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Humane Papillomavirus(HPV)-DNA-Infektionen an der Cervix uteri M. Manaui, K. F. Czenoenka , H. Enz e/sberger. W Knog/er. M. Seifert. H. Ratmann. E. Reinold, E. Kubista
Zusam men fassung
Die zervikalen Zellabstr iche von 411 Fra uen a us den Ambulan zen der I. Univers itäts-Fr auenklinik und ein Kontrollkollektiv von 240 Frauen wurden auf humane Papillomavirus-DNA (HPV-DNAl der Typen 6 /1 1. 16 /1 8 und 3 1/ 33/35 mit der Technik der In-situ DNA-llybridisierung untersuc ht . Mit der zytologische n Pap .-Gruppen -Klas sifikati on (Münchener Sche ma ) wurden die Ergebnisse der HPV-DNA-Typisierung korr eliert wie folgt: Das Kontro llkollektiv mit Pap.Gr. I war in 6 (2.5 %) von den 240 Fällen HPV-DNA positiv. Von den 180 Fra uen mit einer Pap .Gr. 11 zeigten 75 (41.7 %). 57 von 99 mit Pap .Gr. IIID (57 .6 %), 42 von 54 mit Pap .Gr. IV (alb) (77.8 %) und 72 von 78 mit Pap .Gr. V (92.3 %) eine HPV-DNA-Positivität. Mit steige nde m zellulären Dysp lasiegrad waren auch HPV-DNA-Mehrfachinfektionen nachweisba r. Die HPV-DNA-positiven Befunde wiesen eine enge Korrelation zur Pap .-Gruppen-Klassifikation auf. Die HPV-DNA-Typen 16 /1 8 waren am hä ufigsten in den Zervixkarzinome n (Pap .Gr. V) vertreten. Eine zytolog.-histologische Kontro lle der unbehandelten 57 HPV-DNA-positiven Fälle de r Pap .Gr. IIlD zeigte 3 bis 6 Monate na ch der HPV-DNA-Typisierung in 18 Fällen (31.6 %) ein regr essives (Pap .Gr. !I bzw. keine ClN) in 33 Fällen (57.9 %) ein persi sti erendes (Pap. Gr. !llD bzw. CIN I l lI) und in 6 Fällen (10.5 %) ein progredi entes (Pap .Gr. IV a l b) Verhalten . Die Pap .-Gruppe IV (a lb) zeigte histologisch eine CIN !ll.
Einle it ung Die humane Papillomavirus(HPV)-DNA-ln fektion ist eine sexuell übe rtragbare Erkra nkung. Betr ofTen sind die 20- bis 35jäh rigen mit hoher Promiskuität (3). Die ge nita le Durchseu chungsrate bei Erwac hsenen wird bis zu 30 % oder mehr angegeben . Die Inkubationsrate beträgt 3 Woch en bis 8 Monate nach Kontakt mit einem infizierten Partner. die Anstecku ngsfähigk eit liegt bei 65 %. Ab dem Jahr 1970 wurde eine deutli che Zunahme der klinisch er faßb aren Kondylome und der subklini-
Gebu rtsh . u. Frauenhellk. 52 (1992) 28 3- 286 © Geo rg Th lem e Ver lag Stuttga rt . New York
Human PapiUom a Virus (IIPV)-DNA Infektion s at th e Cervix Uter i 411 women wh o had dysplasta , selected from a ambulatory group as well as 240 women from a random contro l group were examined, by using cervica l smears. wh ich were initially diagn osed as human papilIoma viruses -DNA (HPV-DNA) of th e type 6 /11, or 16 1 18. or 31 /33 /35 . This was achi eved by the in-situ nucleic acid hybridisation technique . The results of the HPV-DNA typing were tabulated with the cytological dia gnosi s (Munich Pap an icolaou (Pap.) group-classification), The control grou p corresponding to Pap .Gr. I, and was HPV-DNA positive in 6 (2.5 %) of the 240 cas es. The gro up of 180 patients with a Pap.Gr. 11 showed a HPV-DNA positive result for 75 cases (41.7 %); 57 of 99 cases (57.6%) occurre d in Pap.Gr. IIID; 42 of 54 cases 77 .8 % (L) were found in Pap .Gr. IV (a /b), an d 72 of 78 cases (92.3 %) appeared in Pap.Gr. V. The HPV-DNA mixe d infections becam e evident as the cellular dysplas ia increased. The resu lts of the HPV-DNA pos itive diagnos is clearly indicate a elose corre lation with the Pap .Gr.-classification. The HPV-DNA type 16 /1 8 was most frequent in cervi cal ca rcinomas (Pap .Gr. V) . Th e cyto-histological control of the 57 HPV-DNA pos itive cases of the untreated Pap .Gr. IIID sh owed a regression in 31.6 % of the 18 cases after a period of 3 to 6 months (post HPV-DNA typlng), These were histologically normal. In 33 ca ses (57.9 %). th ere was a persisting Pap .Gr. 11ID (ClN 1111) and in 6 cases (10.5 %) a pr ogr edient correlation in Pap .Gr. IV a l b. The Pap . group IV (a lb) wa s histologically a CIN grade 111.
