Gebbers, Otto: Immunpathogenese der Colitis ulcerosa
Deutsche Medizinische Wodsenschrift
Obers ichten
Dtsch. med. Wschr. 102 (1977), 400-406 © Georg Thieme Verlag, Stuttgart
Zur Immunpathogenese der Colitis ulcerosa * Während die Ätiologie der Colitis ulcerosa weitgehend unbekannt ist, sind in letzter Zeit Befunde erhoben worden, die konkretere pathogenetische Vorstellungen möglich erscheinen lassen. Vor allem tragen hierzu experimentelle und klinisch-immunologische, immunhistochemische und ultrastrukturelle Befunde bei. Im folgenden soll versucht werden, unter Berücksichtigung der verschiedentlich gewonnenen Ergebnisse ein pathogenetisches Konzept der Colitis ulcerosa zu entwickeln, das besonders immunpathogenetische Aspekte berücksichtigt.
Allergie Bereits vor SO Jahren wurde als Ursache für die Colitis ulcerosa eiöe immunologische Reaktion vom Sofort-Typ *
Mit Unterstützung der Deutschen Forschungsgemeinschaft
J.-O. Gebbers und H. F. Otto Institut für Pathologie der Universität Hamburg (Direktor: Prof. Dr. G. Seifert)
(Arthusphänomen) angenommen (1). Dabei sollte es durch die Aufnahme von Kuhmilch und anderen Nahrungsmitteln oder durch die Exposition von inhalierten Substanzen, zum Beispiel Pollen, zu einer allergischen Reaktion kommen (2). Die Einbeziehung von Kuhmilch-Allergenen in die Ätiologie und Pathogenese der Colitis ulcerosa findet Unterstützung einerseits in dem häufigen Nachweis hoher Titer hämagglutinierender Antikörper gegen Kuhmilch-Proteine (Casein oder -Lactoglobulin) im Serum von Colitis-Kranken (69, 70), anderseits in der häufigen klinischen Besserung der Erkrankung durch eine milchfreie Diät (78). Dennoch ist es schwer, eine ätiologische und (oder) pathogenetische Beziehung zwischen diesen Antikörpern und der Erkrankung herzustellen. Milcheiweiß-Antikörper werden ebenso im Serum Gesunder nachgewiesen, ohne daß es zu Symptomen einer Milch-
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allergie kommt (43). In weiterführenden Untersuchungen mit verfeinerten Antikörper-Assay-Techniken konnte zudem kein Unterschied der Milch-Antikörpertiter von Colitis-Patienten und Normalpersonen nachgewiesen werden (31, 43). Ferner wurden keine Hinweise auf die Existenz homozytotroper Antikörper gegen Milchprotein gefunden (32). Die letztgenannten Befunde lassen es deshalb unmöglich erscheinen, daß Miichantikörper eine wesentliche pathogenetische Rolle bei der Colitis ulcerosa spielen; es kommt wohl bestenfalls zu einer erhöhten Permeabilität und Reaktivität der erkrankten intestinalen Mucosa bestimmter Patienten für Nahrungsantigene (37). Die Milchintoleranz bestimmter Colitis-Patienten bleibt weiterhin unklar (38). Neuere Untersuchungen erbrachten Anhaltspunkte für eine enge Beziehung von IgE zu homozytotropen Antikörpern (28), und mit der direkten Immunfluoreszenztechnik wurden sowohl eine signifikante Vermehrung von IgE-markierten Zellen bei Proktokolitiden (27) als auch eine Vermehrung von Mastzellen gefunden (67), die IgE in besonderem Maße fixieren können (29). Daher werden weiterhin allergische Reaktionen für die Pathogenese der Colitis ulcerosa diskutiert, ohne daß zur Zeit genügend Beweise dafür vorliegen (37). Eine signifikante Mastzellvermehrung konnte bei der quantitativen Differenzierung der Entzündungsinfiltrate von 249 Colitis-Kranken nicht gefunden werden (49), ebensowenig wie andere Autoren eine IgE-Zell-Vermehrung gesehen haben (4, 65). Die Möglichkeit, daß andere immunologische Faktoren an der Colitis ulcerosa beteiligt sind, wurde bereits 1954 von Kirsner und Palmer (35) aufgrund folgender Befunde angenommen: 1. die häufige familiäre oder individuelle Koinzidenz mit allergischen Erkrankungen, 2. die gelegentliche Assoziation mit Erkrankungen, bei denen immunologische Reaktionen beteiligt sind, zum Beispiel Ekzem, rheumatisches Fieber, Myokarditis, autoimmunhämolytische Anämien und thrombozytopenische Purpura, Arthritis, Skierodermie, Alveolitis. In diesem Zusammenhang wird der günstige therapeutische Effekt von ACTH und Corticosteroiden seit langem als immunsuppressiv wie auch als antiinflammatorisch angesehen (34-36). Das häufige familiäre Auftreten entzündlicher Darmerkrankungen (Colitis ulcerosa, M. Crohn) führte zu der Auffassung einer individuellen Disposition für die Erkrankung auf dem Boden noch unbekannter immungenetischer Faktoren (10, 64). Die systemischen Komplikationen der Colitis ulcerosa, die sich in fast allen Organen manifestieren können (zum Beispiel als chronisch-aggressive Hepatitis, primär biliäre
