57：174
症例報告
ヒトヘルペスウイルス 6 脳炎後に急性散在性脳脊髄炎を呈した 免疫能正常の成人男性 堀江 淳一1）
鈴木 圭輔1）*
中村 利生2）
岡村 穏1）
岩崎 晶夫1）
平田 幸一1）
要旨： 症例は基礎疾患のない 26 歳男性．視覚異常に続く痙攣，意識障害の 14 日後に頭痛，発熱が出現した． 頭部 MRI では左帯状回の信号異常をみとめた．髄液検査では単核球優位の細胞増多をみとめ髄液 human herpes virus（HHV）-6 PCR 陽性から HHV-6 脳炎，症候性てんかんと診断した．臨床症状はアシクロビル投与により速や かに改善した．3 ヶ月後体幹，上下肢に異常感覚が出現し，多発性深部白質病変，中小脳脚病変，頸髄病変を認め たがステロイドパルス療法により改善した．てんかんで初発し，急性散在性脳脊髄炎の併発をみとめた HHV-6 脳 炎を経験した．免疫能正常成人の原因不明の脳炎の鑑別として HHV-6 脳炎を考慮する必要がある． （臨床神経 2017;57:174-179） Key words： HHV-6 脳炎，免疫能正常成人，急性散在性脳脊髄炎，てんかん
はじめに
全身性痙攣をみとめた．発症 7 日後，同様の視覚異常と両側 側頭部周囲の痛みが一度出現した．発症第 14 日目に発熱，頭
Human herpes virus（HHV）-6 は成人においても脳炎の起因 ウイルスとして重要である．HHV-6B は通常 6 ヶ月から 3 歳 までに初感染し，その後は免疫不全や薬剤過敏症候群による
痛，嘔気・嘔吐が出現し当科へ精査入院となった． 入院時一般身体所見：体温 37.7°C，血圧 108/67 mmHg，脈 拍 92/ 分，SpO2 98％．胸腹部に異常はなかった．
HHV-6 の再活性化を除いて，潜伏感染し無症候である 1）2）．主
神経学的所見：意識清明，脳神経領域や運動系に異常はな
に HHV-6B の再活性化による HHV-6 脳炎は移植後や免疫不
かった．腱反射は正常で左右差はなかった．Babinski 徴候は
全患者に多い．臨床症状として意識障害や痙攣を呈し，MRI
陰性で，協調運動系，感覚系に異常はなかった．髄膜刺激症
画像上は海馬を含む大脳辺縁系の異常信号をみとめ，重症例
候では項部硬直は陽性であった．
も少なくない．一方，免疫能正常の成人における HHV-6 初感
検査所見：WBC 9,800/μl，CRP 0.27 mg/dl，赤血球沈降速度
染 3）～5）や再活性化 6）～10）による HHV-6 脳炎も報告がなされて
2 mm（1 時間値）と炎症反応はなかった．AST 30 U/l，ALT
いる．我々は HHV-6 脳炎後に急性散在性脳脊髄炎（acute
100 U/l と軽度の肝障害をみとめた．甲状腺ホルモンは正常
disseminated encephalomyelitis; ADEM）を発症した免疫能正
で，可溶性 IL-2 受容体の上昇はなかった（394 U/ml） ．血清
常の成人男性例を経験したので報告する．
HHV-6 IgM 抗体 10 倍，HHV-6 IgG 抗体 20 倍であった．髄液 検査では外観は無色透明，初圧 260 mmH2O と上昇がみられ，
症 例
細胞数 171/μl（単核球 123/μl），蛋白 70 mg/dl であった．髄液 糖は 51 mg/dl と低下はなかった．HHV-6 IgM 1 倍，HHV-6 IgG
患者：26 歳，男性
1 倍であったが，HHV-6 PCR 陽性であった．HSV PCR およ
主訴：視覚異常，意識消失，頭痛，発熱
び VZV PCR は陰性だった．ミエリン塩基性蛋白，オリゴクロー
既往歴：特記事項なし．
ナルバンドは陰性であった．脳波では背景活動は後頭葉優位
嗜好：喫煙：20 本 / 日× 6 年間，飲酒：機会飲酒．
の α 律動をみとめ，てんかん波や徐波異常の出現はなかった．
現病歴：2015 年 10 月某日運動後に視界上方にキラキラす
末梢神経伝導検査は異常なかった．頭部 MRI FLAIR 画像では
る眩しい光が出現した．その直後に数秒間の意識消失に続く
左頭頂葉から後頭葉内側皮質にかけての高信号変化をみとめ
*Corresponding author: 獨協医科大学神経内科〔〒 321-0293 栃木県下都賀郡壬生町北小林 880〕 1） 獨協医科大学神経内科 2） リハビリテーション天草病院脳神経内科 （Received December 22, 2016; Accepted February 13, 2017; Published online in J-STAGE on March 30, 2017） doi: 10.5692/clinicalneurol.cn-000992
免疫能正常成人の HHV-6 脳炎後の ADEM
57：175
Fig. 1 Brain MRI of the patient on admission. Axial fluid attenuated inversion recovery images (A–D) (3.0 T; TR 12,000.0 ms, TE 115.0 ms) show hyperintensities in the left parietal and medial occipital cortices (arrows).