seh en HPV-Infektion beobacht et (3). Angenom me n wird , da ß alle pr än eoplastisch en Zellverände ru ngen a n der Zervix bei Frauen unter 20 Jahren nur dur ch eine HPV-Infektion indu ziert werden könn en (16). Durch Anwendung von HPV-DNA-Hybridisierungsverfahren konnten mehr als 55 HPV-DNA-Typen sow ie typensp ezifische Gewebs und Zellverä nderungen bes täti gt werden . Zumeist finden sich in den flachen und exophytischen Kondylomen die HPV-DNA-Typen 6 bis zu 63 % und der DNA-Typ 11 bis zu 22 % (5). Der IIPV-DNA-Typ 16 wird bis zu 50 % un d der DNA-Typ 18 bis zu 20 % vorwiegend in den CIN-Graden I bis !I und in den malignen Läsionen na chgewiesen (11, 12). In 90 % von Zervix-, Vulva- und Peniskar zinomen konn te man bishe r HPV-DNAs nachweisen (6. 8). Vom Vorkomme n der HPV-DNA-Typen 3 1 / 33 /3 5 sowie der
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I. Universitäts-Fra uenklinik Wien [Stellvertr; Vorstand : Prof. Dr. E. Kubista)
Geburtsh. u. Frauenheilk. 52 (1992)
M. Man aui et al.
HPV-DNA pOl lt ly (, )
50
50
40
§
HP V 6 /n.31133 /35
o
HP.., 18 / 18'31133 /35
_
HP V 6 /11.t6 / 18
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_
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_
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_
HP" e lll
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o 40-49
5 0 -5 9
6 0-69
10-19
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3 0 - 39
40-49
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60-69
Alte r' gruppen
Abb. 1 Patientenkollektiv mit Pap.Gr. 11 In = 1801.
Abb, 2 PatIentenkollektIV mIT Pap.Gr. 1110 In = 991.
HPV- DNA-Typenk omb ination wurde bis jetzt nu r in wenigen Arb eiten beri chtet (5).
Die Zervixabstr iche mit Pa p . IIlD und HPVDNA-positi v w urden zusä tzlich im Rahme n der ersten virologischen Nachuntersuchung durch mehr fache Biopsien der verdächtigen Läsionen an der Cervix uteri kontrolliert.
Zielsetzung dieser Studie wa r es, die HPVDNA-Infektion srate zu bes timmen und eine Korrelation zwisc he n den HPV-DNA-Typen und den Graden der Zervixdysplasie, nac h dem Münch ener Sche ma kiassifizier t (14), he rzusteilen . Nach eine m Zeitinterva ll wu rde das morphoiogische Verhalten der HPV-DNA positiven zervikalen Zellabstriche untersucht und histologisch verifiziert.
Material und Methode Zervixabstriche von 6 51 Frauen im Alter von 10 bis 69 Jahren konnten gewonnen werden . Dieses Zeilma te ria l w ur de auf human e Papillomaviren der Typen 6 und 11 (6 /11), 16 und 18 (16 118) sow ie 31, 33 und 35 (31 /33 /35) unter sucht. 411 Abstriche kam en von Patientinn en , die zytologisch und / oder klinis ch kolposkopisch auffällig wa re n. Das Kontrollkoil ektiv umfaßte 240 zervikale Abstriche mit normalem Zeilbild (Pap .Gr. I), Kolposkopie bzw. der klinische Befund waren un auffällig, Zervixze llen, gewo nnen mit Nylon bü rs te . wurden gewasche n. zentrifugiert und das Zellsediment auf 5 besc hichteten Objektträgern verteilt und ausgestriche n. Nach Trocknung und Fixierung des Zellmaterials wurd e mit der nicht-radioaktiven In-situ- Nuklein säure-Hybridisierungstechni k de r qualita tive HPV-DNA-Nachweis mit Biotin-konjugierten und typen sp ezifischen DNA-Sonden (life Techn ologies, Inc., Gaitbersburg, MD, USA) durchgefüh rt . Die Präp arate wu r den mit HPV-DNA-Sonden- Cocktail der Type n 6/1 1, 16 /1 8 und 31/33 /35 , je ein Präp arat mit der Positiv-DNA-Kontro ll-Sonde (hum ane genomische DNA) bzw. Negativ-DNA-Kontroll-Sonde (Plasm id: pBR32 2-DNA) üb er schicht et . Nach th ermischer Spaltung der DNA bei 94 'C erfolgte die Hybridisierung mit type ns pez ifischen biotinylierte n HPV-DNA-Prob en . Die positive braun-rote Fa rbreaktion der HPV-DNA-positiven Zellkerne w urde lichtmikroskopi sch bewertet (I, 2, 19).
Ergebnisse Das Kontrollkollektiv (n = 240) wurde als Pa p.Gr. I mit norm alem Zellbild, kolposk opisch unauffällig ohne klinische Symptomatik analysiert. Diese Patientinnen verteilten sich gleichmäß ig auf die untersuchten Alter sgruppen . Patientinn en mit eine m Pap .Gr. 11 (n = 180) wiesen entzündlich-degene rative und / oder regen erative Zellveränderunge n ohn e ein deutige virusassoziie rte Ver änderunge n auf. Die HPV-DNA-positiven Fälle verteilten sich vor allem auf die Altersgruppe der 20 - bis 29jährigen, die HPV-DNA-Positivität betrug 29,9 %. Davon waren 18,3 % HPV-DNA-611 1-pos itiv, Multiple HPV-DNA-Infektion en konn ten in 8,4 % der Fälle nachgewi esen we rden (Abb. 1). In der Pap.Gr. IIlD (n = 99) mit Zellen eine r Dysplasie leichten und / oder mäßigen Gra des (CIN I u fo 11), kolposkopisch atyp ischem und verdä chtigem Befund , ent fielen die