CARREFOUR

DES S P E C I A L I T E S

Les neuropathies iatrog nes C. MASSON*, Ph. BOULU*, D. HI~NIN**

R ~ s u m 6 - - Au cours des derni~res ann~es, la liste des m6dicaments susceptibles d'induire une neuropathie iatrog/~ne s'est consid~rablement allong~e. La toxicit~ d'un m~dicament pour le neff p~riph~rique peut ~tre reconnue au stade de I'exp~rimentation mais elle ne I'est souvent qu'apri~s sa commercialisation, ce qui souligne I'importance de la pharmacovigilance. La responsabilit~ d'un m~dicament dans la survenue d'une neuropathie peut ~tre difficile & affirmer en particulier Iorsqu'il est utilis~ pour le traitement d'une affection pouvant elle m~me ~tre responsable d'une atteinte du systi~me nerveux p~riph~rique. Les neuropathies m~dicamenteuses sont le plus souvent de type axonale mais certains m6dicaments donnent lieu a une atteinte primitive du couple my~line-cellule de Schwann. Une Schwannopathie peut ~tre induite par des m~dicaments inhibant I'activit~ des enzymes lysosomiales tels que le mal~ate de perhexiline, I'amiodarone ou la chloroquine. II est alors possible de mettre en ~vidence dans diff~rents tissus et en particulier dans les cellules de Schawnn des inclusions correspondant & des lysosorues charges de graisse. Dans certains cas, notamment chez les patients trait~s par les sels d'or, un m~canisme immunologique pourrait ~tre responsable d'une my~linopathie. La plupart des neuropathies m6dicamenteuses sont li~es ~ une atteinte primitive du neurone correspondant plus souvent ~ une axonopathie qu'~ une neuronopathie, il s'agit habituellement d'une axonopathie distale r~trograde dans la survenue de laquelle on incrimine un trouble du flux axonal r~trograde rapide. Dans quelques cas la connaissance du m~canisme biochimique perturbant le flux axonal permet de pr~venir la survenue de la neuropathie iatrogime. Rev Med Interne 1992 ; 13:225-232.

Le terme iatrog~ne, dans son sens large, s'applique ~ tout trouble ou ~ toute affection provoqude par un acte m~dical. Stricto-sensu, le chapitre des neuropathies iatrog~nes n'est pas limit~ aux.neuropathies m~dicamenteuses puisque des faits tr~s divers et disparates tels que les I~sio,ns tronculaires ou physiques compliquants la chirurgie ou la radioth~rapie, ou encore les paralysies s~riques en font partie. Dans un souci d'homog6n~it~, nous avons choisi de centrer cette ~tude sur les neuropathies m(~dicamenteuses. Les questions auxquelles nous tenterons de r@ondre concernent la reconnaissance de la toxicit~ d'un m~dicament pour le neff p&iph~rique, la reconnaissance de I'origine m(~dicamenteuse d'une neuropathie, la nature et le m~canisme des neuropathies m~dicamenteuses.

I - RECONNAiTRE LA TOXICITi ~ D'UN MI~DICAMENT POUR LE NERF PI~RIPHI~RIQUE La toxicit~ d'un m~dicament pour le neff p(~riph~rique, Iorsqu'elle est ~lev~e, est reconnue rapidement au stade de I'exp~* Clinique Neurologique ; ** Laboratoire d'Anatornie Pathologique ; HOpital Beaujon ; 100, Boulevard du G~n6ral Leclerc ; 92110 CLICHY.

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rimentation animale ou des essais cliniques, ou tout au moins peu de temps apr~s la raise sur le march~. On peut en donner pour exemple des anti m iotiq ues, comme la vincristi ne, et les nouveaux anti-viraux utilis~s dans le traitement de l'infection par le VIH tel que le ddl (2', 3' dideoxyinosine), le ddC (dideoxycytidine) et le d4T (analogue de la thymidine) (I) qui sont responsables de neuropathies axonales doses-d~pendantes. Lorsque la neurotoxicit6 du m(~dicarnent est faible, elle peut n'~tre reconnue qu'un temps assez long apr~s sa commercialisation. Un exemple particuli&ement remarquable est celui de la pyridoxine (2) clont la responsabilit~ ~ l'origine des neuropathies n'a ~t~ ideritifi~e que r~cemment alors que l'on conna?t depuis plus de vingt ans les neuropathies par carence en pyridoxine. Pour certains m~dicaments, le risque de neuropathie n'appara?t nettement qu'~ l'occasion de nouvelles indications qu i entratnent des modifications dans la dur~e ou la posologie du traiternent : les indications rhumatologiques de la chloroquine (3) en sont une illustration. De m6me, les neuropathies ~ la m~tronidazole n'ont ~t~ reconnues que lorsque ce m6dicament Re~u[e 23-1-1992 Acceptationd6finitive le 11-3-1992

Les neuropathies iatrogOnes

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a 6t6 utilis6 de faqon prolong6e dans la maladie de Crohn (4, 5). C'est 6galement pour des prescriptions de 10ngue dur6e dans le traitement des hdpatites virales que I'ad(~nine arabinoside peut ~tre responsable de neuropathies p&iph6riques (6, 7).

