 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
1. Introduction La radiothérapie externe fait partie du traitement des tumeurs des voies aérodigestives supérieures et elle est considérée par la Haute Autorité de santé (HAS) comme un traitement curatif de première intention, au même titre que la chirurgie, en association ou non à la chimiothérapie [1]. La radiothérapie peut être exclusive ou faire suite à une chirurgie en cas de facteurs de risque de
∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A. Lapierre).
récidive [2]. La radiothérapie peut également être proposée en cas de récidive locorégionale. Du point de vue technique, la radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité (RCMI) est la technique de choix [1]. Elle permet de délivrer une dose hétérogène dans différents volumes au cours d’une même séance. Le nombre total de séances varie de 30 à 35 fractions. Selon l’étalement total, il est défini plusieurs types de RCMI : la RCMI en deux temps et fractionnement constant, la RCMI avec boost intégré (SIB) et la RCMI avec une accélération modérée (SMART) sans chimiothérapie [3]. Une autre technique qui permet de délivrer des fortes doses sur des petits volumes avec des gradients de doses abruptes est la radiothérapie en condition stéréotaxique. La dose totale est délivrée en un
http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2014.06.014 1278-3218/© 2014 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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nombre limité de séances. Ces techniques d’irradiation autorisent l’épargne des nombreux organes à risque et l’escalade de dose dans de petits volumes. En cas de tumeur localement évoluée ou de haut risque de récidive locale, une chimiothérapie doit être associée à la radiothérapie, apportant un bénéfice de probabilité de survie globale de 6,5 % à 5 ans [4]. Le standard actuel est une chimiothérapie à base de sels de platine ou une thérapie ciblée par cétuximab [5–8]. Dans ces tumeurs localement évoluées, l’autre possibilité est une modification de fractionnement (radiothérapie hyperfractionnée ou accélérée). La méta-analyse MARCH (Meta-Analysis of Radiotherapy in Carcinomas of Head and neck) a montré un bénéfice de survie globale et de contrôle local en faveur de la radiothérapie avec modification de fractionnement [9,10]. Toutes les recommandations sont basées sur les données de la littérature, définissant l’evidence-based medicine. Dans ce concept, l’établissement d’une preuve ou d’une présomption scientifique se fait grâce à des études randomisées, des méta-analyses, des études biens menées et des études de cohortes. Le niveau de preuve dépend de la puissance de ces études (preuve établie, grade A ou présomption, grade B). Dans les autres cas, on parle de niveau de preuve faible (grade C), voire de simple accord professionnel, en l’absence d’études. Cependant, bien que l’evidence-based medicine définisse les fondements de la médecine actuelle, cette approche présente des limites. En effet, si les essais randomisés permettent de diminuer les biais, quand une nouvelle technique semble très prometteuse dans des études dosimétriques ou précliniques, il semble éthiquement difficile de randomiser les patients entre le traitement standard et la nouvelle modalité thérapeutique [11]. D’autre part, l’évaluation de la toxicité tardive est très subjective et nécessite un suivi sans pertes de vue, ce qui n’est pas toujours aisé, même dans des essais randomisés. L’objectif de ce travail était de présenter une synthèse des données publiées sur l’utilisation de la RCMI et de la radiothérapie stéréotaxique dans les tumeurs des voies aérodigestives supérieures, et d’analyser les niveaux de preuve de ces techniques selon l’evidence-based medicine.
2. Radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité La RCMI provient d’une évolution de la planification tridimensionnelle de la radiothérapie conformationnelle. Cette technique permet une meilleure conformation aux volumes cibles, en creusant les isodoses pour se conformer aux concavités des volumes, et par là-même, une meilleure épargne des organes à risque. Cette technique peut être effectuée sur des accélérateurs linéaires standards avec faisceaux fixes ou avec mouvement rotationnel du bras (arc thérapie) ou sur des accélérateurs dédiés comme la TomotherapyTM . D’autre part, la meilleure conformation de la dose aux volumes nécessite un repositionnement précis, facilité par le développement simultané de systèmes d’imagerie embarqués en trois dimensions, permettant une radiothérapie guidée par l’imagerie. L’analyse de séries rétrospectives et des études dosimétriques a montré l’importance de ce repositionnement, avec des écarts de dose de 3 à 14 % entre la dose théorique et la dose équivalente uniforme calculée après application des décalages observés au cours des sept semaines de traitement [12]. La meilleure conformation de la dose aux volumes et l’hétérogénéité de la dose délivrée a également permis le développement des modifications du fractionnement, y compris au sein d’une même séance : en délivrant une dose variable à différentes parties du volume cible, la RCMI permet de délivrer un complément de dose (boost) simultané pendant le traitement, aussi appelé boost
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intégré. Ces schémas avec boost intégré peuvent être proposés aux patients [13–15]. Depuis 2007, cinq études randomisées de phase III et une métaanalyse les rassemblant ont comparé des radiothérapies classiques bidimensionnelles ou conformationnelles tridimensionnelles à la RCMI [16–21]. 2.1. Contrôle et survie Historiquement, les tumeurs du nasopharynx ont été les premières indications de RCMI, du fait de la nécessité d’irradier des volumes à forme concave et de la proximité des organes à risque (nerfs optiques, chiasma, tronc cérébral, glandes parotides). De ce fait, de nombreuses études, dont trois études de phase III, ont démontré successivement l’intérêt de la RCMI, tant en termes de contrôle local que de survie globale, avec une probabilité de survie à 5 ans de 79,6 % contre 69,1 % avec une technique classique [19]. Pour les tumeurs de l’oropharynx, la RCMI conserve les taux de contrôles en réduisant la toxicité [22,23]. Pour les tumeurs de l’hypopharynx et du larynx, la RCMI permet également d’excellents taux de contrôle local avec une toxicité acceptable, à condition de limiter les doses par fraction, en particulier en cas de grands volumes traités avec boost intégré [24,25]. Peu d’études sont disponibles pour les tumeurs des sinus. Cependant, la RCMI semble obtenir des taux de contrôle local et de survie comparables, voire meilleurs que ceux de la radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle, avec des probabilités de 76 % de contrôle local et 72 % de survie sans progression à 2 ans, contre 67 et 60 % respectivement pour la radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle [26–28]. 2.2. Toxicité Généralement, la RCMI s’impose surtout du fait d’une diminution significative des toxicités par rapport à la radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle, tout en conservant les taux de contrôle local et de survie globale [29]. En termes d’épargne des parotides, la RCMI a montré son bénéfice dans de nombreuses études, y compris de phase III, avec des doses significativement plus faibles aux parotides, conduisant à une meilleure récupération du flux salivaire parotidien à long terme (50 % à un an et 83,3 % à deux ans contre 4,8 et 9,4 % respectivement pour la radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle) et des taux significativement plus faibles de xérostomie sévère (grade supérieur ou égal à 2), tant en phase aiguë (59 % pour la RCMI contre 89 % pour la radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle) qu’à distance du traitement (17 à 50 % de xérostomie sévère à un an pour la RCMI contre 78 à 95 % pour la radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle) (grade A) [16–19,30–33]. Marta et al. ont repris les données des cinq études de phase III comparant la RCMI et la radiothérapie classique [21]. Cette méta-analyse confirme le bénéfice très net concernant la xérostomie de grade 2 ou plus avec un hazard ratio (HR) de 0,76 (p < 0,0001), avec une amélioration progressive d’un à cinq ans après le traitement (grade A). En revanche, le bénéfice de contrôle locorégional et de survie globale n’était pas significatif (HR = 1,07 et p = 0,35 contre HR = 1,12 et p = 0,11). Du fait de la possibilité de limiter les doses aux muscles constricteurs du pharynx, la RCMI permet également de diminuer la dysphagie tardive et la nécessité de sonde nasogastrique à distance du traitement [23,34] (grade B). De même, l’utilisation de la RCMI limite la dose moyenne à la mandibule et le V50 (volume recevant 50 Gy) semble être pronostique du risque de radionécrose mandibulaire dans une étude de Tsai et al. comparant 30 patients avec ostéoradionécrose (V50 = 40 %) à 40 patients contrôles sans ostéoradionécrose (V50 = 30 %) ; (odds ratio = 1,09 (1,01–1,17) ; p = 0,02) (grade C) [35].
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Tableau 1 Niveaux de preuve en radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité pour les cancers ORL.
tumeurs des voies aérodigestives supérieures ne fait pas à ce jour l’objet de recommandations spécifiques.