HPV-DNA-positiven Fälle a uf die Altersgruppen der 20- bis 29- (36 ,3 %) und 40 - bis 49jährigen (9,1 %). Es zeigte sich ein signifikante r Anstieg in der Häufigkeit der HPV-DNA-Typen 16 118 von 5,0 % in der Pa p.Gr. 11 auf 24, 2 % in der Pap.Gr, llID, die HPV-DNA-Mehrfachinfektionen stiegen au f 15,1 % (Abb , 2), In der Pap .Gr. IV (a / b) (n = 54), Zelien einer Dysplasie schweren Grades (CIN lll) einsc hließlich eines Carcinoma in situ (CIS) und ein invas ives Karzinom nich t siche r auszuschließ en sow ie kolposkopi sch atypischem und verdä chtige m Befund, zeigte sich ein Gipfel der HPV-DNA-Positivität bei den 30bis 39jäh rige n (38,9 %), die Positivität der HPV-DNA-Typen 16 /1 8 stieg auf 33,3 %, die der Typen 31 / 33 / 35 auf 22,2 %. Die HPV-DNA-Mehrfachinfektion mit der Type nkombination 611 1 und 31 /33 /35 betrug 5,6 % (Abb.3). Im Patientenkollektiv der Pap .Gr, V (n = 78), Zellen eines invasiven Zervixkarzinoms oder and erer maligne r Tumoren , klinis ch auffällig sowie koiposkopisch aty pisch und ver däc htig, wa re n in allen Alters gruppe n HPV-DNA-po sitive Fälle, in 75 % der HPV-D NA-Typ 16 118, zu beobach-
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Human e Papillomavirus-(HPV)-DNA-Injek tionen an der Cervix uteri
Geburtsh. u. Frauenheilk. 52 (1992) 285
50
40
50
o
H PV 18 /18 · 3113 3 / 3 5
o
HP" 16 / 18 . 3 1/3 3 /3 5
_
H PV 3 1133/ 35
H
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_
HP V 16 /18
IITIIIIII
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10
_
HP'I 3 1/ 3 3 /3 5
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H P V 16/18
_
HP" 8/ 11
o .JLL~---"_
0 20-29
30-39
40-49
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Alte r. grupp en
20 -29
30-39
50-59
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" 11f1 r' ~ f u p p' n
Abb. 3 Patientenkollektiv mit Pap.Gr. IV la/ bl In = 541.
Abb.4 Patientenkollektiv mit Pap.Gr. V In = 781.
ten . Der Altersgipfel der HPV-DNA-positiven Fälle (42,3 %) lag in der Altersgruppe der 40- bis 49jäbrigen Patienten. die Positivität mul tip ler HPV-DNA-lnfektionen erg ab 7,6 % (Abb. 4). Auffallend war. da ß die Häufigkeitsrate der HPVDNA-positiven Fälle insgesamt von 41 ,7 % in der Pap.Gr. 11 auf 57,4% in der Pap .Gr. lllD , auf 77 ,8 % in der Pap .Gr. IV (a /b) und auf 92,2 % in der Pap .Gr. V anstieg . Mit steigendem Dysplasiegrad nahm die Häufigk eit der HPVDNA-Typen 6/1 1 ab , die der HPV-DNA-Typen 16 /1 8 und 31 / 33 /35 zu. In 94,4 % stimmte der zytologiscbe Befun d der Pap .Gr. IV (a /b) mit der Histologie überein . Drei Fälle zeigten keine histol ogische Übereins timmung und wiesen einen eIN -Grad II kombini ert mit einem Kondylom auf. Neun Pap .Gr. IV (a /b)-Fälle waren bereits manifeste Zervixkarzinom e mit dem Stadium IB. In diesen Karzinom en ließ en sich HPV-DNA 16 /1 8 na chweisen .
im zervikalen Zellabstrich bereits der HPV-typische zytopathogen e Effekt durch da s Auftreten von Koilozyten , Die Dauer der sexuellen Aktivität bei dieser Mädchen gruppe wurde mit 2 bis 4 Jahren angegeben. Dieser Umsta nd we ist darauf hin, daß der Zeitraum bis zum Auftreten einer eIN kurz beme ssen se in kann .
Die 78 Fälle der Pap .Gr. V erwi esen sich als Zervixkarzinome , 34,6 % mit Sta dium IB, 65,4 % mit Stadium llA oder llB. Der häufigste histologische Typ wa r das unverhomte großzellige Plattenepithelkarzinom zu 61,5 %.
Meis els und Morin (9) erkann ten 1983 im ze rvika len Zellabstrich von 23471 5 Frauen in 3977 Fällen (1,69%) eine Papillomavirus -Infektion. Syrj änen (16) wies 1987 nach, daß die Prävalen z zervikaler HPV-DNAInfektionen bei Frauen um das 22 . Lebensjahr ca . 2,7 % betragen kann. Die Häufigkeit der morphologisch erfaßbaren zervi kalen HPV-lnfektionen dürfte höher liegen, da HPV-assoziierte Epithelverä nderu ngen oft als dysp lastisehe Zellen dia gnostiziert werden . Schneider et al. (13) fand en 1986 bei zytologisch unauffälligen jungen und nicht schwangeren Frauen im Genitaltrakt eine Infektionsrate mit HPV-DNA von 7,1 % gegenüber 12,8 % bei Schwan geren . In Abstrichproben von Schwangeren wurde HPV-DNA der Typen 16 und 18 drei mal so häufig gefunden .
Die erste zytologische Kontrolle nach 3 bis 6 Monaten ergab kein e Änderung in der Pap .Gr. I und 11. 18 von 57 der Pap .Gr. lllD und HPV-DNA-positi ven Fälle (31,6%) zeigte n ein regressives Verhalten (Pap.Gr. 11 bzw. histologisch un auffällig). 33 Fälle (57,9%) ergaben einen persistierend en Befund (C1N 1/11), während sich 10 ,5 %, da s sind sec hs Fälle, als progredient erwiesen (Pap.Gr. IV [a /bll. Bei diesen 6 Patien tinn en erb r achte die histologisch e Abklärung jeweils einen C1N-Grad 111.
