[IgG4-related disease treatment in 2014: Update and literature review].

G Model

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REVMED-4872; No. of Pages 10

La Revue de médecine interne xxx (2015) xxx–xxx

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Mise au point

Traitement de la maladie associée aux IgG4 en 2014 : mise au point et revue de la littérature IgG4-related disease treatment in 2014: Update and literature review A. Grados a , M. Ebbo a,∗ , E. Jean b , E. Bernit a , J.-R. Harlé a , N. Schleinitz a a b

Service de médecine interne, hôpital de la Timone, AP–HM, Aix-Marseille université, 264, rue Saint-Pierre, 13385 Marseille, France Service de médecine interne, hôpital Nord, AP–HM, Aix-Marseille université, 13915 Marseille, France

i n f o

a r t i c l e

Historique de l’article : Disponible sur Internet le xxx Mots clés : Maladie associée aux IgG4 Pancréatite auto-immune Traitement Corticoïdes Rituximab

r é s u m é La maladie associée aux IgG4 (MAG-4) est une maladie inflammatoire caractérisée sur le plan histologique par un infiltrat lympho-plasmocytaire polyclonal riche en plasmocytes IgG4 et des lésions de fibrose. Cette maladie peut toucher différents organes de façon synchrone ou métachrone, réalisant des tableaux cliniques très hétérogènes. L’évolution fibrosante ainsi que le caractère pseudo-tumoral de la maladie sont responsables d’un retentissement fonctionnel et de lésions tissulaires parfois irréversibles. Pour ces raisons, un traitement est recommandé dans la majorité des cas. La maladie est caractérisée par une très grande cortico-sensibilité mais les rechutes sont fréquentes. Les traitements recommandés sont principalement guidés par des travaux rétrospectifs ou observationnels et des avis d’experts. La corticothérapie est recommandée en première ligne mais la durée totale du traitement est débattue. Les immunosuppresseurs et le rituximab sont proposés en deuxième ligne. Cette mise au point présente les différentes études disponibles et propose des recommandations générales pour la prise en charge de ces patients. © 2014 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

a b s t r a c t Keywords: IgG4-related disease Autoimmune pancreatitis Treatment Corticosteroids Rituximab

IgG4-related disease is an inflammatory disorder characterized by a polyclonal lymphoplasmacytic tissue infiltrate, with numerous IgG4+ plasmocytes, evolving toward fibrosis. The disease is heterogeneous and affects several tissues and organs synchroneously or metachroneously. Both the fibrosis and the tumor forming characteristics of the disease can be responsible of irreversible tissue damage. For these reasons treatment is usually necessary. A dramatic response is usually observed with steroid treatment but relapses are frequent. Immunosuppressive agents and rituximab are used as second line treatments. We review here previous studies on treatment and suggest general recommendations for the treatment and follow up of patients with IgG4-related disease. © 2014 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

1. Introduction La maladie associée aux IgG4 (MAG-4) est caractérisée par une atteinte tissulaire inflammatoire lympho-plasmocytaire polyclonale d’évolution fibrosante. La présence au sein de l’infiltrat de plasmocytes IgG4+ en grand nombre est une caractéristique de la

∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (M. Ebbo).

maladie [1]. Des critères diagnostiques généraux communs à toutes les atteintes de la maladie, ou spécifiques de certains organes, ont été proposés (Tableau 1) [2]. L’évolution de la maladie vers la fibrose et le caractère fréquemment tumoral et systémique de la maladie justifient le plus souvent l’instauration d’un traitement [3,4]. Une très grande cortico-sensibilité est rapportée par la majorité des auteurs, mais les rechutes sont fréquentes. C’est dans cette indication que se discute le plus souvent le recours à une deuxième ligne thérapeutique. Le traitement, en l’absence d’essais contrôlés, repose sur des études rétrospectives ou observationnelles et des

http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.11.007 0248-8663/© 2014 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Pour citer cet article : Grados A, et al. Traitement de la maladie associée aux IgG4 en 2014 : mise au point et revue de la littérature. Rev Med Interne (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.11.007

