Actas Urol Esp. 2015;39(4):245---252
Actas Urológicas Españolas www.elsevier.es/actasuro
ARTÍCULO DE REVISIÓN
Implicaciones del déficit de vitamina D en el paciente litiásico y en la población general F. Millán-Rodríguez a,∗ , P. Gavrilov a , S. Gracia-García b , O. Angerri-Feu a , F.M. Sánchez-Martín a y H. Villavicencio-Mavrich a a b
Servicio de Urología, Fundació Puigvert, Barcelona, Espa˜ na Servicio de Bioquímica, Fundació Puigvert, Barcelona, Espa˜ na
Recibido el 5 de junio de 2014; aceptado el 7 de junio de 2014 Disponible en Internet el 31 de julio de 2014
PALABRAS CLAVE Vitamina D; Hormona paratiroidea; Litiasis urinaria; Metabolismo fosfocálcico
KEYWORDS Vitamin D; Parathyroid hormone; Urinary lithiasis; Phosphocalcic metabolism
∗
Resumen Contexto y objetivo: El déficit de vitamina D ocasiona problemas en el metabolismo fosfocálcico, pero también de salud general. El objetivo es realizar una revisión del tema, y para contextualizarlo en el paciente litiásico realizar un estudio sobre el déficit de vitamina D y su posible relación con la alteración de los valores de PTH. Adquisición de evidencias: Revisión del metabolismo, la epidemiología y la relación del déficit de vitamina D con varias enfermedades. Análisis multivariable y estudio de correlación entre los niveles de vitamina D y PTH en 100 pacientes litiásicos. Síntesis de evidencias: Se presenta una revisión sobre el metabolismo, receptores, funciones y valoración de la vitamina D, así como del tratamiento de su déficit. Se ha encontrado un déficit de vitamina D superior en el paciente litiásico que en la población general y que se relaciona significativamente con un incremento de los valores de PTH. Además hay suficiente literatura que muestra una relación del déficit de vitamina D no solo con enfermedad ósea, sino con múltiples enfermedades. Conclusión: En todo paciente litiásico debe descartarse y tratarse un posible déficit de vitamina D. © 2014 AEU. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
Implications of vitamin D deficiency in lithiasic patient and in general population Abstract Context and objective: Vitamin D deficiency causes problems in mineral metabolism but also overall health. In first place a review of the topic was carried out. Then, in order to contextualize it in lithiasic patient, a study on Vitamin D deficiency and its possible relationship with impaired PTH levels is performed.
Autor para correspondencia. Correos electrónicos: [email protected], [email protected] (F. Millán-Rodríguez).
http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2014.06.002 0210-4806/© 2014 AEU. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
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F. Millán-Rodríguez et al Evidences acquisition: A review of topics such as metabolism, epidemiology and the relationship of vitamin D deficiency with several pathologies was performed. Besides a multivariate analysis and a correlation study between vitamin D and PTH levels was conducted in 100 lithiasic patients. Evidences synthesis: We present a review of Vitamin D metabolism, receptors and functions, as well as about its valuation methodology and the treatment of its deficiency. Lithiasic patients show a higher vitamin D deficiency than general population. Vitamin D deficiency has been significantly associated with increased PTH levels. In addition, there is enough literature showing a relationship between vitamin D deficiency not only with bone disease, but also with multiple diseases. Conclusion: vitamin D levels should be measured in all lithiasic patients, and those with vitamin D deficiency should be treated © 2014 AEU. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.
Introducción El papel de la vitamina D en medicina ha estado relacionado clásicamente con su participación en la regulación del metabolismo fosfocálcico, y por lo tanto con la litiasis urinaria1,2 . Sin embargo, la no profundización del urólogo en temas metabólicos ha conllevado no solo a pasar de puntillas sobre el manejo de entidades como la hipercalcemia o la hipercalciura, claramente relacionadas con la formación de la litiasis, sino también sobre otros aspectos menos conocidos del metabolismo del fosfato, la vitamina D o la hormona paratiroidea (PTH). Si a esto sumamos que en los últimos a˜ nos se está descubriendo la relación del déficit de vitamina D no solo con problemas del metabolismo fosfocálcico, sino también con otros problemas de salud general3,4,6---14 , se hace imprescindible una actualización del tema tanto para el profesional dedicado a los problemas fosfocálcicos o la litiasis urinaria, como para todo el colectivo médico por el impacto que tiene en la salud el déficit de vitamina D. Por ello, el objetivo de este artículo es, por un lado, presentar una revisión del metabolismo de la vitamina D y su relación con problemas de salud general y de litiasis urinaria en particular y, por otro, analizar los niveles de vitamina D y su posible relación con los niveles de PTH en el paciente litiásico.
Material y métodos A partir del 1 de abril de 2014 se recogieron muestras de sangre a 100 pacientes consecutivos visitados en nuestra unidad de litiasis, siendo el único criterio de inclusión que tuvieran litiasis activa en el momento de su inclusión. Se determinaron los niveles plasmáticos de 25OH-vitamina D, PTH, Ca total e iónico, P, urato, glucemia, creatinina y filtrado glomerular. En primer lugar se realizó un estudio descriptivo de todos los parámetros, analizando también mediante la prueba de «t» de Student si había una diferente distribución de los mismos en función del sexo. En segundo lugar, para realizar el análisis epidemiológico de los niveles de vitamina D en el paciente litiásico, se utilizaron los siguientes valores de normalidad (30-100 ng/ml), insuficiencia (20-30 ng/ml) y carencia (< 20 mg/l) aceptados internacionalmente3 .
En tercer lugar, para contrastar la hipótesis de que los niveles de PTH en el paciente litiásico dependen de los niveles de vitamina D, se realizó un análisis multivariable mediante regresión lineal tomando como variable dependiente los niveles de PTH y como variables independientes los niveles de vitamina D y la edad, que puede ser a priori una variable relacionada. En cuarto lugar se realizó un estudio de correlación mediante el coeficiente de correlación de Pearson de las variables estadísticamente significativas en el análisis multivariable. Todas las pruebas estadísticas se realizaron de forma bilateral y con un nivel de significación del 5%. Finalmente, se realiza una revisión del metabolismo de la vitamina D y de sus implicaciones en el metabolismo fosfocálcico y en la salud general, para acabar de contextualizar los resultados obtenidos y poner de manifiesto la relevancia del tema.