Wagner (18) beri cht ete 1987 von eine m überraschend hoh en Anteil positiver HPV-Befunde am zytologischen Abstrichmaterial. In dem Kollektiv von 4394 Frauen , klinisch un auffällig, wiesen 781 Frauen (17, 8 %) eine n positiven HPV-DNA-Befund auf. Von 336 Frauen , zytologisch und /oder kolposkopi sch auffällig, hatten 155 (46 ,1 %) und von 40 58 Frau en , zytologisch und kolposkopisch unauffällig. 626 (15,4 %, sog. Durchs eu chungsr at e) ein HPV-DNA-positives Ergebn is.
Diskussi on HPV-DNA-positi ve Läsionen erforde rn wiederholte diagnostische Kontrollen und ein differenziertes therapeuti sch es Vorgeh en . Die ln-situ-Hybridi sierung eig-
net sich vorwiegend für den routinemäßigen Einsatz in der subklinisc he n HPV-DNA-Diagnostik. Hein et al. (7) beschrieben 1977 , daß in 14 von 403 Fällen bei 12- bis 16jährigen Mäd chen mit Sexualverk ehr das Auftreten einer CIN I zu beobachten wa r. Bei 12 Mäd chen zeigte sich
Vorläufige Nachso rge-Studien an Patientin nen mit PAP lIlD bzw. einer C1N 11 und HPV-DNA-16-Infekti on zeigten ein persistierendes oder progredientes Verhalten, verglichen mit ein er HPV-DNA-6/11 -lnfektion (5). Die Ergebnisse unserer ersten Nachsorgeuntersuchun g der Pap .Gr. UlD und HPV-DNA-positiv zeigten ein ähnli ches Verhalten für die Typen 16 /1 8; für die Typen 31 / 33 / 35 ergab sich in diesem Zeitraum ein persistierendes Verhalten. Die HPV-DNA-6 / li-positiven Fälie in Kombination mit den Typen 16/1 8 und / oder 31/33 /
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HPV-ONA po. ltlv (.. )
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Bei Kontrolle nach 3 bis 6 Monaten de r Fälle mit Pap .Gr. IIID ließ sich in 57,9% trotz HPV-DNAPositivität ein per sisti er end er Befund nachweisen . Das läßt eine subklinische HPV-Infektion verm uten . In we lche m Zeita bstand der zelltransformierende Effekt auftritt, ist nicht abse h bar. Der zelltransformiere nde Charakter zeigte sic h in 6 HPV-DNA-positiven und 6 HPV-DNA-negativen Fällen mit Progre dienz in die Pap .Gr, IV (al b bzw. CIN 111). Dabei dür ften auch andere kooperative und synergistische Faktore n. wie genitale Herpesviridae-Infektionen (Herpes-simplex-Virus (HSV) Typ I u lo 11) , hum anes Zytomegalievirus (HCMV), Epstein-Bar r-Vir us (EBVJ, bak terielle Kofaktor en und Chlamy dienin fektione n von Bedeutung se in. Genitale Chlamy dia tra ch omatis-Infektionen begün stigen wa hrsche inlich die Integration vira ler Nukleinsäu ren in das human e Zellgenom. Experime ntelle Befund e zeigen, daß Papi llom avir us-Infektion en für sich allein nicht zu eine r e IN oder zum Kar zinom führe n. Es bedarf vermutlich zusätzliche r Induktor en . Eigene Daten unterstützen diese Hypoth ese. Die Rate der HPV-DNAI Herp esvirid ae-Koinfektion lag in der Pap .Gr. IIID (C IN I ul o 11) hei 40 %, in der Pap .Gr, IV (a lb) (CIN 11 u l o 111) bei 60 %. Die du rch IIPV und Chlamydien bedin gte Koinfektionsr ate stieg von 3,2 % in der Pap .Gr. lIlD signifikant au f 33,3 % in der Pa p.Gr. IV (alb) a n. Auch können zusä tzlich bestimmte Wirtszell-Protoon kogene aktiviert we rde n. Ebenso sind immunsuppressive und hormo nelle Komp onen ten von Bedeutung (4). Die differen ten Prävalenzra ten der HPV-Infektionen w erd en auch durch hygieni sch e, sozia le und geog raphi sche Unterschiede geprä gt (l 0.17). Durch den Dir ektna chweis der HPV-DNA ist es möglich , morp hologisch nicht erfa ßba re und subklinisc he HPV-Infektionen festzuste llen . Zervikale HPV-Infektionen sind oft mit and eren HPV-DNA-bedin gten Läsion en des äuße ren Genitales assoz iiert. Diese Läsion en sollten ebenso durch eine HPVDiagnostik abge klärt we rden. Nach jedem therap eut ischen Vorg ehen, na ch Regr ession oder Progression der Läsion sollte nach 3 -6 Mon aten mind estens eine zytologische Kont rolle mit ern euter HPV-Typisierung erfolgen. Literat ur Beckma n, A. M., D. Myerso n, J . R. Oaling, N. Kiviat, C. M. Fenoglio, J . K. McDougall: Detection of HPV DNA in condylomas by in sit u hyb ridi zatio n with biotin ylated pro bes . J . Med. Vir o!. 16 (1985) 265 -273 . 2 Brigati . O. J .• D. Myer son. J . J . Lea ry. B. Sparholz, S. Z. Travi s. C. K. Y. Pong. G. D. IIsiun g, D. C. Ward: Detection of vira l geno mes in cultured cells a nd paraffin-embed ded tissue se ctions using blctin -Iabelled hybridizati on probes. Viro logy 126 (1983) 32 - 50 . 3 De Pa lo. G., B. Stefanon. M. DeI Vecch io. F. Falcetta: Natural histo ry of genita l papill om a lesions. In G. Oe Palo . F. Hilke. H. zu r Hau sen IEds.): Herpes and Pap illoma Viruses, Vol. 11. Haven Press, NewYork (1987) 199 - 211 . 1
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Dr. M. Manavi I. Univers itäts-Fraue nklinik Spita lgasse 23 A-1090 Wien
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35 ver hielten sich persistiere nd oder progredient. Ein zytologisch per sistierendes Verha lten zeigte n 50 ,0 % der HPV-DNA-negati ven und 75 ,0 % der IIPV-DNA-6/11-positiven Fälle.