G Model REVMED-4872; No. of Pages 10

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2

A. Grados et al. / La Revue de médecine interne xxx (2015) xxx–xxx

Tableau 1 Critères diagnostiques de la maladie associée aux IgG4. 1. Examen clinique (ou radiologique) : hypertrophie localisée ou diffuse au sein d’un ou de plusieurs organes classiquement atteints au cours de la MAG-4 2. Biologie : élévation des IgG4 sériques (≥ 135 mg/dL ou 1,35 g/L) 3. Histologie : (a) infiltration lymphocytaire et plasmocytaire polyclonale marquée + fibrose (b) infiltration par des plasmocytes IgG4+ : ratio plasmo IgG4+/IgG+ > 40 % et > 10 plasmo IgG4+/CFG MAG-4 définie = (1) + (2) + (3) MAG-4 probable = (1) + (3) MAG-4 possible = (1) + (2) Selon Umehara et al. Modern Rheumatology 2011 [2].

recommandations d’experts validées lors d’un deuxième symposium international sur la maladie [5,6]. Nous présentons dans cette mise au point ces différentes études et proposons des recommandations générales pour la prise en charge de ces patients. 2. Patients et méthodes Une revue de la littérature avec recherche bibliographique sur la base de données PubMed a été effectuée avec les mots clés suivants : IgG4-related disease, autoimmune pancreatitis, sialadenitis, retroperitoneal fibrosis, IgG4-related nephritis, aortitis, and treatment, steroids, azathioprine, mycophenolate mofetil, methotrexate, rituximab. Seules les publications en langue anglaise et française ont été analysées. Les résumés de congrès internationaux ont également été analysés dans cette revue. 3. Mise au point

l’efficacité des corticoïdes [15,18]. Le risque d’évolution vers une cirrhose au cours de la cholangite sclérosante associée aux IgG4, ou vers une insuffisance hypophysaire au cours de l’hypophysite associée aux IgG4 est également rapporté [3,19]. Dans la sialadénite associée aux IgG4, la corticothérapie précoce est associée à une préservation des fonctions salivaires [12]. 3.2. Quels patients ne pas traiter ? L’abstention thérapeutique peut être envisagée chez des patients présentant des formes localisées et non compressives de la maladie. Elle repose sur la description de formes non ou peu évolutives et des observations de rémissions spontanées au cours de l’atteinte pancréatique [20–24], dans 40 à 74 % des cas en fonction des séries. Des rémissions spontanées, rares, ont aussi été rapportées dans le syndrome de Mikulicz [25], l’aortite [26], la cholangite [3] ou l’hypophysite [19]. Ces données restent d’interprétation difficile car les effectifs sont faibles, les critères de rémission variables et la durée de suivi souvent courte. De plus, une partie des patients avec atteinte pancréatique et non traités médicalement ont bénéficié d’un traitement endoscopique. Les remissions spontanées surviennent avec un délai plus long que celui obtenu chez des patients traités par corticoïdes. Pour ces raisons, certains auteurs proposent une surveillance simple de quelques semaines lors d’une atteinte pancréatique peu symptomatique et sans risque fonctionnel immédiat [22,24]. L’abstention thérapeutique, nécessitant un suivi rigoureux des patients, peut donc être envisagée lorsque la ou les atteintes d’organes sont peu ou asymptomatiques. Ces situations sont probablement assez rares actuellement, mais pourraient devenir plus fréquentes lors de diagnostics précoces liés à une meilleure connaissance de la maladie.

3.1. Quels patients faut-il traiter ? 3.3. Comment traiter ? Un traitement est actuellement recommandé pour la très grande majorité des patients. Celui-ci est justifié par le caractère souvent compressif des lésions pseudo-tumorales, la rareté des rémissions spontanées et l’évolution habituelle de la maladie vers la fibrose après une phase initiale inflammatoire. Il faut souligner que la cortico-sensibilité est retenue comme un critère diagnostique de la maladie dans les pancréatites auto-immune [7]. Le traitement est donc systématiquement indiqué devant des lésions compressives. Celles-ci se voient principalement au cours des atteintes pancréatiques, de la fibrose rétropéritonéale et des pseudo-tumeurs inflammatoires orbitaires ou méningées. L’atteinte artérielle est une indication thérapeutique formelle. En effet, l’aortite associée aux IgG4 peut se compliquer de dissection aortique [8] ou de rupture d’anévrysme [9]. L’atteinte artérielle peut aussi être sténosante [10]. À côté des indications « tumorales » ou vasculaires, le traitement est souvent justifié par l’évolution fibrosante de la maladie. Celle-ci s’observe dans tous les tissus, en dehors de l’atteinte ganglionnaire où elle est rare [11], et de la sialadénite où elle semble moins fréquente. Cette fibrose est responsable de séquelles irréversibles rénales, pancréatiques et hépatiques [4,12–15]. L’apparition d’un diabète est observée avec une fréquence élevée au cours de la pancréatite associée aux IgG4 : 57 % des patients dans la série française de Maire et al. [16] et 42 % dans la série japonaise de Kamisawa et al. [17]. Ces chiffres surévaluent probablement le rôle de la maladie car bon nombre de ces patients ont subi une pancréatectomie partielle, et la majorité reçoit une corticothérapie. La survenue d’une insuffisance pancréatique exocrine est également notée chez une proportion significative de ces patients [17]. Au cours de l’atteinte rénale par néphrite tubulo-interstitielle (NTI), la fréquence de l’insuffisance rénale séquellaire est élevée malgré