Zirrhose, Erythema nodosum, Erythema multiforme, Behçet-Syndrom, Iridocyclitis, Arthritis, Ankylospondylitis, Sakroileitis, Perikarditis, pulmonale Vaskulitis, Glomerulonephritis), werden vor allem mit einer immunologischen Pathogenese der Erkrankung in Verbindung gebracht. So sprechen Schäfer und Wallis (56) von der Colitis ulcerosa als einer »Allgemeinerkrankung mit dominierendem Schwerpunkt der klinischen Manifestation im Kolon«, wobei Antigen-Antikörper-Reaktionen oder auch Autoantikörperreaktionen eine wesentliche
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Rolle spielen könnten. Tatsächlich sind in der letzten Zeit von zwei Arbeitsgruppen Antigen-AntikörperKomplexe im Serum Colitis-Kranker nachgewiesen worden (15, 33), die die Entstehung der Komplikationen bei der Colitis ulcerosa erklären, aber auch als ein unmittelbarer pathogenetischer Faktor angesehen werden könnten (4, 6, 30, 73).
Kolon-Antikörper Weiterhin weisen mit der Erkrankung auftretende Coombs-positive hämolytische Anämien, Hypergammaglobulinämien und zur Krankheitsphase korrelierende C3-Komplement-Aktivierungen (71) auf eine direkte Beteiligung des Immunsystems bei der Colitis ulcerosa hin. Diese Annahme wird vor allem durch den Nachweis von Antikörpern gegen Kolonepithelien bei ColitisPatienten bestätigt (7). Die besten Ergebnisse bei diesen Untersuchungen werden dann erreicht, wenn als Antigen steriles, menschliches Kolon vom Neugeborenen verwendet wird; aber auch aus dem Kolon Erwachsener kann das Antigen isoliert werden. Durch eine heiße Phenol-Wasser-Extraktion wird das Kolon-Antigen gewonnen. Dabei wird vermutet, daß die antigenen Determinanten aus immunologisch heterogenen Kohlenhydraten (hauptsächlich Galaktose, Glucose, Mannose, Fructose) bestehen, die möglicherweise den intestinalen Mucinen und (oder) Zellmembranen entstammen. Das Kolon-Antigen wurde auch aus dem Kolon und aus den Faeces keimfrei aufgezogener Ratten gewonnen (40). Es scheint also eine starke immunologische Ähnlichkeit zwischen diesem Antigen und den gastrointestinal-spezifischen Mucopolysaccharid-Antigenen zu bestehen, die in anderen Mammalia in Assoziation mit der sekretorischen Zone der Mucosazellen identifiziert worden sind (46). In diesem Zusammenhang ist es interessant, daß Extrakte aus dem Ratten-Kolon antigene Eigenschaften besitzen, die denen der Blutgruppensubstanzen A und H ähneln. In Absorptionsstudien mit humanen Erythrozyten des ABO-Systems konnte jedoch gezeigt werden, daß die Anti-Kolon-Antikörper bei der Colitis ulcerosa nicht mit den Blutgruppenantigenen reagieren (25).
Ein wichtiger Bestandteil des phenolischen Extraktes der Kolonschleimhaut ist ein Lipopolysaccharid, das wahrscheinlich mit bestimmten Hexosen von normalerweise im Darm vorkommenden Bakterien identisch ist (8). Bei Tieren (Kaninchen) konnte die Bildung von Antikörpern gegen Kolonschleimhaut durch die Injektion abgetöteter E. cou in Freundschem Adjuvans oder E. cou, die aus den Faeces von Colitis-Kranken isoliert worden waren, induziert werden (3, 11). In vitro ist eine antigene Ähnlichkeit von Kolon- und FaecesExtrakten keimfreier Ratten mit einem Lipopolysaccharid festgestellt worden, das aus E. cou 014 extrahierbar ist (52, 53). Es gibt Hinweise dafür, daß Patienten mit Colitis ulcerosa eine hohe immunologische Reaktivität gegen Lipopolysaccharide von Bakterienzellwänden, insbesondere denen von E. coli 014, aufweisen (72). So konnten im Serum von Colitis-Kranken Antikörper nachgewiesen werden, die sowohl mit Ratten-Kolon und Ratten-Faeces als auch mit Lipopolysacchariden reagieren, die von E. coli 014 extrahiert worden waren (53, 72). Aus diesen Befunden wird auf eine gewisse »Kreuzimmunität« geschlossen, die ein wichtiges Mo-
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Nr. 11, 18. Marz 1977, 102. Jg.
