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Einsatz von Imatinib bei Patienten mit Pulmonal Arterieller Hypertonie Gemeinsame Stellungnahme der „Gruppe Pulmonale Hypertonie“ der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und der „Arbeitsgemeinschaft Pulmonale Hypertonie (AG25)“ der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) Imatinib for pulmonary arterial hypertension M.M. Hoeper1,2 C. Opitz3 H. Olschewski4 S. Ulrich5 R. Speich5 J. Behr2,6 M. Halank7 H. Wilkens8 H. Klose9 T.J. Lange10 E. Grünig11 W. Seeger2,12 R. Ewert13 M.M. Borst14 T. Welte1,2 S. Rosenkranz15 H. Ardeschir Ghofrani2,12
Autoren
Institutsangaben am Ende der Arbeit
Hintergrund ▼ Die pulmonal arterielle Hypertonie (PAH) ist eine seltene Erkrankung, bei der es durch Umbauvorgänge in den kleinen Lungenarterien zu einem fortschreitendem Anstieg des pulmonalvaskulären Widerstands (PVR) kommt [1]. Die Folge ist eine progrediente Rechtsherzinsuffizienz, die unbehandelt meist innerhalb weniger Monate bis Jahre zum Tode führt [2]. In den letzten Jahren wurden zahlreiche Therapieoptionen für die PAH entwickelt. In Deutschland bzw. Europa zugelassen sind derzeit die Endothelin Rezeptor Antagonisten (ERA) Ambrisentan, Bosentan und Macitentan, die Phosphodiesterase5 (PDE-5) Inhibitoren Sildenafil und Tadalafil, die Prostacyclin-Analoga (PCA) Epoprostenol (intravenös), Iloprost (inhalativ), und Treprostinil (subkutan und intravenös), sowie Riociguat, ein Stimulator der löslichen Guanylat-Cyclase (sGC) [3]. Für diese Substanzen ist nachgewiesen, dass es unter Therapie zu einer Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit, der Hämodynamik und des progressionsfreien Überlebens kommt [4–11]. Dennoch bleibt die PAH eine unheilbare Erkrankung mit einer jährlichen Sterblichkeit von 5–10 % trotz optimierter medikamentöser Therapie [12–14], so dass weiterhin ein großer Bedarf für neue Therapieansätze besteht.
Imatinib bei PAH ▼ Rationale Imatinib ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI), der ursprünglich für die Behandlung der chronisch myeloischen Leukämie (CML) entwickelt wurde und gezielt die für die CML verantwortliche bcrabl-Kinase inhibiert. Derzeit ist Imatinib für die Behandlung der CML sowie der Gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) zugelassen. Allerdings ist Imatinib nicht spezifisch für die bcr-abl-Kinase, ■
sondern blockiert weitere Tyrosinkinasen, u. a. die des platelet-derived-growth-factor-Rezeptors (PDGFR). Die Blockierung der PDGFR-Tyrosinkinase ist vermutlich entscheidend für die therapeutische Wirksamkeit von Imatinib bei PAH [15, 16]. Der PDGFR spielt eine zentrale Rolle in der Proliferation glatter Muskelzellen der Pulmonalgefäße, die wiederum ein zentraler Bestandteil des pulmonal-vaskulären Remodellings bei der PAH ist [17]. Experimentell konnten Schermuly et al. zeigen, dass der Einsatz von Imatinib nicht nur die Proliferation dieser Zellen hemmt, sondern zu einer Apoptose führt, so dass sich selbst fortgeschrittene vaskulären Läsionen wieder zurückbilden können [15, 18]. Bisher ist nicht bewiesen, ob dies auch beim Menschen möglich ist. In jedem Fall lassen sich die PDGFR auch auf glatten Muskelzellen der Pulmonalgefäße von Patienten mit PAH nachweisen [16]. Bisherige klinische Erfahrungen sprechen sehr dafür, dass es auch beim Menschen zumindest in Einzelfällen möglich ist, durch den Einsatz von Imatinib eine Rückbildung der Lungengefäßveränderungen zu erzielen (s. u.) [19–22]. Imatinib würde sich damit von allen bisher verfügbaren Behandlungsmöglichkeiten abgrenzen, die sämtlich zu einer Progressionshemmung, nicht aber zu einer Rückbildung der Läsionen führen.
Klinische Daten Nachdem einige Fallberichte Hinweise für eine mögliche Wirksamkeit von Imatinib bei fortgeschrittener PAH gaben [19, 20], wurde die Substanz zunächst in einer Phase-II-Studie untersucht [23]. Diese Studie wurde unter randomisierten, doppel-blinden, Placebo-kontrollierten Bedingungen durchgeführt. Eingeschlossen wurden 59 Patienten, die zusätzlich zu ihrer bestehenden PAH-Therapie für einen Zeitraum von 24 Wochen Imatinib oder Placebo erhielten. Primärer Endpunkt war die Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD). Dieser wurde von der Studie verfehlt, da die Placebo-korrigierte Zu-
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Schlüsselwörter Imatinib Pulmonale Hypertonie Tyrosinkinase Inhibitoren
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Keywords Imatinib pulmonary hypertension tyrosine kinase inhibitors
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eingereicht 14.10.2014 akzeptiert 23.10.2014 Bibliografie DOI 10.1055/s-0034-1387457 Dtsch Med Wochenschr 0 2014; 139: S151–S154 · © Georg Thieme Verlag KG · Stuttgart · New York · ISSN 0012-04721439-4 13 Korrespondenz Prof. Dr. med. Marius M. Hoeper Klinik für Pneumologie Medizinische Hochschule Hannover 30623 Hannover Tel. 0511 532 3530 Fax 0511 532 8536 eMail hoeper.marius@ mh-hannover.de
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nahme der 6MWD von 23 m nicht statistisch signifikant war. Allerdings zeigten sich hochsignifikante hämodynamische Verbesserungen in der Imatinib-Gruppe, so dass eine Phase-III-Studie angeschlossen wurde [23]. Der primäre Endpunkt dieser Phase-III-Studie (Imatinib in Pulmonary Arterial Hypertension, Randomized Efficacy Study – IMPRES) war wiederum die Veränderung der 6MWD nach 24 Wochen; zu den sekundären Endpunkten gehörten u. a. hämodynamische Parameter und das progressionsfreie Überleben (in der Studie time-toclinical-worsening, TTCW, genannt) [24]. Eingeschlossen wurden ausschließlich Patienten, die an einer schweren PAH erkrankt waren und trotz einer Therapie mit mindestens zwei PAH-Medikamenten noch einen erheblich erhöhten pulmonal vaskulären Widerstand (PVR) von mehr als 800 dyn·s·cm-5 hatten. Der primäre Endpunkt wurde in dieser Studie erreicht; die 6MWD nahm in der Imatinib-Gruppe gegenüber der Placebogruppe um 32 m zu (p=0,002). Auch die hämodynamischen Parameter verbesserten sich deutlich; der PVR fiel unter Imatinib um 379 dyn·s·cm-5 ab. Allerdings zeigte sich über die Studiendauer von 24 Wochen keine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens. Gleiches galt für die Gesamtsterblichkeit, die in beiden Gruppen praktisch identisch war. Allerdings gab es unter Imatinib signifikant häufiger unerwünschte Ereignisse und Therapieabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen. Außerdem fiel in der offenen Verlängerungsstudie auf, dass es gehäuft zum Auftreten von subduralen Hämatomen kam, dies allerdings ausschließlich bei Patienten, die gleichzeitig therapeutisch (im Wesentlichen mit oralen Vitamin-K-Antagonisten) antikoaguliert waren [24]. Der fehlende Effekt auf das progressionsfreie Überleben, die häufigen Nebenwirkungen und Therapieabbrüche, sowie das gehäufte Auftreten von subduralen Hämatomen führten dazu, dass Novartis, der Hersteller von Imatinib und Sponsor der Studien, den Zulassungsantrag für die Indikation PAH trotz nachgewiesener Wirksamkeit weltweit zurückgezogen hat. Allerdings war man auch bei Novartis von der Effektivität der Substanz überzeugt. Die Entscheidung, das Projekt nicht weiter zu verfolgen, war nicht zuletzt auch der Tatsache geschuldet, dass der Patentschutz für Imatinib in Kürze ausläuft.