3.3.1. Traitement de première ligne : la corticothérapie Le traitement de première intention est la corticothérapie. Celle-ci est dans la très grande majorité des cas efficace de manière parfois spectaculaire et dans des délais rapides. Cette cortico-sensibilité a été retenue comme critère diagnostique de la pancréatite auto-immune [7]. Les études ayant évalué l’efficacité de la corticothérapie au cours de la MAG-4 (Tableau 2) sont essentiellement des études rétrospectives [3,15,20–23,27,31], le plus souvent chez des patients atteints de pancréatite auto-immune. Les critères de réponse analysés et la durée de suivi sont variables. Celles-ci rapportent, sur des effectifs d’une vingtaine à plus de 700 patients, un taux de réponse initiale dépassant 95 % [3,21,23,27]. Les études au cours d’autres atteintes d’organes (néphrite tubulo-interstitielle associée aux IgG4, pathologies de l’orbite associées aux IgG4, aortite associée aux IgG4), dont les effectifs sont plus restreints, retrouvent des taux de réponse similaires, supérieurs à 90 % [28–31]. Très récemment, les résultats préliminaires d’une étude prospective multicentrique japonaise sur 61 patients ont rapporté un taux de réponse de 82 % [32]. L’intérêt d’un immunosuppresseur en première ligne, seul ou en association aux corticoïdes, n’a pas été évalué. Leur utilisation peut être nécessaire lorsque les corticoïdes sont contre-indiqués. Elle peut être également proposée lors d’atteintes artérielles avec formations anévrysmales, en raison du risque de fragilisation de la paroi artérielle sous corticoïdes [33]. Certaines équipes recommandent d’associer à la corticothérapie un immunosuppresseur en première ligne en cas d’atteinte systémique extra-pancréatique [34] ou d’atteinte rénale [15]. Il n’a pas été montré qu’une telle association était supérieure aux corticoïdes seuls en termes d’efficacité ou dans la prévention des rechutes.


Nombre de patients

Critères de réponse

Traitement d’attaque

Traitement d’entretien

Suivi moyen

% réponse

% rechute

Hart et al. [23]

Étude rétrospective CTC Chirurgie Endoprothèse Abstention

PAI

ND

30 à 40 mg/j ou 0,6 mg/kg/j

Oui selon centre 2,5–5 mg/j

36 mois

99,2 % sous CTC ou après chirurgie 55,2 % chez les patients non traités (p < 0,001)

36 % CTC 30 % chirurgie 48 % endoprothèse 19 % abstention

Kamizawa et al. [21]

Étude rétrospective CTC Chirurgie Abstention Étude rétrospective CTC Abstention Étude rétrospective CTC Chirurgie

PAI

901 CTC n = 724 Chirurgie n = 127 Endoprothèse n = 23 Abstention n = 67 563 CTC n = 459 Chirurgie n = 56 Abstention n = 48 41 CTC n = 19 Abstention n = 23 48 CTCn = 30 Chirurgie n = 18

Cliniques et radiologiques

20 à 60 mg/j

Oui 2,5–5 mg/j

36 mois

98 % sous CTC 74 % abstention (p < 0,001)

24 % CTC 42 % abstention (p = 0,003)

ND

25 à 50 mg/j

Oui 2,5–5 mg/j

24 mois

ND

32 % CTC 70 % abstention (p = 0,029)

40 mg/j

Non

30–58 mois

97 % sous CTC 100 % chirurgie

53 % CTC 44 % chirurgie (p = ns)

Étude rétrospective CTC moins de 12 mois CTC plus de 12 mois Étude prospective

PAI

42

Biologiques, radiologiques et thérapeutiques (ablation prothèse) Radiologiques

30 à 40 mg/j

Oui 5 mg/j

36 mois

100 %

PAI ± cholangite

28

ND

ND

ND

100 %

45,2 % 80 % CTC < 12 mois 26 % CTC > 12 mois (p < 0,01) 35 %

Ebbo et al. [31]

Étude rétrospective

Tous types

23

0,6 mg/kg/j (médiane)

ND

60 mois

90 %

ND

Saeki et al. [15]


Néphrite ± autres

40

20 à 60 mg/j

Oui 5,8 mg/j (moyenne)

12 mois

100 % (mais non complète)

20 %

Hirano et al. [22]

Ghazale et al. [3]

Kubota et al. [20]

Sandanayake et al. [27]

PAI

Cholangite ± PAI

Cliniques, biologiques et radiologiques Cliniques, biologiques et radiologiques Radiologiques et biologiques

CTC : corticoïdes ; PAI : pancréatite auto-immune ; ND : données non disponibles.