た（Fig. 1）．入院後より，アシクロビル，抗浮腫薬，セフト
考 察
リアキソンとデキサメタゾンの静脈内投与を行った．頭痛， 発熱は入院後 1 週間で改善した．髄液 HHV-6 PCR 陽性結果
本症例は免疫能の正常成人における HHV-6 脳炎であり，痙
が判明後はアシクロビルのみさらに 1 週間継続した．HHV-6
攣で発症したが臨床症状は軽微であった．初回入院時から約
脳炎と皮質病変に伴う症候性てんかんと診断し，第 27 病日に
3 ヶ月後に脳・頸髄に多巣性病変を認めたがステロイドによ
軽快退院した．
る治療により臨床症状は速やかに改善し，神経学的後遺症も
退院 53 日後（発症第 96 日目）に，体幹，左上肢，右下肢
残さなかった．本症例では 2 回目のエピソード時にも髄液中
に 異 常 感 覚 が 出 現 し た た め 頭 部 MRI を 施 行 し た と こ ろ，
HHV-6 が陽性であったため，HHV-6 関連脳脊髄炎が鑑別に考
FLAIR 画像にて両側深部白質，右中小脳脚に高信号変化を認
えられた 11）．しかし，画像上病変が多巣性白質病変であった
めたため再度入院とした．造影 T1 強調画像では両側半卵円中
こと，ステロイド単独投与で MRI 画像所見および臨床症状が
心，基底核領域，右中小脳脚に造影増強をみとめた（Fig. 2）．
著明に改善したことから免疫介在性機序が考えられた．免疫
また頸髄 MRI T2 強調画像では頸髄 C4/5 レベルに髄内高信号
能正常成人において HHV-6 脳炎の再燃が短期間に生じるこ
変化もみとめた（Fig. 3）．髄液検査では髄液細胞数 8/μl（単
とは稀であることも考慮し，その後 12 ヶ月再発がないことか
核球 7/μl），蛋白 60 mg/dl，糖 56 mg/dl であり，髄液 HHV-6
ら臨床的に ADEM と診断した．しかし，初発の HHV-6 脳炎
DNA 陽性 （定量 7.2×104/ml） であった．HHV-6 脳炎後の ADEM
時の髄液中 HHV-6 DNA 量は未測定であり，HHV-6 脳炎の再
を考えメチルプレドニゾロンパルス療法を施行した．臨床症
活性化が免疫能正常成人に生じた可能性は完全には否定でき
状は速やかに改善し，髄液中 HHV-6 DNA 量は 4.5×104/ml に
ない．また本症例では抗 MOG 抗体は未測定であった．
減少した．その後 MRI 画像上の異常信号は改善を示し，12 ヶ 月の経過観察にて再発はみとめていない．
HHV-6 は MS，ADEM の他に脳炎，海馬硬化，てんかん， 薬剤性過敏症候群との関連が報告されている 12）13）．HHV-6 脳 炎は HHV-6B 初感染以外にウイルスの再活性化で発症する． HHV-6B は突発性発疹の原因となり通常小児期に罹患する 14）．
57：176
臨床神経学 57 巻 4 号（2017：4）
Fig. 2 Brain MRI of the patient 96 days after the initial admission. Axial fluid attenuated inversion recovery images (A–C) (1.5 T; TR 10,000.0 ms, TE 114.0 ms) show hyperintensities in the bilateral deep white matters and the right middle cerebellar peduncle (arrowheads). Gadolinium-enhanced T1-weighted images (D–F) (1.5 T; TR 504.0 ms, TE 11.0 ms) show the corresponding areas of high signal intensities (arrowheads).
一方 HHV-6A は無症候性感染を経て成人でしばしば獲得し， その罹病率や臨床意義に明らかでない部分も多いが脳炎を含 めた神経疾患との関連も報告されている 13）．HHV-6 脳炎は移 植後や免疫不全患者における HHV-6B の再活性化による発症 が多い 14）．HHV-6 脳炎の発症は臍帯血移植後には 4.9～21.4％ と，骨髄や末梢血幹細胞移植（0.5～1.2％）より頻度が高く， 骨髄や末梢血幹細胞などの成人ドナーからの移植ソース内に ある HHV-6 特異 T 細胞が，臍帯血移植では存在しないこと が関与している可能性がある 2）． 一方，免疫能正常な成人においても HHV-6 脳炎の報告が なされている．Table 1 に免疫能正常な成人 13 例にみられた HHV-6 脳炎を示す 4）～10）15）～17）．年齢は 20～85 歳と幅広く，予 後は死亡から治癒まで様々である．13 例中後遺症なく改善し た症例は 3 例（23.1％），神経学的後遺症は 5 例（38.5％），死 亡例は 4 例（30.7％）にみられた．本症例は臨床症状も軽度 であり，神経学的後遺症なく改善がみられた．治療としてア シクロビル，ガンシクロビルなどの抗ウイルス薬が使用され ていた．免疫能正常な成人 13 例のうち HHV-6 脳炎後に ADEM を来したという報告はなく，てんかん発作で発症した症例は Fig. 3 Cervical spine MRI of the patient at the second admission. Sagittal (A) and axial (B) T2-weighted images show hyperintensities in the ventral part of the cervical cord at the C4–5 levels (1.5 T; TR 4,500.0 ms, TE 103.0 ms) (arrowheads).