Bewertung der Datenlage ▼ Die bisherigen Daten zu Imatinib bei PAH lassen mehrere Schlussfolgerungen zu: Die Substanz ist unzweifelhaft wirksam, hat aber ebenso unzweifelhaft zahlreiche Nebenwirkungen und Risiken. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Therapieabbruch geführt haben, waren Ödeme und gastrointestinale Beschwerden. Diese waren nach Beendigung der Therapie reversibel. Therapieabbrüche wegen dieser Nebenwirkungen waren in den PAH-Studien etwa doppelt so häufig wie in onkologischen Studien mit Imatinib [24], was möglicherweise mit einer erhöhten Empfindlichkeit der PAHPatienten für diese Nebenwirkungen zusammenhängen könnte, aber vielleicht auch mit der geringeren Erfahrung von PH-Zentren im Umgang mit dieser Substanz zu erklären ist. Besonders beunruhigend war das gehäufte Auftreten von subduralen Hämatomen [24]. Auch wenn der Pathomechanismus weiterhin unklar ist, gibt es keinen Zweifel daran, dass Patienten mit PAH unter Behandlung mit Imatinib ein erhöhtes Risiko für das Auftreten subduraler Hämatome haben, dies allerdings nur,
wenn sie gleichzeitig eine Antikoagulation erhalten. Bislang wurden keine subduralen Hämatome bei PAH-Patienten unter Imatinib-Therapie beobachtet, wenn nicht gleichzeitig eine Antikoagulation erfolgte. Es ist somit davon auszugehen, dass diese Komplikation weitestgehend vermeidbar ist, wenn man unter Imatinib-Therapie auf eine Antikoagulation verzichtet. Andererseits gab es sowohl in der Phase-II-Studie als auch in IMPRES ein eindeutiges Wirksamkeitssignal mit erheblicher hämodynamischer Besserung unter Imatinib [23, 24]. Tatsächlich konnte eine derart eindrucksvolle Besserung der Hämodynamik wie sie in IMPRES beobachtet wurde, bisher mit keiner anderen Substanz dokumentiert werden, zumindest nicht bei anderweitig vorbehandelten Patienten (in IMPRES waren alle Patienten mindestens zweifach, rund 40 % sogar bereits dreifach mit PAHMedikamenten vorbehandelt). Auch die Zunahme der 6MWD in IMPRES war sowohl statistisch signifikant als auch klinisch relevant. Die Tatsache, dass keine Verbesserung der Outcome-Parameter nachzuweisen war, dürfte u. a. damit zusammenhängen, dass unerwünschte Effekte des Imatinib, v. a. die Flüssigkeitsretention, häufig als Progression der Grunderkrankung (d. h. zunehmende Rechtsherzinsuffizienz) interpretiert wurden, obwohl dies in vielen Fällen nicht zutraf. Tatsächlich konnte auch bei denjenigen Patienten, bei denen diese Nebenwirkung initial auftrat, die aber die Therapie fortsetzen konnten, im weiteren Verlauf ebenfalls eine Besserung der hämodynamischen Parameter nachgewiesen werden [24]. Die therapeutische Effektivität von Imatinib bei PAH wurde in den oben genannten Studien möglicherweise sogar unterschätzt. Die oben beschriebenen Therapieeffekte in der IMPRES-Studie wurden erzielt, obwohl 33 % der Imatinib-Patienten ihre Behandlung vorzeitig abgebrochen haben [24]. Dahinter verblasst ein entscheidendes Signal, nämlich dass zahlreiche Patienten die Behandlung problemlos vertragen haben und dass viele dieser Patienten einen ausgesprochen positiven und anhaltenden Therapieeffekt hatten. Mittlerweile gibt es erste Berichte über vollständige Normalisierungen der hämodynamischen Parameter, was bisher durch keine andere verfügbare Therapie zu erreichen war [25]. In Einzelfällen übertrifft der Therapieeffekt von Imatinib den sämtlicher bisher verfügbarer Therapieoptionen. Die eindrucksvollen hämodynamischen Verbesserungen lassen sich am ehesten dadurch erklären, dass es tatsächlich auch beim Menschen die im Tiermodell beobachteten Re-remodelling Effekte gibt.
Aktueller Stand in Deutschland ▼ Patienten aus den Imatinib-Studien Die Zurücknahme des Zulassungsantrags durch Novartis führt zu der ungewöhnlichen Situation, dass Imatinib nicht für die Behandlung der PAH eingeführt wird, obgleich es einen Wirksamkeitsnachweis in einer Phase-III-Studie gegeben hat. Die Situation wird umso komplexer, als dass diese Substanz für verschiedene onkologische Indikationen unter dem Handelsnamen Glivec® seit Jahren verfügbar ist, und es hier keine vergleichbaren Sicherheitsbedenken gibt. Verschiedene deutsche PH-Zentren haben an den o. g. Therapiestudien teilgenommen. Beide Studien hatten eine offene Verlängerungsphase, so dass Patienten, die auf die Therapie gut angesprochen hatten, die Möglichkeit hatten, weiter mit Imatinib
Dtsch Med Wochenschr 2014; 139: S151–S154 · M.M. Hoeper et al., Einsatz von Imatinib …
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Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) hat 2013 die Genehmigung für die Fortsetzung dieser Verlängerungsstudien aufgrund von Sicherheitsbedenken zurückgezogen, ohne dass die betroffenen Zentren zuvor angehört wurden. Den Zentren blieben somit zwei Alternativen: Beendigung der Imatinib-Therapie oder Weiterverordnung im off-label Gebrauch. Einige Zentren hatten sich vorübergehend entschlossen, die Therapie versuchsweise zu beenden, v. a. da bisher unklar ist, ob diese Therapie überhaupt dauerhaft durchgeführt werden muss. Dies hatte jedoch in einigen Fällen rasche klinische und hämodynamische Verschlechterungen zur Folge (unpublizierte Daten). Die Beendigung einer erfolgreichen und bisher gut verträglichen Imatinib-Therapie ist deshalb potentiell mit unabsehbar negativen Folgen für die Patienten verbunden. Daher stellen die deutschen PH-Zentren notgedrungen den meisten ihrer ehemaligen Imatinib-Studienpatienten off-label Verordnungen aus. Von Seiten der Krankenkassen gibt es dazu bisher keine konsistenten Entscheidungen, d. h. entsprechende Kostenübernahmeanträge werden regional unterschiedlich beschieden.