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Humane Papillomavirus(HPV)-DNA-Infektionen an der Cervix uteri M. Manaui, K. F. Czenoenka , H. Enz e/sberger. W Knog/er. M. Seifert. H. Ratmann. E. Reinold, E. Kubista
Zusam men fassung
Die zervikalen Zellabstr iche von 411 Fra uen a us den Ambulan zen der I. Univers itäts-Fr auenklinik und ein Kontrollkollektiv von 240 Frauen wurden auf humane Papillomavirus-DNA (HPV-DNAl der Typen 6 /1 1. 16 /1 8 und 3 1/ 33/35 mit der Technik der In-situ DNA-llybridisierung untersuc ht . Mit der zytologische n Pap .-Gruppen -Klas sifikati on (Münchener Sche ma ) wurden die Ergebnisse der HPV-DNA-Typisierung korr eliert wie folgt: Das Kontro llkollektiv mit Pap.Gr. I war in 6 (2.5 %) von den 240 Fällen HPV-DNA positiv. Von den 180 Fra uen mit einer Pap .Gr. 11 zeigten 75 (41.7 %). 57 von 99 mit Pap .Gr. IIID (57 .6 %), 42 von 54 mit Pap .Gr. IV (alb) (77.8 %) und 72 von 78 mit Pap .Gr. V (92.3 %) eine HPV-DNA-Positivität. Mit steige nde m zellulären Dysp lasiegrad waren auch HPV-DNA-Mehrfachinfektionen nachweisba r. Die HPV-DNA-positiven Befunde wiesen eine enge Korrelation zur Pap .-Gruppen-Klassifikation auf. Die HPV-DNA-Typen 16 /1 8 waren am hä ufigsten in den Zervixkarzinome n (Pap .Gr. V) vertreten. Eine zytolog.-histologische Kontro lle der unbehandelten 57 HPV-DNA-positiven Fälle de r Pap .Gr. IIlD zeigte 3 bis 6 Monate na ch der HPV-DNA-Typisierung in 18 Fällen (31.6 %) ein regr essives (Pap .Gr. !I bzw. keine ClN) in 33 Fällen (57.9 %) ein persi sti erendes (Pap. Gr. !llD bzw. CIN I l lI) und in 6 Fällen (10.5 %) ein progredi entes (Pap .Gr. IV a l b) Verhalten . Die Pap .-Gruppe IV (a lb) zeigte histologisch eine CIN !ll.
Einle it ung Die humane Papillomavirus(HPV)-DNA-ln fektion ist eine sexuell übe rtragbare Erkra nkung. Betr ofTen sind die 20- bis 35jäh rigen mit hoher Promiskuität (3). Die ge nita le Durchseu chungsrate bei Erwac hsenen wird bis zu 30 % oder mehr angegeben . Die Inkubationsrate beträgt 3 Woch en bis 8 Monate nach Kontakt mit einem infizierten Partner. die Anstecku ngsfähigk eit liegt bei 65 %. Ab dem Jahr 1970 wurde eine deutli che Zunahme der klinisch er faßb aren Kondylome und der subklini-
Gebu rtsh . u. Frauenhellk. 52 (1992) 28 3- 286 © Geo rg Th lem e Ver lag Stuttga rt . New York
Human PapiUom a Virus (IIPV)-DNA Infektion s at th e Cervix Uter i 411 women wh o had dysplasta , selected from a ambulatory group as well as 240 women from a random contro l group were examined, by using cervica l smears. wh ich were initially diagn osed as human papilIoma viruses -DNA (HPV-DNA) of th e type 6 /11, or 16 1 18. or 31 /33 /35 . This was achi eved by the in-situ nucleic acid hybridisation technique . The results of the HPV-DNA typing were tabulated with the cytological dia gnosi s (Munich Pap an icolaou (Pap.) group-classification), The control grou p corresponding to Pap .Gr. I, and was HPV-DNA positive in 6 (2.5 %) of the 240 cas es. The gro up of 180 patients with a Pap.Gr. 11 showed a HPV-DNA positive result for 75 cases (41.7 %); 57 of 99 cases (57.6%) occurre d in Pap.Gr. IIID; 42 of 54 cases 77 .8 % (L) were found in Pap .Gr. IV (a /b), an d 72 of 78 cases (92.3 %) appeared in Pap.Gr. V. The HPV-DNA mixe d infections becam e evident as the cellular dysplas ia increased. The resu lts of the HPV-DNA pos itive diagnos is clearly indicate a elose corre lation with the Pap .Gr.-classification. The HPV-DNA type 16 /1 8 was most frequent in cervi cal ca rcinomas (Pap .Gr. V) . Th e cyto-histological control of the 57 HPV-DNA pos itive cases of the untreated Pap .Gr. IIID sh owed a regression in 31.6 % of the 18 cases after a period of 3 to 6 months (post HPV-DNA typlng), These were histologically normal. In 33 ca ses (57.9 %). th ere was a persisting Pap .Gr. 11ID (ClN 1111) and in 6 cases (10.5 %) a pr ogr edient correlation in Pap .Gr. IV a l b. The Pap . group IV (a lb) wa s histologically a CIN grade 111.