本症例を含め 2 例であった．Shahani9）は免疫能の正常な 65 歳 女性において右帯状回，頭頂，側頭，後頭葉皮質の異常信号 をみとめ，痙攣重積で発症した HHV-6 脳炎を報告している． その症例では，髄液細胞の増多はなかったが，血清，髄液で
Novoa
Torre
Portolani
Beovic
Denes
Isaacson
Isaacson
Isaacson
Birnbaum
Trabue
Pot
Shahani*
Present case*
1997
1998
2001
2001
2004
2005
2005
2005
2005
2008
2008
2014
2016
26
65
59
79
21
20
66
38
20
42
85
59
21
Age
M
F
F
M
F
F
F
F
F
F
M
F
F
Sex
Reactivation s/o
Reactivation s/o
Primary infection s/o
Unknown
Reactivation s/o
Reactivation s/o
Reactivation s/o
Reactivation s/o
Reactivation s/o
Reactivation s/o
Reactivation s/o
Unknown
Unknown
Primary infection/ reactivation of HHV-6
* Seizure was the initial manifestation of the disease
Author
Year
HHV-6 DNA in the CSF HHV-6 variant A detected in the CSF and serum In the CSF, 1 month after the onset, PCR for HHV 6 was positive The CSF was positive for HHV-6 by PCR 43 days after onset PCR of CSF specimens was positive for HHV-6 PCR of CSF specimens was positive for HHV-6 HHV-6 copies 38,000/ml in the CSF specimen A high HHV-6 type B DNA load in the CSF specimen CSF PCR for HHV-6 DNA was positive
Cells, 14/mm3 (60% mononuclear cells) Cells, 40/mm3 (90% polymorphonuclear cells) Cells, 155/mm3 (Predominantly mononuclear cells) Cells, 115/mm3 (95% mononuclear cells) Cells, 98/mm3 Cells, 58/mm3 (99% mononuclear cells) Cells, 130/mm3 Cells, 143/mm3 (97% mononuclear cells) Cell, 68/mm3 (99% mononuclear cells)
Positive for HHV-6 B CAN with 148,387 copies/ml in the serum and 16,189 copies/ml in the CSF PCR of CSF specimens was positive for HHV-6
CSF findings were normal
Cells, 171/mm3 (mononuclear cells, 123/mm3)
Quantitative PCR on serum showed HHV-6 variants
HHV-6 early protein antigen detected by brain autopsy
Cells, 9/mm3 (mononuclear cells predominant)
CSF findings were normal
Diagnosis of HHV-6
Cerebrospinal fluid findings
Hyperintensities in the left cingulate cortex and the precuneus
Abnormal intensities in the cortical grey matter of the right cingulate gyrus, right parietal, occipital and temporal regions
Cerebellar peduncles and spinal cord lesions
Cortical atrophy and bilateral lacunar infarcts
No abnormalities
Normal
No abnormalities
Abnormal findings in the left temporal lobe
Lesions in the thalamus and spinal cord white matter and a medullar cord enlargement
Bilateral asymmetric gyriform enhancement in the parieto-occipital cortex, frontal cortex and gyrus cinguli.
Lateral ventricles dilatation
Not described
Low signal intensities in the cortex, internal capsules and pons.
Brain magnetic resonance imaging
Table 1 HHV-6 encephalitis in immunocompetent adults.
Acyclovir, dexamethasone
Forscarnet, ganciclovir
Ganciclovir, methylprednisolone
Acyclovir, antibiotics
Acyclovir, antibiotics, ganciclovir
Not described
Acyclovir, antibiotics
Valacyclovir
Acyclovir, methylprednisolone, cidofovir, ganciclovir
Acyclovir, antibiotics
Antibiotics, levodopa, acyclovir
Acyclovir
Plasmapheresis, acyclovir
Treatment
ADEM developed after first episode; however the patient showed complete recovery and no recurrence at 12 months follow-up
Favorable recovery at 2 weeks
Recovery with mild neurological sequelae
Died 5 months later
Mild neurological sequelae at 3.5 months after admission
Not described
Recovery with mild neurological sequelae Cells, 5 days after onset
Neurological sequelae remained at 1 year follow-up
Recovery without any sequelae within 1 month
Died 5 months after admission
Died 2 weeks after admission
Recovery without any sequelae within 2 days
Died 5 weeks after admission
Clinical course and outcome
免疫能正常成人の HHV-6 脳炎後の ADEM 57：177
臨床神経学 57 巻 4 号（2017：4）
57：178