ARTICLE IN PRESS

Types d’atteintes

G Model


Type d’étude



Tableau 2 Études évaluant le traitement de la maladie associée aux IgG4 par corticoïdes.

3


ARTICLE IN PRESS

4


3.4. Posologie initiale de la corticothérapie et durée du traitement Deux posologies « standards » de prednisone sont recommandées par des consensus d’experts. Le consensus japonais propose une dose de 0,6 mg/kg/j [5], alors que les équipes Nord Américaines proposent une dose fixe de 40 mg/jour [35]. L’intérêt des bolus de corticoïdes, réalisés dans certains cas d’atteintes rénales ou du système nerveux central, n’a pas été évalué [36,37]. Deux schémas thérapeutiques sont alors proposés : un schéma « court » qui consiste en un traitement d’attaque de 3 à 4 semaines suivi d’une décroissance rapide (5 mg/semaine) pour une durée totale de traitement de 11 semaines [35] ; un schéma « long », recommandé par les équipes japonaises, dans lequel le traitement d’attaque poursuivi pendant 4 semaines est suivi d’une décroissance progressive sur 3 mois puis d’une corticothérapie prolongée d’entretien d’au moins un an [21]. Peu d’études comparant différentes posologies de corticoïdes sont disponibles. Une étude rétrospective de pancréatites autoimmunes ne montre pas de différence sur la réponse initiale, le délai de réponse et le taux de rechute entre 30 mg et 40 mg/jour de prednisone [21]. Dans la néphrite tubulo-interstitielle, la réponse est identique pour une posologie de 1 mg/kg/j et de 0,5 à 0,6 mg/kg/j de prednisone [36]. L’impact de la posologie initiale en corticoïdes sur le taux de rechute n’est pas démontré. Il semble que des doses faibles puissent favoriser le risque de rechutes, ce qui est suggéré par une étude sur les dacryoadénites et sialadénites associées aux IgG4 [38]. La durée du traitement est débattue par rapport au risque de rechute à l’arrêt ou lors de la décroissance de la corticothérapie [4,23,39,40]. Dans une large série japonaise de pancréatites autoimmunes, les rechutes étaient observées chez 24 % des patients traités par corticoïdes et 42 % des patients non traités [21]. Ces rechutes survenaient dans un tiers des cas dans les 6 mois, dans la moitié des cas dans l’année, et dans 92 % des cas dans les trois ans suivant l’introduction du traitement. Les rechutes surviennent dans 70 % des cas après arrêt du traitement au cours des pancréatites auto-immunes [35]. Un traitement d’entretien prolongé plus d’un an est logiquement associé à une diminution significative du taux de rechute [19,20]. Certains travaux ont déterminé des facteurs associés à un risque plus élevé de rechute : la présence d’une atteinte biliaire associée à la pancréatite auto-immune [3,27,39] ; le sexe masculin et l’âge jeune au diagnostic au cours du syndrome de Mikulicz [38]. La difficulté d’évaluation du risque individuel de rechute explique en partie les différentes attitudes sur la durée du traitement par corticoïdes. Cela a été précisé lors d’un travail récent de mise au point et de consensus international [6]. Les équipes japonaises proposent un traitement prolongé malgré la fréquence des effets secondaires observés : 27,9 % de diabète et 13,1 % de fractures pathologiques à un an dans une étude prospective de PAI [32]. Les équipes nord américaines et européennes privilégient le traitement court pour ces raisons. En comparaison, le consensus du traitement de la fibrose rétropéritonéale idiopathique est d’une durée intermédiaire, recommandant une corticothérapie de 8 mois en première ligne [41].