seh en HPV-Infektion beobacht et (3). Angenom me n wird , da ß alle pr än eoplastisch en Zellverände ru ngen a n der Zervix bei Frauen unter 20 Jahren nur dur ch eine HPV-Infektion indu ziert werden könn en (16). Durch Anwendung von HPV-DNA-Hybridisierungsverfahren konnten mehr als 55 HPV-DNA-Typen sow ie typensp ezifische Gewebs und Zellverä nderungen bes täti gt werden . Zumeist finden sich in den flachen und exophytischen Kondylomen die HPV-DNA-Typen 6 bis zu 63 % und der DNA-Typ 11 bis zu 22 % (5). Der IIPV-DNA-Typ 16 wird bis zu 50 % un d der DNA-Typ 18 bis zu 20 % vorwiegend in den CIN-Graden I bis !I und in den malignen Läsionen na chgewiesen (11, 12). In 90 % von Zervix-, Vulva- und Peniskar zinomen konn te man bishe r HPV-DNAs nachweisen (6. 8). Vom Vorkomme n der HPV-DNA-Typen 3 1 / 33 /3 5 sowie der
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I. Universitäts-Fra uenklinik Wien [Stellvertr; Vorstand : Prof. Dr. E. Kubista)
Geburtsh. u. Frauenheilk. 52 (1992)
M. Man aui et al.
HPV-DNA pOl lt ly (, )
50
50
40
§
HP V 6 /n.31133 /35
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HP.., 18 / 18'31133 /35
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Alte r' gruppen
Abb. 1 Patientenkollektiv mit Pap.Gr. 11 In = 1801.
Abb, 2 PatIentenkollektIV mIT Pap.Gr. 1110 In = 991.
HPV- DNA-Typenk omb ination wurde bis jetzt nu r in wenigen Arb eiten beri chtet (5).
Die Zervixabstr iche mit Pa p . IIlD und HPVDNA-positi v w urden zusä tzlich im Rahme n der ersten virologischen Nachuntersuchung durch mehr fache Biopsien der verdächtigen Läsionen an der Cervix uteri kontrolliert.
Zielsetzung dieser Studie wa r es, die HPVDNA-Infektion srate zu bes timmen und eine Korrelation zwisc he n den HPV-DNA-Typen und den Graden der Zervixdysplasie, nac h dem Münch ener Sche ma kiassifizier t (14), he rzusteilen . Nach eine m Zeitinterva ll wu rde das morphoiogische Verhalten der HPV-DNA positiven zervikalen Zellabstriche untersucht und histologisch verifiziert.
Material und Methode Zervixabstriche von 6 51 Frauen im Alter von 10 bis 69 Jahren konnten gewonnen werden . Dieses Zeilma te ria l w ur de auf human e Papillomaviren der Typen 6 und 11 (6 /11), 16 und 18 (16 118) sow ie 31, 33 und 35 (31 /33 /35) unter sucht. 411 Abstriche kam en von Patientinn en , die zytologisch und / oder klinis ch kolposkopisch auffällig wa re n. Das Kontrollkoil ektiv umfaßte 240 zervikale Abstriche mit normalem Zeilbild (Pap .Gr. I), Kolposkopie bzw. der klinische Befund waren un auffällig, Zervixze llen, gewo nnen mit Nylon bü rs te . wurden gewasche n. zentrifugiert und das Zellsediment auf 5 besc hichteten Objektträgern verteilt und ausgestriche n. Nach Trocknung und Fixierung des Zellmaterials wurd e mit der nicht-radioaktiven In-situ- Nuklein säure-Hybridisierungstechni k de r qualita tive HPV-DNA-Nachweis mit Biotin-konjugierten und typen sp ezifischen DNA-Sonden (life Techn ologies, Inc., Gaitbersburg, MD, USA) durchgefüh rt . Die Präp arate wu r den mit HPV-DNA-Sonden- Cocktail der Type n 6/1 1, 16 /1 8 und 31/33 /35 , je ein Präp arat mit der Positiv-DNA-Kontro ll-Sonde (hum ane genomische DNA) bzw. Negativ-DNA-Kontroll-Sonde (Plasm id: pBR32 2-DNA) üb er schicht et . Nach th ermischer Spaltung der DNA bei 94 'C erfolgte die Hybridisierung mit type ns pez ifischen biotinylierte n HPV-DNA-Prob en . Die positive braun-rote Fa rbreaktion der HPV-DNA-positiven Zellkerne w urde lichtmikroskopi sch bewertet (I, 2, 19).
Ergebnisse Das Kontrollkollektiv (n = 240) wurde als Pa p.Gr. I mit norm alem Zellbild, kolposk opisch unauffällig ohne klinische Symptomatik analysiert. Diese Patientinnen verteilten sich gleichmäß ig auf die untersuchten Alter sgruppen . Patientinn en mit eine m Pap .Gr. 11 (n = 180) wiesen entzündlich-degene rative und / oder regen erative Zellveränderunge n ohn e ein deutige virusassoziie rte Ver änderunge n auf. Die HPV-DNA-positiven Fälle verteilten sich vor allem auf die Altersgruppe der 20 - bis 29jährigen, die HPV-DNA-Positivität betrug 29,9 %. Davon waren 18,3 % HPV-DNA-611 1-pos itiv, Multiple HPV-DNA-Infektion en konn ten in 8,4 % der Fälle nachgewi esen we rden (Abb. 1). In der Pap.Gr. IIlD (n = 99) mit Zellen eine r Dysplasie leichten und / oder mäßigen Gra des (CIN I u fo 11), kolposkopisch atyp ischem und verdä chtigem Befund , ent fielen die HPV-DNA-positiven Fälle a uf die Altersgruppen der 20- bis 29- (36 ,3 %) und 40 - bis 49jährigen (9,1 %). Es zeigte sich ein signifikante r Anstieg in der Häufigkeit der HPV-DNA-Typen 16 118 von 5,0 % in der Pa p.Gr. 11 auf 24, 2 % in der Pap.Gr, llID, die HPV-DNA-Mehrfachinfektionen stiegen au f 15,1 % (Abb , 2), In der Pap .Gr. IV (a / b) (n = 54), Zelien einer Dysplasie schweren Grades (CIN lll) einsc hließlich eines Carcinoma in situ (CIS) und ein invas ives Karzinom nich t siche r auszuschließ en sow ie kolposkopi sch atypischem und verdä chtige m Befund, zeigte sich ein Gipfel der HPV-DNA-Positivität bei den 30bis 39jäh rige n (38,9 %), die Positivität der HPV-DNA-Typen 16 /1 8 stieg auf 33,3 %, die der Typen 31 / 33 / 35 auf 22,2 %. Die HPV-DNA-Mehrfachinfektion mit der Type nkombination 611 1 und 31 /33 /35 betrug 5,6 % (Abb.3). Im Patientenkollektiv der Pap .Gr, V (n = 78), Zellen eines invasiven Zervixkarzinoms oder and erer maligne r Tumoren , klinis ch auffällig sowie koiposkopisch aty pisch und ver däc htig, wa re n in allen Alters gruppe n HPV-DNA-po sitive Fälle, in 75 % der HPV-D NA-Typ 16 118, zu beobach-
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Human e Papillomavirus-(HPV)-DNA-Injek tionen an der Cervix uteri
Geburtsh. u. Frauenheilk. 52 (1992) 285
50
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50
o
H PV 18 /18 · 3113 3 / 3 5
o
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H PV 3 1133/ 35
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0 20-29
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Alte r. grupp en
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" 11f1 r' ~ f u p p' n
Abb. 3 Patientenkollektiv mit Pap.Gr. IV la/ bl In = 541.