HHV-6B で DNA コピー数の増加がみられ，ganciclovir，抗て んかん薬使用にて症状の軽快がみられた．免疫能の正常な成 人における HHV-6 脳炎発症の機序は不明であるが，初感染の 他に，免疫応答の低下をきたす何らかの状態を契機に，ウイ ルスが再活性化して発症する場合，HHV-6 A 初感染後に 6B へ暴露される場合，診断されていない免疫抑制性疾患が存在 する可能性などが考えられている 4）14）． HHV-6 脳炎の頭部 MRI 所見は症候性感染の早期では正常 の場合もあるが，側頭葉内側と辺縁系に T2 強調画像や FLAIR 画像において高信号変化を呈する 18）．本症例の初発時におい ては側頭葉内側の異常信号はなかったが，辺縁系を含む左頭 頂葉から後頭葉内側にかけての高信号変化を FLAIR 画像に て認めた． HHV-6 脳炎の頻度に関しては，脳炎患者 1,000 例を含む米 国の California Encephalitis Project では HHV-6 脳炎は 0.4％の みであった 7）．免疫能正常で原因不明の局在性脳炎 138 例中 4.3％に HHV-6 DNA が陽性であったことや，免疫能正常の髄 膜炎，脳炎患者の 2 割に HHV-6 IgM，IgG 抗体が陽性であっ たことが報告されている 19）．さらに原因不明の脳炎の 4 割が HHV-6 PCR 陽性だったという研究報告もある 13）．臨床症状が なくとも免疫能の正常であった成人において剖検脳で HHV-6 DNA は高率（15～85％）にみられると報告されていること 20）21） からも，基礎疾患のない原因不明の脳炎では HHV-6 PCR を 測定する意義があると考えられる． HHV-6 と多発性硬化症との関連について，多発性硬化症患 者の 20％は脳脊髄液中オリゴクローナルバンドが HHV-6 と 特異的反応を示すという報告や，血清 HHV-6 DNA 量の増加 が再発寛解型多発性硬化症の増悪と関連したという報告があ る 2）22）．そのため本症例では多発性硬化症の発症にも留意し て継時的な経過観察が必要である． HHV-6 脳炎後に ADEM を発症した症例を経験した．免疫 能正常な成人の HHV-6 脳炎は稀ではあるが，原因不明の脳炎 をみた場合には考慮する必要があると考えられた． 本論文の要旨は第 217 回日本神経学会関東・甲信越地方会（2016 年 6 月 4 日）にて発表した． ※本論文に関連し，開示すべき COI 状態にある企業，組織，団体 はいずれも有りません．
文 献 Agut H, Bonnafous P, Gautheret-Dejean A. Laboratory and 1） clinical aspects of human herpesvirus 6 infections. Clin Microbiol Rev 2015;28:313-335. 2）緒方正男．同種造血幹細胞移植における HHV-6 脳炎．Brain Nerve 2015;67:919-930. Akashi K, Eizuru Y, Sumiyoshi Y, et al. Brief report: severe 3） infectious mononucleosis-like syndrome and primary human herpesvirus 6 infection in an adult. N Engl J Med 1993;329: 168-171. Birnbaum T, Padovan CS, Sporer B, et al. Severe 4） meningoencephalitis caused by human herpesvirus 6 type B in
an immunocompetent woman treated with ganciclovir. Clin Infect Dis 2005;40:887-889. Pot C, Burkhard PR, Villard J, et al. Human herpesvirus-6 5） variant A encephalomyelitis. Neurology 2008;70:974-976. Denes E, Magy L, Pradeau K, et al. Successful treatment of 6） human herpesvirus 6 encephalomyelitis in immunocompetent patient. Emerg Infect Dis 2004;10:729-731. Isaacson E, Glaser CA, Forghani B, et al. Evidence of human 7） herpesvirus 6 infection in 4 immunocompetent patients with encephalitis. Clin Infect Dis 2005;40:890-893. Portolani M, Pecorari M, Tamassia MG, et al. Case of fatal 8） encephalitis by HHV-6 variant A. J Med Virol 2001;65:133-137. Shahani L. HHV-6 encephalitis presenting as status epilepticus 9） in an immunocompetent patient. BMJ Case Rep 2014;2014: bcr2014205880. Trabue CH, Bloch KC, Myers JW, et al. Case report and 10） literature review: HHV-6-associated meningoencephalitis in an immunocompetent adult. Herpes 2008;15:33-35. Graus F, Titulaer MJ, Balu R, et al. A clinical approach to 11） diagnosis of autoimmune encephalitis. Lancet Neurol 2016;15: 391-404. Wilborn F, Schmidt CA, Brinkmann V, et al. A potential role 12） for human herpesvirus type 6 in nervous system disease. J Neuroimmunol 1994;49:213-214. Yao K, Honarmand S, Espinosa A, et al. Detection of human 13） herpesvirus-6 in cerebrospinal fluid of patients with encephalitis. Ann Neurol 2009;65:257-267. Ward KN. Child and adult forms of human herpesvirus 6 14） encephalitis: looking back, looking forward. Curr Opin Neurol 2014;27:349-355. Beovic B, Pecaric-Meglic N, Marin J, et al. Fatal human 15） herpesvirus 6-associated multifocal meningoencephalitis in an adult female patient. Scand J Infect Dis 2001;33:942-944. Novoa LJ, Nagra RM, Nakawatase T, et al. Fulminant 16） demyelinating encephalomyelitis associated with productive HHV-6 infection in an immunocompetent adult. J Med Virol 1997;52:301-308. Torre D, Speranza F, Martegani R, et al. Meningoencephalitis 17） caused by human herpesvirus-6 in an immunocompetent adult patient: case report and review of the literature. Infection 1998;26:402-404. Soares BP, Provenzale JM. Imaging of herpesvirus infections 18） of the CNS. AJR Am J Roentgenol 2016;206:39-48. Patnaik M, Peter JB. Intrathecal synthesis of antibodies to 19） human herpesvirus 6 early antigen in patients with meningitis/ encephalitis. Clin Infect Dis 1995;21:715-716. Liedtke W, Malessa R, Faustmann PM, et al. Human 20） herpesvirus 6 polymerase chain reaction findings in human immunodeficiency virus associated neurological disease and multiple sclerosis. J Neurovirol 1995;1:253-258. Luppi M, Barozzi P, Maiorana A, et al. Human herpesvirus 6 21） infection in normal human brain tissue. J Infect Dis 1994;169: 943-944. Libbey JE, Cusick MF, Fujinami RS. Role of pathogens in 22） multiple sclerosis. Int Rev Immunol 2014;33:266-283.