Contrôle – Survie – Toxicité
Niveau de preuve et grade des recommandations
3.1. Réirradiation
Amélioration de la survie globale et du contrôle local dans les tumeurs du cavum Amélioration du contrôle local pour les tumeurs des sinus et des fosses nasales Diminution de la xérostomie sévère et amélioration du flux salivaire Diminution de la perte d’audition dans les cancers du cavum Diminution du trismus dans les cancers du cavum Diminution de la fibrose Diminution du taux de dysphagie Diminution de la dépendance à la sonde nasogastrique à un an Diminution du taux d’ostéoradionécrose mandibulaire Toxicité oculaire (tumeurs des sinus)
Niveau 1 – Grade A
La radiothérapie stéréotaxique est utilisée principalement dans la réirradiation d’une récidive locale inopérable, cause de 50 à 60 % des décès [39]. La réirradiation associée à une chimiothérapie après chirurgie de rattrapage permet également une amélioration de la probabilité de survie sans récidive par rapport à la chirurgie seule (60 % de probabilité de contrôle local à un an), mais expose à taux de plus de 25 % de toxicité de grade 3 ou 4 [40]. Dans ce contexte, la stéréotaxie, associant les avantages de la précision et du faible étalement permet d’effectuer un traitement chez des patients à l’espérance de vie limitée et offre un bon rapport contrôle local/morbidité. Dans cette situation, l’effet-dose est important [41]. De fac¸on similaire, il existe un effet–volume, avec une diminution de la survie globale pour les récidives de plus de 25 cm3 [41]. D’autre part, le traitement a un impact significatif sur la qualité de vie des patients, en termes de déglutition, salivation, élocution et activité [42] (grade B). La probabilité de survie globale semble améliorée dans certaines séries après irradiation de la récidive, même après chirurgie de celle-ci, avec 64 % à un an [43]. Une étude de phase II multicentrique franc¸aise utilisant un schéma de 6 fois 6 Gy en réirradiation exclusive associée à du cétuximab a montré un taux de réponse objective élevé à 70 %, avec une durée médiane de survie sans progression de 7,1 mois. Il y avait un décès iatrogénique sur les 60 patients traités [44] (grade B). Similairement, de nombreuses études prospectives ont montré un contrôle local satisfaisant après réirradiation exclusive, sans toutefois obtenir de bénéfice de survie globale [42,45,46] (grade C) mais avec des taux de toxicité de grade supérieur ou égal à 3 inférieurs à 20 %. Pour les cancers du cavum, les schémas fractionnés semblent préférables aux séances uniques, afin de limiter la toxicité tardive et améliorer la probabilité de contrôle local [47] (grade C). Cependant, les schémas d’irradiation sont actuellement très hétérogènes et aucun consensus n’est clairement défini.
Niveau 2 – Grade B
Niveau 1 – Grade A Niveau 1 – Grade A Niveau 1 – Grade A Niveau 1 – Grade A Niveau 2 – Grade B Niveau 4 – Grade C Niveau 4 – Grade C Niveau 2 – Grade B
Dans les tumeurs des sinus, la RCMI permet une incidence significativement plus faible des complications à type de xérophtalmie (7,7 % à 3 ans pour la RCMI contre 23,7 % pour la radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle), sténose lacrymale, cataracte (0 % contre 15,8 % à 3 ans) et cécité (pas de cas décrit avec la RCMI) (grade C) [26–28,36]. Pour la toxicité auditive, principalement dans le traitement des cancers du cavum, la dose à la cochlée est pronostique du risque de surdité [37]. Peng et al., dans une étude randomisée sur 616 patients ont montré une perte d’audition chez 25,8 % des patients après RCMI contre 84,5 % après radiothérapie bidimensionnelle (p < 0,001) (grade A). De même, Petsuksiri et al., dans une série comparative de patients traités par irradiation conformationnelle tridimensionnelle sans (41 patients) et avec modulation d’intensité (27 patients), ont montré que la RCMI permettait de réduire le risque de baisse d’acuité auditive (37 % contre 48,75 %) (grade C) [38]. Pour le risque de fibrose et trismus, Peng et al., dans l’étude de phase III sur 616 patients traités pour un cancer du cavum, ont montré un taux de trismus et de fibrose chez 3,3 % et 2,3 % des patients après RCMI contre 13,9 % et 11,3 % après radiothérapie bidimensionnelle (p < 0,001) (grade A) [19]. Gupta et al., dans une étude de phase III sur 60 patients (atteints pour 53 % du cancer de l’oropharynx), ont retrouvé une nette amélioration de la fibrose après RCMI par rapport à la radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle (p = 0,005 à deux ans) [18]. Les niveaux de preuve et grades de recommandations sont résumés dans le Tableau 1.