3.4.1. Traitements de seconde ligne 3.4.1.1. Les immunosuppresseurs. L’utilisation d’un immunosuppresseur en « deuxième ligne » se discute lors de rechutes, en cas de cortico-dépendance ou de cortico-resistance. L’azathioprine est l’immunosuppresseur le plus souvent utilisé. Parmi les autres immunosuppresseurs, on peut citer le mycophénolate mofétil, le méthotrexate ou encore le cyclophosphamide par voie orale. Il n’y a pas de données disponibles sur la durée d’utilisation et les modalités d’arrêt de ces traitements.

Les résultats concernant l’efficacité des traitements immunosuppresseurs en deuxième ligne sont satisfaisants (Tableau 3) [3,31,34,39,40,42–46]. Dans l’étude de Ghazale et al. [3], l’azathioprine (utilisé aux posologies de 2 à 2,5 mg/kg/j) et le mycophénolate mofetil (750 mg × 2/j) permettent l’obtention d’une rémission chez tous les patients traités avec un suivi moyen de 6 mois. Par contre, les résultats concernant leur efficacité sur le risque de rechute sont discordants. Dans un travail rétrospectif récent, le risque de rechute et le délai de survenue de la rechute ne sont pas différents entre les patients recevant en 2e ligne un immunosuppresseur (azathioprine, mycophénolate mofétil ou 6mercaptopurine) associé à une corticothérapie et ceux recevant une corticothérapie seule [39]. Il est possible que ces résultats reflètent le fait que ce sont les patients les plus sévères qui ont bénéficié d’un immunosuppresseur associé aux corticoïdes. Dans cette étude, certains facteurs sont associés à une moins bonne réponse aux immunosuppresseurs : l’existence d’une forme systémique avec atteintes extra-bilio-pancréatiques et la présence d’une fibrose rétropéritonéale. L’azathioprine est la molécule la plus utilisée [3,39,42,43]. Elle est habituellement utilisée à la dose de 2 à 2,5 mg/kg/j. Les doses plus faibles semblent moins efficaces [3,5]. En cas d’intolérance ou de contre-indication à l’azathioprine, le mycophénolate mofétyl peut également être proposé à la dose de 1500 à 2000 mg/j [3,34,39,44,45]. L’utilisation d’autres traitements immunosuppresseurs comme le méthotrexate [34,46], le cyclophosphamide [3,34,47] ou encore le bortezomib [47] est peu documentée. 3.4.1.2. Le rituximab. L’efficacité du rituximab au cours de la maladie associée aux IgG4 a été rapportée pour la première fois en 2008 chez un patient réfractaire à un traitement associant corticoïdes et azathioprine [48]. Ce patient présentait une forme systémique de la maladie avec cholangite sclérosante. Le protocole d’« induction » à la posologie de 375 mg/m2 /semaine pendant 4 semaines était suivi d’un traitement d’entretien tous les 3 mois pendant un an. Plusieurs études ouvertes ou observations rapportent depuis l’efficacité de ce traitement dans la maladie (Tableau 4) [14,18,31,39,40,48–51]. La première étude rétrospective sur 10 patients traités par rituximab rapporte une efficacité dans les formes localisées et systémiques avec 90 % de réponse clinique [14]. Dans cette étude, le rituximab était utilisé chez des patients réfractaires ou en rechute, à une posologie fixe de 1000 mg à j1 et j15. Après une durée de suivi moyenne de 9 mois, deux des dix patients ont présenté une rechute, répondant à une nouvelle perfusion de rituximab, tous les patients ont pu arrêter la corticothérapie associée [14]. La même équipe a récemment rapporté les résultats du premier essai prospectif ouvert non contrôlé évaluant le rituximab sur une cohorte de 27 patients : 92 % des patients répondent au traitement et 90 % d’entre eux sans aucune corticothérapie associée. Cinq patients ont rechuté (21 %), dont un seul avant 6 mois [49]. Au cours des atteintes orbitaires de la maladie, une étude rétrospective de la même équipe rapporte une efficacité du rituximab (schéma 1000 mg j1–j15) avec arrêt de la corticothérapie chez tous les patients sur un suivi moyen de 18 mois [40]. La série de Hart et al. rapporte, chez 8 patients résistants aux immunosuppresseurs et 4 patients intolérants aux corticoïdes traités par rituximab (375 mg/m2 /semaine pendant 4 semaines, puis perfusions d’entretien tous les 2 à 3 mois pendant 24 mois), 10 réponses complètes et une réponse partielle. Quatre des 5 patients initialement traités avec corticoïdes ont pu arrêter ce traitement [39]. Les résultats rapportés avec le rituximab, souvent associés à un sevrage en corticoïdes, sont donc très encourageants, quelles que soient les atteintes de la maladie. On peut en rapprocher l’efficacité du rituximab rapportée au cours des fibroses rétropéritonéales [52]. Cependant, comme avec les autres approches