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ment bei der Autoantikörpebildung sein könnte. Die gegen die heterogenen bakteriellen Antigene, die eine immunologische Verwandtschaft zu den Kolon-Antigenen aufweisen, gebildeten Antikörper könnten in einer Kreuzreaktion ebenfalls mit Kolon-Epithel reagieren (41, 53). Da jedoch auch im Serum Gesunder heterogene Antigene nachweisbar sind, müßten zusätzliche Faktoren bei Colitis-Kranken vorhanden sein, die die Induktion der Anti-Kolon-Autoimmunität verursachen (41). Es bleibt weiterhin ungewiß, inwieweit überhaupt die nachgewiesenen Anti-Kolon-Antikörper eine pathogenetische Bedeutung für die Colitis ulcerosa haben (37, 42), denn erstens scheinen diese Antikörper in Gewebekulturen humaner fetaler Kolon-Epithelien keine zytotoxische Aktivität zu haben (9), zweitens sind diese Antikörper bislang noch nicht im Kolon von ColitisKranken nachgewiesen worden, und drittens ist es bislang noch nicht möglich gewesen, die Antikörpertiter etwa mit der Schwere, der Dauer, dem Ausmaß der Erkrankung, mit etwaigen Komplikationen oder mit therapeutischen Effekten der Corticosteroide zu korrelieren (14, 40, 79).
Zelluläre Reaktionen Einen weiteren entscheidenden Beweis für immunologische Reaktionen bei der Colitis ulcerosa erbrachte der Nachweis einer In-vitro-Zytotoxizität peripherer Lymphozyten von Colitis-Patienten gegen autologe oder allogenetische Kolon-Epithelien (51, 77). Vor allem die eingehenden Untersuchungen von Shorter und Mitarbeitern (59-63) führten zu folgender Charakteristik der zytotoxischen Lymphozyten bei der Colitis ulcerosa: Sie sind bei allen Patienten mit Colitis ulcerosa (und M. Crohn) nachweisbar.
Sie finden sich ausschließlich bei Colitis ulcerosa (und M. Crohn), nicht bei anderen entzündlichen Darm-
erkrankungen. Sie persistieren auch während der klinischen Remission.
Zehn Tage nach Kolektomie sind sie nicht mehr nachweisbar. S. Lymphotoxine werden spezifisch bei der Exposition mit enterobakteriellen Antigenen oder Kolon-EpithelAntigenen freigesetzt. 6. Diese Zytotoxizität ist bei normalen Lymphozyten auslösbar durch Präinkubation mit phenolisch-wässerigem Extrakt von E. coli 011 : B14 oder Präinkubation mit 1gM von Colitis- oder M.Crohn-Patienten. 7. Die zytotoxische Reaktion wird geblockt durch Präinkubation der Lymphozyten mit Coli-Extrakten Anti-lgM isologem Serum Antilymphozyten-Serum
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Präinkubation der Kolon-Epithelien mit Antikörpern. 8. Die Reaktion ist komplementunabhängig. Ob es sich bei den Lymphozyten mit diesen beschriebenen Aktivitäten um T- oder B-Lymphozyten handelt, konnte bislang nicht geklärt werden (37). Ober das Vorkommen und die Funktion der Lymphozyten am Ort der Erkrankung, in der Kolonschleimhaut, ist vergleichsweise wenig bekannt. Otto (47) fand eine signifikante Vermehrung der interepithelialen Lymphozyten bei der Colitis ulcerosa um den Faktor 2,5 gegenüber normaler Schleimhaut oder unspezifischer Proktitis. Außer diesen quantitativen Veränderungen finden sich auch Hinweise auf eine Aktivierung der interepithelialen Lymphozyten (47). Ohne die spezifisch-determinierte Funktion der interepithelialen Lymphozyten zu kennen, wird man diese quantitativen und zytomorphologischen Befunde in Verbindung mit ihrer besonderen Lokalisation im Epithelverband im Sinne einer immunologischen Kompetenz interpretieren können. In den interzellulären Spalträumen der Lamina epithelialis mucosae befinden sich die interepithelialen Lymphozyten in einer idealen Position, um Substanzen mit antigenem