Resultados La tabla 1 muestra el estudio descriptivo de todos los parámetros bioquímicos estudiados, encontrándose una distribución diferente entre sexos en las variables urato y creatinina en sangre, que son significativamente superiores en hombres. Cabe destacar que no hay diferencias en los niveles de vitamina D y PTH en función del sexo. El nivel medio de 25OH-vitamina D es de 17,52 ng/ml (IC 95% = 14,920,1), estando dentro de los niveles normales solo en el 8% de pacientes y con unos niveles de insuficiencia y de carencia del 23 y el 69%, respectivamente (tabla 2). El estudio mediante regresión lineal (tabla 3) encuentra una relación estadísticamente significativa entre los niveles de PTH y los de 25OH-vitamina D y la edad. Esta relación se certifica también con el estudio de correlación entre las variables. Así hay una correlación significativa entre los niveles de 25OH-vitamina D y PTH (tabla 3 [beta ---0,264/p = 0,005] y fig. 1 [coeficiente de Pearson ---0,235/p = 0,021]) que al ser negativa indica que es inversamente proporcional, es decir que a menores niveles de 25OH-vitamina D, mayores niveles de PTH. Por otro lado hay también una correlación significativa entre los niveles de PTH y la edad (tabla 3 [beta 0,406/p = 0,0001] y fig. 2 [coeficiente de Pearson 0,387/p = 0,0001]). En este caso al
Déficit de vitamina D en el paciente litiásico y en la población general Tabla 1
Tabla 2
Hallazgos bioquímicos
247 Niveles de 25OH-vitamina D
Variable y valores de referencia
Media
Mínimo
Máximo
Niveles medios 17,52 ng/ml (IC 95% = 14,9-20,1)
Valor mínimo 3 ng/ml Valor máximo 95,4 ng/ml
Edad (a˜ nos) 25-OH vitamina D (30-100 ng/ml) Hombre Mujer
54,98 17,5
20 3
92 95,4
Normales (30-100 ng/ml) Anormales Insuficiencia (20-30 ng/ml) Carencia (< 20 ng/ml)
8% 92% 23% 69%
17,6 17,46
p = 0,958* PTH (7-53 ng/l) Hombre Mujer
59,69 63,58 56,84
8,2
173
p = 0.342* Ca total (2,10-2,55 mmol/l) Hombre Mujer
2,35 2,36 2,34
1,99
2,79
p = 0,476* Ca iónico (1,15-1,30 mmol/l) Hombre Mujer
1,23 1,24 1,22
1,08
p = 0,159* P (0,8-1,3 mmol/l) Hombre Mujer
1,08 1,05 1,11
0,71
1,55
PTH en ng/l
150,00
100,00
50,00
2,35
0,00 0,00
20,00
40,00
60,00
80,00
100,00
25-OH vitamina D en ng/ml
316,26 374,37 275,19
85
644
p = 0,0001* Glucemia (4-5,8 mmol/l) Hombre Mujer
5,68 5,74 5,64
4,3
11,4
p = 0,691* Creatinina (45-80 umol/l) Hombre Mujer
84,97 98,92 75,27
35
206
74,19
21
100
Figura 1 Correlación entre los niveles de 25OH-vitamina D y PTH. Coeficiente de correlación de Pearson = ---0,235; p = 0,021.
200,00
150,00
PTH en ng/l
p = 0,214* Urato (150-360 umol/l) Hombre Mujer
p = 0,0001* Filtrado glomerular (ml/min/1,73 m) Hombre Mujer p = 0,337*
200,00
100,00
50,00
72,07 75,66
0,00 *
Prueba «t» de Student.
20
40
60
80
100
Edad
Figura 2 Correlación entre la edad y los niveles de PTH. Coeficiente de correlación de Pearson = 0,387; p = 0,0001.
Tabla 3
Modelo de regresión lineal predictivo de los valores de PTH
Variable 25OH-vitamina D Edad
Beta ---0,264 0,406
Límite inferior IC 95% de beta ---1,095 0,467
Límite superior IC 95% de beta ---0,203 1,222
p 0,005 0,0001
248
F. Millán-Rodríguez et al su acción a través de la unión con sus receptores, por lo que la función de la vitamina D vendrá explicada por las reacciones que se desencadenen con sus receptores a diferentes niveles.
25-OH vitamina D en ng/ml
100,00
80,00
60,00
40,00
20,00
0,00 20
40
60
80
100
Edad
Figura 3 Correlación entre la edad y los niveles de 25OHVitamina D. Coeficiente de correlación de Pearson = 0,049; p = 0,625.
ser positiva es directamente proporcional, por lo que los niveles de PTH aumentan a medida que aumenta la edad. Finalmente, tal como se ha visto, el estudio multivariable ha demostrado que tanto la edad como la vitamina D son factores predictivos de los niveles de PTH, pero independientes entre ellos, tal como corrobora el hecho de que no haya correlación entre los niveles de vitamina D y la edad (p = 0,625) (fig. 3).
Discusión Metabolismo de la vitamina D Aunque podemos conseguir vitamina D a través de la dieta, la principal fuente de aporte es la transformación del 7dehidrocolesterol en vitamina D3 (colecalciferol) en la piel por acción de los rayos ultravioleta (fig. 4). Posteriormente, la vitamina D3 sufre una hidroxilación del carbono 25 en el hígado por la acción de la 25␣-hidroxilasa, convirtiéndose en 25(OH)-vitamina D3 . Con una vida media de unas 3-4 semanas, esta es la principal forma circulante y de almacenamiento. En el ri˜ nón se produce la siguiente hidroxilación, mediante la enzima 1␣-hidroxilasa, que la convierte en la 1,25(OH)-vitamina D3 (calcitriol), que es la forma químicamente activa y con una vida media de 4 h. Es a este nivel donde se produce la principal regulación de los niveles de vitamina D mediante la activación o inhibición de la 1␣hidroxilasa en función de los niveles de Ca, P, PTH y FGF23. Finalmente la vitamina D puede ser convertida a una forma inactiva mediante una tercera hidroxilación del carbono 24.
Receptores y funciones de la vitamina D Clásicamente siempre se ha estudiado el papel de la vitamina D en el metabolismo fosfocálcico, pero cada vez es más evidente su rol en la génesis de otras enfermedades, debido a su acción autocrina, lo que ha llevado a redescubrirla como una nueva «hormona». Cualquier hormona o vitamina ejerce
Receptores clásicos de la vitamina D. Efectos sobre el metabolismo fosfocálcico Se encuentran situados a nivel de los enterocitos, los osteoblastos y las células tubulares renales. De la unión de la vitamina D con estos 3 receptores se producen las acciones clásicas conocidas del metabolismo fosfocálcico. A nivel intestinal existe una absorción pasiva de los iones de Ca y P, de forma que sin el concurso de la vitamina D solo se absorbería un 10-15% del Ca y un 60% del P de la dieta15 . No obstante, la unión de la vitamina D con su receptor en el enterocito promueve un transporte activo del Ca y el P desde la luz intestinal a la sangre (fig. 5), de forma que consigue aumentar un 30-40% y un 80%, la absorción de Ca y P, respectivamente15,16 . Por otro lado, a nivel óseo promueve una extracción de Ca y P del hueso y a nivel renal aumenta la reabsorción de Ca y P. A este respecto se ha sugerido que parte de los pacientes con hipercalciuria idiopática que no disminuye tras el ayuno o una dieta baja en Ca se deba a una disfunción de estos receptores. En resumen, la función de la vitamina D es mantener unos niveles adecuados de Ca y P en sangre, por ello uno de sus principales mecanismos de control de su metabolismo es la inhibición de la 1␣-hidroxilasa cuando hay unos niveles elevados en sangre de Ca y P (fig. 4)17 . Por otro lado, la PTH provoca unos efectos sinérgicos a los de la vitamina D, ya que también promueve la resorción ósea y además activa la 1␣-hidroxilasa, lo que provoca la síntesis de la forma activa de vitamina D. Por ello, esta relación entre vitamina D y PTH debe estar finamente regulada, y es aquí donde entra en acción un cuarto receptor de la vitamina D a nivel de las glándulas paratiroides. A este nivel la vitamina D provoca una inhibición de la síntesis de PTH que evita que se potencie la acción sinérgica de ambas. El presente estudio y otros previos18 demuestran una correlación inversa estadísticamente significativa entre ambas, esto es, que niveles bajos de vitamina D se relacionan con una elevación de los niveles de PTH (fig. 1). En cualquier caso, ante aquellos casos, relativamente frecuentes, de un leve o moderado hiperparatiroidismo bioquímico con una gammagrafía paratiroidea normal, dada la relación inversa entre los niveles de PTH y vitamina D es plausible plantearse que se deba a unos niveles bajos de vitamina D, situación en la que no se piensa o no se detecta por no solicitar de manera rutinaria los niveles de vitamina D en los pacientes litiásicos. De hecho, el nivel medio de PTH de nuestro estudio está ligeramente elevado (tabla 1: 59,69 ng/ml). Por otro lado, en la enfermedad ósea sí que se solicitan de rutina los niveles sanguíneos de vitamina D porque está ampliamente asumida la relación entre déficit de vitamina D y osteoporosis (fig. 6)3,4,17,18,19 . El déficit de vitamina D va a provocar un aumento de los niveles de PTH por 2 mecanismos: el primero, que acabamos de comentar, por la relación inversa entre ambos al inhibir la vitamina D la producción de PTH en las glándulas paratiroideas, y el segundo al originar una hipocalcemia que va estimular la producción de PTH para aumentar los niveles plasmáticos
Déficit de vitamina D en el paciente litiásico y en la población general
249
Metabolismo vitamina D 7-dehidrocolesterol +
Origen vegetal
Vitamina D2 (ergocalciferol)
Melanina protector solar
–
Origen animal
Rayos ultravioleta B
Vitamina D3 (colecalciferol)
Vitamina D3 (colecalciferol)
25α-hidroxilasa (no hay regulación) Forma circulante y almacenamiento vida media 3-4 sem
25(OH) vitamina D3 PTH P sangre ↓ Ca sangre ↓
+ 1α-hidroxilasa
–
Inactivo 1,24,25(OH)3(vitamina D3 ácido calcitroica
FGF23 Ca sangre ↑ P sangre ↑
1,25(OH)2(vitamina D3 (calcitriol) 24α-hidroxilasa
Figura 4
Forma activa vida media 4 h
Metabolismo de la vitamina D.