3.2. Autres indications Il n’existe à ce jour qu’une seule série prospective étudiant l’intérêt du boost en stéréotaxie dans les tumeurs oropharyngées. Les résultats sont encourageants, avec une excellente probabilité de contrôle local (86 % à deux ans et 70 % à trois ans), une probabilité de survie globale de 54 % à trois ans et un profil de toxicité acceptable (moins de 30 % des cas de toxicité de grade supérieur ou égal à 2 à deux ans) [48] (grade B). Ces résultats ont été comparés à ceux du boost en curiethérapie et aucune différence significative n’a été observée en termes de survie, toxicité ou qualité de vie à long terme [49]. Cependant, la comparaison ne portait pas sur les mêmes indications (grade C). Pour les tumeurs du nasopharynx, dans les études dosimétriques, le boost en stéréotaxie semble mieux couvrir le volume
3. Radiothérapie en conditions stéréotaxiques La radiothérapie stéréotaxique est une technique de radiothérapie externe permettant de délivrer une dose élevée à un volume limité, en un faible nombre de fractions. Le développement de cette technique a été possible grâce à l’évolution des méthodes de repositionnement indispensables (radiothérapie guidée par l’imagerie, systèmes de repositionnement en temps réels, moyens de contentions spécifiques). Elle permet la délivrance du traitement avec des gradients de doses très élevés donnant une meilleure épargne des tissus sains. Il existe des machines dédiées associées à des systèmes de repositionnement performants (CyberKnife® et NovalisTM ). Le rôle de la radiothérapie stéréotaxique dans la prise en charge des
Tableau 2 Niveaux de preuve en radiothérapie stéréotaxique pour les cancers ORL. Contrôle – Survie – Toxicité
Niveau de preuve et grade des recommandations
Amélioration du contrôle local et de la qualité de vie dans la réirradiation des récidives locales Diminution de la toxicité en schéma fractionné par rapport à la séance unique dans la réirradiation Survie, toxicité et qualité de vie équivalentes à la curiethérapie en boost
Niveau 2 – Grade B
Niveau 4 – Grade C
Niveau 4 – Grade C (1 seule étude)
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cible et épargne mieux les organes à risque que la curiethérapie ou la RCMI. Certains auteurs proposent de délivrer, après la dose de 60–70 Gy de RCMI, un boost jusqu’à la dose de 77–81 Gy dans les reliquats, par curiethérapie pour les petites tumeurs, ou irradiation stéréotaxique pour les plus volumineuses [50]. Les niveaux de preuve et grades de recommandations sont résumés dans le Tableau 2.
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4. Conclusion Le traitement des tumeurs des voies aérodigestives supérieures recommandé par l’HAS et la Société franc¸aise de radiothérapie oncologique est une irradiation conformationnelle avec modulation d’intensité. La preuve scientifique est établie. La place de la stéréotaxie dans le traitement des tumeurs des voies aérodigestives supérieures reste encore à préciser, même si dans les réirradiations elle semble apporter un bénéfice. Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
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Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
Mise au point
Radiothérapie avec modulation d’intensité et radiothérapie stéréotaxique des tumeurs ORL : médecine fondée sur les preuves Intensity-modulated radiation therapy and stereotactic body radiation therapy for head and neck tumors: Evidence-based medicine A. Lapierre a,∗ , F. Martin b , M. Lapeyre b a b
Service d’oncologie-radiothérapie, centre hospitalier Lyon Sud, 165, chemin du Grand-Revoyet, 69310 Pierre-Bénite, France Département de radiothérapie, centre Jean-Perrin, 58, rue Montalembert, BP 392, 63011 Clermont-Ferrand cedex 1, France
i n f o
a r t i c l e
Mots clés : Tumeurs de la tête et du cou Radiothérapie Radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité Radiochirurgie
r é s u m é Au cours de la dernière décennie, la radiothérapie a connu des évolutions techniques importantes, avec la généralisation de la radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité, et le développement de la radiothérapie en condition stéréotaxique. En permettant une meilleure conformation du traitement aux volumes cibles, et ainsi une meilleure épargne des organes critiques, ces techniques sont très prometteuses dans le contexte particulier des tumeurs de la tête et du cou. L’objectif de ce travail était d’analyser les grades des recommandations et niveaux de preuve quant à l’utilisation de ces techniques de haute précision dans le traitement des tumeurs des voies aérodigestives supérieures, en se basant sur les données de la littérature. © 2014 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