Anwendung von Imatinib bei PAH Patienten außerhalb klinischer Studien Neben den ehemaligen Studienpatienten stellt sich die Frage nach dem Einsatz von Imatinib auch bei Patienten mit schwerer PAH, die sich trotz Ausschöpfung aller verfügbaren therapeutischen Möglichkeiten weiterhin in einem lebensbedrohlichen Zustand befinden. Auch für diese Patienten ist der off-label Einsatz von Imatinib juristisch derzeit nicht geklärt, aber aus ärztlicher bzw. ethischer Sicht ist es in höchstem Maße problematisch, diesen Patienten einen Therapieversuch im Rahmen eines klinischen Heilversuches zu verwehren, zumal die Substanz in den bisherigen Studien gerade bei Patienten mit weit fortgeschrittener Erkrankung besonders erfolgreich war. Laut aktueller Rechtsprechung müssen folgende Kriterien für off-label Verordnungen erfüllt sein: 1. Es muss um die Behandlung einer schwerwiegenden (lebensbedrohlichen oder die Lebensqualität auf Dauer nachhaltig beeinträchtigenden) Erkrankung gehen. 2. Es darf keine andere Therapie verfügbar sein. 3. Aufgrund der Datenlage muss die begründete Aussicht bestehen, dass mit dem betreffenden Präparat ein Behandlungserfolg (kurativ oder palliativ) erzielt werden kann. Damit letzteres angenommen werden kann, müssen Forschungsergebnisse vorliegen, die erwarten lassen, dass das Arzneimittel für die betreffende Indikation zugelassen werden kann. Davon kann ausgegangen werden, wenn entweder die Erweiterung der Zulassung bereits beantragt ist und die Ergebnisse einer kontrollierten klinischen Prüfung der Phase III (gegenüber Standard oder Placebo) veröffentlicht sind und eine klinisch relevante Wirksamkeit respektive einen klinisch relevanten Nutzen bei vertretbaren Risiken belegen oder außerhalb eines Zulassungsverfahrens gewonnene Erkenntnisse veröffentlicht worden sind, die über Qualität und Wirksamkeit des Arzneimittels in dem neuen Anwendungsgebiet zuverlässige, wissenschaftlich nachprüfbare Aussagen zulassen
und auf Grund deren in den einschlägigen Fachkreisen Konsens über einen voraussichtlichen Nutzen in dem vorgenannten Sinne besteht Die in den ersten beiden Punkten genannten Voraussetzungen sind bei den zur Diskussion stehenden Patienten unzweifelhaft erfüllt. Dies gilt nach Einschätzung der Autoren auch für das dritte Kriterium, da der Nutzen von Imatinib in einer Phase-IIIStudie belegt wurde, die Ergebnisse dieser Studie veröffentlicht sind und die Risiken vertretbar sind, insbesondere wenn auf eine therapeutische Antikoagulation verzichtet wird.
Empfehlungen der Fachgesellschaften ▼ 3 Imatinib ist nicht für die Behandlung der PAH zugelassen und stellt keine Regeltherapie für diese Erkrankung dar. 3 Es besteht mittlerweile Konsens zwischen den Expertenzentren in Deutschland, Österreich und der Schweiz, dass es medizinisch nicht vertretbar ist, eine einmal eingeleitete, erfolgreiche und gut verträgliche Therapie mit Imatinib wieder zu beenden. 3 Für Neuverordnung von Imatinib gelten strenge Regeln: 3 Die Diagnose einer PAH muss unzweifelhaft gesichert sein. 3 Die verfügbaren Therapieoptionen müssen ausgeschöpft sein. In der Regel bedeutet dies eine Kombinationstherapie mit einem ERA, einem PDE-5-Inhibitor bzw. Riociguat und einem subkutan, inhalativ oder intravenös appliziertem PCA (in Abhängigkeit von der Zulassungssituation). Dies kann allerdings im Einzelfall variieren, v. a. wenn einzelne Substanzgruppen nicht vertragen werden. 3 Der Schweregrad der PAH sollte vor Therapieeinleitung sowohl klinisch als auch mittels Rechtsherzkatheter dokumentiert werden. Die Wirksamkeit von Imatinib wurde bisher für Patienten nachgewiesen, die trotz optimierter Therapie weiterhin symptomatisch waren und darunter einen PVR > 800 dyn·s·cm-5 hatten. 3 Die Therapieeinleitung sollte ausschließlich an einem PHZentrum erfolgen, das an mindestens einer der o. g. Therapiestudien teilgenommen hat und somit über Erfahrungen im Umgang mit Imatinib bei Patienten mit PAH verfügt. 3 Patienten müssen im Rahmen eines therapeutischen Heilversuches ausführlich über den off-label Charakter der Behandlung und mögliche Risiken aufgeklärt werden, in jedem Einzelfall sollte ein Einverständnis des Patienten schriftlich eingeholt werden. 3 Die Verordnung von Imatinib erfolgt zurzeit off-label und sollte durch die verantwortlichen PH-Zentren erfolgen, d. h. nicht an niedergelassene Kollegen delegiert werden. 3 Bei Patienten, die wegen einer PAH mit Imatinib behandelt werden, sollte auf eine Antikoagulation verzichtet werden. 3 Die Fachgesellschaften und PH-Zentren wünschen sich einen Dialog mit den Kostenträgern zwecks einer einvernehmlichen Regelung des Einsatzes von Imatinib bei Patienten mit PAH.
Institutsangaben 1Klinik für Pneumologie, Medizinische Hochschule Hannover,
Deutschland 2Deutsches Zentrum für Lungenforschung, DZL 3Abteilung für Kardiologie, Klinikum Berlin-Köpenick, Deutschland 4Abteilung für Pneumologie, Universitätsklinikum Graz, Österreich 5Klinik für Pneumologie, Universitätsspital Zürich, Schweiz
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versorgt zu werden. Dies hatte zur Folge, dass über die Zeit praktisch nur noch diejenigen Patienten mit Imatinib behandelt wurden, die diese Therapie gut tolerierten und eine deutliche klinische Besserung erfahren haben.