de Ca. La resorción ósea debida a este hiperparatiroismo secundario y la propia hipocalcemia van a ser las principales causas de osteoporosis. Finalmente, el nivel alto de PTH va a provocar una estimulación de la 1␣-hidroxilasa (figs. 4 y 6) como mecanismo compensador para promover la conversión de vitamina D en su forma activa. El tratamiento de la osteoporosis con suplementos de Ca y vitamina D no se basa únicamente en estas consideraciones fisiopatológicas, sino que está ampliamente refrendado por varios estudios y metaanálisis con un gran número de pacientes que muestran un aumento de la densidad ósea y una
disminución del riesgo de fractura estadísticamente significativo en aquellas mujeres que lo siguen3,19,20,21 . La dosis estándar recomendada es la toma diaria de 1.200 mg de Ca y 800 UI de vitamina D, habiendo en el mercado varias presentaciones farmacéuticas. Receptores no clásicos de vitamina D. Efectos a niveles diferentes del metabolismo fosfocálcico Se entiende por acción autocrina aquella que ejerce una sustancia, principalmente una hormona, sobre la célula que la ha sintetizado pero no a nivel sistémico. Ésta es la forma
Acción a nivel intestinal Luz intestinal
Vitamina D
TRPV6 (canal Ca)
Ca
ARNm
Ca
Ca
Ca
R
Calbindina 9k
Ca
Ca
Calbindina 9k
Ca-ATPasa intercambio Na-Ca
Ca
Ca Ca
Sangra
Célula intestinal
Ca
Ca
Ca Ca
Ca Ca
Ca
Ca
P
P P
NPT2b cotransportador Na-P P Transporte activo
ARNm
R P
Difusión pasiva
Aumenta la absorción de Ca y p Figura 5
Vitamina D
Acción de la vitamina D a nivel intestinal.
250
F. Millán-Rodríguez et al
Osteoporosis ↓ D3 ↓ Absorción intestinal de Ca y P Hipocalcemia Hiperparatiroidismo secundario
Figura 6
↑ Resorción ósea
1αhidroxilasa
Osteoporosis
25D3 → 1,25D3
Mecanismo etiopatogénico de la osteoporosis.
en la que actuaría la vitamina D sobre células no relacionadas con el metabolismo fosfocálcico que tienen receptores para la misma. Una vez que la vitamina D ha actuado a nivel local, se inactivaría para no provocar los efectos sistémicos ya conocidos. Se encuentran receptores de la vitamina D en otras muchas células como el músculo esquelético, el cerebro, la próstata, la mama, el colon, linfocitos T y B, macrófagos y células presentadores de antígenos3,4 . Además la vitamina D se ha visto implicada en el control de más de 200 genes (controlando la proliferación celular, estimulando genes que inhiben la angiogénesis o que inducen la apoptosis), inhibe la síntesis de renina, aumenta la producción de insulina, aumenta la contractilidad cardíaca, reduce la proliferación linfocitaria y la producción de algunas citokinas, e induce la producción de cathelicidina (un antibiótico natural). Por todo ello, no ha de sorprender que existan estudios que muestran una relación entre los niveles de vitamina D y enfermedades tan variadas como la diabetes, la esclerosis múltiple, infecciones, artritis reumatoide, hipertensión arterial, cardiopatías o determinados tipos de cánceres1---14 . Asimismo, existen unos estudios epidemiológicos que muestran la distribución mundial del cáncer de mama y de colon en función de los niveles de vitamina D y de radiación solar6 . Sin embargo, cuando se han realizado ensayos clínicos para averiguar si el tratamiento con vitamina D conseguía una mejoría en estas enfermedades sólo se ha encontrado uno que demuestre un aumento de la supervivencia. No obstante, se ha de ser cautos a la hora de evaluar estos trabajos, porque todas las enfermedades analizadas son multifactoriales por lo que es muy difícil atribuir la relación a un solo factor individual. Además, estos ensayos clínicos tienen posibles problemas de dise˜ no por haber incluido pacientes con niveles normales de vitamina D y por haber dado tratamiento con vitamina D a bajas dosis y durante poco tiempo. En cualquier caso, aunque no se haya encontrado una relación causal, sí que ha quedado demostrado que existe una relación no casual entre los niveles de vitamina D y varias enfermedades. Dado que también se ha encontrado una relación inversa entre los niveles de vitamina D y los de TNF␣, interleukina 6 y PCR, se podría plantear si el hecho de hallar esta asociación significativa entre los bajos niveles de vitamina D y varias enfermedades, es porque es un factor causal o porque se trata de un marcador biológico más de enfermedad22 . En la actualidad, hay en marcha 5 ensayos clínicos de los que se tendrán los primeros resultados a partir de 2017.