Abb.4 Patientenkollektiv mit Pap.Gr. V In = 781.
ten . Der Altersgipfel der HPV-DNA-positiven Fälle (42,3 %) lag in der Altersgruppe der 40- bis 49jäbrigen Patienten. die Positivität mul tip ler HPV-DNA-lnfektionen erg ab 7,6 % (Abb. 4). Auffallend war. da ß die Häufigkeitsrate der HPVDNA-positiven Fälle insgesamt von 41 ,7 % in der Pap.Gr. 11 auf 57,4% in der Pap .Gr. lllD , auf 77 ,8 % in der Pap .Gr. IV (a /b) und auf 92,2 % in der Pap .Gr. V anstieg . Mit steigendem Dysplasiegrad nahm die Häufigk eit der HPVDNA-Typen 6/1 1 ab , die der HPV-DNA-Typen 16 /1 8 und 31 / 33 /35 zu. In 94,4 % stimmte der zytologiscbe Befun d der Pap .Gr. IV (a /b) mit der Histologie überein . Drei Fälle zeigten keine histol ogische Übereins timmung und wiesen einen eIN -Grad II kombini ert mit einem Kondylom auf. Neun Pap .Gr. IV (a /b)-Fälle waren bereits manifeste Zervixkarzinom e mit dem Stadium IB. In diesen Karzinom en ließ en sich HPV-DNA 16 /1 8 na chweisen .
im zervikalen Zellabstrich bereits der HPV-typische zytopathogen e Effekt durch da s Auftreten von Koilozyten , Die Dauer der sexuellen Aktivität bei dieser Mädchen gruppe wurde mit 2 bis 4 Jahren angegeben. Dieser Umsta nd we ist darauf hin, daß der Zeitraum bis zum Auftreten einer eIN kurz beme ssen se in kann .
Die 78 Fälle der Pap .Gr. V erwi esen sich als Zervixkarzinome , 34,6 % mit Sta dium IB, 65,4 % mit Stadium llA oder llB. Der häufigste histologische Typ wa r das unverhomte großzellige Plattenepithelkarzinom zu 61,5 %.
Meis els und Morin (9) erkann ten 1983 im ze rvika len Zellabstrich von 23471 5 Frauen in 3977 Fällen (1,69%) eine Papillomavirus -Infektion. Syrj änen (16) wies 1987 nach, daß die Prävalen z zervikaler HPV-DNAInfektionen bei Frauen um das 22 . Lebensjahr ca . 2,7 % betragen kann. Die Häufigkeit der morphologisch erfaßbaren zervi kalen HPV-lnfektionen dürfte höher liegen, da HPV-assoziierte Epithelverä nderu ngen oft als dysp lastisehe Zellen dia gnostiziert werden . Schneider et al. (13) fand en 1986 bei zytologisch unauffälligen jungen und nicht schwangeren Frauen im Genitaltrakt eine Infektionsrate mit HPV-DNA von 7,1 % gegenüber 12,8 % bei Schwan geren . In Abstrichproben von Schwangeren wurde HPV-DNA der Typen 16 und 18 drei mal so häufig gefunden .
Die erste zytologische Kontrolle nach 3 bis 6 Monaten ergab kein e Änderung in der Pap .Gr. I und 11. 18 von 57 der Pap .Gr. lllD und HPV-DNA-positi ven Fälle (31,6%) zeigte n ein regressives Verhalten (Pap.Gr. 11 bzw. histologisch un auffällig). 33 Fälle (57,9%) ergaben einen persistierend en Befund (C1N 1/11), während sich 10 ,5 %, da s sind sec hs Fälle, als progredient erwiesen (Pap.Gr. IV [a /bll. Bei diesen 6 Patien tinn en erb r achte die histologisch e Abklärung jeweils einen C1N-Grad 111.
Wagner (18) beri cht ete 1987 von eine m überraschend hoh en Anteil positiver HPV-Befunde am zytologischen Abstrichmaterial. In dem Kollektiv von 4394 Frauen , klinisch un auffällig, wiesen 781 Frauen (17, 8 %) eine n positiven HPV-DNA-Befund auf. Von 336 Frauen , zytologisch und /oder kolposkopi sch auffällig, hatten 155 (46 ,1 %) und von 40 58 Frau en , zytologisch und kolposkopisch unauffällig. 626 (15,4 %, sog. Durchs eu chungsr at e) ein HPV-DNA-positives Ergebn is.