Charakter zu registrieren (Übersicht: 48). Dabei kommt es zu speziellen Membranphänomenen zwischen Enterozyten und Lymphozyten, die möglicherweise Ausdruck bestimmter lympho-epithelialer Wechselwirkungen sind (19). Ein zweiter funktioneller Aspekt ergibt sich aus den elektronenoptischen Befunden, die eine häufig enge topographische Beziehung interepithelialer Lymphozyten zu nekrobiotischen Epithelzellen zeigen, im Sinne einer zytotoxischen Aktivität dieser Lymphozyten gegenüber Epithelzellen (20) (Abbildung 1'). Histologisch ergeben sich aus der Zusammensetzung des Entzündungsinfiltrates der Lamina propria mucosae und den typischen topographischen Beziehungen der Entzündungszellen zueinander weitere funktionelle Hinweise, die für die Beteiligung lokaler immunologischer Reaktionen bei der Colitis ulcerosa sprechen. Das Entzündungsinfiltrat besteht in erster Linie aus Lymphozyten, Plasmazellen, Makrophagen und im weiteren aus eosinophilen Granulozyten und vereinzelten Mastzellen (Abbildung 2). Lediglich im Bereich von Kryptenabszessen kommt es offenbar sekundär zu einer Infiltration von neutrophilen Leukozyten. Während das quantitative Verhältnis von Plasmazellen zu Lymphozyten bei jugendlichen Colitis-Kranken etwa 2 : 1 beträgt, sind bei den sogenannten Alters-Colitiden (ab 50. Lebensjahr) Plasmazellen und Lymphozyten etwa gleich häufig (49). Dieser Befund könnte Ausdruck einer Verminderung des proliferativen und antikörperbildenden Potentials der Lymphozyten im Alter sein und damit gleichzeitig den klinisch milderen Verlauf der Alters-Colitis erklären (21). 1m Gegensatz zur normalen Lamina propria mucosae, in der die einzelnen Zelitypen (Lymphozyten, Plasmazellen, Makrophagen) jeweils voneinander getrennt lie*
Abbildungen
1, 2, 4, 5
und
7 siehe
Tafeln Seite 385 und 386
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gen (17), kommt es im Entzündungsinfiltrat der Colitis ulcerosa zu einer mosaikartigen Durchmischung aller Entzündungszellen. Vor allem werden Anhäufungen von Plasmazellen oder Lymphozyten um Makrophagen gesehen, wobei die beteiligten Zellen einen nach morphologischen Kriterien hohen Aktivierungsgrad aufweisen (20, 50). Diesen Anhäufungen (oclusters. Fifth Congress of the European Society of Pathology, Wien 1975. Gebbers, J-O., H. F. Otto: Ulcerative colitis in the elderly. Lancet 1975/lI, 714. Gelzayd., E. A., S. C. Kraft, J. B. Kirsncr: Distribution of immunoglobulins in human rectal mucosa. G astroenterology 54 (1968), 334. Gelzayd, E. A. S. C. Kraft, F. W. Fitch, J. B. Kirsner: Distribution of immunoglobulins in human rectal mucosa, li. Ulcerative colitis and abnormal mucosal control subjects. Gastroenterology 54 (1968), 341. Ginsberg, A. L. Alternations in immunologic mechanisms in diseases of the gastrointestinal tract. Dig. Dis. 16 (1971>, 61.
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Dr. J.-O. Gebbers, Privatdozent Dr. H. F. Otto Institut für Pathologie der Universität 2000 Hamburg 20, Martinistr. 52 Dieses Dokument wurde zum persönlichen Gebrauch heruntergeladen. Vervielfältigung nur mit Zustimmung des Verlages.
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Zur Arbeit Gcbbers, Otto (Seite 400-406)
Zur Immunpathogenese der Colitis ulcerosa
Abb. 1. Interepithelialer Lvrnphozvt (iLy) mit zwei angrenzenden nekrohiotischen Epithelzellen (E). Interstirium mit exogener Peroxidase markiert, unkontrasriert. 3969 1.
w
AbK 2. Entziindungsinfiltrat der Lamina propria mucosae bei Colitis ulcerosa mit Plasma7cllen (PZ), Lymphozyten (Ly) und Makrophagen (M). E Epithelzellen. 3128 1.