免疫能正常成人の HHV-6 脳炎後の ADEM
57：179
Abstract
Human herpesvirus 6 encephalitis followed by acute disseminated encephalomyelitis in an immunocompetent adult Junichi Horie, M.D.1), Keisuke Suzuki, M.D., Ph.D.1), Toshiki Nakamura, M.D., Ph.D.2), Madoka Okamura, M.D., Ph.D.1), Akio Iwasaki, M.D.1) and Koichi Hirata, M.D., Ph.D.1) 1)
Department of Neurology, Dokkyo Medical University Department of Neurology, Rehabilitation Amakusa Hospital
2)
A 26-year-old, otherwise healthy man presented with visual abnormality followed by loss of consciousness and convulsion. The patient then developed headache and fever 14 days later. Brain MRI showed hyperintensities in the left cingulate cortex. The cerrebrospinal fluid examinations showed mononuclear pleocytosis and positive PCR results for human herpesvirus 6 (HHV-6). A diagnosis of HHV-6 encephalitis and symptomatic epilepsy was made. The patient’s clinical symptoms improved promptly following acyclovir treatment. However, 3 months later the patient noticed dysesthesia in the trunk, the left upper limb and the right lower limb. Brain and spine MRI showed multiple brain white matter lesions, the middle cerebellar peduncle and cervical spinal lesions. The symptoms resolved following methylprednisolone pulse therapy only. We report an adult patient with HHV-6 encephalitis followed by acute disseminated encephalomyelitis whose initial presentation was epilepsy. HHV-6 encephalitis should be included in the differential diagnosis of encephalitis of unknown etiology in an immunocompetent adult. (Rinsho Shinkeigaku (Clin Neurol) 2017;57:174-179) Key words: HHV-6 encephalitis, immunocompetent adult, acute disseminated encephalomyelitis, epilepsy
症例報告
ヒトヘルペスウイルス 6 脳炎後に急性散在性脳脊髄炎を呈した 免疫能正常の成人男性 堀江 淳一1）
鈴木 圭輔1）*
中村 利生2）
岡村 穏1）
岩崎 晶夫1）
平田 幸一1）
要旨： 症例は基礎疾患のない 26 歳男性．視覚異常に続く痙攣，意識障害の 14 日後に頭痛，発熱が出現した． 頭部 MRI では左帯状回の信号異常をみとめた．髄液検査では単核球優位の細胞増多をみとめ髄液 human herpes virus（HHV）-6 PCR 陽性から HHV-6 脳炎，症候性てんかんと診断した．臨床症状はアシクロビル投与により速や かに改善した．3 ヶ月後体幹，上下肢に異常感覚が出現し，多発性深部白質病変，中小脳脚病変，頸髄病変を認め たがステロイドパルス療法により改善した．てんかんで初発し，急性散在性脳脊髄炎の併発をみとめた HHV-6 脳 炎を経験した．免疫能正常成人の原因不明の脳炎の鑑別として HHV-6 脳炎を考慮する必要がある． （臨床神経 2017;57:174-179） Key words： HHV-6 脳炎，免疫能正常成人，急性散在性脳脊髄炎，てんかん
はじめに
全身性痙攣をみとめた．発症 7 日後，同様の視覚異常と両側 側頭部周囲の痛みが一度出現した．発症第 14 日目に発熱，頭
Human herpes virus（HHV）-6 は成人においても脳炎の起因 ウイルスとして重要である．HHV-6B は通常 6 ヶ月から 3 歳 までに初感染し，その後は免疫不全や薬剤過敏症候群による
痛，嘔気・嘔吐が出現し当科へ精査入院となった． 入院時一般身体所見：体温 37.7°C，血圧 108/67 mmHg，脈 拍 92/ 分，SpO2 98％．胸腹部に異常はなかった．
HHV-6 の再活性化を除いて，潜伏感染し無症候である 1）2）．主
神経学的所見：意識清明，脳神経領域や運動系に異常はな
に HHV-6B の再活性化による HHV-6 脳炎は移植後や免疫不
かった．腱反射は正常で左右差はなかった．Babinski 徴候は
全患者に多い．臨床症状として意識障害や痙攣を呈し，MRI
陰性で，協調運動系，感覚系に異常はなかった．髄膜刺激症
画像上は海馬を含む大脳辺縁系の異常信号をみとめ，重症例
候では項部硬直は陽性であった．
も少なくない．一方，免疫能正常の成人における HHV-6 初感
検査所見：WBC 9,800/μl，CRP 0.27 mg/dl，赤血球沈降速度
染 3）～5）や再活性化 6）～10）による HHV-6 脳炎も報告がなされて
2 mm（1 時間値）と炎症反応はなかった．AST 30 U/l，ALT
いる．我々は HHV-6 脳炎後に急性散在性脳脊髄炎（acute
100 U/l と軽度の肝障害をみとめた．甲状腺ホルモンは正常
disseminated encephalomyelitis; ADEM）を発症した免疫能正
で，可溶性 IL-2 受容体の上昇はなかった（394 U/ml） ．血清
常の成人男性例を経験したので報告する．
HHV-6 IgM 抗体 10 倍，HHV-6 IgG 抗体 20 倍であった．髄液 検査では外観は無色透明，初圧 260 mmH2O と上昇がみられ，
症 例
細胞数 171/μl（単核球 123/μl），蛋白 70 mg/dl であった．髄液 糖は 51 mg/dl と低下はなかった．HHV-6 IgM 1 倍，HHV-6 IgG
患者：26 歳，男性
1 倍であったが，HHV-6 PCR 陽性であった．HSV PCR およ
主訴：視覚異常，意識消失，頭痛，発熱
び VZV PCR は陰性だった．ミエリン塩基性蛋白，オリゴクロー
既往歴：特記事項なし．
ナルバンドは陰性であった．脳波では背景活動は後頭葉優位
嗜好：喫煙：20 本 / 日× 6 年間，飲酒：機会飲酒．
の α 律動をみとめ，てんかん波や徐波異常の出現はなかった．
現病歴：2015 年 10 月某日運動後に視界上方にキラキラす
末梢神経伝導検査は異常なかった．頭部 MRI FLAIR 画像では
る眩しい光が出現した．その直後に数秒間の意識消失に続く
左頭頂葉から後頭葉内側皮質にかけての高信号変化をみとめ
*Corresponding author: 獨協医科大学神経内科〔〒 321-0293 栃木県下都賀郡壬生町北小林 880〕 1） 獨協医科大学神経内科 2） リハビリテーション天草病院脳神経内科 （Received December 22, 2016; Accepted February 13, 2017; Published online in J-STAGE on March 30, 2017） doi: 10.5692/clinicalneurol.cn-000992
免疫能正常成人の HHV-6 脳炎後の ADEM
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Fig. 1 Brain MRI of the patient on admission. Axial fluid attenuated inversion recovery images (A–D) (3.0 T; TR 12,000.0 ms, TE 115.0 ms) show hyperintensities in the left parietal and medial occipital cortices (arrows).