Nombre de patients traités par IS


Type d’IS

Durée suivi

% réponse

% rechute

Ghazale et al. [3]


Cholangite ± PAI

7

AZA n = 4 MMF n = 2 EDX n = 1

6 mois (médiane)

100 %

0%

Hart et al. [39]

Étude rétrospective comparative CTC seuls (bras 1) CTC + IS (bras 2) Étude rétrospective

PAI ± autre(s) atteinte(s)

41 (total IS) Bras 1 n = 21 Bras 2 n = 27 (1re rechute)

Biologiques, radiologiques et thérapeutiques Cliniques, radiologiques et biologiques

AZA n = 31 6-MP n = 6 MMF n = 11

32–40 mois (médiane)

> 50 % à M12

37 % bras 1 vs 30 % bras 2 (et survie sans rechute identique p = 0,23)

Tous types

11

60 mois (moyenne)


Atteinte ophtalmologique ± autre(s) atteinte(s)

6

75 % 33 % 50 % 0%

ND

Wallace et al. [40]

AZA n = 6 EDX n = 3 MTX n = 2 AZA n = 1 MTX n = 6 Cyclo n = 1

Bosco et al. [34]


6

Naitoh et al. [42]

Cas clinique

Tous types (atteintes extrapancréatiques) PAI + cholangite

1

Sodikoff et al. [44]

Cas clinique

PAI + cholangite

1

Maida et al. [43]

Cas clinique

1

Moss et al. [45]

Cas clinique

Hyun et al. [46]

Cas clinique

PAI + cholangite + néphrite + Mikulicz Pseudo-tumeur SNC Pachymeningite

Ebbo et al. [31]

2 1

Cliniques, biologiques et radiologiques Radiologiques, biologiques, sevrage de la corticothérapie + Évaluation subjective par le patient Cliniques et radiologiques

Cliniques et biologiques Cliniques et biologiques Radiologiques et biologiques Radiologiques Cliniques et radiologiques

18 mois (moyenne)

ND

AZA n = 1 MMF n = 2 MTX n = 2 EDX n = 1 AZA

24 mois (moyenne)

67 %

20 %

60 mois

Oui

Non

MMF

ND

Oui

Oui

AZA

36 mois

Oui

Non

MMF

18 mois

Oui

Non

MTX

24 mois

Oui

Non

6-MP : 6-mercaptopurine ; AZA : azathioprine ; CTC : corticoïdes ; Cyclo : cyclosporine ; EDX : endoxan ; IS : immunosuppresseurs ; MMF : mycophénolate mofétil ; MTX : methotrexate ; N : normale ; ND : données non disponibles ; PAI : pancréatite auto-immune ; RC : réponse complète ; RP : réponse partielle ; SNC : système nerveux central.

ARTICLE IN PRESS

Types d’atteintes

G Model


Type d’étude



Tableau 3 Études évaluant le traitement de la maladie associée aux IgG4 par immunosuppresseurs.

5

Tous types

10

PAI + autre(s) atteinte(s)

12

Wallace et al. [40]


Atteinte orbitaire + autre(s) atteinte(s)

17

Carruthers et al. [49]

Tous types

26

Tous types

3

Topazian et al. [48]

Étude prospective ouverte non contrôlée Étude rétrospective Cas clinique

PAI + cholangite + orbite 1

Zaidan et al. [18] Caso et al. [50] Murakami et al. [51]

Cas clinique Cas clinique Cas clinique

1 dacryoadenite Néphrite + FRP + ADP + Sclérite + ADP 1 Mikulicz 1

Hart et al. [39]

Ebbo et al. [31]

Schéma utilisé

Durée suivi

% réponse

% rechute

IgG4-Responder Index avec diminution de 2 points du score initial et arrêt de la corticothérapie Cliniques, radiologiques et biologiques RC : disparition des symptômes cliniques, des anomalies radiologiques et biologiques, absence de nouvelles atteintes, arrêt des autres traitements RP : amélioration clinique, radiologique et biologique + nécessité de poursuivre les autres traitements Radiologiques, biologiques et sevrage de la corticothérapie + Évaluation subjective par le patient IgG4-Responder Index avec diminution de 2 points du score initial et arrêt de la corticothérapie Cliniques, radiologiques et biologiques Cliniques, radiologiques et biologiques

1 g j1–j15 ± entretien (n = 4)