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Übersicht | Review article 6 Klinik für Innere Medizin V, Klinikum Großhadern, München,
Deutschland 7 Klinik für Innere Medizin I, Carl-Gustav-Carus Universität Dresden, Deutschland 8 Klinik für Pneumologie, Universitätsklinikum des Saarlandes, Homburg, Deutschland 9 Abteilung für Pneumologie, Klinikum Hamburg-Eppendorf, Deutschland 10Klinik und Poliklinik für Innere Medizin II, Universitätsklinikum Regensburg, Deutschland 11Zentrum für pulmonale Hypertonie, Thoraxklinik am Universitätsklinikum Heidelberg, Deutschland 12University of Giessen and Marburg Lung Centre, Deutschland 13Klinik für Pneumologie, Ernst-Moritz-Arndt Universität Greifswald, Deutschland 14Medizinische Klinik I, Caritas-Krankenhaus Bad Mergentheim, Deutschland 15Klinik für Innere Medizin III, Universitätsklinikum Köln, Deutschland Autorenerklärung: MMH erhielt Honorare für Vorträge bzw. Konsultationen von Actelion, Bayer, GSK, Novartis und Pfizer. CO erhielt Honorare für Vortragstätigkeiten, nahm an klinischen Studien und einem DSM-Board für die Firma Novartis teil. HO ist Teilzeit-Angestellter des Ludwig-Boltzmann Institute for Lung Vascular Research. Er erhielt Forschungsförderung von Actelion und Bayer und Honorare für Vortragstätigeit von Actelion, Bayer, Gilead, GSK, Novartis, und Pfizer. SU erhielt Forschungsförderung der Swiss National Science foundation, der Zurich Lung League und Honorare für Vortragstätigkeit und Reisekostenerstattung von Actelion SA, Schweiz und Bayer SA, Deutschland. JB erhielt Vortrags- und Beratungshonorare von Actelion, Bayer, GSK, Pfizer, Lilly, Novartis. MH erhielt ein Honorar für Advisory Boards und Vorträge bzw. eine finanzielle Unterstützung zur Teilnahme an medizinischen Fortbildungsveranstaltungen von Actelion, Bayer, GSK, Novartis, OMT und Pfizer. HW erhielt Honorare für Vorträge und/oder Beratertätigkeiten von Actelion, Bayer Vital, GSK, Pfizer und United Therapeutics. HK erhielt Honorare für Vorträge von Actelion, Bayer Vital, GSK, Novartis, Pfizer, Beratungshonorare von Actelion, GSK, Bayer und Forschungsunterstützung von Actelion und GSK. TJL erhielt Honorare für Beratertätigkeit von Actelion, Bayer, GSK, honorierte Vorträge von Actelion, AOP orphan, GSK, Novartis, Pfizer, Unterstützung bei Kongressteilnahmen von Actelion, AOP orphan, Bayer, GSK, Pfizer. EG ist Mitglied eines nationalen und internationalen Advisory Boards von Bayer HealthCare, Novartis, Actelion, Pfizer, GlaxoSmithKline und hat von Bayer HealthCare, Novartis, Actelion, Pfizer, United Therapeutics, Gilead, GlaxoSmithKline Honorare für Vorträge bekommen. WS erhielt Honorare für Vortragstätigkeit und Reisekostenerstattung von Actelion, Bayer, Pfizer. RE hat honorierte Vorträge auf wissenschaftliche Veranstaltungen der Firmen Actelion, Lilly, Pfizer, United Therapeutics, GlaxoSmithKline und Bayer Vital gehalten. Zudem hat er an honorierten klinischen Studien dieser Firmen und an Advisory Boards teilgenommen. Wissenschaftliche Studien wurden zudem durch die Firmen Actelion und Pfizer finanziell unterstützt. MMB hat Vortragshonorare und Reisekostenerstattungen erhalten von Actelion Pharmaceuticals, Astra Zeneca Bayer Healthcare, Boehringer Ingelheim, Pfizer, St. Jude Medical. TW ist Mitglied eines nationalen und internationalen Advisory Boards von Novartis und hat von Novartis Honorare für Vorträge bekommen. SR erhielt Forschungsunterstützung von Pfizer Inc., Novartis, Bayer AG, Actelion, United Therapeutics, Vortragshonorare von Bayer AG, GSK, Actelion, Novartis, Pfizer, United Therapeutics, Gilead, Advisory Boards, Steering Committees Bayer
AG, GSK, Actelion, Novartis, Pfizer, United Therapeutics. HAG unabhängige "educational" Forschungsunterstützung von Pfizer Inc., Novartis, Bayer AG, Actelion, Vortragshonorare von Bayer AG, GSK, Actelion, Novartis, Pfizer, United Therapeutics, Advisory Boards, Steering Committees Bayer AG, GSK, Actelion, Novartis, Pfizer, United Therapeutics. RS: keine Interessenskonflikte. Literatur 1 Galie N, Hoeper MM, Humbert M et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. The task force for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Respir J 2009; 34: 1219–63 2 D'Alonzo GE, Barst RJ, Ayres SM et al. Survival in patients with primary pulmonary hypertension. Results from a national prospective registry. Ann Intern Med 1991; 115: 343–9 3 Galie N, Corris PA, Frost A et al. Updated treatment algorithm of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2013; 62: D60–72 4 Ghofrani HA, Galie N, Grimminger F et al. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2013; 369: 330–40 5 Galie N, Brundage BH, Ghofrani HA et al. Tadalafil therapy for pulmonary arterial hypertension. Circulation 2009; 119: 2894–903 6 Galie N, Olschewski H, Oudiz RJ et al. Ambrisentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension: results of the ambrisentan in pulmonary arterial hypertension, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, efficacy (ARIES) study 1 and 2. Circulation 2008; 117: 3010–9 7 Galie N, Ghofrani HA, Torbicki A et al. Sildenafil Citrate Therapy for Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med 2005; 353: 2148–57 8 Simonneau G, Rubin LJ, Galie N et al. Addition of sildenafil to long-term intravenous epoprostenol therapy in patients with pulmonary arterial hypertension: a randomized trial. Ann Intern Med 2008; 149: 521–30 9 Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2002; 346: 896–903 10 Olschewski H, Simonneau G, Galie N et al. Inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension. N Engl J Med 2002; 347: 322–9 11 Galie N, Rubin L, Hoeper M et al. Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan (EARLY study): a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2008; 371: 2093–100 12 Humbert M, Sitbon O, Yaici A et al. Survival in incident and prevalent cohorts of patients with pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2010; 36: 549–55 13 Benza RL, Miller DP, Barst RJ et al. An evaluation of long-term survival from time of diagnosis in pulmonary arterial hypertension from the REVEAL Registry. Chest 2012; 142: 448–56 14 Hoeper MM, Huscher D, Ghofrani HA et al. Elderly patients diagnosed with idiopathic pulmonary arterial hypertension: Results from the COMPERA registry. Int J Cardiol 2013; 168: 871–80 15 Schermuly RT, Dony E, Ghofrani HA et al. Reversal of experimental pulmonary hypertension by PDGF inhibition. J Clin Invest 2005; 115: 2811–21 16 Perros F, Montani D, Dorfmuller P et al. Platelet-derived growth factor expression and function in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178: 81–8 17 ten Freyhaus H, Dumitrescu D, Berghausen E et al. Imatinib mesylate for the treatment of pulmonary arterial hypertension. Expert Opin Investig Drugs 2012; 21: 119–34 18 Nakamura K, Akagi S, Ogawa A et al. Pro-apoptotic effects of imatinib on PDGF-stimulated pulmonary artery smooth muscle cells from patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension. Int J Cardiol 2012; 159: 100–6 19 Ghofrani HA, Seeger W, Grimminger F. Imatinib for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2005; 353: 1412–3 20 Souza R, Sitbon O, Parent F et al. Long term imatinib treatment in pulmonary arterial hypertension. Thorax 2006; 61: 736 21 Patterson KC, Weissmann A, Ahmadi T et al. Imatinib mesylate in the treatment of refractory idiopathic pulmonary arterial hypertension. Ann Intern Med 2006; 145: 152–3 22 ten Freyhaus H, Dumitrescu D, Bovenschulte H et al. Significant improvement of right ventricular function by imatinib mesylate in scleroderma-associated pulmonary arterial hypertension. Clin Res Cardiol 2009; 98: 265–7 23 Ghofrani HA, Morrell NW, Hoeper MM et al. Imatinib in pulmonary arterial hypertension patients with inadequate response to established therapy. Am J Respir Crit Care Med 2010; 182: 1171–7 24 Hoeper MM, Barst RJ, Bourge RC et al. Imatinib mesylate as add-on therapy for pulmonary arterial hypertension: results of the randomized IMPRES study. Circulation 2013; 127: 1128–38 25 Speich R, Treder U, Domenighetti G et al. Weaning from intravenous prostanoids and normalization of hemodynamics by long-term imatinib therapy in severe idiopathic pulmonary arterial hypertension. Int J Clin Pharmacy 2014; 36: 256–60