a b s t r a c t Keywords: Head and neck neoplasms Radiotherapy Intensity-modulated Radiosurgery
Over the last decade, there have been many technical advances in radiation therapy, such as the spread of intensity-modulated conformal radiotherapy, and the rise of stereotactic body radiation therapy. By allowing better dose-to-target conformation and thus better organs at risk-sparing, these techniques seem very promising, particularly in the field of head and neck tumors. The present work aims at analyzing the level of evidence and recommendation supporting the use of high-technology radiotherapy in head and neck neoplasms, by reviewing the available literature. © 2014 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
1. Introduction La radiothérapie externe fait partie du traitement des tumeurs des voies aérodigestives supérieures et elle est considérée par la Haute Autorité de santé (HAS) comme un traitement curatif de première intention, au même titre que la chirurgie, en association ou non à la chimiothérapie [1]. La radiothérapie peut être exclusive ou faire suite à une chirurgie en cas de facteurs de risque de
∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A. Lapierre).
récidive [2]. La radiothérapie peut également être proposée en cas de récidive locorégionale. Du point de vue technique, la radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité (RCMI) est la technique de choix [1]. Elle permet de délivrer une dose hétérogène dans différents volumes au cours d’une même séance. Le nombre total de séances varie de 30 à 35 fractions. Selon l’étalement total, il est défini plusieurs types de RCMI : la RCMI en deux temps et fractionnement constant, la RCMI avec boost intégré (SIB) et la RCMI avec une accélération modérée (SMART) sans chimiothérapie [3]. Une autre technique qui permet de délivrer des fortes doses sur des petits volumes avec des gradients de doses abruptes est la radiothérapie en condition stéréotaxique. La dose totale est délivrée en un
http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2014.06.014 1278-3218/© 2014 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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nombre limité de séances. Ces techniques d’irradiation autorisent l’épargne des nombreux organes à risque et l’escalade de dose dans de petits volumes. En cas de tumeur localement évoluée ou de haut risque de récidive locale, une chimiothérapie doit être associée à la radiothérapie, apportant un bénéfice de probabilité de survie globale de 6,5 % à 5 ans [4]. Le standard actuel est une chimiothérapie à base de sels de platine ou une thérapie ciblée par cétuximab [5–8]. Dans ces tumeurs localement évoluées, l’autre possibilité est une modification de fractionnement (radiothérapie hyperfractionnée ou accélérée). La méta-analyse MARCH (Meta-Analysis of Radiotherapy in Carcinomas of Head and neck) a montré un bénéfice de survie globale et de contrôle local en faveur de la radiothérapie avec modification de fractionnement [9,10]. Toutes les recommandations sont basées sur les données de la littérature, définissant l’evidence-based medicine. Dans ce concept, l’établissement d’une preuve ou d’une présomption scientifique se fait grâce à des études randomisées, des méta-analyses, des études biens menées et des études de cohortes. Le niveau de preuve dépend de la puissance de ces études (preuve établie, grade A ou présomption, grade B). Dans les autres cas, on parle de niveau de preuve faible (grade C), voire de simple accord professionnel, en l’absence d’études. Cependant, bien que l’evidence-based medicine définisse les fondements de la médecine actuelle, cette approche présente des limites. En effet, si les essais randomisés permettent de diminuer les biais, quand une nouvelle technique semble très prometteuse dans des études dosimétriques ou précliniques, il semble éthiquement difficile de randomiser les patients entre le traitement standard et la nouvelle modalité thérapeutique [11]. D’autre part, l’évaluation de la toxicité tardive est très subjective et nécessite un suivi sans pertes de vue, ce qui n’est pas toujours aisé, même dans des essais randomisés. L’objectif de ce travail était de présenter une synthèse des données publiées sur l’utilisation de la RCMI et de la radiothérapie stéréotaxique dans les tumeurs des voies aérodigestives supérieures, et d’analyser les niveaux de preuve de ces techniques selon l’evidence-based medicine.
2. Radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité La RCMI provient d’une évolution de la planification tridimensionnelle de la radiothérapie conformationnelle. Cette technique permet une meilleure conformation aux volumes cibles, en creusant les isodoses pour se conformer aux concavités des volumes, et par là-même, une meilleure épargne des organes à risque. Cette technique peut être effectuée sur des accélérateurs linéaires standards avec faisceaux fixes ou avec mouvement rotationnel du bras (arc thérapie) ou sur des accélérateurs dédiés comme la TomotherapyTM . D’autre part, la meilleure conformation de la dose aux volumes nécessite un repositionnement précis, facilité par le développement simultané de systèmes d’imagerie embarqués en trois dimensions, permettant une radiothérapie guidée par l’imagerie. L’analyse de séries rétrospectives et des études dosimétriques a montré l’importance de ce repositionnement, avec des écarts de dose de 3 à 14 % entre la dose théorique et la dose équivalente uniforme calculée après application des décalages observés au cours des sept semaines de traitement [12]. La meilleure conformation de la dose aux volumes et l’hétérogénéité de la dose délivrée a également permis le développement des modifications du fractionnement, y compris au sein d’une même séance : en délivrant une dose variable à différentes parties du volume cible, la RCMI permet de délivrer un complément de dose (boost) simultané pendant le traitement, aussi appelé boost
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intégré. Ces schémas avec boost intégré peuvent être proposés aux patients [13–15]. Depuis 2007, cinq études randomisées de phase III et une métaanalyse les rassemblant ont comparé des radiothérapies classiques bidimensionnelles ou conformationnelles tridimensionnelles à la RCMI [16–21]. 2.1. Contrôle et survie Historiquement, les tumeurs du nasopharynx ont été les premières indications de RCMI, du fait de la nécessité d’irradier des volumes à forme concave et de la proximité des organes à risque (nerfs optiques, chiasma, tronc cérébral, glandes parotides). De ce fait, de nombreuses études, dont trois études de phase III, ont démontré successivement l’intérêt de la RCMI, tant en termes de contrôle local que de survie globale, avec une probabilité de survie à 5 ans de 79,6 % contre 69,1 % avec une technique classique [19]. Pour les tumeurs de l’oropharynx, la RCMI conserve les taux de contrôles en réduisant la toxicité [22,23]. Pour les tumeurs de l’hypopharynx et du larynx, la RCMI permet également d’excellents taux de contrôle local avec une toxicité acceptable, à condition de limiter les doses par fraction, en particulier en cas de grands volumes traités avec boost intégré [24,25]. Peu d’études sont disponibles pour les tumeurs des sinus. Cependant, la RCMI semble obtenir des taux de contrôle local et de survie comparables, voire meilleurs que ceux de la radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle, avec des probabilités de 76 % de contrôle local et 72 % de survie sans progression à 2 ans, contre 67 et 60 % respectivement pour la radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle [26–28]. 2.2. Toxicité Généralement, la RCMI s’impose surtout du fait d’une diminution significative des toxicités par rapport à la radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle, tout en conservant les taux de contrôle local et de survie globale [29]. En termes d’épargne des parotides, la RCMI a montré son bénéfice dans de nombreuses études, y compris de phase III, avec des doses significativement plus faibles aux parotides, conduisant à une meilleure récupération du flux salivaire parotidien à long terme (50 % à un an et 83,3 % à deux ans contre 4,8 et 9,4 % respectivement pour la radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle) et des taux significativement plus faibles de xérostomie sévère (grade supérieur ou égal à 2), tant en phase aiguë (59 % pour la RCMI contre 89 % pour la radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle) qu’à distance du traitement (17 à 50 % de xérostomie sévère à un an pour la RCMI contre 78 à 95 % pour la radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle) (grade A) [16–19,30–33]. Marta et al. ont repris les données des cinq études de phase III comparant la RCMI et la radiothérapie classique [21]. Cette méta-analyse confirme le bénéfice très net concernant la xérostomie de grade 2 ou plus avec un hazard ratio (HR) de 0,76 (p < 0,0001), avec une amélioration progressive d’un à cinq ans après le traitement (grade A). En revanche, le bénéfice de contrôle locorégional et de survie globale n’était pas significatif (HR = 1,07 et p = 0,35 contre HR = 1,12 et p = 0,11). Du fait de la possibilité de limiter les doses aux muscles constricteurs du pharynx, la RCMI permet également de diminuer la dysphagie tardive et la nécessité de sonde nasogastrique à distance du traitement [23,34] (grade B). De même, l’utilisation de la RCMI limite la dose moyenne à la mandibule et le V50 (volume recevant 50 Gy) semble être pronostique du risque de radionécrose mandibulaire dans une étude de Tsai et al. comparant 30 patients avec ostéoradionécrose (V50 = 40 %) à 40 patients contrôles sans ostéoradionécrose (V50 = 30 %) ; (odds ratio = 1,09 (1,01–1,17) ; p = 0,02) (grade C) [35].