Valoración de los niveles de vitamina D Antes de establecer cuáles son los niveles normales de vitamina D ha de definirse qué forma química es la más adecuada a tal efecto. En el apartado del metabolismo de la vitamina D se ha explicado cómo una disminución de sus niveles acaba provocando un hiperparatiroidismo secundario compensador. A su vez el incremento de la PTH va a provocar una estimulación de la 1␣-hidroxilasa, por lo que la vitamina D pasará de su forma 25(OH) a la 1,25(OH), que es además la forma activa (figs. 1 y 3). Esto va a provocar que ante una insuficiencia de vitamina D los niveles de 1,25(OH)-vitamina D3 puedan estar bajos o incluso normales o altos, por lo que pueden no reflejar la carencia de vitamina. Por ello, es más fiable medir los niveles de 25(OH)-vitamina D3 , que además, aunque no sea la forma activa, es la principal forma de almacenamiento y tiene una vida media mucho más larga, por lo que su valoración ofrecerá una mejor evaluación de los niveles de depósito. Los niveles de 25(OH)-vitamina D3 se pueden medir en nmol/l, o en ng/ml, que es la forma más utilizada. Se consideran como normales unos niveles de 25(OH)-vitamina D3 superiores a 30 ng/ml y no hay consenso en el punto de corte de niveles de insuficiencia, siendo de 10 o de 20 ng/ml en función del autor3,4,18,23 . En cualquier caso, los estudios epidemiológicos demuestran que el déficit de vitamina D es una auténtica epidemia en la actualidad, ya que del 49,7 al 100% de personas tienen unos niveles inferiores a 30 ng/ml3,4 . Con un 92% nuestro estudio se encuentra en el lado de aquellos que muestran unos déficits más patentes de vitamina D.
Tratamiento del déficit de vitamina D A la hora de tratar un déficit de vitaminas aparece una controversia no solo por establecer cuáles son los niveles normales de cada vitamina, sino también sobre cuál ha de ser la dosis de suplementación para tratar dicho déficit. Existe aún el concepto de considerar las vitaminas como sustancias necesarias a mantener en unos niveles mínimos para evitar la aparición de enfermedades ya olvidadas. Vamos a poner el ejemplo de otra vitamina diferente, como la vitamina C. El concepto clásico es el de tener unos niveles mínimos para no padecer escorbuto, enfermedad desconocida en la actualidad, para los que además no es necesario aporte suplementario alguno porque ya se consigue con una dieta equilibrada normal. Sin embargo, en el caso concreto de la vitamina C existen evidencias sobre su papel en el metabolismo del colágeno o como antioxidante. En este caso se estaría hablando de suplementar con dosis mucho más altas de las recomendadas, porque lo que se pretende no es evitar una enfermedad erradicada, sino mejorar el estado de salud general de la persona. Este dilema que encontramos con cualquier vitamina o suplemento alimentario lógicamente está también presente a la hora de decidir cuál es la dosis adecuada para tratar no solo el déficit de vitamina D, sino para mantener unos niveles adecuados que puedan tener una acción protectora en la prevención de las enfermedades no óseas comentadas anteriormente. Existen en el mercado muchos preparados con vitamina D y otros suplementos, pero también se dispone de una solución oleosa de vitamina D en ampollas financiada
Déficit de vitamina D en el paciente litiásico y en la población general
Tratamiento • Dosis inicial con ampollas 100.000 UI (1 cada 15 días) – < 10 ng/ml: – 11-20 ng/ml: – 21-30 ng/ml:
4 ampollas 3 ampollas 2 ampollas
• Mantenimiento: – 800-1200 UI/d o – 1 ampolla cada 2 meses
Souberbielle, Ann Endocrinol 2008
• Sí no hay exposición solar tomar: – 1000 UI/día (niños y adultos o – 100.000 UI cada 3 meses. Holick, N Engl J Med 2007
Figura 7 Propuesta de tratamiento del déficit de vitamina D. Fuente: Holick3 .
por la Seguridad Social. Cada ampolla contiene 100.000 UI de vitamina D3 y una pauta a seguir podría ser la recomendada en la figura 7 4 . Siempre se puede monitorizar los niveles plasmáticos de vitamina D y controlar no rebasar los niveles de intoxicación que se consideran en 100 o 150 ng/ml. Por supuesto, no hay que olvidar el efecto beneficioso de recibir unos 20-30 min al día la exposición solar de la cara y las extremidades superiores, sin rebasar o protegiéndose de exposiciones superiores para evitar la aparición de tumores cutáneos.
Vitamina D y litiasis No son muchos los estudios que valoran los niveles de vitamina D en pacientes litiásicos, habiéndose encontrado de un 54 a un 80% de niveles inferiores a 30 ng/ml1,2,17,24 . El presente estudio encuentra aún un déficit más importante, porque solo un 8% de los pacientes presenta niveles normales y casi un 70% tiene niveles de carencia (tabla 2). Existen varias cuestiones abiertas sobre la relación entre vitamina D y litiasis: 1 Determinar si los niveles bajos de vitamina D en los pacientes litiásicos se deben a una relación fisiopatológica o son simplemente un reflejo de los bajos niveles que se encuentran en la población general. Dados los niveles tan bajos de vitamina D encontrados respecto a otros en la población general, nuestro estudio apoyaría la primera hipótesis. 2 Evaluar en qué proporción la insuficiencia de vitamina D podría ser la causa de hiperparatiroidismo bioquímico sin adenoma paratiroideo que presentan algunos pacientes litiásicos. Al igual que otros previamente publicados18 , el presente estudio ha demostrado una relación significativa inversamente proporcional entre los niveles de vitamina D y los de PTH. Además, los niveles medios de PTH de nuestra serie se sitúan ligeramente elevados sobre los valores normales. Una crítica a nuestro estudio sería la no realización sistemática de gammagrafía paratiroidea a los 100 pacientes, pero esto no tendría justificación ética. Además, si la mayor parte de la elevación de la PTH en nuestra
251
serie se debiera a la presencia de adenomas paratiroideos, los niveles medios de Ca en sangre estarían elevados y los niveles de PTH aún mucho más elevados. Sin embargo, en nuestra serie los niveles medios de Ca son normales y la PTH media está solo ligeramente elevada, por lo que refuerza la hipótesis de que se deba a otra causa que no sea la presencia de un adenoma paratiroideo, como por ejemplo un déficit de vitamina D. 3 La prevención en tratar la insuficiencia de vitamina D en los pacientes litiásicos por temor a provocar hipercalcemia y un mayor riesgo de recidiva litiásica. No existen estudios prospectivos sobre el efecto independiente de la vitamina D en la absorción intestinal de Ca en pacientes litiásicos. Por otro lado se conoce que los pacientes litiásicos tienen índices menores de formación ósea y mayores de resorción ósea, aunque no hay estudios sobre el efecto óseo del tratamiento del déficit de vitamina D en pacientes litiásicos. No obstante, hay un estudio que muestra que la administración de vitamina D en pacientes litiásicos con niveles bajos de vitamina D consigue un aumento de los niveles de la vitamina sin que aumente la calciuria2 . Por ello, no hay que temer efectos adversos por tratar el déficit de vitamina D en pacientes litiásicos, máxime si se monitorizan los niveles de Ca durante el tratamiento.
Conclusiones Esta revisión demuestra que existe un déficit de vitamina D en la población general que va a ocasionar problemas en el metabolismo fosfocálcico, pero que también parece ser uno de los factores etiológicos de varias enfermedades. Nuestro estudio ha encontrado una relación entre los bajos niveles de vitamina D en el paciente litiásico (más evidente que en la población general) y unos niveles levemente elevados de PTH con una calcemia normal. Por ello, la deficiencia de vitamina D en el paciente litiásico podría ser una de las causas del leve hiperparatiroidismo bioquímico no asociado a adenoma paratiroideo que se encuentra en el paciente litiásico. Recomendamos el tratamiento de la insuficiencia de vitamina D en pacientes litiásicos, porque no solo va a normalizar sus niveles, sino también los de PTH, y va a contribuir al tratamiento de la osteoporosis (que presentan de forma concomitante muchas de nuestras pacientes) y posiblemente a la prevención de otras enfermedades más graves.