II - RECONNAI'TRE L'ORIGINE MI~DICAMENTEUSE D'UNE NEUROPATHIE D'une faqon g~n&ale, la s~miologie des neuropathies m~dicamenteuses est d6pourvue de specificitY. N~anmoins, certains aspects cliniques, m~me s'ils ne sont pas sp~cifiques, sont davantage 6vocateurs que d'autres d'une neuropathie m(~dicamenteuse. C'est ainsi qu'une formule de polyneuropathie sym6trique est parfaitement compatible alors que des atteintes focales ou mu Itifocales du syst~me nerveux p(~riph~rique, r~alisant I'aspect d'une monon6vrite ou d'une multin~vrite rendent ce diagnostic peu plausible. II faut cependant conna~tre la possibilit6 de neuropathies cr~niennes isol~es, r(~sultant derla neurotoxicit6 s~lective de certains mddicaments comme c'est le cas des aminosides pour le neff vestibulaire et/ou le nerf auditif. Les neuropathies optiques m~dicamenteuses n'appartiennent pas stricto-sensu ~ala pathologie du syst~me nerveux p6riph6rique mais elles peuvent 6tre associ6e ~a une atteinte des nerfs p6riphdriques. Des neuropathies optiques ont pu 6tre attributes ~a1'6thambutol, au chloramph6nicol, ~ la p6nicillamine et surtout aux d6riv6s halogdn6s des hydroxyquinolones responsables du SMON (subacute myelo-optico-neuropathy) (8). L'absence de sp6cificit(~ de la s6miologie neurologique fait qu'il peut ~tre difficile de retenir avec certitude la responsabilit6 d'un m6dicament, en particulier s'il est utilis6 pour une maladie pouvant elle m6me 6tre responsable d'une neuropathie. Un exemple est fourni par la nitrofu rantofne (9)dont les neuropathies doivent 6tre distingu6es de celles de I'insuffisance r6nale. A propos de I'almitrine, on a pu s'interroger sur [e r61e de I'hypoxie chronique li6e ~ I'insuffisance respiratoire pour laquelle le m6dicament est prescrit (Vectarion*) (10, 11 ). En fair, la survenue de neuropathies chez des patients non insuffisants respiratoires recevant le m6dicament sous une autre forme (Duxil*) rend plausible I'imputabilit6 ~ I'almitrine (12). Au cours de 1'6volution des affections malignes, la survenue d'une neuropathies peut 6tre due ~ u ne chimioth6rapie, mais elle peut aussi avoir la signification d'une neu ropathie paran6oplasique ou m~me 6tre la cons6quence des troubles nutritionnels fr6quents chez ces patients. Le r61e des m6dicaments peut aussi 6tre difficile ~ appr6cier Iorsqu'une neuropathie survient chez un grand malade de r6an imation (neu ropathy ofthe ,)dans la mesure oO sur ce terrain le m6canisme de la neuropathie est probablement multifactoriel (13).

III - NATURE ET MISCANISME DES NEUROPATHIES MI~DICAMENTEUSES II est habituel de classer les neuropathies sur le plan morphoIogique en deux grands types, les neuropathies d6my61inisantes et les neuropathies axonales. Cette classification peut ~tre appliqu6es aux neuropathies m6dicamenteuses.

a) Neuropathies m~dicamenteusesd~my~linisantes Bien que les neuropathies m(~dicamenteuses soient le plus souvent du type axonal, certains m~dicaments donnent

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lieu h une atteinte primitive du couple my6line-cellules de Schwann avec des 16sions prOdorainantes de d6my~linisation segmentaire (tableau I). Ces neuropathies sont essentiellement observ6es Iors de la prise de m6dicaments dit amphophiles, susceptibles d'induire une lipidose m6dicamenteuse.

Tableau I

Neuro ~athies m~dicamenteuses d~my~linisantes Type

Schwannopathie

My~linopathie

M~dicament

M~canisme

Mal6ate de perhexiline Lipidose m6dicamenteuse Amiodarone Inhibition des enzymes Chloroquine lysosomiales Suramine

Inhibition des enzymes lysosomiales ?

Sels d'or

lmmunologique ?