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Tableau 1 Niveaux de preuve en radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité pour les cancers ORL.
tumeurs des voies aérodigestives supérieures ne fait pas à ce jour l’objet de recommandations spécifiques.
Contrôle – Survie – Toxicité
Niveau de preuve et grade des recommandations
3.1. Réirradiation
Amélioration de la survie globale et du contrôle local dans les tumeurs du cavum Amélioration du contrôle local pour les tumeurs des sinus et des fosses nasales Diminution de la xérostomie sévère et amélioration du flux salivaire Diminution de la perte d’audition dans les cancers du cavum Diminution du trismus dans les cancers du cavum Diminution de la fibrose Diminution du taux de dysphagie Diminution de la dépendance à la sonde nasogastrique à un an Diminution du taux d’ostéoradionécrose mandibulaire Toxicité oculaire (tumeurs des sinus)
Niveau 1 – Grade A
La radiothérapie stéréotaxique est utilisée principalement dans la réirradiation d’une récidive locale inopérable, cause de 50 à 60 % des décès [39]. La réirradiation associée à une chimiothérapie après chirurgie de rattrapage permet également une amélioration de la probabilité de survie sans récidive par rapport à la chirurgie seule (60 % de probabilité de contrôle local à un an), mais expose à taux de plus de 25 % de toxicité de grade 3 ou 4 [40]. Dans ce contexte, la stéréotaxie, associant les avantages de la précision et du faible étalement permet d’effectuer un traitement chez des patients à l’espérance de vie limitée et offre un bon rapport contrôle local/morbidité. Dans cette situation, l’effet-dose est important [41]. De fac¸on similaire, il existe un effet–volume, avec une diminution de la survie globale pour les récidives de plus de 25 cm3 [41]. D’autre part, le traitement a un impact significatif sur la qualité de vie des patients, en termes de déglutition, salivation, élocution et activité [42] (grade B). La probabilité de survie globale semble améliorée dans certaines séries après irradiation de la récidive, même après chirurgie de celle-ci, avec 64 % à un an [43]. Une étude de phase II multicentrique franc¸aise utilisant un schéma de 6 fois 6 Gy en réirradiation exclusive associée à du cétuximab a montré un taux de réponse objective élevé à 70 %, avec une durée médiane de survie sans progression de 7,1 mois. Il y avait un décès iatrogénique sur les 60 patients traités [44] (grade B). Similairement, de nombreuses études prospectives ont montré un contrôle local satisfaisant après réirradiation exclusive, sans toutefois obtenir de bénéfice de survie globale [42,45,46] (grade C) mais avec des taux de toxicité de grade supérieur ou égal à 3 inférieurs à 20 %. Pour les cancers du cavum, les schémas fractionnés semblent préférables aux séances uniques, afin de limiter la toxicité tardive et améliorer la probabilité de contrôle local [47] (grade C). Cependant, les schémas d’irradiation sont actuellement très hétérogènes et aucun consensus n’est clairement défini.