Dtsch Med Wochenschr 2014; 139: S151–S154 · M.M. Hoeper et al., Einsatz von Imatinib …
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Einsatz von Imatinib bei Patienten mit Pulmonal Arterieller Hypertonie Gemeinsame Stellungnahme der „Gruppe Pulmonale Hypertonie“ der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und der „Arbeitsgemeinschaft Pulmonale Hypertonie (AG25)“ der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) Imatinib for pulmonary arterial hypertension M.M. Hoeper1,2 C. Opitz3 H. Olschewski4 S. Ulrich5 R. Speich5 J. Behr2,6 M. Halank7 H. Wilkens8 H. Klose9 T.J. Lange10 E. Grünig11 W. Seeger2,12 R. Ewert13 M.M. Borst14 T. Welte1,2 S. Rosenkranz15 H. Ardeschir Ghofrani2,12
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Hintergrund ▼ Die pulmonal arterielle Hypertonie (PAH) ist eine seltene Erkrankung, bei der es durch Umbauvorgänge in den kleinen Lungenarterien zu einem fortschreitendem Anstieg des pulmonalvaskulären Widerstands (PVR) kommt [1]. Die Folge ist eine progrediente Rechtsherzinsuffizienz, die unbehandelt meist innerhalb weniger Monate bis Jahre zum Tode führt [2]. In den letzten Jahren wurden zahlreiche Therapieoptionen für die PAH entwickelt. In Deutschland bzw. Europa zugelassen sind derzeit die Endothelin Rezeptor Antagonisten (ERA) Ambrisentan, Bosentan und Macitentan, die Phosphodiesterase5 (PDE-5) Inhibitoren Sildenafil und Tadalafil, die Prostacyclin-Analoga (PCA) Epoprostenol (intravenös), Iloprost (inhalativ), und Treprostinil (subkutan und intravenös), sowie Riociguat, ein Stimulator der löslichen Guanylat-Cyclase (sGC) [3]. Für diese Substanzen ist nachgewiesen, dass es unter Therapie zu einer Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit, der Hämodynamik und des progressionsfreien Überlebens kommt [4–11]. Dennoch bleibt die PAH eine unheilbare Erkrankung mit einer jährlichen Sterblichkeit von 5–10 % trotz optimierter medikamentöser Therapie [12–14], so dass weiterhin ein großer Bedarf für neue Therapieansätze besteht.
Imatinib bei PAH ▼ Rationale Imatinib ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI), der ursprünglich für die Behandlung der chronisch myeloischen Leukämie (CML) entwickelt wurde und gezielt die für die CML verantwortliche bcrabl-Kinase inhibiert. Derzeit ist Imatinib für die Behandlung der CML sowie der Gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) zugelassen. Allerdings ist Imatinib nicht spezifisch für die bcr-abl-Kinase, ■
sondern blockiert weitere Tyrosinkinasen, u. a. die des platelet-derived-growth-factor-Rezeptors (PDGFR). Die Blockierung der PDGFR-Tyrosinkinase ist vermutlich entscheidend für die therapeutische Wirksamkeit von Imatinib bei PAH [15, 16]. Der PDGFR spielt eine zentrale Rolle in der Proliferation glatter Muskelzellen der Pulmonalgefäße, die wiederum ein zentraler Bestandteil des pulmonal-vaskulären Remodellings bei der PAH ist [17]. Experimentell konnten Schermuly et al. zeigen, dass der Einsatz von Imatinib nicht nur die Proliferation dieser Zellen hemmt, sondern zu einer Apoptose führt, so dass sich selbst fortgeschrittene vaskulären Läsionen wieder zurückbilden können [15, 18]. Bisher ist nicht bewiesen, ob dies auch beim Menschen möglich ist. In jedem Fall lassen sich die PDGFR auch auf glatten Muskelzellen der Pulmonalgefäße von Patienten mit PAH nachweisen [16]. Bisherige klinische Erfahrungen sprechen sehr dafür, dass es auch beim Menschen zumindest in Einzelfällen möglich ist, durch den Einsatz von Imatinib eine Rückbildung der Lungengefäßveränderungen zu erzielen (s. u.) [19–22]. Imatinib würde sich damit von allen bisher verfügbaren Behandlungsmöglichkeiten abgrenzen, die sämtlich zu einer Progressionshemmung, nicht aber zu einer Rückbildung der Läsionen führen.
Klinische Daten Nachdem einige Fallberichte Hinweise für eine mögliche Wirksamkeit von Imatinib bei fortgeschrittener PAH gaben [19, 20], wurde die Substanz zunächst in einer Phase-II-Studie untersucht [23]. Diese Studie wurde unter randomisierten, doppel-blinden, Placebo-kontrollierten Bedingungen durchgeführt. Eingeschlossen wurden 59 Patienten, die zusätzlich zu ihrer bestehenden PAH-Therapie für einen Zeitraum von 24 Wochen Imatinib oder Placebo erhielten. Primärer Endpunkt war die Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD). Dieser wurde von der Studie verfehlt, da die Placebo-korrigierte Zu-
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Schlüsselwörter Imatinib Pulmonale Hypertonie Tyrosinkinase Inhibitoren
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Keywords Imatinib pulmonary hypertension tyrosine kinase inhibitors
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eingereicht 14.10.2014 akzeptiert 23.10.2014 Bibliografie DOI 10.1055/s-0034-1387457 Dtsch Med Wochenschr 0 2014; 139: S151–S154 · © Georg Thieme Verlag KG · Stuttgart · New York · ISSN 0012-04721439-4 13 Korrespondenz Prof. Dr. med. Marius M. Hoeper Klinik für Pneumologie Medizinische Hochschule Hannover 30623 Hannover Tel. 0511 532 3530 Fax 0511 532 8536 eMail hoeper.marius@ mh-hannover.de
Korrekturexemplar: Veröffentlichung (auch online), Vervielfältigung oder Weitergabe nicht erlaubt! ■
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Institut
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nahme der 6MWD von 23 m nicht statistisch signifikant war. Allerdings zeigten sich hochsignifikante hämodynamische Verbesserungen in der Imatinib-Gruppe, so dass eine Phase-III-Studie angeschlossen wurde [23]. Der primäre Endpunkt dieser Phase-III-Studie (Imatinib in Pulmonary Arterial Hypertension, Randomized Efficacy Study – IMPRES) war wiederum die Veränderung der 6MWD nach 24 Wochen; zu den sekundären Endpunkten gehörten u. a. hämodynamische Parameter und das progressionsfreie Überleben (in der Studie time-toclinical-worsening, TTCW, genannt) [24]. Eingeschlossen wurden ausschließlich Patienten, die an einer schweren PAH erkrankt waren und trotz einer Therapie mit mindestens zwei PAH-Medikamenten noch einen erheblich erhöhten pulmonal vaskulären Widerstand (PVR) von mehr als 800 dyn·s·cm-5 hatten. Der primäre Endpunkt wurde in dieser Studie erreicht; die 6MWD nahm in der Imatinib-Gruppe gegenüber der Placebogruppe um 32 m zu (p=0,002). Auch die hämodynamischen Parameter verbesserten sich deutlich; der PVR fiel unter Imatinib um 379 dyn·s·cm-5 ab. Allerdings zeigte sich über die Studiendauer von 24 Wochen keine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens. Gleiches galt für die Gesamtsterblichkeit, die in beiden Gruppen praktisch identisch war. Allerdings gab es unter Imatinib signifikant häufiger unerwünschte Ereignisse und Therapieabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen. Außerdem fiel in der offenen Verlängerungsstudie auf, dass es gehäuft zum Auftreten von subduralen Hämatomen kam, dies allerdings ausschließlich bei Patienten, die gleichzeitig therapeutisch (im Wesentlichen mit oralen Vitamin-K-Antagonisten) antikoaguliert waren [24]. Der fehlende Effekt auf das progressionsfreie Überleben, die häufigen Nebenwirkungen und Therapieabbrüche, sowie das gehäufte Auftreten von subduralen Hämatomen führten dazu, dass Novartis, der Hersteller von Imatinib und Sponsor der Studien, den Zulassungsantrag für die Indikation PAH trotz nachgewiesener Wirksamkeit weltweit zurückgezogen hat. Allerdings war man auch bei Novartis von der Effektivität der Substanz überzeugt. Die Entscheidung, das Projekt nicht weiter zu verfolgen, war nicht zuletzt auch der Tatsache geschuldet, dass der Patentschutz für Imatinib in Kürze ausläuft.