た（Fig. 1）．入院後より，アシクロビル，抗浮腫薬，セフト
考 察
リアキソンとデキサメタゾンの静脈内投与を行った．頭痛， 発熱は入院後 1 週間で改善した．髄液 HHV-6 PCR 陽性結果
本症例は免疫能の正常成人における HHV-6 脳炎であり，痙
が判明後はアシクロビルのみさらに 1 週間継続した．HHV-6
攣で発症したが臨床症状は軽微であった．初回入院時から約
脳炎と皮質病変に伴う症候性てんかんと診断し，第 27 病日に
3 ヶ月後に脳・頸髄に多巣性病変を認めたがステロイドによ
軽快退院した．
る治療により臨床症状は速やかに改善し，神経学的後遺症も
退院 53 日後（発症第 96 日目）に，体幹，左上肢，右下肢
残さなかった．本症例では 2 回目のエピソード時にも髄液中
に 異 常 感 覚 が 出 現 し た た め 頭 部 MRI を 施 行 し た と こ ろ，
HHV-6 が陽性であったため，HHV-6 関連脳脊髄炎が鑑別に考
FLAIR 画像にて両側深部白質，右中小脳脚に高信号変化を認
えられた 11）．しかし，画像上病変が多巣性白質病変であった
めたため再度入院とした．造影 T1 強調画像では両側半卵円中
こと，ステロイド単独投与で MRI 画像所見および臨床症状が
心，基底核領域，右中小脳脚に造影増強をみとめた（Fig. 2）．
著明に改善したことから免疫介在性機序が考えられた．免疫
また頸髄 MRI T2 強調画像では頸髄 C4/5 レベルに髄内高信号
能正常成人において HHV-6 脳炎の再燃が短期間に生じるこ
変化もみとめた（Fig. 3）．髄液検査では髄液細胞数 8/μl（単
とは稀であることも考慮し，その後 12 ヶ月再発がないことか
核球 7/μl），蛋白 60 mg/dl，糖 56 mg/dl であり，髄液 HHV-6
ら臨床的に ADEM と診断した．しかし，初発の HHV-6 脳炎
DNA 陽性 （定量 7.2×104/ml） であった．HHV-6 脳炎後の ADEM
時の髄液中 HHV-6 DNA 量は未測定であり，HHV-6 脳炎の再
を考えメチルプレドニゾロンパルス療法を施行した．臨床症
活性化が免疫能正常成人に生じた可能性は完全には否定でき
状は速やかに改善し，髄液中 HHV-6 DNA 量は 4.5×104/ml に
ない．また本症例では抗 MOG 抗体は未測定であった．
減少した．その後 MRI 画像上の異常信号は改善を示し，12 ヶ 月の経過観察にて再発はみとめていない．
HHV-6 は MS，ADEM の他に脳炎，海馬硬化，てんかん， 薬剤性過敏症候群との関連が報告されている 12）13）．HHV-6 脳 炎は HHV-6B 初感染以外にウイルスの再活性化で発症する． HHV-6B は突発性発疹の原因となり通常小児期に罹患する 14）．
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Fig. 2 Brain MRI of the patient 96 days after the initial admission. Axial fluid attenuated inversion recovery images (A–C) (1.5 T; TR 10,000.0 ms, TE 114.0 ms) show hyperintensities in the bilateral deep white matters and the right middle cerebellar peduncle (arrowheads). Gadolinium-enhanced T1-weighted images (D–F) (1.5 T; TR 504.0 ms, TE 11.0 ms) show the corresponding areas of high signal intensities (arrowheads).