Niveau 2 – Grade B
Niveau 1 – Grade A Niveau 1 – Grade A Niveau 1 – Grade A Niveau 1 – Grade A Niveau 2 – Grade B Niveau 4 – Grade C Niveau 4 – Grade C Niveau 2 – Grade B
Dans les tumeurs des sinus, la RCMI permet une incidence significativement plus faible des complications à type de xérophtalmie (7,7 % à 3 ans pour la RCMI contre 23,7 % pour la radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle), sténose lacrymale, cataracte (0 % contre 15,8 % à 3 ans) et cécité (pas de cas décrit avec la RCMI) (grade C) [26–28,36]. Pour la toxicité auditive, principalement dans le traitement des cancers du cavum, la dose à la cochlée est pronostique du risque de surdité [37]. Peng et al., dans une étude randomisée sur 616 patients ont montré une perte d’audition chez 25,8 % des patients après RCMI contre 84,5 % après radiothérapie bidimensionnelle (p < 0,001) (grade A). De même, Petsuksiri et al., dans une série comparative de patients traités par irradiation conformationnelle tridimensionnelle sans (41 patients) et avec modulation d’intensité (27 patients), ont montré que la RCMI permettait de réduire le risque de baisse d’acuité auditive (37 % contre 48,75 %) (grade C) [38]. Pour le risque de fibrose et trismus, Peng et al., dans l’étude de phase III sur 616 patients traités pour un cancer du cavum, ont montré un taux de trismus et de fibrose chez 3,3 % et 2,3 % des patients après RCMI contre 13,9 % et 11,3 % après radiothérapie bidimensionnelle (p < 0,001) (grade A) [19]. Gupta et al., dans une étude de phase III sur 60 patients (atteints pour 53 % du cancer de l’oropharynx), ont retrouvé une nette amélioration de la fibrose après RCMI par rapport à la radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle (p = 0,005 à deux ans) [18]. Les niveaux de preuve et grades de recommandations sont résumés dans le Tableau 1.
3.2. Autres indications Il n’existe à ce jour qu’une seule série prospective étudiant l’intérêt du boost en stéréotaxie dans les tumeurs oropharyngées. Les résultats sont encourageants, avec une excellente probabilité de contrôle local (86 % à deux ans et 70 % à trois ans), une probabilité de survie globale de 54 % à trois ans et un profil de toxicité acceptable (moins de 30 % des cas de toxicité de grade supérieur ou égal à 2 à deux ans) [48] (grade B). Ces résultats ont été comparés à ceux du boost en curiethérapie et aucune différence significative n’a été observée en termes de survie, toxicité ou qualité de vie à long terme [49]. Cependant, la comparaison ne portait pas sur les mêmes indications (grade C). Pour les tumeurs du nasopharynx, dans les études dosimétriques, le boost en stéréotaxie semble mieux couvrir le volume
3. Radiothérapie en conditions stéréotaxiques La radiothérapie stéréotaxique est une technique de radiothérapie externe permettant de délivrer une dose élevée à un volume limité, en un faible nombre de fractions. Le développement de cette technique a été possible grâce à l’évolution des méthodes de repositionnement indispensables (radiothérapie guidée par l’imagerie, systèmes de repositionnement en temps réels, moyens de contentions spécifiques). Elle permet la délivrance du traitement avec des gradients de doses très élevés donnant une meilleure épargne des tissus sains. Il existe des machines dédiées associées à des systèmes de repositionnement performants (CyberKnife® et NovalisTM ). Le rôle de la radiothérapie stéréotaxique dans la prise en charge des
Tableau 2 Niveaux de preuve en radiothérapie stéréotaxique pour les cancers ORL. Contrôle – Survie – Toxicité
Niveau de preuve et grade des recommandations
Amélioration du contrôle local et de la qualité de vie dans la réirradiation des récidives locales Diminution de la toxicité en schéma fractionné par rapport à la séance unique dans la réirradiation Survie, toxicité et qualité de vie équivalentes à la curiethérapie en boost
Niveau 2 – Grade B
Niveau 4 – Grade C
Niveau 4 – Grade C (1 seule étude)
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cible et épargne mieux les organes à risque que la curiethérapie ou la RCMI. Certains auteurs proposent de délivrer, après la dose de 60–70 Gy de RCMI, un boost jusqu’à la dose de 77–81 Gy dans les reliquats, par curiethérapie pour les petites tumeurs, ou irradiation stéréotaxique pour les plus volumineuses [50]. Les niveaux de preuve et grades de recommandations sont résumés dans le Tableau 2.
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4. Conclusion Le traitement des tumeurs des voies aérodigestives supérieures recommandé par l’HAS et la Société franc¸aise de radiothérapie oncologique est une irradiation conformationnelle avec modulation d’intensité. La preuve scientifique est établie. La place de la stéréotaxie dans le traitement des tumeurs des voies aérodigestives supérieures reste encore à préciser, même si dans les réirradiations elle semble apporter un bénéfice. Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
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