Au moins 9 mois

90 %

20 %

375 mg/m2 /semaine × 4 semaines puis dose entretien tous les 2–3 mois

10 mois (médiane)

100 % dont 83 % RC

0%

1 g j1–j15 ± doses entretien

18 mois (moyenne)

82 % dont 43 % RC

7%

1 g j1–j15

6 mois

92 %

21 %

1 g j1–j15

Moyenne 60 mois 13 mois

67 %

ND

Oui

Non

18 mois 3 mois 36

Oui Oui Oui

Non Non Oui × 2

Cliniques et biologiques Cliniques et biologiques Cliniques et biologiques

375 mg/m2 /semaine × 4 semaines puis 375 mg/m2 tous les 3mois 375 mg/m2 /semaine × 4 semaines 1 g j1–j15 375 mg/m2 × 8 + 4 CHOP + Radiothérapie

ADP : adénopathies ; CHOP : cyclophosphamide, hydroxyadriamycine, oncovin, prednisone ; FRP : fibrose rétropéritonéale ; ND : données non disponibles ; PAI : pancréatite auto-immune ; RC : réponse complète ; RP : réponse partielle.

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Étude prospective ouverte non contrôlée Étude rétrospective

Khosroshahi et al. [14]



Types d’atteintes

G Model

Nombre de patients

Type d’étude


6


Tableau 4 Études évaluant le traitement de la maladie associée aux IgG4 par Rituximab.

G Model

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thérapeutiques, les rechutes restent fréquentes et nécessitent un traitement d’entretien dont les modalités et la tolérance au long cours restent à évaluer. 3.4.1.3. Prise en charge endoscopique et chirurgicale. La chirurgie, de même que les traitements endoscopiques, peuvent être indiqués dans la prise en charge de certaines localisations de la maladie. Ils constituent parfois une alternative thérapeutique, associés ou non au traitement médical, dans certaines situations. La mise en place de sondes double J est souvent requise afin de dériver les urines en cas de compression urétérale par une fibrose rétropéritonéale, dans l’attente de l’efficacité du traitement médical. Le traitement de certaines atteintes pancréatiques et/ou des voies biliaires peut également nécessiter la pose d’une endoprothèse biliaire [20]. Dans certaines formes pseudo-tumorales, la résection chirurgicale de la lésion, souvent à visée diagnostique et décompressive, peut permettre une rémission complète et prolongée de la maladie, rendant alors inutile un traitement adjuvant [53].

7

est conseillé durant cette période. Les rechutes pouvant survenir très tardivement, même après 5 à 10 ans de rémission [19,56], la surveillance clinique doit être poursuivie de manière prolongée.

3.5.1. Marqueurs biologiques de suivi Le dosage des IgG4 sériques, du complément et de la CRP sont utiles dans le cadre du suivi lorsqu’ils sont anormaux avant traitement. Le taux des IgG4 sériques diminue sous traitement, sans pour autant se normaliser systématiquement [1,14,21,23,39,40]. Leur élévation au cours du suivi est souvent associée à la survenue d’une rechute [15,21,39]. Cependant, leur élévation n’étant ni spécifique de la maladie [57] ni constante [1], la variation du taux doit être interprétée de façon prudente. Le complément est principalement diminué au cours de l’atteinte rénale et des formes systémiques (3 atteintes d’organes ou plus) de la maladie. Il semble bien corrélé à l’activité de l’atteinte rénale de la maladie [15]. D’autres paramètres sont en cours d’évaluation, comme la mesure des plasmablastes circulants, dont l’augmentation semble corrélée à l’activité de la maladie [49,58], ou encore le dosage des chaînes légères libres sériques [59].

3.5. Comment surveiller et évaluer l’activité de la maladie ? Il n’existe pas à ce jour de marqueur biologique validé qui soit corrélé à l’activité de la maladie. Pour cette raison, l’évaluation initiale et au cours du suivi nécessite une évaluation clinique, biologique et par imagerie. L’équipe américaine du MGH a proposé en 2012 un score d’activité de la maladie : l’IgG4-RD Responder Index [54] (Annexe 1). Ce score a été créé sur les bases du Birmingham Vasculitis Activity Score [55]. Il évalue l’efficacité du traitement à partir de mesures objectives et subjectives organe par organe. Le dosage des IgG4 sériques ainsi que la dose cumulée de corticoïdes doivent être renseignés. Les rechutes survenant dans la plupart des cas dans les 2 ans suivant le diagnostic, un suivi rapproché