Des neu ropathies de ce type ont ~t6 d(~crites initialement avec le mal6ate de perhexiline (14, 15). La s(~m6iologie de ces neuropathies est particuli?~re par I'extension du d~ficit moteur qui int&esse aussi bien les racines que les extr(~mit6s et qui est parfois associ~ ~a une atteinte des nerfs cr~niens sous la forme d'une dipl~gie faciale ou d'une baisse de I'acuit6 visuelle avec un oed~me papillaire. Un amaigrissement important, des alt6rations biologiques h6patiques ainsi qu'une acc~16ration de la vitesse de s~dimentation sont souvent associ~s. L'6tude du l iquide c~phalo-rachidien (LCR) montre fr~quemment une 616vation de la prot~inorachie pouvant atteindre 4 g/I et les examens 61ectrophysiologiques mettent constamment en Ovidence un ralentissement des vitesses de conduction motrice (16). Le d6ficit neuro[ogique s'installe de faqon extr6mement progressive et semble d~pendant de la dose de mal6ate de perhexiline. II appara~t en moyenne deux ans apr~s I'administration de doses faibles (200 mg/j), plus rapidement pour des posologies ~lev~es (400 mg/j). La r6gression des signes neurologiques commence habituel lement une qu inzaine de jours apr~s I'arr~t du traitement. La r6cup~ration totale peut n~cessiter plusieurs mois. La s~miologie, r~alisant une polyradiculon~vrite avec dissociation albumino-cytologique sugg6rait le caractOre dOmye~linisant de cette neuropathie, ce qui a Ot~ confirm~ par les ~tudes neuropathologiques qui montrent une d6my61inisation segmentaire pr~dominante (17). L'examen du nerfen microscopie61ectronique a r6v616 la pr6sence d'inclusions cytoplasmiques dans les cellules de Schwann et les cellules endoth~liales. Ces inclusions, entour6es d'une membrane simple, peuvent ~tre denses et homog~nes. Ailleu rs, elles sont ponctu6es d'un gran it~ sombre ou contiennent des formations lamellaires. Ces aspects sont tr~s (~vocateurs de lysosomes charg6s de lipides complexes. Les inclusions sont pr~sentes dans de nombreux autres tissus tels que le muscle (cellules musculaire, endoth~liale, p6ricytaires, fibrocytaires) (fig. 1), la peau (cellules endoth61iales et p~ricytaires) et le foie (h6patocytes, cellules de KLipffer). La diffusion de ces 16sions rend compte de la fr6quence des anomalies biologiques h~patiques ainsi que de la possibilit6 de voir appara?tre une v6ritable myopathie (18).

La Revue de M~decine Interne Mai - Juin

ralentissement important des vitesses de conduction (23). Dans d'autres cas les vitesses de conduction ~taient seulement mod6r~ment ralenties alors que les latences distales motrices et sensitives 6taient allong6es ce qui 6voquait une d~g~n6rescence axonale distale (24). Les @udes neuropathologiques apportent des r6sultats variables, la I~sion pr6dominante pouvant Otre la d~my6linisation segmentaire (23, 25) ou la d~g~n6rescence axohale (24). Des inclusions lysosomiales, semblables ~ celles observ6es avec le mal~ate de perhexiline, ont ~t6 d~crites dans les cellules de Schwann et les cellules endoth61iatesdesvaisseaux. Ces inclusions ont aussi ~tO raises en ~vidence dans des biopsies cutan~es et musculaires chez I'homme (23) et dans de nombreux autres tissus chez I'animal (26).

Figure 1 :

Intoxication au mal~ate de perhexiline. Biopsie cutan~e : muscle arrecteur du poil : presence de plusieurs inclusions polymorphes (x 60 000)

L'incidence des neuropathies induites par le mal6ate de perhexiline est relativement faible. II est possible qu'un trouble du m6tabol isme du m6dicament, probablement secondaire ~ une atteinte h(~patique ant~rieure ou induite par ce traitement, soit responsable de t'accumulation du m~dicament et favorise la survenue d'une neuropathie. Chez 16 des 18 patients ~tudi(~s par Singlas et coil. (19), il existait une atteinte h~patique associ~e ~t la neuropathie. D~s 1976, alors que la neurotoxicit~ du mal~ate de perhexiline venait d'etre bien ~tablie, plusieurs publications ont mentionn6 la survenue de neuropathies p@iph@ique induites par un autre anti-angi neux, l'amiodarone (20). Ces neu ropathies sont observ~es chez 5 ~ 10 p ] 00 des patients recevant ce traitement (21,22). II s'agit habituellement de neuropathies sensitivo-motrices des quatres membres, ~ predominance distale. Dans certains cas, le d6ficit moteur int~resse aussi bien la partie proximale que distale des membres, mais il reste g~n@alement modern. L'@ude du LCR est normale ou ne montre qu'une discrete ~l(~vation de la prot~inorachie. La nature primitivement axonale ou d~my~linisante de cette neuropathie a ~t~ discut~e. Les r~sultats des examens (~lectrophysiologiques diff~ren t selon les ~tudes. Certains auteurs concluent & un m~canisme d(~my~linisant en raison d'un