Conflicto de intereses Los autores declaran que no tienen ningún conflicto de intereses.
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ARTÍCULO DE REVISIÓN
Implicaciones del déficit de vitamina D en el paciente litiásico y en la población general F. Millán-Rodríguez a,∗ , P. Gavrilov a , S. Gracia-García b , O. Angerri-Feu a , F.M. Sánchez-Martín a y H. Villavicencio-Mavrich a a b
Servicio de Urología, Fundació Puigvert, Barcelona, Espa˜ na Servicio de Bioquímica, Fundació Puigvert, Barcelona, Espa˜ na
Recibido el 5 de junio de 2014; aceptado el 7 de junio de 2014 Disponible en Internet el 31 de julio de 2014
PALABRAS CLAVE Vitamina D; Hormona paratiroidea; Litiasis urinaria; Metabolismo fosfocálcico
KEYWORDS Vitamin D; Parathyroid hormone; Urinary lithiasis; Phosphocalcic metabolism
∗
Resumen Contexto y objetivo: El déficit de vitamina D ocasiona problemas en el metabolismo fosfocálcico, pero también de salud general. El objetivo es realizar una revisión del tema, y para contextualizarlo en el paciente litiásico realizar un estudio sobre el déficit de vitamina D y su posible relación con la alteración de los valores de PTH. Adquisición de evidencias: Revisión del metabolismo, la epidemiología y la relación del déficit de vitamina D con varias enfermedades. Análisis multivariable y estudio de correlación entre los niveles de vitamina D y PTH en 100 pacientes litiásicos. Síntesis de evidencias: Se presenta una revisión sobre el metabolismo, receptores, funciones y valoración de la vitamina D, así como del tratamiento de su déficit. Se ha encontrado un déficit de vitamina D superior en el paciente litiásico que en la población general y que se relaciona significativamente con un incremento de los valores de PTH. Además hay suficiente literatura que muestra una relación del déficit de vitamina D no solo con enfermedad ósea, sino con múltiples enfermedades. Conclusión: En todo paciente litiásico debe descartarse y tratarse un posible déficit de vitamina D. © 2014 AEU. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
Implications of vitamin D deficiency in lithiasic patient and in general population Abstract Context and objective: Vitamin D deficiency causes problems in mineral metabolism but also overall health. In first place a review of the topic was carried out. Then, in order to contextualize it in lithiasic patient, a study on Vitamin D deficiency and its possible relationship with impaired PTH levels is performed.
Autor para correspondencia. Correos electrónicos: [email protected], [email protected] (F. Millán-Rodríguez).
http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2014.06.002 0210-4806/© 2014 AEU. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
246
F. Millán-Rodríguez et al Evidences acquisition: A review of topics such as metabolism, epidemiology and the relationship of vitamin D deficiency with several pathologies was performed. Besides a multivariate analysis and a correlation study between vitamin D and PTH levels was conducted in 100 lithiasic patients. Evidences synthesis: We present a review of Vitamin D metabolism, receptors and functions, as well as about its valuation methodology and the treatment of its deficiency. Lithiasic patients show a higher vitamin D deficiency than general population. Vitamin D deficiency has been significantly associated with increased PTH levels. In addition, there is enough literature showing a relationship between vitamin D deficiency not only with bone disease, but also with multiple diseases. Conclusion: vitamin D levels should be measured in all lithiasic patients, and those with vitamin D deficiency should be treated © 2014 AEU. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.
Introducción El papel de la vitamina D en medicina ha estado relacionado clásicamente con su participación en la regulación del metabolismo fosfocálcico, y por lo tanto con la litiasis urinaria1,2 . Sin embargo, la no profundización del urólogo en temas metabólicos ha conllevado no solo a pasar de puntillas sobre el manejo de entidades como la hipercalcemia o la hipercalciura, claramente relacionadas con la formación de la litiasis, sino también sobre otros aspectos menos conocidos del metabolismo del fosfato, la vitamina D o la hormona paratiroidea (PTH). Si a esto sumamos que en los últimos a˜ nos se está descubriendo la relación del déficit de vitamina D no solo con problemas del metabolismo fosfocálcico, sino también con otros problemas de salud general3,4,6---14 , se hace imprescindible una actualización del tema tanto para el profesional dedicado a los problemas fosfocálcicos o la litiasis urinaria, como para todo el colectivo médico por el impacto que tiene en la salud el déficit de vitamina D. Por ello, el objetivo de este artículo es, por un lado, presentar una revisión del metabolismo de la vitamina D y su relación con problemas de salud general y de litiasis urinaria en particular y, por otro, analizar los niveles de vitamina D y su posible relación con los niveles de PTH en el paciente litiásico.
Material y métodos A partir del 1 de abril de 2014 se recogieron muestras de sangre a 100 pacientes consecutivos visitados en nuestra unidad de litiasis, siendo el único criterio de inclusión que tuvieran litiasis activa en el momento de su inclusión. Se determinaron los niveles plasmáticos de 25OH-vitamina D, PTH, Ca total e iónico, P, urato, glucemia, creatinina y filtrado glomerular. En primer lugar se realizó un estudio descriptivo de todos los parámetros, analizando también mediante la prueba de «t» de Student si había una diferente distribución de los mismos en función del sexo. En segundo lugar, para realizar el análisis epidemiológico de los niveles de vitamina D en el paciente litiásico, se utilizaron los siguientes valores de normalidad (30-100 ng/ml), insuficiencia (20-30 ng/ml) y carencia (< 20 mg/l) aceptados internacionalmente3 .
En tercer lugar, para contrastar la hipótesis de que los niveles de PTH en el paciente litiásico dependen de los niveles de vitamina D, se realizó un análisis multivariable mediante regresión lineal tomando como variable dependiente los niveles de PTH y como variables independientes los niveles de vitamina D y la edad, que puede ser a priori una variable relacionada. En cuarto lugar se realizó un estudio de correlación mediante el coeficiente de correlación de Pearson de las variables estadísticamente significativas en el análisis multivariable. Todas las pruebas estadísticas se realizaron de forma bilateral y con un nivel de significación del 5%. Finalmente, se realiza una revisión del metabolismo de la vitamina D y de sus implicaciones en el metabolismo fosfocálcico y en la salud general, para acabar de contextualizar los resultados obtenidos y poner de manifiesto la relevancia del tema.