Bewertung der Datenlage ▼ Die bisherigen Daten zu Imatinib bei PAH lassen mehrere Schlussfolgerungen zu: Die Substanz ist unzweifelhaft wirksam, hat aber ebenso unzweifelhaft zahlreiche Nebenwirkungen und Risiken. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Therapieabbruch geführt haben, waren Ödeme und gastrointestinale Beschwerden. Diese waren nach Beendigung der Therapie reversibel. Therapieabbrüche wegen dieser Nebenwirkungen waren in den PAH-Studien etwa doppelt so häufig wie in onkologischen Studien mit Imatinib [24], was möglicherweise mit einer erhöhten Empfindlichkeit der PAHPatienten für diese Nebenwirkungen zusammenhängen könnte, aber vielleicht auch mit der geringeren Erfahrung von PH-Zentren im Umgang mit dieser Substanz zu erklären ist. Besonders beunruhigend war das gehäufte Auftreten von subduralen Hämatomen [24]. Auch wenn der Pathomechanismus weiterhin unklar ist, gibt es keinen Zweifel daran, dass Patienten mit PAH unter Behandlung mit Imatinib ein erhöhtes Risiko für das Auftreten subduraler Hämatome haben, dies allerdings nur,
wenn sie gleichzeitig eine Antikoagulation erhalten. Bislang wurden keine subduralen Hämatome bei PAH-Patienten unter Imatinib-Therapie beobachtet, wenn nicht gleichzeitig eine Antikoagulation erfolgte. Es ist somit davon auszugehen, dass diese Komplikation weitestgehend vermeidbar ist, wenn man unter Imatinib-Therapie auf eine Antikoagulation verzichtet. Andererseits gab es sowohl in der Phase-II-Studie als auch in IMPRES ein eindeutiges Wirksamkeitssignal mit erheblicher hämodynamischer Besserung unter Imatinib [23, 24]. Tatsächlich konnte eine derart eindrucksvolle Besserung der Hämodynamik wie sie in IMPRES beobachtet wurde, bisher mit keiner anderen Substanz dokumentiert werden, zumindest nicht bei anderweitig vorbehandelten Patienten (in IMPRES waren alle Patienten mindestens zweifach, rund 40 % sogar bereits dreifach mit PAHMedikamenten vorbehandelt). Auch die Zunahme der 6MWD in IMPRES war sowohl statistisch signifikant als auch klinisch relevant. Die Tatsache, dass keine Verbesserung der Outcome-Parameter nachzuweisen war, dürfte u. a. damit zusammenhängen, dass unerwünschte Effekte des Imatinib, v. a. die Flüssigkeitsretention, häufig als Progression der Grunderkrankung (d. h. zunehmende Rechtsherzinsuffizienz) interpretiert wurden, obwohl dies in vielen Fällen nicht zutraf. Tatsächlich konnte auch bei denjenigen Patienten, bei denen diese Nebenwirkung initial auftrat, die aber die Therapie fortsetzen konnten, im weiteren Verlauf ebenfalls eine Besserung der hämodynamischen Parameter nachgewiesen werden [24]. Die therapeutische Effektivität von Imatinib bei PAH wurde in den oben genannten Studien möglicherweise sogar unterschätzt. Die oben beschriebenen Therapieeffekte in der IMPRES-Studie wurden erzielt, obwohl 33 % der Imatinib-Patienten ihre Behandlung vorzeitig abgebrochen haben [24]. Dahinter verblasst ein entscheidendes Signal, nämlich dass zahlreiche Patienten die Behandlung problemlos vertragen haben und dass viele dieser Patienten einen ausgesprochen positiven und anhaltenden Therapieeffekt hatten. Mittlerweile gibt es erste Berichte über vollständige Normalisierungen der hämodynamischen Parameter, was bisher durch keine andere verfügbare Therapie zu erreichen war [25]. In Einzelfällen übertrifft der Therapieeffekt von Imatinib den sämtlicher bisher verfügbarer Therapieoptionen. Die eindrucksvollen hämodynamischen Verbesserungen lassen sich am ehesten dadurch erklären, dass es tatsächlich auch beim Menschen die im Tiermodell beobachteten Re-remodelling Effekte gibt.
Aktueller Stand in Deutschland ▼ Patienten aus den Imatinib-Studien Die Zurücknahme des Zulassungsantrags durch Novartis führt zu der ungewöhnlichen Situation, dass Imatinib nicht für die Behandlung der PAH eingeführt wird, obgleich es einen Wirksamkeitsnachweis in einer Phase-III-Studie gegeben hat. Die Situation wird umso komplexer, als dass diese Substanz für verschiedene onkologische Indikationen unter dem Handelsnamen Glivec® seit Jahren verfügbar ist, und es hier keine vergleichbaren Sicherheitsbedenken gibt. Verschiedene deutsche PH-Zentren haben an den o. g. Therapiestudien teilgenommen. Beide Studien hatten eine offene Verlängerungsphase, so dass Patienten, die auf die Therapie gut angesprochen hatten, die Möglichkeit hatten, weiter mit Imatinib
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Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) hat 2013 die Genehmigung für die Fortsetzung dieser Verlängerungsstudien aufgrund von Sicherheitsbedenken zurückgezogen, ohne dass die betroffenen Zentren zuvor angehört wurden. Den Zentren blieben somit zwei Alternativen: Beendigung der Imatinib-Therapie oder Weiterverordnung im off-label Gebrauch. Einige Zentren hatten sich vorübergehend entschlossen, die Therapie versuchsweise zu beenden, v. a. da bisher unklar ist, ob diese Therapie überhaupt dauerhaft durchgeführt werden muss. Dies hatte jedoch in einigen Fällen rasche klinische und hämodynamische Verschlechterungen zur Folge (unpublizierte Daten). Die Beendigung einer erfolgreichen und bisher gut verträglichen Imatinib-Therapie ist deshalb potentiell mit unabsehbar negativen Folgen für die Patienten verbunden. Daher stellen die deutschen PH-Zentren notgedrungen den meisten ihrer ehemaligen Imatinib-Studienpatienten off-label Verordnungen aus. Von Seiten der Krankenkassen gibt es dazu bisher keine konsistenten Entscheidungen, d. h. entsprechende Kostenübernahmeanträge werden regional unterschiedlich beschieden.