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La chloroquine appartient aussi a un groupe d'agents pharmacologiques capables d'induire des lipidoses m~dicamenteuses (27). Les complications neuromusculaires apparaissent apr~s une dur~e de traitement variable, allant de deux mois ~ plusieurs ann~es et peuvent survenir chez des patients prenant des posologies faibles de 100 mg/j en prophylaxie antipalud~enne (28). Cependant ces complications sont rares et ne semblent pas uniquement li~es ~ la dur~e du traitement ou ~ la posologie journali?~re. La s~miologie clinique est habituellement domin~e par I'atteinte musculaire responsable d'un d6ficit proximal des quatres membres. Dans certains cas des signes d'insuffisance cardiaque et des troubles de la conduction traduisent une atteinte du myocarde. Une abolition des r~flexes ost6o-tendineux ainsi qu'une hypoesth~sie distale peuvent faire suspecter une participation neurogOne. M~me dans les cas o0 I'atteinte du syst~me nerveux p~riph&ique n'a pas de traduction clinique, les examens dectrophysiologiques r6v~lent une atteinte neurog~ne associ~e h l'atteinte myog;ene. Dans queiques cas I'atteinte musculaire est discrete, voir absente et la neuropathie pOriph6rique r6sume la symptomatologie clinique et 61ectrophysiologique. Ces neuromyopathies sont caract6ris6es sur le plan anatomopathologique par la presence d'inclusions lipidiques lysosomiales dans le muscle squelettique et cardiaque ainsi que dans les celhles de Schwann des axones my~linis(~et non my61inis~s(29). Le fait primitif dans ces neuropathies m6dicamenteuses d~my61inisantes est probablement I'atteinte de la cellule de Schwann qui serait dans I'incapacit~ de maintenir la gaine de myehne en raison du dysfonctlonneme~t lysosomlal. Dans des cas de neuropathies induites par la mal~4te de perhexiline, Safd et coll. (17) ont notO la presence de d6bris my~liniques dans les cellules de Schwann et seulement rarement dans les macrochages. Ces constatations different de celles faites dans les polyradicuIon6vrites inflammatoires ok il existe une atteinte directe de la my~line r~sultant des lymphocytes transform6s ou des macrophages activ6s. Dans un cas de neuropathie ~ I'amiodarone (~tudi6 ~ un stade relativement pr6coce de 1'6volution, Jacobs et coil. (25) ont not~ des I~sions importantes des cellules de Schwann alors que les alterations my~liniques ~taient encore discr~tes. Toutefois, la toxicit~ de I'amiodarone et du mal~ate de perhexiline pourrait s'exercer non seulement sur les cellules de Schwann mais aussi sur les neurones. La perhexiline en culture a une action toxique sur ies neurones du ganglion spinal de la souris. In vitro, chez le rat, I'amiodarone induit I'accumulation de corps tysosomiaux dans des r~gions d~pourvues de barri~re neffsang tel que les ganglions sympathiques mais aussi les ganglions rachidiens post&ieurs (26). Cette toxicit~ neuronale pourrait t







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Les neuropathies iatrog~nes

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rendre compte des I~sions de d~g~n6rescence axonale fr~quemment associ~es ~ la d~my~linisation dans les neuropathies I'amiodarone, plus rarement observ~es dans celles induites par le mal~ate de perhexiline. Dans le cas de la chloroquine, des inclusions ont aussi (~t~raises en 6vidence par certain auteurs dans les neurones (30). Ces diff~rentes lipidoses m~dicamenteuses sont li~es ~ une inhibition de I'activit(~ des enzymes lysosomiales ayant pour consequence I'accumulation de lipides dans les lysosomes. L'amiodarone inhibe les phospholipases A1 et A2 alors que le mal(~atede perhexiline diminue I'activit~ de la sphingomy~linase. La chloroquine inhiberait I'activit~ des hydrolases lysosomiales acides en augmentant le pH intra-lysosomial. II faut noter que ces lipidoses m~dicamenteuses induisent des modifications morphologiques proches de certaines maladies de surcharge li~es ~ un d~ficit cong(~nital en enzymes lysosomiales telles que la maladie de Fabry ou la maladie de Niemann-Pick. Une inhibition des enzymes lysosomiales est aussi (~voqu~e pour rendre compte des neuropathies induites par la suramine. Ce m6dicament, indiqu~ initialement dans le traitement de la trypanosomiase, a ~t~ plus r~cemment utilis~ dans le traitement du SIDA et comme agent antin~oplasique. La Rocca et coll. (31) d(~crivent la survenue de polyneuropathies s~v&es chez 4 des 18 patients trait~s pour un cancer. Dans 2 cas, il s'agissait d'une polyradiculon~vrite extensive conduisant en 4 ~ 7 semaines ~ une t@rapl(~gie avec atteinte respiratoire. Dans les deux autres cas, le d~ficit neurologique est rest~ limits aux membres. La prot~inorachie ~tait augment~e et I'examen ~lectro-physiologique montrait un ralentissement des vitesses de conduction et des blocs de conduction, ce qui ~tait en faveur d'un processus d~my~linisant. La biopsie du neff sural, r~alis~e dans deux cas, montrait dans un cas une d6my(~linisation segmentaire et dans I'autre un aspect de d~g~n~rescence wall(~rienne. La neurotoxicit(~ de la suramine semble dose d@endante. Elle a rarement ~t~ signal~e Iorsque ce m6dicament ~tait utilis~ ~ faible dose comme agent anti-parasitaire. Elle est relativement importante Iorsqu'il est utilis~ comme agent antimiotique ~ des doses 2 ~ 4 fois sup&ieures. Le m~canisme de la neurotoxicit~ de la suramine n'est pas ~tabli avec certitude. Les ~tudes exp~rimentales chez I'animal ont montr~ qu'il inhibait les enzymes lysosomiales. Cette inhibition conduit chez le rat I'accumulation d'inclusions membraneuses dans le syst~me nerveux central, ~ la fois dans les neurones et dans les oligodendrocytes. Cependant de relies inclusions n'ont jamais ~t~ mises en ~vidence dans le syst~me nerveux p(~riph6rique, en particulier dans les cellules de Schwann, chez Fanimal ou dans le materiel biopsique chez I'homme. Dans le groupe des neuropathies d~my~linisantes m~dicamenteuses, une place importante doit ~tre faite aux sels d'or. Un m~canisme immunologique a (~t~ ~voqu~ dans de tels cas qui reverent volontiers un aspect proche des polyradiculon~vrites inflammatoires : polyneuropathies extensives avec atteinte des nerfs cr~niens et dissociation albuminocytologique. L'~tude des fibres dissoci6es du nerf montre des I~sions pr~dominantes de d~my~linisation segmentaire (32, 33).