Resultados La tabla 1 muestra el estudio descriptivo de todos los parámetros bioquímicos estudiados, encontrándose una distribución diferente entre sexos en las variables urato y creatinina en sangre, que son significativamente superiores en hombres. Cabe destacar que no hay diferencias en los niveles de vitamina D y PTH en función del sexo. El nivel medio de 25OH-vitamina D es de 17,52 ng/ml (IC 95% = 14,920,1), estando dentro de los niveles normales solo en el 8% de pacientes y con unos niveles de insuficiencia y de carencia del 23 y el 69%, respectivamente (tabla 2). El estudio mediante regresión lineal (tabla 3) encuentra una relación estadísticamente significativa entre los niveles de PTH y los de 25OH-vitamina D y la edad. Esta relación se certifica también con el estudio de correlación entre las variables. Así hay una correlación significativa entre los niveles de 25OH-vitamina D y PTH (tabla 3 [beta ---0,264/p = 0,005] y fig. 1 [coeficiente de Pearson ---0,235/p = 0,021]) que al ser negativa indica que es inversamente proporcional, es decir que a menores niveles de 25OH-vitamina D, mayores niveles de PTH. Por otro lado hay también una correlación significativa entre los niveles de PTH y la edad (tabla 3 [beta 0,406/p = 0,0001] y fig. 2 [coeficiente de Pearson 0,387/p = 0,0001]). En este caso al
Déficit de vitamina D en el paciente litiásico y en la población general Tabla 1
Tabla 2
Hallazgos bioquímicos
247 Niveles de 25OH-vitamina D
Variable y valores de referencia
Media
Mínimo
Máximo
Niveles medios 17,52 ng/ml (IC 95% = 14,9-20,1)
Valor mínimo 3 ng/ml Valor máximo 95,4 ng/ml
Edad (a˜ nos) 25-OH vitamina D (30-100 ng/ml) Hombre Mujer
54,98 17,5
20 3
92 95,4
Normales (30-100 ng/ml) Anormales Insuficiencia (20-30 ng/ml) Carencia (< 20 ng/ml)
8% 92% 23% 69%
17,6 17,46
p = 0,958* PTH (7-53 ng/l) Hombre Mujer
59,69 63,58 56,84
8,2
173
p = 0.342* Ca total (2,10-2,55 mmol/l) Hombre Mujer
2,35 2,36 2,34
1,99
2,79
p = 0,476* Ca iónico (1,15-1,30 mmol/l) Hombre Mujer
1,23 1,24 1,22
1,08
p = 0,159* P (0,8-1,3 mmol/l) Hombre Mujer
1,08 1,05 1,11
0,71
1,55
PTH en ng/l
150,00
100,00
50,00
2,35
0,00 0,00
20,00
40,00
60,00
80,00
100,00
25-OH vitamina D en ng/ml
316,26 374,37 275,19
85
644
p = 0,0001* Glucemia (4-5,8 mmol/l) Hombre Mujer
5,68 5,74 5,64
4,3
11,4
p = 0,691* Creatinina (45-80 umol/l) Hombre Mujer
84,97 98,92 75,27
35
206
74,19
21
100
Figura 1 Correlación entre los niveles de 25OH-vitamina D y PTH. Coeficiente de correlación de Pearson = ---0,235; p = 0,021.
200,00
150,00
PTH en ng/l
p = 0,214* Urato (150-360 umol/l) Hombre Mujer
p = 0,0001* Filtrado glomerular (ml/min/1,73 m) Hombre Mujer p = 0,337*
200,00
100,00
50,00
72,07 75,66
0,00 *
Prueba «t» de Student.
20
40
60
80
100
Edad
Figura 2 Correlación entre la edad y los niveles de PTH. Coeficiente de correlación de Pearson = 0,387; p = 0,0001.
Tabla 3
Modelo de regresión lineal predictivo de los valores de PTH
Variable 25OH-vitamina D Edad
Beta ---0,264 0,406
Límite inferior IC 95% de beta ---1,095 0,467
Límite superior IC 95% de beta ---0,203 1,222
p 0,005 0,0001
248
F. Millán-Rodríguez et al su acción a través de la unión con sus receptores, por lo que la función de la vitamina D vendrá explicada por las reacciones que se desencadenen con sus receptores a diferentes niveles.
25-OH vitamina D en ng/ml
100,00
80,00
60,00
40,00
20,00
0,00 20
40
60
80
100
Edad
Figura 3 Correlación entre la edad y los niveles de 25OHVitamina D. Coeficiente de correlación de Pearson = 0,049; p = 0,625.
ser positiva es directamente proporcional, por lo que los niveles de PTH aumentan a medida que aumenta la edad. Finalmente, tal como se ha visto, el estudio multivariable ha demostrado que tanto la edad como la vitamina D son factores predictivos de los niveles de PTH, pero independientes entre ellos, tal como corrobora el hecho de que no haya correlación entre los niveles de vitamina D y la edad (p = 0,625) (fig. 3).
Discusión Metabolismo de la vitamina D Aunque podemos conseguir vitamina D a través de la dieta, la principal fuente de aporte es la transformación del 7dehidrocolesterol en vitamina D3 (colecalciferol) en la piel por acción de los rayos ultravioleta (fig. 4). Posteriormente, la vitamina D3 sufre una hidroxilación del carbono 25 en el hígado por la acción de la 25␣-hidroxilasa, convirtiéndose en 25(OH)-vitamina D3 . Con una vida media de unas 3-4 semanas, esta es la principal forma circulante y de almacenamiento. En el ri˜ nón se produce la siguiente hidroxilación, mediante la enzima 1␣-hidroxilasa, que la convierte en la 1,25(OH)-vitamina D3 (calcitriol), que es la forma químicamente activa y con una vida media de 4 h. Es a este nivel donde se produce la principal regulación de los niveles de vitamina D mediante la activación o inhibición de la 1␣hidroxilasa en función de los niveles de Ca, P, PTH y FGF23. Finalmente la vitamina D puede ser convertida a una forma inactiva mediante una tercera hidroxilación del carbono 24.
Receptores y funciones de la vitamina D Clásicamente siempre se ha estudiado el papel de la vitamina D en el metabolismo fosfocálcico, pero cada vez es más evidente su rol en la génesis de otras enfermedades, debido a su acción autocrina, lo que ha llevado a redescubrirla como una nueva «hormona». Cualquier hormona o vitamina ejerce
Receptores clásicos de la vitamina D. Efectos sobre el metabolismo fosfocálcico Se encuentran situados a nivel de los enterocitos, los osteoblastos y las células tubulares renales. De la unión de la vitamina D con estos 3 receptores se producen las acciones clásicas conocidas del metabolismo fosfocálcico. A nivel intestinal existe una absorción pasiva de los iones de Ca y P, de forma que sin el concurso de la vitamina D solo se absorbería un 10-15% del Ca y un 60% del P de la dieta15 . No obstante, la unión de la vitamina D con su receptor en el enterocito promueve un transporte activo del Ca y el P desde la luz intestinal a la sangre (fig. 5), de forma que consigue aumentar un 30-40% y un 80%, la absorción de Ca y P, respectivamente15,16 . Por otro lado, a nivel óseo promueve una extracción de Ca y P del hueso y a nivel renal aumenta la reabsorción de Ca y P. A este respecto se ha sugerido que parte de los pacientes con hipercalciuria idiopática que no disminuye tras el ayuno o una dieta baja en Ca se deba a una disfunción de estos receptores. En resumen, la función de la vitamina D es mantener unos niveles adecuados de Ca y P en sangre, por ello uno de sus principales mecanismos de control de su metabolismo es la inhibición de la 1␣-hidroxilasa cuando hay unos niveles elevados en sangre de Ca y P (fig. 4)17 . Por otro lado, la PTH provoca unos efectos sinérgicos a los de la vitamina D, ya que también promueve la resorción ósea y además activa la 1␣-hidroxilasa, lo que provoca la síntesis de la forma activa de vitamina D. Por ello, esta relación entre vitamina D y PTH debe estar finamente regulada, y es aquí donde entra en acción un cuarto receptor de la vitamina D a nivel de las glándulas paratiroides. A este nivel la vitamina D provoca una inhibición de la síntesis de PTH que evita que se potencie la acción sinérgica de ambas. El presente estudio y otros previos18 demuestran una correlación inversa estadísticamente significativa entre ambas, esto es, que niveles bajos de vitamina D se relacionan con una elevación de los niveles de PTH (fig. 1). En cualquier caso, ante aquellos casos, relativamente frecuentes, de un leve o moderado hiperparatiroidismo bioquímico con una gammagrafía paratiroidea normal, dada la relación inversa entre los niveles de PTH y vitamina D es plausible plantearse que se deba a unos niveles bajos de vitamina D, situación en la que no se piensa o no se detecta por no solicitar de manera rutinaria los niveles de vitamina D en los pacientes litiásicos. De hecho, el nivel medio de PTH de nuestro estudio está ligeramente elevado (tabla 1: 59,69 ng/ml). Por otro lado, en la enfermedad ósea sí que se solicitan de rutina los niveles sanguíneos de vitamina D porque está ampliamente asumida la relación entre déficit de vitamina D y osteoporosis (fig. 6)3,4,17,18,19 . El déficit de vitamina D va a provocar un aumento de los niveles de PTH por 2 mecanismos: el primero, que acabamos de comentar, por la relación inversa entre ambos al inhibir la vitamina D la producción de PTH en las glándulas paratiroideas, y el segundo al originar una hipocalcemia que va estimular la producción de PTH para aumentar los niveles plasmáticos
Déficit de vitamina D en el paciente litiásico y en la población general
249
Metabolismo vitamina D 7-dehidrocolesterol +
Origen vegetal
Vitamina D2 (ergocalciferol)
Melanina protector solar
–
Origen animal
Rayos ultravioleta B
Vitamina D3 (colecalciferol)
Vitamina D3 (colecalciferol)
25α-hidroxilasa (no hay regulación) Forma circulante y almacenamiento vida media 3-4 sem
25(OH) vitamina D3 PTH P sangre ↓ Ca sangre ↓
+ 1α-hidroxilasa
–
Inactivo 1,24,25(OH)3(vitamina D3 ácido calcitroica
FGF23 Ca sangre ↑ P sangre ↑
1,25(OH)2(vitamina D3 (calcitriol) 24α-hidroxilasa
Figura 4
Forma activa vida media 4 h
Metabolismo de la vitamina D.