Anwendung von Imatinib bei PAH Patienten außerhalb klinischer Studien Neben den ehemaligen Studienpatienten stellt sich die Frage nach dem Einsatz von Imatinib auch bei Patienten mit schwerer PAH, die sich trotz Ausschöpfung aller verfügbaren therapeutischen Möglichkeiten weiterhin in einem lebensbedrohlichen Zustand befinden. Auch für diese Patienten ist der off-label Einsatz von Imatinib juristisch derzeit nicht geklärt, aber aus ärztlicher bzw. ethischer Sicht ist es in höchstem Maße problematisch, diesen Patienten einen Therapieversuch im Rahmen eines klinischen Heilversuches zu verwehren, zumal die Substanz in den bisherigen Studien gerade bei Patienten mit weit fortgeschrittener Erkrankung besonders erfolgreich war. Laut aktueller Rechtsprechung müssen folgende Kriterien für off-label Verordnungen erfüllt sein: 1. Es muss um die Behandlung einer schwerwiegenden (lebensbedrohlichen oder die Lebensqualität auf Dauer nachhaltig beeinträchtigenden) Erkrankung gehen. 2. Es darf keine andere Therapie verfügbar sein. 3. Aufgrund der Datenlage muss die begründete Aussicht bestehen, dass mit dem betreffenden Präparat ein Behandlungserfolg (kurativ oder palliativ) erzielt werden kann. Damit letzteres angenommen werden kann, müssen Forschungsergebnisse vorliegen, die erwarten lassen, dass das Arzneimittel für die betreffende Indikation zugelassen werden kann. Davon kann ausgegangen werden, wenn entweder die Erweiterung der Zulassung bereits beantragt ist und die Ergebnisse einer kontrollierten klinischen Prüfung der Phase III (gegenüber Standard oder Placebo) veröffentlicht sind und eine klinisch relevante Wirksamkeit respektive einen klinisch relevanten Nutzen bei vertretbaren Risiken belegen oder außerhalb eines Zulassungsverfahrens gewonnene Erkenntnisse veröffentlicht worden sind, die über Qualität und Wirksamkeit des Arzneimittels in dem neuen Anwendungsgebiet zuverlässige, wissenschaftlich nachprüfbare Aussagen zulassen
und auf Grund deren in den einschlägigen Fachkreisen Konsens über einen voraussichtlichen Nutzen in dem vorgenannten Sinne besteht Die in den ersten beiden Punkten genannten Voraussetzungen sind bei den zur Diskussion stehenden Patienten unzweifelhaft erfüllt. Dies gilt nach Einschätzung der Autoren auch für das dritte Kriterium, da der Nutzen von Imatinib in einer Phase-IIIStudie belegt wurde, die Ergebnisse dieser Studie veröffentlicht sind und die Risiken vertretbar sind, insbesondere wenn auf eine therapeutische Antikoagulation verzichtet wird.
Empfehlungen der Fachgesellschaften ▼ 3 Imatinib ist nicht für die Behandlung der PAH zugelassen und stellt keine Regeltherapie für diese Erkrankung dar. 3 Es besteht mittlerweile Konsens zwischen den Expertenzentren in Deutschland, Österreich und der Schweiz, dass es medizinisch nicht vertretbar ist, eine einmal eingeleitete, erfolgreiche und gut verträgliche Therapie mit Imatinib wieder zu beenden. 3 Für Neuverordnung von Imatinib gelten strenge Regeln: 3 Die Diagnose einer PAH muss unzweifelhaft gesichert sein. 3 Die verfügbaren Therapieoptionen müssen ausgeschöpft sein. In der Regel bedeutet dies eine Kombinationstherapie mit einem ERA, einem PDE-5-Inhibitor bzw. Riociguat und einem subkutan, inhalativ oder intravenös appliziertem PCA (in Abhängigkeit von der Zulassungssituation). Dies kann allerdings im Einzelfall variieren, v. a. wenn einzelne Substanzgruppen nicht vertragen werden. 3 Der Schweregrad der PAH sollte vor Therapieeinleitung sowohl klinisch als auch mittels Rechtsherzkatheter dokumentiert werden. Die Wirksamkeit von Imatinib wurde bisher für Patienten nachgewiesen, die trotz optimierter Therapie weiterhin symptomatisch waren und darunter einen PVR > 800 dyn·s·cm-5 hatten. 3 Die Therapieeinleitung sollte ausschließlich an einem PHZentrum erfolgen, das an mindestens einer der o. g. Therapiestudien teilgenommen hat und somit über Erfahrungen im Umgang mit Imatinib bei Patienten mit PAH verfügt. 3 Patienten müssen im Rahmen eines therapeutischen Heilversuches ausführlich über den off-label Charakter der Behandlung und mögliche Risiken aufgeklärt werden, in jedem Einzelfall sollte ein Einverständnis des Patienten schriftlich eingeholt werden. 3 Die Verordnung von Imatinib erfolgt zurzeit off-label und sollte durch die verantwortlichen PH-Zentren erfolgen, d. h. nicht an niedergelassene Kollegen delegiert werden. 3 Bei Patienten, die wegen einer PAH mit Imatinib behandelt werden, sollte auf eine Antikoagulation verzichtet werden. 3 Die Fachgesellschaften und PH-Zentren wünschen sich einen Dialog mit den Kostenträgern zwecks einer einvernehmlichen Regelung des Einsatzes von Imatinib bei Patienten mit PAH.
Institutsangaben 1Klinik für Pneumologie, Medizinische Hochschule Hannover,
Deutschland 2Deutsches Zentrum für Lungenforschung, DZL 3Abteilung für Kardiologie, Klinikum Berlin-Köpenick, Deutschland 4Abteilung für Pneumologie, Universitätsklinikum Graz, Österreich 5Klinik für Pneumologie, Universitätsspital Zürich, Schweiz
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versorgt zu werden. Dies hatte zur Folge, dass über die Zeit praktisch nur noch diejenigen Patienten mit Imatinib behandelt wurden, die diese Therapie gut tolerierten und eine deutliche klinische Besserung erfahren haben.