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386 Zur Arbeit Gebbers, Otto (Seite 400-406)
Abb. 4. Lokale humorale Immunreaktion bei Colitis ulcerosa. Nachweis 'on IgA (links) und lgG (rechts) mit peroxidase-markierten Antikörpern (dunkel tingiert). Deutliche Vermehrung von lgG-ragcnden Zellen (rechts) mit reichlich extrazellulärem lgG gegenüber den normalerweise in der Lamina propria mucosae vorkommenden IgA-Zellen (links). IgANachweis im Biirstcnsaum des Oherflächenepithels (links). 210 : 1.
4.
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Zur Iminunpathogenese der Colitis ulcerosa
Abb. S. Enrziindungsinfiltrar bei Colitis ulcerosa mit Plasmazelihaufen um Makrophagen (M). Unterschiedliche Zustandsformen der Plasmazellen mir verschiedenen Dilarationsgraden des Ergastoplasmas, Russell -Körperchen (Pfeile), ergastoplasmarischen Zisternen und Nekrobiosen. Ruthenium-Rot, Uranylacetar. 4920 : 1.
Abb. 7. Alrerierte Mikrovilli und Glycocalices der Kolon-Epithelzellen bei Colitis ulcerosa. Ruthenium-Rot, unkontrastiert. 13950: 1.
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allergie kommt (43). In weiterführenden Untersuchungen mit verfeinerten Antikörper-Assay-Techniken konnte zudem kein Unterschied der Milch-Antikörpertiter von Colitis-Patienten und Normalpersonen nachgewiesen werden (31, 43). Ferner wurden keine Hinweise auf die Existenz homozytotroper Antikörper gegen Milchprotein gefunden (32). Die letztgenannten Befunde lassen es deshalb unmöglich erscheinen, daß Miichantikörper eine wesentliche pathogenetische Rolle bei der Colitis ulcerosa spielen; es kommt wohl bestenfalls zu einer erhöhten Permeabilität und Reaktivität der erkrankten intestinalen Mucosa bestimmter Patienten für Nahrungsantigene (37). Die Milchintoleranz bestimmter Colitis-Patienten bleibt weiterhin unklar (38). Neuere Untersuchungen erbrachten Anhaltspunkte für eine enge Beziehung von IgE zu homozytotropen Antikörpern (28), und mit der direkten Immunfluoreszenztechnik wurden sowohl eine signifikante Vermehrung von IgE-markierten Zellen bei Proktokolitiden (27) als auch eine Vermehrung von Mastzellen gefunden (67), die IgE in besonderem Maße fixieren können (29). Daher werden weiterhin allergische Reaktionen für die Pathogenese der Colitis ulcerosa diskutiert, ohne daß zur Zeit genügend Beweise dafür vorliegen (37). Eine signifikante Mastzellvermehrung konnte bei der quantitativen Differenzierung der Entzündungsinfiltrate von 249 Colitis-Kranken nicht gefunden werden (49), ebensowenig wie andere Autoren eine IgE-Zell-Vermehrung gesehen haben (4, 65). Die Möglichkeit, daß andere immunologische Faktoren an der Colitis ulcerosa beteiligt sind, wurde bereits 1954 von Kirsner und Palmer (35) aufgrund folgender Befunde angenommen: 1. die häufige familiäre oder individuelle Koinzidenz mit allergischen Erkrankungen, 2. die gelegentliche Assoziation mit Erkrankungen, bei denen immunologische Reaktionen beteiligt sind, zum Beispiel Ekzem, rheumatisches Fieber, Myokarditis, autoimmunhämolytische Anämien und thrombozytopenische Purpura, Arthritis, Skierodermie, Alveolitis. In diesem Zusammenhang wird der günstige therapeutische Effekt von ACTH und Corticosteroiden seit langem als immunsuppressiv wie auch als antiinflammatorisch angesehen (34-36). Das häufige familiäre Auftreten entzündlicher Darmerkrankungen (Colitis ulcerosa, M. Crohn) führte zu der Auffassung einer individuellen Disposition für die Erkrankung auf dem Boden noch unbekannter immungenetischer Faktoren (10, 64). Die systemischen Komplikationen der Colitis ulcerosa, die sich in fast allen Organen manifestieren können (zum Beispiel als chronisch-aggressive Hepatitis, primär biliäre
Zirrhose, Erythema nodosum, Erythema multiforme, Behçet-Syndrom, Iridocyclitis, Arthritis, Ankylospondylitis, Sakroileitis, Perikarditis, pulmonale Vaskulitis, Glomerulonephritis), werden vor allem mit einer immunologischen Pathogenese der Erkrankung in Verbindung gebracht. So sprechen Schäfer und Wallis (56) von der Colitis ulcerosa als einer »Allgemeinerkrankung mit dominierendem Schwerpunkt der klinischen Manifestation im Kolon«, wobei Antigen-Antikörper-Reaktionen oder auch Autoantikörperreaktionen eine wesentliche
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Rolle spielen könnten. Tatsächlich sind in der letzten Zeit von zwei Arbeitsgruppen Antigen-AntikörperKomplexe im Serum Colitis-Kranker nachgewiesen worden (15, 33), die die Entstehung der Komplikationen bei der Colitis ulcerosa erklären, aber auch als ein unmittelbarer pathogenetischer Faktor angesehen werden könnten (4, 6, 30, 73).