de Ca. La resorción ósea debida a este hiperparatiroismo secundario y la propia hipocalcemia van a ser las principales causas de osteoporosis. Finalmente, el nivel alto de PTH va a provocar una estimulación de la 1␣-hidroxilasa (figs. 4 y 6) como mecanismo compensador para promover la conversión de vitamina D en su forma activa. El tratamiento de la osteoporosis con suplementos de Ca y vitamina D no se basa únicamente en estas consideraciones fisiopatológicas, sino que está ampliamente refrendado por varios estudios y metaanálisis con un gran número de pacientes que muestran un aumento de la densidad ósea y una
disminución del riesgo de fractura estadísticamente significativo en aquellas mujeres que lo siguen3,19,20,21 . La dosis estándar recomendada es la toma diaria de 1.200 mg de Ca y 800 UI de vitamina D, habiendo en el mercado varias presentaciones farmacéuticas. Receptores no clásicos de vitamina D. Efectos a niveles diferentes del metabolismo fosfocálcico Se entiende por acción autocrina aquella que ejerce una sustancia, principalmente una hormona, sobre la célula que la ha sintetizado pero no a nivel sistémico. Ésta es la forma
Acción a nivel intestinal Luz intestinal
Vitamina D
TRPV6 (canal Ca)
Ca
ARNm
Ca
Ca
Ca
R
Calbindina 9k
Ca
Ca
Calbindina 9k
Ca-ATPasa intercambio Na-Ca
Ca
Ca Ca
Sangra
Célula intestinal
Ca
Ca
Ca Ca
Ca Ca
Ca
Ca
P
P P
NPT2b cotransportador Na-P P Transporte activo
ARNm
R P
Difusión pasiva
Aumenta la absorción de Ca y p Figura 5
Vitamina D
Acción de la vitamina D a nivel intestinal.
250
F. Millán-Rodríguez et al
Osteoporosis ↓ D3 ↓ Absorción intestinal de Ca y P Hipocalcemia Hiperparatiroidismo secundario
Figura 6
↑ Resorción ósea
1αhidroxilasa
Osteoporosis
25D3 → 1,25D3
Mecanismo etiopatogénico de la osteoporosis.
en la que actuaría la vitamina D sobre células no relacionadas con el metabolismo fosfocálcico que tienen receptores para la misma. Una vez que la vitamina D ha actuado a nivel local, se inactivaría para no provocar los efectos sistémicos ya conocidos. Se encuentran receptores de la vitamina D en otras muchas células como el músculo esquelético, el cerebro, la próstata, la mama, el colon, linfocitos T y B, macrófagos y células presentadores de antígenos3,4 . Además la vitamina D se ha visto implicada en el control de más de 200 genes (controlando la proliferación celular, estimulando genes que inhiben la angiogénesis o que inducen la apoptosis), inhibe la síntesis de renina, aumenta la producción de insulina, aumenta la contractilidad cardíaca, reduce la proliferación linfocitaria y la producción de algunas citokinas, e induce la producción de cathelicidina (un antibiótico natural). Por todo ello, no ha de sorprender que existan estudios que muestran una relación entre los niveles de vitamina D y enfermedades tan variadas como la diabetes, la esclerosis múltiple, infecciones, artritis reumatoide, hipertensión arterial, cardiopatías o determinados tipos de cánceres1---14 . Asimismo, existen unos estudios epidemiológicos que muestran la distribución mundial del cáncer de mama y de colon en función de los niveles de vitamina D y de radiación solar6 . Sin embargo, cuando se han realizado ensayos clínicos para averiguar si el tratamiento con vitamina D conseguía una mejoría en estas enfermedades sólo se ha encontrado uno que demuestre un aumento de la supervivencia. No obstante, se ha de ser cautos a la hora de evaluar estos trabajos, porque todas las enfermedades analizadas son multifactoriales por lo que es muy difícil atribuir la relación a un solo factor individual. Además, estos ensayos clínicos tienen posibles problemas de dise˜ no por haber incluido pacientes con niveles normales de vitamina D y por haber dado tratamiento con vitamina D a bajas dosis y durante poco tiempo. En cualquier caso, aunque no se haya encontrado una relación causal, sí que ha quedado demostrado que existe una relación no casual entre los niveles de vitamina D y varias enfermedades. Dado que también se ha encontrado una relación inversa entre los niveles de vitamina D y los de TNF␣, interleukina 6 y PCR, se podría plantear si el hecho de hallar esta asociación significativa entre los bajos niveles de vitamina D y varias enfermedades, es porque es un factor causal o porque se trata de un marcador biológico más de enfermedad22 . En la actualidad, hay en marcha 5 ensayos clínicos de los que se tendrán los primeros resultados a partir de 2017.