一方 HHV-6A は無症候性感染を経て成人でしばしば獲得し， その罹病率や臨床意義に明らかでない部分も多いが脳炎を含 めた神経疾患との関連も報告されている 13）．HHV-6 脳炎は移 植後や免疫不全患者における HHV-6B の再活性化による発症 が多い 14）．HHV-6 脳炎の発症は臍帯血移植後には 4.9～21.4％ と，骨髄や末梢血幹細胞移植（0.5～1.2％）より頻度が高く， 骨髄や末梢血幹細胞などの成人ドナーからの移植ソース内に ある HHV-6 特異 T 細胞が，臍帯血移植では存在しないこと が関与している可能性がある 2）． 一方，免疫能正常な成人においても HHV-6 脳炎の報告が なされている．Table 1 に免疫能正常な成人 13 例にみられた HHV-6 脳炎を示す 4）～10）15）～17）．年齢は 20～85 歳と幅広く，予 後は死亡から治癒まで様々である．13 例中後遺症なく改善し た症例は 3 例（23.1％），神経学的後遺症は 5 例（38.5％），死 亡例は 4 例（30.7％）にみられた．本症例は臨床症状も軽度 であり，神経学的後遺症なく改善がみられた．治療としてア シクロビル，ガンシクロビルなどの抗ウイルス薬が使用され ていた．免疫能正常な成人 13 例のうち HHV-6 脳炎後に ADEM を来したという報告はなく，てんかん発作で発症した症例は Fig. 3 Cervical spine MRI of the patient at the second admission. Sagittal (A) and axial (B) T2-weighted images show hyperintensities in the ventral part of the cervical cord at the C4–5 levels (1.5 T; TR 4,500.0 ms, TE 103.0 ms) (arrowheads).
本症例を含め 2 例であった．Shahani9）は免疫能の正常な 65 歳 女性において右帯状回，頭頂，側頭，後頭葉皮質の異常信号 をみとめ，痙攣重積で発症した HHV-6 脳炎を報告している． その症例では，髄液細胞の増多はなかったが，血清，髄液で
Novoa
Torre
Portolani
Beovic
Denes
Isaacson
Isaacson
Isaacson
Birnbaum
Trabue
Pot
Shahani*
Present case*
1997
1998
2001
2001
2004
2005
2005
2005
2005
2008
2008
2014
2016
26
65
59
79
21
20
66
38
20
42
85
59
21
Age
M
F
F
M
F
F
F
F
F
F
M
F
F
Sex
Reactivation s/o
Reactivation s/o
Primary infection s/o
Unknown
Reactivation s/o
Reactivation s/o
Reactivation s/o
Reactivation s/o
Reactivation s/o
Reactivation s/o
Reactivation s/o
Unknown
Unknown
Primary infection/ reactivation of HHV-6
* Seizure was the initial manifestation of the disease
Author
Year
HHV-6 DNA in the CSF HHV-6 variant A detected in the CSF and serum In the CSF, 1 month after the onset, PCR for HHV 6 was positive The CSF was positive for HHV-6 by PCR 43 days after onset PCR of CSF specimens was positive for HHV-6 PCR of CSF specimens was positive for HHV-6 HHV-6 copies 38,000/ml in the CSF specimen A high HHV-6 type B DNA load in the CSF specimen CSF PCR for HHV-6 DNA was positive
Cells, 14/mm3 (60% mononuclear cells) Cells, 40/mm3 (90% polymorphonuclear cells) Cells, 155/mm3 (Predominantly mononuclear cells) Cells, 115/mm3 (95% mononuclear cells) Cells, 98/mm3 Cells, 58/mm3 (99% mononuclear cells) Cells, 130/mm3 Cells, 143/mm3 (97% mononuclear cells) Cell, 68/mm3 (99% mononuclear cells)
Positive for HHV-6 B CAN with 148,387 copies/ml in the serum and 16,189 copies/ml in the CSF PCR of CSF specimens was positive for HHV-6
CSF findings were normal
Cells, 171/mm3 (mononuclear cells, 123/mm3)
Quantitative PCR on serum showed HHV-6 variants
HHV-6 early protein antigen detected by brain autopsy
Cells, 9/mm3 (mononuclear cells predominant)
CSF findings were normal
Diagnosis of HHV-6
Cerebrospinal fluid findings
Hyperintensities in the left cingulate cortex and the precuneus
Abnormal intensities in the cortical grey matter of the right cingulate gyrus, right parietal, occipital and temporal regions
Cerebellar peduncles and spinal cord lesions
Cortical atrophy and bilateral lacunar infarcts
No abnormalities
Normal
No abnormalities
Abnormal findings in the left temporal lobe
Lesions in the thalamus and spinal cord white matter and a medullar cord enlargement
Bilateral asymmetric gyriform enhancement in the parieto-occipital cortex, frontal cortex and gyrus cinguli.
Lateral ventricles dilatation
Not described
Low signal intensities in the cortex, internal capsules and pons.
Brain magnetic resonance imaging
Table 1 HHV-6 encephalitis in immunocompetent adults.