Kolon-Antikörper Weiterhin weisen mit der Erkrankung auftretende Coombs-positive hämolytische Anämien, Hypergammaglobulinämien und zur Krankheitsphase korrelierende C3-Komplement-Aktivierungen (71) auf eine direkte Beteiligung des Immunsystems bei der Colitis ulcerosa hin. Diese Annahme wird vor allem durch den Nachweis von Antikörpern gegen Kolonepithelien bei ColitisPatienten bestätigt (7). Die besten Ergebnisse bei diesen Untersuchungen werden dann erreicht, wenn als Antigen steriles, menschliches Kolon vom Neugeborenen verwendet wird; aber auch aus dem Kolon Erwachsener kann das Antigen isoliert werden. Durch eine heiße Phenol-Wasser-Extraktion wird das Kolon-Antigen gewonnen. Dabei wird vermutet, daß die antigenen Determinanten aus immunologisch heterogenen Kohlenhydraten (hauptsächlich Galaktose, Glucose, Mannose, Fructose) bestehen, die möglicherweise den intestinalen Mucinen und (oder) Zellmembranen entstammen. Das Kolon-Antigen wurde auch aus dem Kolon und aus den Faeces keimfrei aufgezogener Ratten gewonnen (40). Es scheint also eine starke immunologische Ähnlichkeit zwischen diesem Antigen und den gastrointestinal-spezifischen Mucopolysaccharid-Antigenen zu bestehen, die in anderen Mammalia in Assoziation mit der sekretorischen Zone der Mucosazellen identifiziert worden sind (46). In diesem Zusammenhang ist es interessant, daß Extrakte aus dem Ratten-Kolon antigene Eigenschaften besitzen, die denen der Blutgruppensubstanzen A und H ähneln. In Absorptionsstudien mit humanen Erythrozyten des ABO-Systems konnte jedoch gezeigt werden, daß die Anti-Kolon-Antikörper bei der Colitis ulcerosa nicht mit den Blutgruppenantigenen reagieren (25).
Ein wichtiger Bestandteil des phenolischen Extraktes der Kolonschleimhaut ist ein Lipopolysaccharid, das wahrscheinlich mit bestimmten Hexosen von normalerweise im Darm vorkommenden Bakterien identisch ist (8). Bei Tieren (Kaninchen) konnte die Bildung von Antikörpern gegen Kolonschleimhaut durch die Injektion abgetöteter E. cou in Freundschem Adjuvans oder E. cou, die aus den Faeces von Colitis-Kranken isoliert worden waren, induziert werden (3, 11). In vitro ist eine antigene Ähnlichkeit von Kolon- und FaecesExtrakten keimfreier Ratten mit einem Lipopolysaccharid festgestellt worden, das aus E. cou 014 extrahierbar ist (52, 53). Es gibt Hinweise dafür, daß Patienten mit Colitis ulcerosa eine hohe immunologische Reaktivität gegen Lipopolysaccharide von Bakterienzellwänden, insbesondere denen von E. coli 014, aufweisen (72). So konnten im Serum von Colitis-Kranken Antikörper nachgewiesen werden, die sowohl mit Ratten-Kolon und Ratten-Faeces als auch mit Lipopolysacchariden reagieren, die von E. coli 014 extrahiert worden waren (53, 72). Aus diesen Befunden wird auf eine gewisse »Kreuzimmunität« geschlossen, die ein wichtiges Mo-
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Nr. 11, 18. Marz 1977, 102. Jg.