b) Neuropathies m~dicamenteuses axonales Une atteinte primitive du neurone est en cause dans la plupart des neuropathies m~dicamenteuses, la d~my~linisation ~tant secondaire (tableau IlL II est classique de distinguer, dans ce groupe, les neuronopathies, o~J les I~sions initiales int6ressent le

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corps des neurones, et les axonopathies, dont on d~crit des formes proximales et des formes distales. La nature exacte des I~sions est difficile ~ affirmer chez I'homme dans la mesure o~ cela n~cessite non seulement I'~tude de la partie distale de I'axone, telle qu'elle peut ~tre faite Iors d'une biopsie nerveuse mais aussi celle de sa partie proximale et du corps cellulaire. Tableau

II -

Neuropathiesm~dicamenteusesaxonales Type

M~dicament

M~canisme

Vincristine Taxol Cisplatinium Colchicine Podophilline Axonopathie distale r6trograde : centrip~te

Trouble du flux axonal rapide

Isoniazide Plydralazine Cthonamide

D6ficit en pyridoxine

M~tronidazole Misonidazole

Trouble de la synth~se des prot~ines(se fixe sur L'ARN)

Nitrofurantofne

D~ficit en glutathion

Pyridoxine ddl, ddC, D4t Vidarabine Interf&on alpha Almitrine Diph6nylhydantoYne Lithium Dapsone

Axonopathie proximale centrifuge Neuronopathie

Cim~tidine Carbimazole Tryptophane

Immunologique

Disulfiram Metarsoprol

Trouble du flux axonal lent

Clioquinol Thalidomide

? Inhibition de la synth?~sedes prot6ines

Des I~sions de neuronopathie ont ~t~ d~crites avec un petit nombre de m~dicaments. Le clioquinol, qui @ait I'agent responsable du SMON, donnait lieu ~ des I(~sionss~v~res des neurones des ganglions rachidiens post~rieurs, notamment au niveau dorso-lombaire. La thalidomide, avant de n'~tre pratiquement plus utilis~e en raison de ses effets t~ratog~nes, ~tait en passe de devenir I'une des grandes causes de neuropathie p&iph&ique (34). Dans les deux cas ou une ~tude neuropathologique a 6t~ effectu~e, il existait des I~sions des axones p&iph&iques mais aussi des ganglions rachidiens post&ieurs. Cette formule de neuronopathie pourrait rendre compte de la persistance prolong~e voir du caract~re irreversible des troubles sensitifs dans de tels cas. En exp@imentation animale, chez le rat, I'administration rapide de doses ~lev~es de pyridoxine est responsable d'une n6crose des neurones des ganglions rachidiens post~rieurs puis d'une atrophie axonale centrifuge int&essant le prolongement central et p6riph~rique. Chez I'homme, I'administration intraveineuse d'une dose ~lev~e (130 ~ 180 g IV en trois jours), pour le traitement d'une intoxication par les champignons (Gyromitra esculenta) est susceptible d'induire une neuropathie aigu~, extensive, avec atteinte faciale ~voquant une neuronopathie (35).