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Übersicht | Review article 6 Klinik für Innere Medizin V, Klinikum Großhadern, München,
Deutschland 7 Klinik für Innere Medizin I, Carl-Gustav-Carus Universität Dresden, Deutschland 8 Klinik für Pneumologie, Universitätsklinikum des Saarlandes, Homburg, Deutschland 9 Abteilung für Pneumologie, Klinikum Hamburg-Eppendorf, Deutschland 10Klinik und Poliklinik für Innere Medizin II, Universitätsklinikum Regensburg, Deutschland 11Zentrum für pulmonale Hypertonie, Thoraxklinik am Universitätsklinikum Heidelberg, Deutschland 12University of Giessen and Marburg Lung Centre, Deutschland 13Klinik für Pneumologie, Ernst-Moritz-Arndt Universität Greifswald, Deutschland 14Medizinische Klinik I, Caritas-Krankenhaus Bad Mergentheim, Deutschland 15Klinik für Innere Medizin III, Universitätsklinikum Köln, Deutschland Autorenerklärung: MMH erhielt Honorare für Vorträge bzw. Konsultationen von Actelion, Bayer, GSK, Novartis und Pfizer. CO erhielt Honorare für Vortragstätigkeiten, nahm an klinischen Studien und einem DSM-Board für die Firma Novartis teil. HO ist Teilzeit-Angestellter des Ludwig-Boltzmann Institute for Lung Vascular Research. Er erhielt Forschungsförderung von Actelion und Bayer und Honorare für Vortragstätigeit von Actelion, Bayer, Gilead, GSK, Novartis, und Pfizer. SU erhielt Forschungsförderung der Swiss National Science foundation, der Zurich Lung League und Honorare für Vortragstätigkeit und Reisekostenerstattung von Actelion SA, Schweiz und Bayer SA, Deutschland. JB erhielt Vortrags- und Beratungshonorare von Actelion, Bayer, GSK, Pfizer, Lilly, Novartis. MH erhielt ein Honorar für Advisory Boards und Vorträge bzw. eine finanzielle Unterstützung zur Teilnahme an medizinischen Fortbildungsveranstaltungen von Actelion, Bayer, GSK, Novartis, OMT und Pfizer. HW erhielt Honorare für Vorträge und/oder Beratertätigkeiten von Actelion, Bayer Vital, GSK, Pfizer und United Therapeutics. HK erhielt Honorare für Vorträge von Actelion, Bayer Vital, GSK, Novartis, Pfizer, Beratungshonorare von Actelion, GSK, Bayer und Forschungsunterstützung von Actelion und GSK. TJL erhielt Honorare für Beratertätigkeit von Actelion, Bayer, GSK, honorierte Vorträge von Actelion, AOP orphan, GSK, Novartis, Pfizer, Unterstützung bei Kongressteilnahmen von Actelion, AOP orphan, Bayer, GSK, Pfizer. EG ist Mitglied eines nationalen und internationalen Advisory Boards von Bayer HealthCare, Novartis, Actelion, Pfizer, GlaxoSmithKline und hat von Bayer HealthCare, Novartis, Actelion, Pfizer, United Therapeutics, Gilead, GlaxoSmithKline Honorare für Vorträge bekommen. WS erhielt Honorare für Vortragstätigkeit und Reisekostenerstattung von Actelion, Bayer, Pfizer. RE hat honorierte Vorträge auf wissenschaftliche Veranstaltungen der Firmen Actelion, Lilly, Pfizer, United Therapeutics, GlaxoSmithKline und Bayer Vital gehalten. Zudem hat er an honorierten klinischen Studien dieser Firmen und an Advisory Boards teilgenommen. Wissenschaftliche Studien wurden zudem durch die Firmen Actelion und Pfizer finanziell unterstützt. MMB hat Vortragshonorare und Reisekostenerstattungen erhalten von Actelion Pharmaceuticals, Astra Zeneca Bayer Healthcare, Boehringer Ingelheim, Pfizer, St. Jude Medical. TW ist Mitglied eines nationalen und internationalen Advisory Boards von Novartis und hat von Novartis Honorare für Vorträge bekommen. SR erhielt Forschungsunterstützung von Pfizer Inc., Novartis, Bayer AG, Actelion, United Therapeutics, Vortragshonorare von Bayer AG, GSK, Actelion, Novartis, Pfizer, United Therapeutics, Gilead, Advisory Boards, Steering Committees Bayer
AG, GSK, Actelion, Novartis, Pfizer, United Therapeutics. HAG unabhängige "educational" Forschungsunterstützung von Pfizer Inc., Novartis, Bayer AG, Actelion, Vortragshonorare von Bayer AG, GSK, Actelion, Novartis, Pfizer, United Therapeutics, Advisory Boards, Steering Committees Bayer AG, GSK, Actelion, Novartis, Pfizer, United Therapeutics. RS: keine Interessenskonflikte. Literatur 1 Galie N, Hoeper MM, Humbert M et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. The task force for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Respir J 2009; 34: 1219–63 2 D'Alonzo GE, Barst RJ, Ayres SM et al. Survival in patients with primary pulmonary hypertension. Results from a national prospective registry. Ann Intern Med 1991; 115: 343–9 3 Galie N, Corris PA, Frost A et al. Updated treatment algorithm of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2013; 62: D60–72 4 Ghofrani HA, Galie N, Grimminger F et al. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2013; 369: 330–40 5 Galie N, Brundage BH, Ghofrani HA et al. Tadalafil therapy for pulmonary arterial hypertension. Circulation 2009; 119: 2894–903 6 Galie N, Olschewski H, Oudiz RJ et al. Ambrisentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension: results of the ambrisentan in pulmonary arterial hypertension, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, efficacy (ARIES) study 1 and 2. Circulation 2008; 117: 3010–9 7 Galie N, Ghofrani HA, Torbicki A et al. Sildenafil Citrate Therapy for Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med 2005; 353: 2148–57 8 Simonneau G, Rubin LJ, Galie N et al. Addition of sildenafil to long-term intravenous epoprostenol therapy in patients with pulmonary arterial hypertension: a randomized trial. Ann Intern Med 2008; 149: 521–30 9 Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2002; 346: 896–903 10 Olschewski H, Simonneau G, Galie N et al. Inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension. N Engl J Med 2002; 347: 322–9 11 Galie N, Rubin L, Hoeper M et al. Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan (EARLY study): a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2008; 371: 2093–100 12 Humbert M, Sitbon O, Yaici A et al. Survival in incident and prevalent cohorts of patients with pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2010; 36: 549–55 13 Benza RL, Miller DP, Barst RJ et al. An evaluation of long-term survival from time of diagnosis in pulmonary arterial hypertension from the REVEAL Registry. Chest 2012; 142: 448–56 14 Hoeper MM, Huscher D, Ghofrani HA et al. Elderly patients diagnosed with idiopathic pulmonary arterial hypertension: Results from the COMPERA registry. Int J Cardiol 2013; 168: 871–80 15 Schermuly RT, Dony E, Ghofrani HA et al. Reversal of experimental pulmonary hypertension by PDGF inhibition. J Clin Invest 2005; 115: 2811–21 16 Perros F, Montani D, Dorfmuller P et al. Platelet-derived growth factor expression and function in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178: 81–8 17 ten Freyhaus H, Dumitrescu D, Berghausen E et al. Imatinib mesylate for the treatment of pulmonary arterial hypertension. Expert Opin Investig Drugs 2012; 21: 119–34 18 Nakamura K, Akagi S, Ogawa A et al. Pro-apoptotic effects of imatinib on PDGF-stimulated pulmonary artery smooth muscle cells from patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension. Int J Cardiol 2012; 159: 100–6 19 Ghofrani HA, Seeger W, Grimminger F. Imatinib for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2005; 353: 1412–3 20 Souza R, Sitbon O, Parent F et al. Long term imatinib treatment in pulmonary arterial hypertension. Thorax 2006; 61: 736 21 Patterson KC, Weissmann A, Ahmadi T et al. Imatinib mesylate in the treatment of refractory idiopathic pulmonary arterial hypertension. Ann Intern Med 2006; 145: 152–3 22 ten Freyhaus H, Dumitrescu D, Bovenschulte H et al. Significant improvement of right ventricular function by imatinib mesylate in scleroderma-associated pulmonary arterial hypertension. Clin Res Cardiol 2009; 98: 265–7 23 Ghofrani HA, Morrell NW, Hoeper MM et al. Imatinib in pulmonary arterial hypertension patients with inadequate response to established therapy. Am J Respir Crit Care Med 2010; 182: 1171–7 24 Hoeper MM, Barst RJ, Bourge RC et al. Imatinib mesylate as add-on therapy for pulmonary arterial hypertension: results of the randomized IMPRES study. Circulation 2013; 127: 1128–38 25 Speich R, Treder U, Domenighetti G et al. Weaning from intravenous prostanoids and normalization of hemodynamics by long-term imatinib therapy in severe idiopathic pulmonary arterial hypertension. Int J Clin Pharmacy 2014; 36: 256–60
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