Gebbers, Otto: Immunpathogenese der Colitis ulcerosa
ment bei der Autoantikörpebildung sein könnte. Die gegen die heterogenen bakteriellen Antigene, die eine immunologische Verwandtschaft zu den Kolon-Antigenen aufweisen, gebildeten Antikörper könnten in einer Kreuzreaktion ebenfalls mit Kolon-Epithel reagieren (41, 53). Da jedoch auch im Serum Gesunder heterogene Antigene nachweisbar sind, müßten zusätzliche Faktoren bei Colitis-Kranken vorhanden sein, die die Induktion der Anti-Kolon-Autoimmunität verursachen (41). Es bleibt weiterhin ungewiß, inwieweit überhaupt die nachgewiesenen Anti-Kolon-Antikörper eine pathogenetische Bedeutung für die Colitis ulcerosa haben (37, 42), denn erstens scheinen diese Antikörper in Gewebekulturen humaner fetaler Kolon-Epithelien keine zytotoxische Aktivität zu haben (9), zweitens sind diese Antikörper bislang noch nicht im Kolon von ColitisKranken nachgewiesen worden, und drittens ist es bislang noch nicht möglich gewesen, die Antikörpertiter etwa mit der Schwere, der Dauer, dem Ausmaß der Erkrankung, mit etwaigen Komplikationen oder mit therapeutischen Effekten der Corticosteroide zu korrelieren (14, 40, 79).
Zelluläre Reaktionen Einen weiteren entscheidenden Beweis für immunologische Reaktionen bei der Colitis ulcerosa erbrachte der Nachweis einer In-vitro-Zytotoxizität peripherer Lymphozyten von Colitis-Patienten gegen autologe oder allogenetische Kolon-Epithelien (51, 77). Vor allem die eingehenden Untersuchungen von Shorter und Mitarbeitern (59-63) führten zu folgender Charakteristik der zytotoxischen Lymphozyten bei der Colitis ulcerosa: Sie sind bei allen Patienten mit Colitis ulcerosa (und M. Crohn) nachweisbar.
Sie finden sich ausschließlich bei Colitis ulcerosa (und M. Crohn), nicht bei anderen entzündlichen Darm-
erkrankungen. Sie persistieren auch während der klinischen Remission.
Zehn Tage nach Kolektomie sind sie nicht mehr nachweisbar. S. Lymphotoxine werden spezifisch bei der Exposition mit enterobakteriellen Antigenen oder Kolon-EpithelAntigenen freigesetzt. 6. Diese Zytotoxizität ist bei normalen Lymphozyten auslösbar durch Präinkubation mit phenolisch-wässerigem Extrakt von E. coli 011 : B14 oder Präinkubation mit 1gM von Colitis- oder M.Crohn-Patienten. 7. Die zytotoxische Reaktion wird geblockt durch Präinkubation der Lymphozyten mit Coli-Extrakten Anti-lgM isologem Serum Antilymphozyten-Serum
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Präinkubation der Kolon-Epithelien mit Antikörpern. 8. Die Reaktion ist komplementunabhängig. Ob es sich bei den Lymphozyten mit diesen beschriebenen Aktivitäten um T- oder B-Lymphozyten handelt, konnte bislang nicht geklärt werden (37). Ober das Vorkommen und die Funktion der Lymphozyten am Ort der Erkrankung, in der Kolonschleimhaut, ist vergleichsweise wenig bekannt. Otto (47) fand eine signifikante Vermehrung der interepithelialen Lymphozyten bei der Colitis ulcerosa um den Faktor 2,5 gegenüber normaler Schleimhaut oder unspezifischer Proktitis. Außer diesen quantitativen Veränderungen finden sich auch Hinweise auf eine Aktivierung der interepithelialen Lymphozyten (47). Ohne die spezifisch-determinierte Funktion der interepithelialen Lymphozyten zu kennen, wird man diese quantitativen und zytomorphologischen Befunde in Verbindung mit ihrer besonderen Lokalisation im Epithelverband im Sinne einer immunologischen Kompetenz interpretieren können. In den interzellulären Spalträumen der Lamina epithelialis mucosae befinden sich die interepithelialen Lymphozyten in einer idealen Position, um Substanzen mit antigenem Charakter zu registrieren (Übersicht: 48). Dabei kommt es zu speziellen Membranphänomenen zwischen Enterozyten und Lymphozyten, die möglicherweise Ausdruck bestimmter lympho-epithelialer Wechselwirkungen sind (19). Ein zweiter funktioneller Aspekt ergibt sich aus den elektronenoptischen Befunden, die eine häufig enge topographische Beziehung interepithelialer Lymphozyten zu nekrobiotischen Epithelzellen zeigen, im Sinne einer zytotoxischen Aktivität dieser Lymphozyten gegenüber Epithelzellen (20) (Abbildung 1'). Histologisch ergeben sich aus der