Diskussi on HPV-DNA-positi ve Läsionen erforde rn wiederholte diagnostische Kontrollen und ein differenziertes therapeuti sch es Vorgeh en . Die ln-situ-Hybridi sierung eig-
net sich vorwiegend für den routinemäßigen Einsatz in der subklinisc he n HPV-DNA-Diagnostik. Hein et al. (7) beschrieben 1977 , daß in 14 von 403 Fällen bei 12- bis 16jährigen Mäd chen mit Sexualverk ehr das Auftreten einer CIN I zu beobachten wa r. Bei 12 Mäd chen zeigte sich
Vorläufige Nachso rge-Studien an Patientin nen mit PAP lIlD bzw. einer C1N 11 und HPV-DNA-16-Infekti on zeigten ein persistierendes oder progredientes Verhalten, verglichen mit ein er HPV-DNA-6/11 -lnfektion (5). Die Ergebnisse unserer ersten Nachsorgeuntersuchun g der Pap .Gr. UlD und HPV-DNA-positiv zeigten ein ähnli ches Verhalten für die Typen 16 /1 8; für die Typen 31 / 33 / 35 ergab sich in diesem Zeitraum ein persistierendes Verhalten. Die HPV-DNA-6 / li-positiven Fälie in Kombination mit den Typen 16/1 8 und / oder 31/33 /
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HPV-ONA po. ltlv (.. )
286 Geburtsh. u. Frauenheilk. 52 (1992)
Bei Kontrolle nach 3 bis 6 Monaten de r Fälle mit Pap .Gr. IIID ließ sich in 57,9% trotz HPV-DNAPositivität ein per sisti er end er Befund nachweisen . Das läßt eine subklinische HPV-Infektion verm uten . In we lche m Zeita bstand der zelltransformierende Effekt auftritt, ist nicht abse h bar. Der zelltransformiere nde Charakter zeigte sic h in 6 HPV-DNA-positiven und 6 HPV-DNA-negativen Fällen mit Progre dienz in die Pap .Gr, IV (al b bzw. CIN 111). Dabei dür ften auch andere kooperative und synergistische Faktore n. wie genitale Herpesviridae-Infektionen (Herpes-simplex-Virus (HSV) Typ I u lo 11) , hum anes Zytomegalievirus (HCMV), Epstein-Bar r-Vir us (EBVJ, bak terielle Kofaktor en und Chlamy dienin fektione n von Bedeutung se in. Genitale Chlamy dia tra ch omatis-Infektionen begün stigen wa hrsche inlich die Integration vira ler Nukleinsäu ren in das human e Zellgenom. Experime ntelle Befund e zeigen, daß Papi llom avir us-Infektion en für sich allein nicht zu eine r e IN oder zum Kar zinom führe n. Es bedarf vermutlich zusätzliche r Induktor en . Eigene Daten unterstützen diese Hypoth ese. Die Rate der HPV-DNAI Herp esvirid ae-Koinfektion lag in der Pap .Gr. IIID (C IN I ul o 11) hei 40 %, in der Pap .Gr, IV (a lb) (CIN 11 u l o 111) bei 60 %. Die du rch IIPV und Chlamydien bedin gte Koinfektionsr ate stieg von 3,2 % in der Pap .Gr. lIlD signifikant au f 33,3 % in der Pa p.Gr. IV (alb) a n. Auch können zusä tzlich bestimmte Wirtszell-Protoon kogene aktiviert we rde n. Ebenso sind immunsuppressive und hormo nelle Komp onen ten von Bedeutung (4). Die differen ten Prävalenzra ten der HPV-Infektionen w erd en auch durch hygieni sch e, sozia le und geog raphi sche Unterschiede geprä gt (l 0.17). Durch den Dir ektna chweis der HPV-DNA ist es möglich , morp hologisch nicht erfa ßba re und subklinisc he HPV-Infektionen festzuste llen . Zervikale HPV-Infektionen sind oft mit and eren HPV-DNA-bedin gten Läsion en des äuße ren Genitales assoz iiert. Diese Läsion en sollten ebenso durch eine HPVDiagnostik abge klärt we rden. Nach jedem therap eut ischen Vorg ehen, na ch Regr ession oder Progression der Läsion sollte nach 3 -6 Mon aten mind estens eine zytologische Kont rolle mit ern euter HPV-Typisierung erfolgen. Literat ur Beckma n, A. M., D. Myerso n, J . R. Oaling, N. Kiviat, C. M. Fenoglio, J . K. McDougall: Detection of HPV DNA in condylomas by in sit u hyb ridi zatio n with biotin ylated pro bes . J . Med. Vir o!. 16 (1985) 265 -273 . 2 Brigati . O. J .• D. Myer son. J . J . Lea ry. B. Sparholz, S. Z. Travi s. C. K. Y. Pong. G. D. IIsiun g, D. C. Ward: Detection of vira l geno mes in cultured cells a nd paraffin-embed ded tissue se ctions using blctin -Iabelled hybridizati on probes. Viro logy 126 (1983) 32 - 50 . 3 De Pa lo. G., B. Stefanon. M. DeI Vecch io. F. Falcetta: Natural histo ry of genita l papill om a lesions. In G. Oe Palo . F. Hilke. H. zu r Hau sen IEds.): Herpes and Pap illoma Viruses, Vol. 11. Haven Press, NewYork (1987) 199 - 211 . 1
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Dr. M. Manavi I. Univers itäts-Fraue nklinik Spita lgasse 23 A-1090 Wien
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35 ver hielten sich persistiere nd oder progredient. Ein zytologisch per sistierendes Verha lten zeigte n 50 ,0 % der HPV-DNA-negati ven und 75 ,0 % der IIPV-DNA-6/11-positiven Fälle.
M. Manavi et al.