La R e v u e de M ~ d e c i n e Interne M a i - Juin

L'exemple de la pyridoxine suggEre que la formule des IOsions, neuronopathie-ou axonopathie, pourrait ~tre li~e au caract&e plus ou moins aigu~ de I'atteinte neuronale (36). Chez le rat comme chez I'homme, les neu ropathies rOsuItant de I'administration chronique de faibles doses de pyridoxine sont des axonopathies. II est ~.noter que chez I'homme, de tels faits ont ~t6 initialement d~crits pour des posologies inhabituelles, de I'ordre de plusieurs grammes par jour, mais des cas ont ~t~ ult~rieurement rapport~s chez des patients ne recevant pas plus de 200 mg/jour (37). En pratique, la plupart des neuropathies m~dicamenteuses sont des axonopathies. Elles sont caract&is~es au point de vue Olectrophysiologique par des vitesses de conduction nerveuse Iongtemps conserv~es. En revanche, un allongement des latences distales sensitives et motrices est habituel, t~moignant de ]a ~ d~g~n~rescence distale r~trograde ~ avec dOmy(~linisation secondaire ['atteinte axonale. Cliniquement, il s'agit de polyneu ropathies sym~triques d(~butant h la partie distale des membres inf~rieurs. Les premiers symptOmes sont en r~gle des paresth~sies au niveau des pieds, parfois des douleurs ou des crampes int~ressant les membres inf~rieurs. A I'examen, I'abolition des r~flexes achill~ens est en r~gle le premier signe. En I'absence d'interruption du m~dicament ou d'une r~duction de la posologie, I'~volution se fait vers I'aggravation avec constitution d'un d~ficit sensitivo-moteur s'~tendant vers la racine et atteignant les membres sup~rieurs. II existe quelques variantes ~ ce sch(~ma. Le d~but ~ la partie distale des membres inf~rieurs traduisant I'atteinte pr~dominante des fibres les plus Iongues est ta r~gle g~n~rale, mais I'atteinte initiale des membres sup~rieurs est possible. La predominance fr~quente des troubles sensitifs traduit la vu[n~rabilit~ particuli~re des grosses fibres et peut ~tre aussi le fait que les neurones sensitifs des ganglions rachidiens post~rieurs sont moins bien proteges vis-a-vis des toxiques circulants que les motoneurones de la come ant&ieure de la moelle. N~anmoins, il existe des formes predominance motrices. Des neuropathies motrices pures ont ~t~ d~crites chez des patients trait~s par dapsone pour des affections cutan~es autres que la I~pre (38). Certaines neuropathies m~dicamenteuses sont particuli?-~re par la pr~cocit~ et I'importance des signes r~sultants de I'atteinte du syst~me nerveux autonome. De tels fairs ont ~t~ d~crits en particulier dans la neuropathie de la vincristine qui peut se r(~v~ler par des douleurs abdominales, une constipation s~v~re voire un il~us paralytique, une r~tention d'urine ou une hypotension orthostatique (39). Ces neuropathies de la vincristine peuvent aussi comporter une paralysie du nerf laryng~ (40).

ROle des anomalies du transport axonal Le flux axonal est le support du rOle trophique exerc~ par le corps cellulaire sur I'axone (et secondairement sur ]a gaine de my~line). Le flux axonal lent, uniquementant~rograde, assure letransport du cytosquelette, neurotubules et neurofilaments (41). L'interru ption du transport lent, 6tudi~ exp~rimentalement avec certains toxiques tel que le g-I~-iminodipropionitri[e (IDPN) donne lieu uneaccumulation de neurofilaments d~butant ~ la partie proximale de I'axone mais i ntOressant aussi la partie distale de I'axone en cas d'intoxication chronique (42). De tels faits sont observes dans les neuropathies induites par I'arsenic dont la fr~quence a beaucoup

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diminu~. Le metarsoprol reste cependant utilis~ pour letraitement des m~ningoenc~phalites de la trypanosomiase. Ce traitementest susceptible d'induire des neuropathies p~riph~riques (43). Gherardi et coil (44) ont r~cemment rapport~ un cas anatomoclinique ou I'accumulation axoplasmique de neurofilaments dans la come ant~rieure de la moelle et la partie proximale de I'axone sugg~rait un trouble du transport axonal lent. Des anoreal ies de ce type ont ~t~ observ~es dans les neu ropathies induites par le disulfiram (45). Le transport axonal ant~rograde rapide v~hicule un mat&iel membranaire sous la forme de v~sicules contenant de nombreuses prot(~ines dont les neurotransmetteurs, les enzymes assurant [eur m~tabolisme et la NA/K-ATPase. Une large proportion des membranes d(~livr~es ~. la terminaison synaptique revient au corps cellulaire par le transport axonal r~trograde rapide qui amine aussi au corps cellulaire des 6chantillons du milieu synaptique. Le syst?~me de transport rapide fait intervenir une famille de prot~ines, ~ laquelle appartient la Kin~sine. Ces prot~ines forment des complexes ~troits avec les microtubules, permettant la translocation des v~sicules le long des microtubules (41). Un trouble du flux axonal rapide pourrait ~tre responsable des axonopathies distales r~trogrades dont les neuropathies de I'acrylamide constituent un module. En effet, dans de tel cas, I'anomalie du transport rapide precede la survenue des I~sions axonales. Pour Jakobsen et coll. (46), les axonopathies distales seraient li~es plus pr~cis~ment ~ une atteinte du transport r~trograde, I'atteinte du transport ant~rograde rapide donnant lieu ~ u ne axonopathie aigu~ de type d~g~nc~rescencewall&ienne. II semble en fair que les substances toxiques relies que I'acrylamide soient responsables d'une atteinte bidirectionnelle du transport rapide ~ la partie distale de I'axone. Certaines neuropathies m~dicamenteuses semblent ~tre en relation avec une perturbation du transport axonal rapide. C'est le cas en particulier des neu ropath ies i ndu ites par les antimiotiques tels que la vincristine (47), le taxol (48) ou le cisplatinium (49). Le taxol est responsable d'une agr~gation des microtubules, non seulement dans l'axone mais aussi dans les cellules de Schwann ce qui rend probablement compte de la d~my~linisation associ~e la d~g~n~rescence axonale. La vincristine se fixe sur la prot~ine microtubulaire et inhibe I'assemblage des microtubules. La podophilline (50) et la colchicine (51) semblent agir par un mOcanisme du m?~metype. La myopathie vacuolaire associ(~e~ la neuropathie induite par la colchicine est probablement aussi li~e ~ une alteration du r~seau microtubulaire normalement responsable de I'extrusion des lysosomes et des vacuoles autophagiques.