Zusammensetzung des Entzündungsinfiltrates der Lamina propria mucosae und den typischen topographischen Beziehungen der Entzündungszellen zueinander weitere funktionelle Hinweise, die für die Beteiligung lokaler immunologischer Reaktionen bei der Colitis ulcerosa sprechen. Das Entzündungsinfiltrat besteht in erster Linie aus Lymphozyten, Plasmazellen, Makrophagen und im weiteren aus eosinophilen Granulozyten und vereinzelten Mastzellen (Abbildung 2). Lediglich im Bereich von Kryptenabszessen kommt es offenbar sekundär zu einer Infiltration von neutrophilen Leukozyten. Während das quantitative Verhältnis von Plasmazellen zu Lymphozyten bei jugendlichen Colitis-Kranken etwa 2 : 1 beträgt, sind bei den sogenannten Alters-Colitiden (ab 50. Lebensjahr) Plasmazellen und Lymphozyten etwa gleich häufig (49). Dieser Befund könnte Ausdruck einer Verminderung des proliferativen und antikörperbildenden Potentials der Lymphozyten im Alter sein und damit gleichzeitig den klinisch milderen Verlauf der Alters-Colitis erklären (21). 1m Gegensatz zur normalen Lamina propria mucosae, in der die einzelnen Zelitypen (Lymphozyten, Plasmazellen, Makrophagen) jeweils voneinander getrennt lie*
Abbildungen
1, 2, 4, 5
und
7 siehe
Tafeln Seite 385 und 386
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Gebbers, Otto: Immunpathogenese der Colitis ulcerosa
gen (17), kommt es im Entzündungsinfiltrat der Colitis ulcerosa zu einer mosaikartigen Durchmischung aller Entzündungszellen. Vor allem werden Anhäufungen von Plasmazellen oder Lymphozyten um Makrophagen gesehen, wobei die beteiligten Zellen einen nach morphologischen Kriterien hohen Aktivierungsgrad aufweisen (20, 50). Diesen Anhäufungen (oclusters. Fifth Congress of the European Society of Pathology, Wien 1975. Gebbers, J-O., H. F. Otto: Ulcerative colitis in the elderly. Lancet 1975/lI, 714. Gelzayd., E. A., S. C. Kraft, J. B. Kirsncr: Distribution of immunoglobulins in human rectal mucosa. G astroenterology 54 (1968), 334. Gelzayd, E. A. S. C. Kraft, F. W. Fitch, J. B. Kirsner: Distribution of immunoglobulins in human rectal mucosa, li. Ulcerative colitis and abnormal mucosal control subjects. Gastroenterology 54 (1968), 341. Ginsberg, A. L. Alternations in immunologic mechanisms in diseases of the gastrointestinal tract. Dig. Dis. 16 (1971>, 61.
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Dr. J.-O. Gebbers, Privatdozent Dr. H. F. Otto Institut für Pathologie der Universität 2000 Hamburg 20, Martinistr. 52 Dieses Dokument wurde zum persönlichen Gebrauch heruntergeladen. Vervielfältigung nur mit Zustimmung des Verlages.
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Zur Arbeit Gcbbers, Otto (Seite 400-406)
Zur Immunpathogenese der Colitis ulcerosa
Abb. 1. Interepithelialer Lvrnphozvt (iLy) mit zwei angrenzenden nekrohiotischen Epithelzellen (E). Interstirium mit exogener Peroxidase markiert, unkontrasriert. 3969 1.
w
AbK 2. Entziindungsinfiltrat der Lamina propria mucosae bei Colitis ulcerosa mit Plasma7cllen (PZ), Lymphozyten (Ly) und Makrophagen (M). E Epithelzellen. 3128 1.
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385
386 Zur Arbeit Gebbers, Otto (Seite 400-406)
Abb. 4. Lokale humorale Immunreaktion bei Colitis ulcerosa. Nachweis 'on IgA (links) und lgG (rechts) mit peroxidase-markierten Antikörpern (dunkel tingiert). Deutliche Vermehrung von lgG-ragcnden Zellen (rechts) mit reichlich extrazellulärem lgG gegenüber den normalerweise in der Lamina propria mucosae vorkommenden IgA-Zellen (links). IgANachweis im Biirstcnsaum des Oherflächenepithels (links). 210 : 1.
4.
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Zur Iminunpathogenese der Colitis ulcerosa
Abb. S. Enrziindungsinfiltrar bei Colitis ulcerosa mit Plasmazelihaufen um Makrophagen (M). Unterschiedliche Zustandsformen der Plasmazellen mir verschiedenen Dilarationsgraden des Ergastoplasmas, Russell -Körperchen (Pfeile), ergastoplasmarischen Zisternen und Nekrobiosen. Ruthenium-Rot, Uranylacetar. 4920 : 1.
Abb. 7. Alrerierte Mikrovilli und Glycocalices der Kolon-Epithelzellen bei Colitis ulcerosa. Ruthenium-Rot, unkontrastiert. 13950: 1.