Acyclovir, dexamethasone
Forscarnet, ganciclovir
Ganciclovir, methylprednisolone
Acyclovir, antibiotics
Acyclovir, antibiotics, ganciclovir
Not described
Acyclovir, antibiotics
Valacyclovir
Acyclovir, methylprednisolone, cidofovir, ganciclovir
Acyclovir, antibiotics
Antibiotics, levodopa, acyclovir
Acyclovir
Plasmapheresis, acyclovir
Treatment
ADEM developed after first episode; however the patient showed complete recovery and no recurrence at 12 months follow-up
Favorable recovery at 2 weeks
Recovery with mild neurological sequelae
Died 5 months later
Mild neurological sequelae at 3.5 months after admission
Not described
Recovery with mild neurological sequelae Cells, 5 days after onset
Neurological sequelae remained at 1 year follow-up
Recovery without any sequelae within 1 month
Died 5 months after admission
Died 2 weeks after admission
Recovery without any sequelae within 2 days
Died 5 weeks after admission
Clinical course and outcome
免疫能正常成人の HHV-6 脳炎後の ADEM 57：177
臨床神経学 57 巻 4 号（2017：4）
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HHV-6B で DNA コピー数の増加がみられ，ganciclovir，抗て んかん薬使用にて症状の軽快がみられた．免疫能の正常な成 人における HHV-6 脳炎発症の機序は不明であるが，初感染の 他に，免疫応答の低下をきたす何らかの状態を契機に，ウイ ルスが再活性化して発症する場合，HHV-6 A 初感染後に 6B へ暴露される場合，診断されていない免疫抑制性疾患が存在 する可能性などが考えられている 4）14）． HHV-6 脳炎の頭部 MRI 所見は症候性感染の早期では正常 の場合もあるが，側頭葉内側と辺縁系に T2 強調画像や FLAIR 画像において高信号変化を呈する 18）．本症例の初発時におい ては側頭葉内側の異常信号はなかったが，辺縁系を含む左頭 頂葉から後頭葉内側にかけての高信号変化を FLAIR 画像に て認めた． HHV-6 脳炎の頻度に関しては，脳炎患者 1,000 例を含む米 国の California Encephalitis Project では HHV-6 脳炎は 0.4％の みであった 7）．免疫能正常で原因不明の局在性脳炎 138 例中 4.3％に HHV-6 DNA が陽性であったことや，免疫能正常の髄 膜炎，脳炎患者の 2 割に HHV-6 IgM，IgG 抗体が陽性であっ たことが報告されている 19）．さらに原因不明の脳炎の 4 割が HHV-6 PCR 陽性だったという研究報告もある 13）．臨床症状が なくとも免疫能の正常であった成人において剖検脳で HHV-6 DNA は高率（15～85％）にみられると報告されていること 20）21） からも，基礎疾患のない原因不明の脳炎では HHV-6 PCR を 測定する意義があると考えられる． HHV-6 と多発性硬化症との関連について，多発性硬化症患 者の 20％は脳脊髄液中オリゴクローナルバンドが HHV-6 と 特異的反応を示すという報告や，血清 HHV-6 DNA 量の増加 が再発寛解型多発性硬化症の増悪と関連したという報告があ る 2）22）．そのため本症例では多発性硬化症の発症にも留意し て継時的な経過観察が必要である． HHV-6 脳炎後に ADEM を発症した症例を経験した．免疫 能正常な成人の HHV-6 脳炎は稀ではあるが，原因不明の脳炎 をみた場合には考慮する必要があると考えられた． 本論文の要旨は第 217 回日本神経学会関東・甲信越地方会（2016 年 6 月 4 日）にて発表した． ※本論文に関連し，開示すべき COI 状態にある企業，組織，団体 はいずれも有りません．
文 献 Agut H, Bonnafous P, Gautheret-Dejean A. Laboratory and 1） clinical aspects of human herpesvirus 6 infections. Clin Microbiol Rev 2015;28:313-335. 2）緒方正男．同種造血幹細胞移植における HHV-6 脳炎．Brain Nerve 2015;67:919-930. Akashi K, Eizuru Y, Sumiyoshi Y, et al. Brief report: severe 3） infectious mononucleosis-like syndrome and primary human herpesvirus 6 infection in an adult. N Engl J Med 1993;329: 168-171. Birnbaum T, Padovan CS, Sporer B, et al. Severe 4） meningoencephalitis caused by human herpesvirus 6 type B in
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免疫能正常成人の HHV-6 脳炎後の ADEM
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Abstract
Human herpesvirus 6 encephalitis followed by acute disseminated encephalomyelitis in an immunocompetent adult Junichi Horie, M.D.1), Keisuke Suzuki, M.D., Ph.D.1), Toshiki Nakamura, M.D., Ph.D.2), Madoka Okamura, M.D., Ph.D.1), Akio Iwasaki, M.D.1) and Koichi Hirata, M.D., Ph.D.1) 1)
Department of Neurology, Dokkyo Medical University Department of Neurology, Rehabilitation Amakusa Hospital
2)
A 26-year-old, otherwise healthy man presented with visual abnormality followed by loss of consciousness and convulsion. The patient then developed headache and fever 14 days later. Brain MRI showed hyperintensities in the left cingulate cortex. The cerrebrospinal fluid examinations showed mononuclear pleocytosis and positive PCR results for human herpesvirus 6 (HHV-6). A diagnosis of HHV-6 encephalitis and symptomatic epilepsy was made. The patient’s clinical symptoms improved promptly following acyclovir treatment. However, 3 months later the patient noticed dysesthesia in the trunk, the left upper limb and the right lower limb. Brain and spine MRI showed multiple brain white matter lesions, the middle cerebellar peduncle and cervical spinal lesions. The symptoms resolved following methylprednisolone pulse therapy only. We report an adult patient with HHV-6 encephalitis followed by acute disseminated encephalomyelitis whose initial presentation was epilepsy. HHV-6 encephalitis should be included in the differential diagnosis of encephalitis of unknown etiology in an immunocompetent adult. (Rinsho Shinkeigaku (Clin Neurol) 2017;57:174-179) Key words: HHV-6 encephalitis, immunocompetent adult, acute disseminated encephalomyelitis, epilepsy