M~canisme biochimique Une anomalie biochimique induite par le m~dicament et perturbant le m~tabolisme neuronal et/ou le flux axonal est probablement le m~canisme le plus souvent en cause dans la d~g~n&escence axonale. La connaissance du m~canisme biochimique permet parfois de pr~venir la survenue de la neuropathie. C'est le cas en particulier des neuropathies li~es ~ la prise d'isoniazide qui peuvent ~tre ~vit~es par I'adjonction de pyridoxine. Un d~ficit en pyridoxine pourrait aussi intervenir dans la gen~se des neuropathies induites par I'hydralazine ou I'~thionamide. Le m~tronidazolol ainsi que le misonidazole, utilis~ comme radiosensibilisant, agirait en se fixant sur I'ARN et en inhibant la synth?~se des prot~ines (52). La nitrofuranto'~'ne

Les neuropathies iatrogdnes

229

serait responsable d'une d~pl6tion dose d6pendante en glutathion (53). Deux hypotheses sont 6voqu6es pour rendre compte de la neurotoxicit~ de la thalidomide : inhibition de la synth~se des prot6ines ou d6ficit en vitamine B12. Autres m~canismes

Certaines axonopathies m(~dicamenteusespourraient ~tre en relation avec un processus immunologique. La raise en ~vidence de I(~sionsde microvascularite dans les rares cas de neuropathies induites par la cim(~tidine (54) ou le carbimazole (55) sont en faveur d'un processus de ce type. Un m6canisme immunoallergique semble aussi en cause dans le syndrome ~osinophiliemyalgie secondaire ~ la prise de L-tryptophane. Bien que la s~miologie soit habituellement domin~e par les myalgies et I'atteinte musculaire, la neuropathie p~riph6rique peut 6tre au premier plan. Darts de tels cas, la biopsie du nerf sural montre une d~g6n6rescence axonale et des infiltrats inflammatoires 6pineu raux et p6rivasculaires constitu6s de cellules mononucl6es et d'6osinophiles (56, 57).

Tableau III : Nouveau Trait~ de M~decine I. Tine11927

H~indbook of Clinical Neurology P.M. Le Quesne 1970

Handbook of clinical Neurology E.M.R. Critchley 1987

Arsenicaux organiques Mercure Colchicine I~m6tine

Selsd'or Nitrofurantofne Hydralazine Isoniazide Ethionamide Chloramph6nicol Sulphonamides Vincristine Ethoglucide Thalidomide Glutethimide lmipramine Disulfiram Almitrine

Sels d'or Nitofurantot'ne Hydralazine Ioniazide

230

C. M A S S O N et coll.

Thalidomide Disulfiram AImitrine I~thambutol Clioquinol Aminoglycosides M~tronidazole Perhexiline Amiodarone Lithium Ph6nyto'fne Cisplatinium Pyridoxine

Pour conclure, il convient de souligner que le chapitre des neuropathies m~dicamenteuses est en perp~tuel renouvellement. Au cours des derni&es d~cennies, la liste des m6dicaments susceptibles de provoquer une neuropathie iatrog~ne s'est allong6e paral I~lement aux progr~s de la th6rapeutique. En 1927, le chapitre du Nouveau Trait6 de M6decine (58) consacr~ aux polyn6vrites faisait6tatdeseulement4 causes m~dicamenteuses : arsenicaux organiques, mercure, colchicine, 6m~tine. Quatorze causes 6talent mentionn6es en 1970 dans le Handbook of Clinical Neurology (59). Dans la derni~re 6dition de 1987 de ce m~me livre (60), le nombre des m6dicaments incrimin~s 0tait sup6rieur b 20 et pourtant ce chapitre est d6jb d6pass~ puisque des m6dicaments tels que la vidarabine, I'interf(~ron alpha (61), le ddl ou la cim~tidine ne sont pas mentionn~s (tableau III). Les modifications se font le plus souvent par adjonction de nouveaux m6dicaments, parfois aussi par soustraction, certains m~dicaments ~tant tomb,s en d~su6tude, d'autres ayant 6t~ reti r~sdu commerce en raison de leurs effets secondaires, d'autre encore n'ayant pas confirm6 leur neurotoxicit~ 6voqu~e initialement sur des cas isol6s. Tout nouveau m6dicament i ntroduit est susceptible d'avoir une neurotoxicit~ ce qui souligne I'importance de la pharmacovigilance. Cependant, la constatation d'un effet secondaire de ce type n'exclut pas n6cessairement I'utilisation du m~dicament Iorsque le b~n6fice attendu I'emporte sur le risque encouru. D'une fa¢on g~n6rale, nombre de m~dicaments dont on sait qu'ils sont potentiellement toxiques pour le neff p6riph~rique restent largement utilis6s au pris d'une surveillance particuli~re et d'une modulation de la posologie. Ce risque peut conduire l imiter les prescriptions ~ des indications restreintes comme ce fut le cas pour la thalidomide qui n'est plus utilis6 en rant que s6datif mais seulement dans le traitement de la I~pre et du lupus disco'fde r(~sistant aux th&apeutiques antipalud6ennes. Ce risque peut parfois ~tre limit6 grace h des pr6cautions d'emploi telles que la r6alisation de fen~tres th6rapeutiques Iors de I'administration prolong6e de Vectarion*. Ce risque conduit parfois ~ la recherche de th&apeutiques adjuvantes pr~venant la survenue de la neuropathie iatrog~ne iatrog~ne. Ainsi, une (~tuder6cente sugg~re qu'un analogue de I'ACTH pourrait pr~venir ou retarder la survenue des neuropathies p6riph&iques induites par le cisplatinium (62).