3.5.2. Évaluation en imagerie L’imagerie conventionnelle est essentielle au diagnostic et à l’évaluation de l’« extension » initiale de la maladie. L’imagerie fonctionnelle au 18-FDG par tomographie par émission de positrons-TDM (TEP-TDM) semble intéressante dans l’évaluation de l’activité de la maladie. Cette imagerie permet en effet de détecter les lésions actives susceptibles de répondre au traitement. Elle semble par ailleurs plus sensible que l’imagerie conventionnelle pour détecter certaines lésions infra-cliniques [60]. Le type d’imagerie à réaliser est fonction de la ou des atteinte(s) d’organe(s) initialement présente(s). Le rythme de réalisation de ces contrôles

MAG-4 avec indicaon thérapeuque

MAG-4 asymptomaque sans risque de retenssement fonconnel

Traitement par CTC 0,6 mg/kg/J 4 semaines puis décroissance 5 mg/semaine

Abstenon thérapeuque Surveillance prolongée

Si CI CTC

IS* Ou RTX d’emblée Réponse

Trt d’entreen 5mg/J 12 à 36 mois

ou

Echec

Pas de Trt d’entreen Arrêt CTC à S12

Remere en cause le diagnosc (nouvelle biopsie) Si diagnosc confirmé

Corco-résistance Surveillance prolongée

Rechute

Réponse complète

Réponse parelle / corco-dépendance

IS* Ou RTX

CTC +/- IS* RTX Rechute Autre IS*

IS*: Aza: 2mg/Kg/J . Si intolérance ou échec: MMF RTX: 1g J1-J15

Fig. 1. Algorithme décisionnel proposé concernant la prise en charge thérapeutique des patients atteints de maladie associée aux IgG4. Aza : Azathioprine ; CI : contreindication ; CTC : corticothérapie ; IS : Immunosuppresseurs ; MAG-4 : maladie associée aux IgG4 ; RTX : rituximab ; Trt : traitement.



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n’est pas consensuel et est donc à adapter au cas par cas selon l’évolution clinique du patient.

Annexe 1. Score d’activité de la MAG-4 : l’IgG4-Related Disease Responder Index (IgG4-RD RI), selon Carruthers et al. [54].

4. Conclusion Cette mise au point devrait permettre de guider la prise en charge et le suivi des patients présentant une MAG-4 (Fig. 1). En raison de la très grande hétérogénéité des présentations et des atteintes liées à la maladie, ils doivent être discutés et adaptés individuellement. La MAG-4 nécessite, en dehors de rares exceptions, un traitement médical. Celui-ci doit être débuté rapidement en cas de manifestations compressives ou lorsqu’un risque de séquelles fonctionnelles définitives existe. Le traitement de première intention est la corticothérapie habituellement introduite à la dose initiale de 0,6 mg/kg/j. Cette dose doit être maintenue pendant un mois, puis diminuée progressivement. La durée totale du traitement reste débattue. En cas de cortico-résistance, de cortico-dépendance, de contre-indication à la corticothérapie ou de rechutes, la mise en place d’un traitement de deuxième ligne (azathioprine, mycophénolate mofétyl ou rituximab) peut être proposé. La durée optimale de ce traitement n’est pour l’instant pas déterminée, de même que les modalités de suivi. Il est donc nécessaire de promouvoir des travaux évaluant ces thérapeutiques. Ceux-ci devront reposer sur des critères de jugement permettant d’intégrer les différentes atteintes de la maladie. Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.

A.1. Exemple de fiche d’évaluation de l’IgG4-RD RI, destinée au clinicien pour évaluer le score d’activité de la maladie d’un patient à une visite clinique donnée IgG4-RD Responder Index Règles du score L’évaluation de l’activité des atteintes d’organes concerne les 28 jours précédents la réalisation du score. Cotation :0Organe normal ou régression complète de l’atteinte 1Amélioration 2Persistance (atteinte inchangée depuis la dernière visite ; encore active) 3Nouvelle atteinte/rechute 4Aggravation malgré le traitement

Définitions - Score par organe : traduit l’activité de la maladie au sein de l’organe considéré - Symptomatique (oui/non) : l’atteinte d’organe est-elle symptomatique ? - Urgente (oui/non) : l’atteinte d’organe nécessite-t-elle la mise en route urgente d’un traitement pour prévenir une dysfonction d’organe sévère ? (la présence d’une atteinte d’organe urgente doit conduire à doubler le score de l’atteinte d’organe concernée) - Séquelles (oui/non) : dysfonction d’organe liée à la MAG-4 et considérée comme permanente

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