Valoración de los niveles de vitamina D Antes de establecer cuáles son los niveles normales de vitamina D ha de definirse qué forma química es la más adecuada a tal efecto. En el apartado del metabolismo de la vitamina D se ha explicado cómo una disminución de sus niveles acaba provocando un hiperparatiroidismo secundario compensador. A su vez el incremento de la PTH va a provocar una estimulación de la 1␣-hidroxilasa, por lo que la vitamina D pasará de su forma 25(OH) a la 1,25(OH), que es además la forma activa (figs. 1 y 3). Esto va a provocar que ante una insuficiencia de vitamina D los niveles de 1,25(OH)-vitamina D3 puedan estar bajos o incluso normales o altos, por lo que pueden no reflejar la carencia de vitamina. Por ello, es más fiable medir los niveles de 25(OH)-vitamina D3 , que además, aunque no sea la forma activa, es la principal forma de almacenamiento y tiene una vida media mucho más larga, por lo que su valoración ofrecerá una mejor evaluación de los niveles de depósito. Los niveles de 25(OH)-vitamina D3 se pueden medir en nmol/l, o en ng/ml, que es la forma más utilizada. Se consideran como normales unos niveles de 25(OH)-vitamina D3 superiores a 30 ng/ml y no hay consenso en el punto de corte de niveles de insuficiencia, siendo de 10 o de 20 ng/ml en función del autor3,4,18,23 . En cualquier caso, los estudios epidemiológicos demuestran que el déficit de vitamina D es una auténtica epidemia en la actualidad, ya que del 49,7 al 100% de personas tienen unos niveles inferiores a 30 ng/ml3,4 . Con un 92% nuestro estudio se encuentra en el lado de aquellos que muestran unos déficits más patentes de vitamina D.
Tratamiento del déficit de vitamina D A la hora de tratar un déficit de vitaminas aparece una controversia no solo por establecer cuáles son los niveles normales de cada vitamina, sino también sobre cuál ha de ser la dosis de suplementación para tratar dicho déficit. Existe aún el concepto de considerar las vitaminas como sustancias necesarias a mantener en unos niveles mínimos para evitar la aparición de enfermedades ya olvidadas. Vamos a poner el ejemplo de otra vitamina diferente, como la vitamina C. El concepto clásico es el de tener unos niveles mínimos para no padecer escorbuto, enfermedad desconocida en la actualidad, para los que además no es necesario aporte suplementario alguno porque ya se consigue con una dieta equilibrada normal. Sin embargo, en el caso concreto de la vitamina C existen evidencias sobre su papel en el metabolismo del colágeno o como antioxidante. En este caso se estaría hablando de suplementar con dosis mucho más altas de las recomendadas, porque lo que se pretende no es evitar una enfermedad erradicada, sino mejorar el estado de salud general de la persona. Este dilema que encontramos con cualquier vitamina o suplemento alimentario lógicamente está también presente a la hora de decidir cuál es la dosis adecuada para tratar no solo el déficit de vitamina D, sino para mantener unos niveles adecuados que puedan tener una acción protectora en la prevención de las enfermedades no óseas comentadas anteriormente. Existen en el mercado muchos preparados con vitamina D y otros suplementos, pero también se dispone de una solución oleosa de vitamina D en ampollas financiada
Déficit de vitamina D en el paciente litiásico y en la población general
Tratamiento • Dosis inicial con ampollas 100.000 UI (1 cada 15 días) – < 10 ng/ml: – 11-20 ng/ml: – 21-30 ng/ml:
4 ampollas 3 ampollas 2 ampollas
• Mantenimiento: – 800-1200 UI/d o – 1 ampolla cada 2 meses
Souberbielle, Ann Endocrinol 2008
• Sí no hay exposición solar tomar: – 1000 UI/día (niños y adultos o – 100.000 UI cada 3 meses. Holick, N Engl J Med 2007
Figura 7 Propuesta de tratamiento del déficit de vitamina D. Fuente: Holick3 .
por la Seguridad Social. Cada ampolla contiene 100.000 UI de vitamina D3 y una pauta a seguir podría ser la recomendada en la figura 7 4 . Siempre se puede monitorizar los niveles plasmáticos de vitamina D y controlar no rebasar los niveles de intoxicación que se consideran en 100 o 150 ng/ml. Por supuesto, no hay que olvidar el efecto beneficioso de recibir unos 20-30 min al día la exposición solar de la cara y las extremidades superiores, sin rebasar o protegiéndose de exposiciones superiores para evitar la aparición de tumores cutáneos.
Vitamina D y litiasis No son muchos los estudios que valoran los niveles de vitamina D en pacientes litiásicos, habiéndose encontrado de un 54 a un 80% de niveles inferiores a 30 ng/ml1,2,17,24 . El presente estudio encuentra aún un déficit más importante, porque solo un 8% de los pacientes presenta niveles normales y casi un 70% tiene niveles de carencia (tabla 2). Existen varias cuestiones abiertas sobre la relación entre vitamina D y litiasis: 1 Determinar si los niveles bajos de vitamina D en los pacientes litiásicos se deben a una relación fisiopatológica o son simplemente un reflejo de los bajos niveles que se encuentran en la población general. Dados los niveles tan bajos de vitamina D encontrados respecto a otros en la población general, nuestro estudio apoyaría la primera hipótesis. 2 Evaluar en qué proporción la insuficiencia de vitamina D podría ser la causa de hiperparatiroidismo bioquímico sin adenoma paratiroideo que presentan algunos pacientes litiásicos. Al igual que otros previamente publicados18 , el presente estudio ha demostrado una relación significativa inversamente proporcional entre los niveles de vitamina D y los de PTH. Además, los niveles medios de PTH de nuestra serie se sitúan ligeramente elevados sobre los valores normales. Una crítica a nuestro estudio sería la no realización sistemática de gammagrafía paratiroidea a los 100 pacientes, pero esto no tendría justificación ética. Además, si la mayor parte de la elevación de la PTH en nuestra
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serie se debiera a la presencia de adenomas paratiroideos, los niveles medios de Ca en sangre estarían elevados y los niveles de PTH aún mucho más elevados. Sin embargo, en nuestra serie los niveles medios de Ca son normales y la PTH media está solo ligeramente elevada, por lo que refuerza la hipótesis de que se deba a otra causa que no sea la presencia de un adenoma paratiroideo, como por ejemplo un déficit de vitamina D. 3 La prevención en tratar la insuficiencia de vitamina D en los pacientes litiásicos por temor a provocar hipercalcemia y un mayor riesgo de recidiva litiásica. No existen estudios prospectivos sobre el efecto independiente de la vitamina D en la absorción intestinal de Ca en pacientes litiásicos. Por otro lado se conoce que los pacientes litiásicos tienen índices menores de formación ósea y mayores de resorción ósea, aunque no hay estudios sobre el efecto óseo del tratamiento del déficit de vitamina D en pacientes litiásicos. No obstante, hay un estudio que muestra que la administración de vitamina D en pacientes litiásicos con niveles bajos de vitamina D consigue un aumento de los niveles de la vitamina sin que aumente la calciuria2 . Por ello, no hay que temer efectos adversos por tratar el déficit de vitamina D en pacientes litiásicos, máxime si se monitorizan los niveles de Ca durante el tratamiento.
Conclusiones Esta revisión demuestra que existe un déficit de vitamina D en la población general que va a ocasionar problemas en el metabolismo fosfocálcico, pero que también parece ser uno de los factores etiológicos de varias enfermedades. Nuestro estudio ha encontrado una relación entre los bajos niveles de vitamina D en el paciente litiásico (más evidente que en la población general) y unos niveles levemente elevados de PTH con una calcemia normal. Por ello, la deficiencia de vitamina D en el paciente litiásico podría ser una de las causas del leve hiperparatiroidismo bioquímico no asociado a adenoma paratiroideo que se encuentra en el paciente litiásico. Recomendamos el tratamiento de la insuficiencia de vitamina D en pacientes litiásicos, porque no solo va a normalizar sus niveles, sino también los de PTH, y va a contribuir al tratamiento de la osteoporosis (que presentan de forma concomitante muchas de nuestras pacientes) y posiblemente a la prevención de otras enfermedades más graves.
Conflicto de intereses Los autores declaran que no tienen ningún conflicto de intereses.
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