Vincristine

Remerciements : Nous remercions le Professeur JJ H a u w (laboratoire de neuropathologie, La Salpdtribre) pour I'iconographie.

Summary - - latrogenic neuropathies.

During the last few years the list of drugs capable of inducing a iatrogenic neuropathy has been considerably lengthened. Drug toxicity to peripheral nerves may be discovered at the experimental stage, but it is usually recognized after the drug has been launched on the market, hence the importance of pharmacovigilance. The responsibility of a drug for the occurrence of neuropathy may be difficult to prove, particularly when the drug is used in the treatment of a disease which, by itself, may be responsible for a lesion of the peripheral nervous system, latrogenic neuropathies are usually axonal, but some drugs produce a primary disorder in the myelin-Schwann cell couple. Schwann cell diseases may be induced by drugs, such as perhexiline maleate, amiodarone or chloroquine, which inhibit lysosomal enzyme activity. In such cases inclusions representing fat-loaded lysosomes can be detected in various tissues, and particularly in Schwann cells. In certain patients, notably those treated with gold salts, an immune mechanism might be responsible for neuropathy. Most drug-induced neuropathies are due to a primary lesion of the neuron which is more often an axonopathy than a neuronopathy. It is usually a retrograde distal axonopathy the occurrence of which is attributed to a disorder of the fast retrograde axonal flow. In a few cases, the finding of a biochemical mechanism perturbing the axonal flow may help in preventing the occurrence of a iatrogenic neuropathy.

L a R e v u e de M~decine Interne M a i - Juin

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1992 - Tome X l l l Numdro 3

Les neuropathies iatrog~nes

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-/¢

REVUE

DE L I V R E S

ABREG~: MASSON. PNEUMOLOGIE J. CHRETIEN, J. MARSAC 1990, Masson, 568 pages, 136 Francs Cet abr6g6 de p n e u m o l o g i e constitue la troisi~me 6dition d'ouvrage d~j~a traduit en Espagnol, en ltalien, en Allemand et en Portugais. Cette nouvelle version a 6t6 enti~rement refondue et compt6t(~e par I'adjonction de divers chapitres. La physiologie respiratoire est abord~e dans le premier chapitre, la description des diff~rentes pathologies pulmonaires possibles dans le second. Puis sont abord(~s les 616ments du diagnostic pneu mologique, les maladies infectieuses, la dilatation des bronches et les maladies respiratoires obstructives, lestumeurs pulmonaires, les pneumopathies interstitielles, les pneumopathies li~es ~ I'environnement et I'atteinte respiratoire des maladies de

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C. M A S S O N et coll.

systOme. Sont ensuite envisag6es les maladies respiratoires d'origine cardiaque, la p n e u m o l o g i e p6diatrique, I'insuffisance respiratoire et la tuberculose, les maladies de la pl~vre, les maladies ~lu m~diastin, les maladies respiratoires et sant6 publique, et enfin quelques notions de chirurgie en pneumologie. 88 figures et de n o m b r e u x tableaux illustrent cette nouvelle ~dition, avec de nombreuses radiographies dethorax, des examens scanographiques et de nombreux schemas. Cet abr~g~ s'av&e pratique d'utilisation, facile ~a consulter grace h ces tableaux de synth?~se, rappelant rapidement I'essentiel des diff6rentes pathologies pulmonaires quelquefois rares c o m m e la BOOP : bronchiolite oblit6rante avec p n e u m o p a t h i e en vole d'organ isation. Cet ouvrage est donc destin6 en prioritO aux 6tudiants mais concernent aussi tout m6decin en contact avec la pneumoIogie.

15ric HACHULLA

La Revue de Mddecine Interne Mai - Juin

[Iatrogenic neuropathies].

During the last few years the list of drugs capable of inducing a iatrogenic neuropathy has been considerably lengthened. Drug toxicity to peripheral ...
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